JP2002053580A - 三環系化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的は、尿失禁治療薬として有用な
下記一般式（VIII）で表される化合物を収率よく、簡易
に製造することのできる工業的な製造に適した製造法お
よび該製造法に使用される中間体を提供することにあ
る。 【解決手段】 （式中、Xは水素原子、低級アルキル等を表し、Yは水素
原子、低級アルキル等を表し、R¹はハロゲン原子または
ニトロを表す） 本発明は、一般式（VIII）で表される化合物を製造する
製造法において、 一般式（III）で表される化合物また
はその塩をフリーデル−クラフツ(Friedel-Crafts)反応
に付し、一般式（IV）で表される化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、尿失禁治療薬とし
て有用な下記の一般式（VIII）で表される化合物［以
下、一般式（VIII）で表される化合物を化合物（VIII）
と表現することもある。他の式番号の化合物についても
同様に表現することもある]の製造法およびその中間体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】化合物（VIII）

【０００３】

【化２７】

【０００４】［式中、Xは水素原子、置換もしくは非置
換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シまたはハロゲン原子を表し、Yは水素原子、置換もし
くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級
アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換
の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換のモノ
低級アルキル置換アミノ、置換もしくは非置換のジ低級
アルキル置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非
置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリー
ルアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または
一般式（Ａ）

【０００５】

【化２８】

【０００６】（式中、nは0または1であり、P¹およびP²
は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、 P
¹およびP²が一緒になってシクロアルキルを形成しても
よく、Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アル
コキシ、アミノまたはハロゲン原子を表す）で表される
基を表す］については、WO98/46587に尿失禁治療薬とし
ての用途が開示されている。WO98/46587に開示される化
合物（VIII）の製造法は以下の通りである。

【０００７】

【化２９】

【０００８】（式中、XおよびYはそれぞれ前記と同義で
ある） 原料化合物（X）は公知の方法に従い、3-メチルチオフ
ェン-2-カルボン酸メチルエステルを、ラジカル開始剤
およびブロモ化剤の存在下、加熱することにより製造さ
れる。化合物（XI）は、化合物（X）と市販の化合物（I
X）とを、塩基の存在下、反応させることにより製造さ
れる。

【０００９】化合物（XII）は、化合物（XI）とアセチ
ル化剤とを、塩基の存在下、反応させることにより製造
される。化合物（XIII）は、化合物（XII）を、塩基の
存在下、加水分解した後得られるカルボン酸を、無水ト
リフルオロ酢酸で処理することにより酸無水物とし、次
いで、該酸無水物を単離することなくルイス酸の存在
下、閉環することにより製造される。

【００１０】化合物（VII）は、化合物（XIII）を濃塩
酸等の存在下、加熱することにより製造される。さらに
化合物（VIII）は、化合物（VII）と化合物(XXI)とを反
応させた後、酸化することにより製造することができ
る。しかしながら、前記の製造法では、チオフェン環に
メトキシカルボニル基を有する中間体[化合物（XII）]
を閉環することにより、化合物（XIII）を製造している
ため、位置異性体[化合物（XIV）]が副生し、各々の収
率は化合物（XIII）が28%、化合物（XIV）が37%と、そ
の位置選択性は低く、またシリカゲルクロマトグラフィ
ーを使用した精製工程が多いこと等から該製造法は工業
的製造法としては、実用上、満足されるものではない。

【００１１】

【化３０】

【００１２】（式中、Xは前記と同義である）

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、尿失
禁治療薬として有用な化合物（VIII）を収率よく、簡易
に製造することのできる工業的な製造に適した製造法お
よび該製造法に使用される中間体を提供することにあ
る。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の［１］
〜［９］を提供する。 ［１］一般式（VIII）

【００１５】

【化３１】

【００１６】（式中、XおよびYはそれぞれ前記と同義で
ある）で表される化合物を製造する製造法において、一
般式（III）

【００１７】

【化３２】

【００１８】（式中、R¹はハロゲン原子またはニトロを
表し、Xは前記と同義である）で表される化合物または
その塩をフリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応
に付し、一般式（IV）

【００１９】

【化３３】

【００２０】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物を製造する工程を含むことを
特徴とする製造法。 ［２］一般式（I）

【００２１】

【化３４】

【００２２】（式中、R^1aはハロゲン原子を表し、Xは前
記と同義である）で表される化合物またはその塩と一般
式（II）

【００２３】

【化３５】

【００２４】（式中、R²はハロゲン原子、低級アルキル
スルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリール
スルホニルオキシを表す）で表される化合物とを反応さ
せ、得られる一般式（IIIa）

【００２５】

【化３６】

【００２６】（式中、R^1aおよびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物またはその塩をフリーデル−
クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付し、さらに得られ
る一般式（IVa）

【００２７】

【化３７】

【００２８】（式中、R^1aおよびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物と一般式（V）

【００２９】

【化３８】

【００３０】（式中、R³およびR⁴は同一または異なっ
て、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、シ
クロアルキル、ビシクロアルキル、置換もしくは非置換
の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノ
イル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置
換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニルまたは置換
もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）で表される化
合物とを反応させ、一般式（VI）

【００３１】

【化３９】

【００３２】（式中、R³、R⁴およびXはそれぞれ前記と
同義である）で表される化合物を製造する工程を含む上
記［１］記載の製造法。 ［３］一般式（VIa）

【００３３】

【化４０】

【００３４】（式中、R^3aおよびR^4aはそれぞれR³および
R⁴の定義中、いずれか一方が水素原子でない基を表し、
Xは前記と同義である）で表される化合物を脱保護し、
一般式（VII）

【００３５】

【化４１】

【００３６】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物を製造する工程を含む上記［２］記載の製造
法。 ［４］一般式（XVI）

【００３７】

【化４２】

【００３８】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物またはその塩と亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩
とを反応させ、ジアゾニウム誘導体またはその塩を得
て、該ジアゾニウム誘導体またはその塩を（１）キサン
トゲン酸またはその塩と反応させ、下記一般式（XVII）
で表される化合物中、R⁵がＣ（Ｓ）ＯＣ₂Ｈ₅である化合
物またはその塩とし、さらにこれを塩基で処理するか、
（２）チオウレアと反応させ、下記一般式（XVII）で表
される化合物中、R⁵がＣ（ＮＨ）ＮＨ₂である化合物ま
たはその塩とし、さらにこれを塩基で処理するか、また
は（３）硫化アルカリ金属と反応させて、下記一般式
（XVII）で表される化合物中、R⁵が水素原子である化合
物またはその塩を得て、

【００３９】

【化４３】

【００４０】［式中、R⁵はＣ（Ｓ）ＯＣ₂Ｈ₅、Ｃ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ₂または水素原子を表し、Xは前記と同義であ
る］この化合物と一般式（II）

【００４１】

【化４４】

【００４２】（式中、R²は、前記と同義である）で表さ
れる化合物とを反応させ、一般式（IIIb）

【００４３】

【化４５】

【００４４】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物またはその塩を得て、さらにこの化合物をフリ
ーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付し、一般
式（IVb）

【００４５】

【化４６】

【００４６】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物を得て、この化合物を還元し、一般式（VII）

【００４７】

【化４７】

【００４８】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物を製造する工程を含む上記［１］記載の製造
法。 ［５］一般式（VII）

【００４９】

【化４８】

【００５０】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物を製造する製造法において、一般式（III）

【００５１】

【化４９】

【００５２】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物またはその塩をフリーデル−
クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付し、一般式（IV）

【００５３】

【化５０】

【００５４】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物を製造する工程を含むことを
特徴とする製造法。 ［６］ 一般式（III）

【００５５】

【化５１】

【００５６】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物またはその塩をフリーデル−
クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付すことを特徴とす
る、一般式（IV）

【００５７】

【化５２】

【００５８】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物の製造法。 ［７］一般式（III）

【００５９】

【化５３】

【００６０】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物またはその塩。 ［８］一般式（IV）

【００６１】

【化５４】

【００６２】（式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物。

【００６３】［９］一般式（XVIIa）

【化５５】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物。

【発明の実施の形態】以下、本発明の製造法について詳
細に説明する。一般式の各基の定義において、低級アル
キル、低級アルコキシ、モノ低級アルキル置換アミノ、
ジ低級アルキル置換アミノおよび低級アルキルスルホニ
ルオキシの低級アルキル部分としては、直鎖または分岐
状の炭素数1〜8の、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル等が包含さ
れる。

【００６４】シクロアルキルとしては、炭素数3〜8の、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等が包含される。ビシクロアルキルとしては、炭素数7
〜10の、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.
2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が包含され
る。

【００６５】低級アルケニルとしては、直鎖または分岐
状の炭素数2〜6の、例えばビニル、アリル、プロペニ
ル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘ
キセニル等が包含される。低級アルカノイルとしては、
炭素数1〜8の、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が包含さ
れる。

【００６６】アリール、アリールアミノおよびアリール
スルホニルオキシのアリール部分としては、フェニル、
ナフチル等が包含される。ヘテロアリールとしては、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素
環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも
１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、
より具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタ
ラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジ
ニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
フリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、プリニル等が包含される。

【００６７】アラルキルおよびアラルキルアミノのアラ
ルキル部分としては、炭素数7〜15の、例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が
包含される。ヘテロアリールアルキルにおけるアルキレ
ン部分は前記低級アルキルから水素原子を１つ除いた基
を表し、ヘテロアリール部分は前記ヘテロアリールと同
義である。

【００６８】ベンゾシクロアルケニルとしては、炭素数
8〜12の、例えばベンゾシクロブテニル、インダニル、
ベンゾシクロヘキセニル、ベンゾシクロオクテニル等が
包含される。脂環式複素環基としては、窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子
を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８
員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を
含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、より具体的に
はピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、
ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒ
ドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベン
ゾフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が包含
される。

【００６９】ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を意味する。置換低級アルキル、置換低級
アルコキシ、置換モノ低級アルキル置換アミノ、置換ジ
低級アルキル置換アミノ、置換シクロアルキル、置換低
級アルケニルおよび置換低級アルカノイルにおける置換
基としては、同一または異なって置換数１〜３の、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アリール、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル等があげられる。置換位置
は、特に限定されない。ここで、アリールおよび低級ア
ルカノイルとしては、それぞれ前記と同様のものがあげ
られ、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニル
の低級アルキル部分としては、前記低級アルキルであげ
たものと同様のものがあげられる。

【００７０】置換アリール、置換アリールアミノ、置換
アラルキル、置換アラルキルアミノ、置換ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ベンゾシクロア
ルケニル、置換脂環式複素環基および置換アリールスル
ホニルオキシにおける置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、アリール、アラルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル等があげられる。置換位置
は、特に限定されない。ここで、低級アルキル、アリー
ル、アラルキルおよび低級アルカノイルとしては、前記
と同様のものがあげられ、低級アルコキシおよび低級ア
ルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、前記
低級アルキルであげたものと同様のものがあげられる。

【００７１】また、硫化アルカリ金属におけるアルカリ
金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等があ
げられる。また、化合物(I)、化合物(III)、化合物(XV
I)、化合物(XVII)、化合物(XVI)のジアゾニウム誘導体
［後述する化合物(XIX)］またはキサントゲン酸の塩と
しては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム、
テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホ
リン塩、ピペリジン塩等の有機アミン付加塩等が包含さ
れる。

【００７２】亜硝酸エステルとしては、例えば、亜硝酸
メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプ
ロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソ
アミル等があげられ、また、亜硝酸塩としては、例え
ば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等があげられ
る。また、R³およびR⁴が、置換もしくは非置換のアラル
キルと水素原子の組み合わせであるのが好ましい。

【００７３】本発明の製造法において、化合物（VII）
は、以下の工程Ａ−１〜４、工程Ｂ１〜４により製造す
ることができる。さらに化合物（VIII）は、化合物（VI
I）を工程５および６により処理することにより製造す
ることができる。 工程Ａ−1

【００７４】

【化５６】

【００７５】（式中、R^1a、R²、R³、R⁴およびXはそれぞ
れ前記と同義である） 化合物（IIIa）またはその塩は、化合物（I）またはそ
の塩と当量から過剰量の化合物（II）を、無溶媒中、ま
たは溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下に反応させる
ことにより製造することができる。通常、反応は、0℃
〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行うのが好ましい。塩
基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等があげられ、その使用量は、化合物（I）またはそ
の塩に対して1〜20当量であるのが好ましい。

【００７６】溶媒としては、反応において不活性であれ
ば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキ
サン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒、アセトニトリル等の非芳香族系有機溶
剤、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジク
ロリド等のハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混
合溶媒等を用いることができる。その使用量は、化合物
（I）またはその塩に対して1〜100倍量（容量）である
のが好ましい。

【００７７】原料となる化合物（I）またはその塩は、
公知の方法（特開平3-255064号公報、特開平3-173863号
公報等）に準じて合成することができる。また、化合物
（I）のジスルフィド体である一般式（XVa）

【００７８】

【化５７】

【００７９】（式中、R^1aおよびXはそれぞれ前記と同義
である）で表される化合物を公知の方法［Synthetic Co
mmun., 16, 819(1986)等］に準じて、還元した反応液を
精製せずに、そのまま、工程１の原料として使用しても
よい。この還元反応は、通常、反応溶媒中、還元剤の存
在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行う。ここ
で、還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム
等があげられ、その使用量は好ましくは化合物（XVa）
に対して1〜10当量、より好ましくは1〜4当量である。
また、溶媒としては、反応において不活性であれば特に
限定はされないが、例えば、水、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水溶液、ヘ
キサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の
非芳香族系有機溶剤、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等の親水性溶媒、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等があげ
られる。その使用量は、化合物（XVa）に対して1〜100
倍量（容量）であるのが好ましい。化合物（XVa）は、
公知の方法［Farmaco. Ed. Sci., 22 (12), 989 (1967)
等］に準じて製造することができる。

【００８０】化合物（II）は、3-チオフェンメタノール
より公知の方法［J. Am. Chem. Soc., 72, 1655(1950)
等］に準じて、製造することができる。3-チオフェンメ
タノールは、市販品として入手することができる。 工程Ａ−2 化合物（IVa）は、化合物（IIIa）またはその塩を、公
知の方法（特開平2-91040号公報等）に準じて、フリー
デル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付すことによ
り、製造することができる。この反応は、化合物（III
a）またはその塩に対して当量もしくは過剰量の酸無水
物を用いて、無溶媒中、もしくは溶媒中で、必要に応じ
てルイス酸の存在下に行うことができる。通常、反応
は、-15℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行う。酸無
水物としては、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸等があ
げられる。その使用量は、化合物（IIIa）またはその塩
に対して1〜20当量であるのが好ましい。また、ルイス
酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が
あげられる。その使用量は、化合物（IIIa）またはその
塩に対して0.1〜1当量であるのが好ましい。溶媒として
は、反応において不活性であれば特に限定されないが、
例えば、トルエン、ジクロロメタン、エチレンジクロリ
ド、テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等またはこれら
の混合溶媒等を用いることができる。その使用量は、化
合物（IIIa）またはその塩に対して1〜100倍量（容量）
であるのが好ましい。 工程Ａ−3 化合物（VI）は、化合物（IVa）を公知の方法［Liebigs
Ann. Chem., 481(1989)、Chem. Abstr., 54, 349（196
0）等］に準じて、化合物（V）と反応させることにより
製造することができる。この反応は、化合物（IVa）に
対して当量から過剰量の化合物（V）を用いて、無溶媒
中または溶媒中で、必要に応じて触媒存在下で行う。触
媒としては、銅、銅粉末、塩化第一銅、塩化第二銅、酢
酸第二銅等があげられる。その使用量は、溶媒の種類、
反応温度等の条件により特に限定されないが、好ましく
は化合物（IVa）に対して0.01〜1当量である。通常、反
応は、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行うが、溶
媒の沸点以上の温度で行う場合は、加圧条件下で行う。
溶媒としては、反応において不活性であれば特に限定さ
れないが、例えば、トルエン、ジクロロメタン、エチレ
ンジクロリド、テトラクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等ま
たはこれらの混合溶媒等があげられる。その使用量は、
化合物（IVa）に対して1〜100倍量（容量）であるのが
好ましい。

【００８１】反応後に反応液に親水性溶媒および水を添
加することにより、化合物（VI）を析出させることがで
きるため、抽出等の煩雑な操作なしに高収率、高品質で
化合物（VI）を製造することができる。この場合の親水
性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトン、エチルメチルケト
ン等のケトン系溶媒またはアセトニトリル等あるいはこ
れらの混合溶媒等を用いることができる。その使用量
は、化合物（VI）に対して1〜100倍量（容量）であるの
が好ましい。

【００８２】化合物(VI)の中でR³およびR⁴のいずれか一
方が水素原子でない化合物(VIa)を得た場合には、さら
に工程Ａ−４を行うことにより、化合物(VII)を製造す
ることができる。また、化合物(VI)の中でR³およびR⁴が
ともに水素原子である化合物［化合物(VII)］を得た場
合には、工程Ａ−４は必要なく、次の工程は工程５とな
る。 工程Ａ−4

【００８３】

【化５８】

【００８４】（式中、R^3a、R^4aおよびXはそれぞれ前記
と同義である） 化合物（VII）は、化合物（VIa）を公知の方法［J. Che
m. Soc., Perkin Trans. 1, 2053(1992)、J. Org. Che
m., 60, 6656(1995)等］に準じて、脱保護することによ
り、製造することができる。この脱保護は、化合物（VI
a）に対して当量〜過剰量の酸または酸化剤を用いて、
無溶媒中、または溶媒中で、必要に応じて水の存在下で
行う。通常、反応は、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温
度で行う。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸等の有機酸があげられる。その使
用量は、化合物（VIa）に対して1〜100倍量（容量）で
あるのが好ましい。酸化剤としては、2,3-ジクロロ-5,6
-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、硝酸第二セリウムアンモ
ニウム、二酸化マンガン等を用いることができる。その
使用量は、化合物（VIa）に対して1〜50当量であるのが
好ましい。溶媒としては、反応において不活性であれば
特に限定されないが、例えば、酢酸エチル、アセトニト
リル、メタノール、エタノール、トルエン、ジクロロメ
タン、エチレンジクロリド、テトラクロロエタン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等またはこれらの混合溶媒等を用いることがで
きる。その使用量は、化合物（VIa）に対して1〜100倍
量（容量）であるのが好ましい。また、R^3aまたはR^4aが
置換もしくは非置換のアラルキルの場合には、公知の方
法［Tetrahedron Lett., 28, 515 (1987)等］に準じ
て、Ｐｄ−Ｃ等を用いた接触還元等を行うことにより脱
保護することもできる。また、R^3aまたはR^4aが置換もし
くは非置換の低級アルカノイルの場合には、公知の方法
［J. Org. Chem., 43,3711 (1978)等］に準じて、ヒド
ラジン処理を行うことにより脱保護することもできる
（ただし、R^3aまたはR^4aがホルミルの場合には、Ｐｄ−
Ｃ等を用いた接触還元等によっても脱保護が可能であ
る）。 工程Ｂ−1

【００８５】

【化５９】

【００８６】［式中、R^5aはＣ（Ｓ）ＯＣ₂Ｈ₅またはＣ
（ＮＨ）ＮＨ₂を表し、Z^-はアニオン種を表し、Xは前記
と同義である］ Z^-としては、1価または多価のアニオン種があげられ、
好ましくは1価のアニオン種、例えば、塩化物イオン、
臭化物イオン、ヨウ化物イオンまたはテトラフルオロホ
ウ素イオン等があげられる。

【００８７】化合物（XVI）またはその塩を亜硝酸エス
テルまたは亜硝酸塩と反応させ、ジアゾニウム誘導体ま
たはその塩を得て、該ジアゾニウム誘導体またはその塩
を（１）キサントゲン酸またはその塩と反応させ、化合
物（XVIIb）またはその塩とし、さらにこれを塩基で処
理するか、（２）チオウレアと反応させ、化合物（XVII
c）またはその塩とし、さらにこれを塩基で処理する
か、または（３）硫化アルカリ金属を反応させることに
より、化合物（XVIIa）またはその塩を製造することが
できる。

【００８８】原料となる化合物（XVI）またはその塩
は、公知の方法[J. Am. Chem. Soc., 27, 649(1905)]に
準じて製造することができる。化合物（XVI）のジアゾ
化反応は、公知の方法（化学大事典、４巻、１６〜１７
頁、共立出版、１９９７年９月２０日発行等）に準じて
行うことができる（工程Ｂ−１−１）。

【００８９】例えば、化合物（XIX）またはその塩は化
合物（XVI）またはその塩を酸性条件下、必要ならば反
応溶媒中、亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩と、-15℃〜
室温の間の温度で反応させることにより製造することが
できる。亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩の使用量は、化
合物（XVI）またはその塩に対して好ましくは1〜10当
量、より好ましくは1〜2当量である。溶媒としては、反
応において不活性であれば特に限定されないが、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶
媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリ
ル等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水素
系溶媒またはこれらの混合溶媒等があげられる。溶媒の
使用量は、化合物（XVI）またはその塩に対して、1〜10
0倍量（容量）であるのが好ましい。

【００９０】前記のようにして得られた化合物（XIX）
またはその塩は、単離または精製しなくてもよく、化合
物（XIX）またはその塩を製造した反応液をそのまま、
次の工程に用いることができる。化合物（XIX）または
その塩とキサントゲン酸またはその塩、チオウレアある
いは硫化アルカリ金属との反応は、溶媒中、公知の方法
[Tetrahedron Letters,35, 7549(1994)等]に準じて行う
ことができる（工程Ｂ−１−２）。この場合、反応は0
℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行う。キサントゲン
酸またはその塩、チオウレアあるいは硫化アルカリ金属
の使用量は、化合物（XIX）またはその塩に対して好ま
しくは1〜10当量、より好ましくは1〜2当量である。溶
媒としては前記の工程Ｂ−１−１に使用されるものと同
様のものがあげられ、その使用量は、化合物（XIX）ま
たはその塩に対して、1〜100倍量（容量）であるのが好
ましい。

【００９１】化合物（XVIIb）または（XVIIc）あるいは
それらの塩を得た場合、化合物（XVIIb）または（XVII
c）あるいはそれらの塩を溶媒の存在または非存在下、0
℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で塩基で処理すること
により化合物（XVIIa）またはその塩を製造することが
できる（工程Ｂ−１−３）。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等があげられ、
その使用量は化合物（XVIIb）または（XVIIc）あるいは
それらの塩に対して1〜20当量であるのが好ましい。溶
媒としては前記の工程Ｂ−１−１に使用されるものと同
様のものがあげられる。その使用量は、化合物（XVII
b）または（XVIIc）あるいはそれらの塩に対して、1〜1
00倍量（容量）であるのが好ましい。

【００９２】また、化合物（XVIIa）またはその塩の製
造において、一般式（XVb）

【００９３】

【化６０】

【００９４】（式中、Xは前記と同義である）で表され
る化合物が副生する場合があるが、この化合物は、前記
の工程Ａ−１で説明した方法と同様にして、還元反応を
行うことによって、化合物（XVIIa）またはその塩にす
ることができる。 工程Ｂ−２

【００９５】

【化６１】

【００９６】（式中、R²およびXはそれぞれ前記と同義
である） 化合物（IIIb）またはその塩は、化合物（XVIIa）また
はその塩と化合物（II）を反応させることにより、製造
することができる。化合物（XVIIa）またはその塩と化
合物（II）との反応は、前記の工程Ａ−１で説明した方
法と同様にして行うことができる。 工程Ｂ−３

【００９７】

【化６２】

【００９８】（式中、Xは前記と同義である） 化合物（IVb）は、化合物（IIIb）またはその塩をフリ
ーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付すことに
より、製造することができる。このフリーデル−クラフ
ツ（Friedel-Crafts）反応は、前記の工程Ａ−２で説明
した方法と同様にして行うことができる。 工程Ｂ−４

【００９９】

【化６３】

【０１００】（式中、Xは前記と同義である） 化合物（VII）は、化合物（IVb）を公知の方法[Org. Sy
n. Coll. Vol.II., 130, (1943)等]に準じて、溶媒中、
室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で還元剤で処理する
ことにより、製造することができる。還元剤としては、
塩化第一スズ・2水和物、鉄等があげられ、その使用量
は化合物（IVb）に対して、1〜10当量であるのが好まし
い。溶媒としては前記の工程Ｂ−１−１に使用されるも
のと同様のものがあげられる。その使用量は、化合物
（IVb）に対して1〜100倍量（容量）であるのが好まし
い。また、前記の還元反応は、公知の方法[Org. Syn. C
oll.Vol.V., 829, (1973)等]に準じて、Pd-C等を用いた
接触還元も適用することができる。

【０１０１】工程Ａ−４またはＢ−４で得られた化合物
（VII）を原料として、公知の方法（WO98/46587等）に
準じて、尿失禁治療薬として有用な化合物（VIII）を製
造できる（以下、工程５、６）。 工程５

【０１０２】

【化６４】

【０１０３】（式中、XおよびYはそれぞれ前記と同義で
ある） 化合物(XX)は、公知の方法［J. Med. Chem. 39, 304（1
996）等］に準じて、化合物(XXI)をテトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中、0〜25℃の間の温度でクロロ蟻酸フ
ェニルまたはクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルで対応する
カーボネート体に導いた後に、同温度で化合物（VII）
と反応させることにより製造することができる。また、
本発明の製造法において、化合物(XXI)が3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸であるのが好
ましい。

【０１０４】工程６ 化合物(VIII)は、化合物(XX)を2 当量以上のメタクロロ
過安息香酸もしくはマグネシウムモノペルオキシフタル
酸・6水和物等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、エチレンジクロリド、1,1,2,2-テトラクロ
ロエタン等の不活性溶媒中、0 ℃〜用いた溶媒の沸点の
間の温度の間の温度で1 〜24時間処理することにより製
造することができる。

【０１０５】本発明の製造法において、各工程で得られ
る中間体は、特に精製や単離をせずに、次の工程に付す
ことも可能である。以下に、実施例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら
限定されるものではない。

【０１０６】

【実施例】各化合物の物理化学データは次の機器類によ
って測定した。¹ H-NMR ： 日本ブルカー AC 300 (300 MHz) MS : 日立M-80B

【０１０７】実施例1 （１）2-フルオロ-6-(3-チエニルメチルチオ)安息香酸 3-チオフェンメタノール69.3g（607mmol）をトルエン80
0mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル79.1g（631mmol）
を滴下し1時間室温で撹拌した。これに、2.27mol/Lの水
酸化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、3-クロロメチルチ
オフェンのトルエン溶液を調製した。また、2-フルオロ
-6-メルカプト安息香酸80.0g（465mmol）に水800mLおよ
び水酸化ナトリウム46.5g（1160mmol）を加えて溶解
し、40℃で1時間撹拌した。この溶液に先に調製した3-
クロロメチルチオフェンのトルエン溶液を加えて2時間
撹拌後、反応液を分液しトルエン層を除去した。水層を
濃塩酸60mLで酸性（pH 1）にし、トルエン/酢酸エチル
＝2/1混合溶媒800mLで抽出分液した。有機層を400mLま
で減圧濃縮し、トルエン400mLを添加し再び400mLまで減
圧濃縮した後、加熱、冷却晶析し、析出した固体をろ取
することにより2-フルオロ-6-(3-チエニルメチルチオ)
安息香酸111g（収率89%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 4.17 (2H,
s), 5.2-5.9 (1H, brs), 6.98 (1H, ddd, J = 8.2, 1.0
Hz, J_H-F = 9.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 H
z), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.
0, 1.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.32
(1H, ddd, J = 8.2, 8.2 Hz, J_H-F = 5.7 Hz).MS (EI)
m/z = 268 (M⁺).

【０１０８】（２）9-フルオロ-4,10-ジヒドロチエノ
[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 2-フルオロ-6-(3-チエニルメチルチオ)安息香酸150g（5
59mmol）をトルエン870mLに溶解し、氷冷下、無水トリ
フルオロ酢酸141g（671mmol）を滴下し、1時間撹拌し
た。その後、40℃に加温して1時間撹拌した。反応液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を300mLまで減圧濃縮し、得られた有
機層を加熱後、イソプロピルアルコール600mLを添加、
冷却晶析し、析出した固体をろ取することにより、9-フ
ルオロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン
-10-オン121g（収率85%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 3.98 (2H,
s), 6.95 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 7.
8, 1.2 Hz, J_H-F = 10.0 Hz), 7.36 (1H, ddd, J= 7.8,
7.8 Hz, J_H-F = 5.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.
2 Hz), 7.57 (1H,d, J = 5.0 Hz). MS (EI) m/z = 250 (M⁺).

【０１０９】（３）9-ベンジルアミノ-4,10-ジヒドロチ
エノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 9-フルオロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエ
ピン-10-オン400g（1600mmol）にベンジルアミン1200mL
を加え、80℃で6時間加熱撹拌した。反応液にエタノー
ル4000mLおよび水4000mLを順次滴下して晶析し、析出し
た固体をろ取することにより、9-ベンジルアミノ-4,10-
ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン518g
（収率96%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 3.93 (2H,
s), 4.43 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.
5, 1.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.91
(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 H
z), 7.2-7.4 (5H, m),7.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.33
(1H, brs).MS (EI) m/z = 337 (M⁺).

【０１１０】（４）9-アミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2
-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 9-ベンジルアミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベン
ゾチエピン-10-オン100g（296mmol）に酢酸エチル2000m
Lを加え、45℃で加熱撹拌した。この溶液に2,3-ジクロ
ロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン69.3g（296mmol）の
酢酸エチル溶液を添加し、同温度で2時間加熱撹拌し
た。反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を活性炭により
脱色処理した後、500mLまで減圧濃縮し、エタノール500
mLを添加、加熱後、冷却晶析し、析出した固体をろ取す
ることにより9-アミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]
ベンゾチエピン-10-オン64g（収率87%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 3.93 (2H,
s), 5.70 (2H, brs), 6.68(1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz),
6.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J =7.4,
1.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.51 (1H,
d, J = 5.1 Hz).MS (EI) m/z = 247 (M⁺).

【０１１１】（５）(S)-(+)-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロパノイルアミノ)-4,10-ジヒド
ロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン (S)-(+)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロパン酸(0.79 g, 5.0mmol)をジメチルアセトアミド(10
ml) に溶解し、-15 ℃で塩化チオニル(0.36ml, 5.0 mm
ol) を加え、-15 〜-5℃で1 時間撹拌した。この反応液
に、9-アミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチ
エピン-10-オン(0.62 g, 2.5 mmol)を加え、室温で一夜
撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣
を酢酸エチル(50 ml) に溶解し、有機層を5%炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減
圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=5/1) で精製
し、さらにヘキサンでトリチュレートすることにより、
(S)-(+)-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロパノイルアミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c]
[1]ベンゾチエピン-10-オンを得た(0.60 g,63%) 。¹ H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆) δ(ppm): 1.72 (s, 3H),
3.98 (s, 2H), 4.22 (br, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 5.0
Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 1H,J = 8.0
Hz), 7.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.29 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 10.62 (br, 1H).

【０１１２】（６）(S)-(+)-5,5-ジオキソ-9-(3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイルアミ
ノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10
-オン (S)-(+)-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロパノイルアミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c]
[1]ベンゾチエピン-10-オン(0.3 g, 0.77 mmol)をジク
ロロメタン(30 ml)に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安
息香酸(0.67 g, 3.5当量)を加え、室温で3 時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を5%亜硫酸ナトリウム水溶液、
5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ別
後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
=3/1)で精製し、さらにイソプロピルエーテルでトリチ
ュレートすることにより、(S)-(+)-5,5-ジオキソ-9-(3,
3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル
アミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピ
ン-10-オンを得た(0.21 g,64%)。¹ H-NMR (300 MHz、CDCl₃) δ(ppm): 1.74 (s, 3H), 4.
68 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.74 (d, 1H,
J = 5.1 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.97-8.03
(m, 2H), 8.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 10.80 (br, 1H).

【０１１３】実施例２ （１）2-（エトキシチオカルボニルチオ）-6-ニトロ安
息香酸 6-ニトロアントラニル酸5.46g（30.0mmol）を、水27.3m
Lと10mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.15mLの混合溶液に
溶解し、亜硝酸ナトリウム2.24g（31.5mmol）を加えて
氷冷した。この溶液を氷冷した水5.0mLと12mol/L塩酸2.
84mLの混合溶液中に0〜5℃を維持しながらゆっくり滴下
し、ジアゾニウム塩を調製した。また、別の容器でキサ
ントゲン酸カリウム5.29g（33.0mmol）を水15mLに溶解
しジクロロメタン60mLを加え、調製したジアゾニウム塩
を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後の反応液を
12mol/L塩酸でpH 3に調整し、ジクロロメタン60mLを加
えて分液操作を行った。水層を酢酸エチルで再度抽出
し、酢酸エチル層を先のジクロロメタン層と合併後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
/酢酸エチル＝１/１）で精製し、2-（エトキシチオカル
ボニルチオ）-6-ニトロ安息香酸2.50g（収率29%）を得
た。¹ H-NMR（300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）：1.33 (3H, t, J
= 7.1 Hz), 4.61 (2H,q, J = 7.1 Hz), 6.14 (1H, br
s), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd,
J = 7.7, 1.1 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz) MS (EI) m/z = 287 (M⁺)

【０１１４】（２）2-メルカプト-6-ニトロ安息香酸 2-（エトキシチオカルボニルチオ）-6-ニトロ安息香酸1
00mg（0.35mmol）をエタノールに溶解し、水酸化カリウ
ム91.9mg（1.39mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を1mol/L塩酸で酸性（pH 1）にした後、酢酸エチ
ルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン2mL、メタノー
ル0.5mLに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム15.
9mg（0.42mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。その
後、1mol/L塩酸で酸性（pH 1）にした後、酢酸エチルを
加えて分液し酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。この酢酸エチル層を濃縮し、2-メルカプト-6-
ニトロ安息香酸31.3mg（収率45%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 4.16 (1H,
s), 6.13 (1H, brs), 6.73(1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz),
7.70 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J =
8.0, 1.0 Hz) MS (EI) m/z = 199 (M⁺)

【０１１５】（３）2-ニトロ-6-(3-チエニルメチルチ
オ)安息香酸 2-（エトキシチオカルボニルチオ）-6-ニトロ安息香酸3
00mg（1.04mmol）をエタノール3mLに溶解し、水酸化カ
リウム276mg（4.06mmol）を加えて室温で1時間撹拌し
た。反応液を1mol/L塩酸で酸性（pH 1）にした後、ジク
ロロメタンを加えて分液し有機層を濃縮した。濃縮残渣
をテトラヒドロフラン10mL、メタノール2.5mLに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム78.7mg（2.08mmol）を加え
て、1時間撹拌した。また、別の容器で3-チオフェンメ
タノール143mg（1.25mmol）をジクロロメタン1.2mLに溶
解し、氷冷下、塩化チオニル0.12mL（1.56mmol）を滴下
し30分間室温で撹拌した。反応後、水を加えて分液し、
さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。このジクロロ
メタン溶液を先の反応液に加えて1時間撹拌後、反応液
を6mol/L塩酸で酸性（pH1）にし、さらにジクロロメタ
ンを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、
2-ニトロ-6-(3-チエニルメチルチオ)安息香酸188mg（収
率61%）を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 4.17 (2H,
s), 5.30 (1H, brs), 7.00(1H, dd, J = 3.0, 1.3 Hz),
7.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J =
5.0, 3.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H,
dd, J = 8.0, 1.2Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 H
z) MS (EI) m/z = 295 (M⁺)

【０１１６】（４）9-ニトロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2
-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 2-ニトロ-6-(3-チエニルメチルチオ)安息香酸50.0mg
（0.174mmol）をジクロロメタン1mLに溶解し、氷冷下、
無水トリフルオロ酢酸0.041mL（0.291mmol）を加えて3.
5時間室温で撹拌した。再度氷冷下、無水トリフルオロ
酢酸0.041mL（0.291mmol）を加えて1時間室温で撹拌し
た後、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体2m
gを加えて10分間撹拌した。反応液にジクロロメタンと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、9-ニトロ-4,1
0-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 4
2.4mg(収率90%)を得た。¹ H-NMR （300 MHz、CDCl₃） δ（ppm）： 4.08 (2H,
s), 7.00 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.
2, 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.81 (1H, d
d, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 H
z) MS (EI) m/z = 277 (M⁺)

【０１１７】（５）9-ニトロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2
-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 6-ニトロアントラニル酸1.82g（10.0mmol）を水12.8mL
と12mol/L塩酸1.8mLの混合溶液に溶解し、亜硝酸ナトリ
ウム水溶液[亜硝酸ナトリウム747mg（10.5mmol） / 水
3.6mL]を、0〜5℃を維持しながらゆっくり滴下後30分間
撹拌し、ジアゾニウム塩を調製した。また、別の容器で
キサントゲン酸カリウム2.26g（12.0mmol）、炭酸カリ
ウム4.23g（30.6mmol）を水9mLに溶解し、50℃まで昇温
した後、先に調製したジアゾニウム塩を滴下した。その
後、さらに80℃まで昇温し、2時間反応後、2-メルカプ
ト-6-ニトロ安息香酸溶液を調製した。また、別の容器
で3-チオフェンメタノール1.41mL（15.0mmol）をトルエ
ン18mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.38mL（18.0mm
oL）を滴下後、30分間撹拌し、水18mLと飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液18mLで順次洗浄し、3-クロロメチルチオ
フェンのトルエン溶液を調製した。このトルエン溶液
を、先に調製した2-メルカプト-6-ニトロ安息香酸溶液
に添加し、40℃で3時間反応した。この反応液を分液
後、水層を12mol/L塩酸8mLでpH 1〜2に調整した後、酢
酸エチル60mLで抽出した。この抽出液を濃縮乾固し、残
渣にトルエン18mLを加え、2-ニトロ-6-(3-チエニルメチ
ルチオ)安息香酸のトルエン懸濁液とした。この懸濁液
に無水トリフルオロ酢酸1.95mL（13.8mmol）を加え、50
℃で1時間撹拌し、析出した固体をろ取、乾燥し、9-ニ
トロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-1
0-オン1.59g[収率57% 6-ニトロアントラニル酸基準]を
得た。

【０１１８】前記の（１）〜（４）または（５）で得ら
れた9-ニトロ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチ
エピン-10-オンを、以下（６）のように処理し、9-アミ
ノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-
オンを得た。

【０１１９】（６）9-アミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2
-c][1]ベンゾチエピン-10-オン 塩化第一スズ・2水和物16.3mg（0.072mmol）をエタノー
ル0.5mL、12mol/L塩酸0.5mLに溶解し、室温で9-ニトロ-
4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オ
ン5mg（0.018mmol）を加えて1時間撹拌後、100℃まで温
度を上昇させ、さらに1時間撹拌した。室温まで冷却後
0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを9付近に調整
し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮し、9-アミノ-4,10-ジヒドロチ
エノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン4mg（収率90%）
を得た。得られた9-アミノ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-
c][1]ベンゾチエピン-10-オンを実施例１の（５）およ
び（６）と同様に処理することにより、(S)-(+)-5,5-ジ
オキソ-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロパノイルアミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]
ベンゾチエピン-10-オンを製造することができる。

【０１２０】

【発明の効果】本発明により、尿失禁治療薬として有用
な化合物（VIII）を収率よく、簡易に製造することので
きる工業的な製造に適した製造法および該製造法に使用
される中間体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 毛利 慎一郎 大阪府堺市高須町一丁目１番53号協和醗酵 工業株式会社堺研究所内 (72)発明者 小笠 剛裕 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188協和醗酵工 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 CC22 EE13 FF26 HH08 JJ01 KK01 KK11 LL01 4H039 CA42 CA71 CG20 CG90

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（VIII） 【化１】 ［式中、Xは水素原子、置換もしくは非置換の低級アル
   キル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロ
   ゲン原子を表し、Yは水素原子、置換もしくは非置換の
   低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、
   トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコ
   キシ、アミノ、置換もしくは非置換のモノ低級アルキル
   置換アミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキル置換
   アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
   非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラル
   キルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置
   換もしくは非置換の脂環式複素環基または一般式（Ａ） 【化２】 （式中、nは0または1であり、P¹およびP²は、同一また
   は異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
   は非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル
   またはトリフルオロメチルを表すか、P¹およびP²が一緒
   になってシクロアルキルを形成してもよく、Qはヒドロ
   キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノま
   たはハロゲン原子を表す）で表される基を表す］で表さ
   れる化合物を製造する製造法において、一般式（III） 【化３】 （式中、R¹はハロゲン原子またはニトロを表し、Xは前記
   と同義である）で表される化合物またはその塩をフリー
   デル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付し、一般式
   （IV） 【化４】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする製
   造法。
2. 【請求項２】 一般式（I） 【化５】 （式中、R^1aはハロゲン原子を表し、Xは前記と同義であ
   る）で表される化合物またはその塩と一般式（II） 【化６】 （式中、R²はハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオ
   キシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルオ
   キシを表す）で表される化合物とを反応させ、得られる
   一般式（IIIa） 【化７】 （式中、R^1aおよびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物またはその塩をフリーデル−クラフツ（Fr
   iedel-Crafts）反応に付し、さらに得られる一般式（IV
   a） 【化８】 （式中、R^1aおよびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物と一般式（V） 【化９】 （式中、R³およびR⁴は同一または異なって、水素原子、
   置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、
   ビシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ
   ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
   くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
   リール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしく
   は非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置
   換のベンゾシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換
   の脂環式複素環基を表す）で表される化合物とを反応さ
   せ、一般式（VI） 【化１０】 （式中、R³、R⁴およびXはそれぞれ前記と同義である）
   で表される化合物を製造する工程を含む請求項１記載の
   製造法。
3. 【請求項３】 一般式（VIa） 【化１１】 （式中、R^3aおよびR^4aはそれぞれR³およびR⁴の定義中、
   いずれか一方が水素原子でない基を表し、Xは前記と同
   義である）で表される化合物を脱保護し、一般式（VI
   I） 【化１２】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物を製
   造する工程を含む請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】 一般式（XVI） 【化１３】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物また
   はその塩と亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩とを反応さ
   せ、ジアゾニウム誘導体またはその塩を得て、該ジアゾ
   ニウム誘導体またはその塩を（１）キサントゲン酸また
   はその塩と反応させ、下記一般式（XVII）で表される化
   合物中、R⁵がＣ（Ｓ）ＯＣ₂Ｈ₅である化合物またはその
   塩とし、さらにこれを塩基で処理するか、（２）チオウ
   レアと反応させ、下記一般式（XVII）で表される化合物
   中、R⁵がＣ（ＮＨ）ＮＨ₂である化合物またはその塩と
   し、さらにこれを塩基で処理するか、または（３）硫化
   アルカリ金属と反応させて、下記一般式（XVII）で表さ
   れる化合物中、R⁵が水素原子である化合物またはその塩
   を得て、 【化１４】 ［式中、R⁵はＣ（Ｓ）ＯＣ₂Ｈ₅、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂また
   は水素原子を表し、Xは前記と同義である］この化合物
   と一般式（II） 【化１５】 （式中、R²は、前記と同義である）で表される化合物と
   を反応させ、一般式（IIIb） 【化１６】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物また
   はその塩を得て、さらにこの化合物をフリーデル−クラ
   フツ（Friedel-Crafts）反応に付し、一般式（IVb） 【化１７】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物を得
   て、この化合物を還元し、一般式（VII） 【化１８】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物を製
   造する工程を含む請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 一般式（VII） 【化１９】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物を製
   造する製造法において、一般式（III） 【化２０】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物またはその塩をフリーデル−クラフツ（Fr
   iedel-Crafts）反応に付し、一般式（IV） 【化２１】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする製
   造法。
6. 【請求項６】 一般式（III） 【化２２】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物またはその塩をフリーデル−クラフツ（Fr
   iedel-Crafts）反応に付すことを特徴とする、一般式
   （IV） 【化２３】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物の製造法。
7. 【請求項７】 一般式（III） 【化２４】 （式中、R¹およびXはそれぞれ前記と同義である）で表
   される化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 一般式（IV） 【化２５】 （式中、R¹およびXは前記と同義である）で表される化
   合物。
9. 【請求項９】 一般式（XVIIa） 【化２６】 （式中、Xは前記と同義である）で表される化合物。