JP2001523999A

JP2001523999A - 整形用プレートおよび骨セメントのための生物的に衰退可能な重合性の半ば浸透するネットワークアロイおよびこれを作る方法

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Publication number: JP2001523999A
Application number: JP54614898A
Authority: JP
Inventors: ワイズ，ドナルド，エル．; グレッサー，ジョセフ，ディー．; トラントロ，デブラ，ジェイ．; スー，ワイ，ワイ．
Original assignee: ケンブリッジサイエンティフィックインコーポレイテッド
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 2001-11-27
Also published as: CA2288661A1; EP1003441A1; US6153664A; WO1998047445A1; US6071982A; EP1003441A4

Abstract

(57)【要約】加水分解に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；バイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマー；及びオプショナルには，前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲内に緩衝するバッファリングコンパウンドを含む生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。好ましい実施例においては，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）からなり，これは，望ましくは，ビニルピロリドン（ＶＰ）のようなビニルモノマーによりクロスリンクされて寸法及び形態的安定性を有する前記セミ−ＩＰＮになるバイオポリマー性骨組（スキャフォールディング）を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】名称整形用プレートおよび骨セメントのための生物的に衰退可能な重合性の半ば浸透するネットワークアロイおよびこれを作る方法発明の分野発明は，インプラント可能なバイオマテリアルズ，特に，生物的に衰退可能な（バイオエロージブル，bioerodible)ポリマー，さらに詳しくは，骨を修復するための骨支持体，プレートおよびピン及び／又は骨セメントのような身体内固定デバイス（ＩＦＤｓ）を形成のための使用に適している生物的に衰退可能な(バイオエロージブル，bioerodible)ポリマー類に関するものである。発明の背景１９８０年半ばにおける研究は，米国のみにおいて約４５０万の人が各年に骨折していると見積もっている。成人においては，橈骨及び／又は前腕の尺骨及び腓骨又はくるぶしの骨の骨折は，金属プレートを骨折部に近接して外科的に取り付けることにより骨折部を動かないようにして治療することが多い。同様に，成人によっては，さらに多くの子供にあっては，大腿骨の頸部又は股関節部の骨折は，金属プレートで骨折部を動かないようにして治療することが多い．橈骨，尺骨及び大腿骨の骨折治療における金属プレートの使用に加えて，金属プレートは，また，骨折の治療及び整形手術の両者において他の骨を動かないようにするためにも使用される。一般的にはチタンをベースとする金属，ステンレススチール又はコバルト−クロミウム金属で作られている金属プレートは，骨ネジで骨に取り付けられる。注意すべき点は，不動態化デバイスをプレートと称しているが，そのサイズと形状は，それが使用される用途によって指示される点である。骨が癒えると，２回目の手術介入により金属プレートを除去しなければならない。この理由は，金属プレートが骨の近くに存在すれば，究極的には， ”プレート誘因骨欠乏症”と称されるもの又は骨質量の損失に至るものである。この骨質量の損失の理由は，完全に理解されていないが，骨ストレスにおける変化及び骨血液流における変化両者に関係しているものと思われる。子供における，このような骨のリモデリング（再建）は，成長を拘束してしまうもので，これは，特に先天性肢体奇形を修復するための頭蓋及び顔面又は顎顔面のインターベンションにおいて前記プレートを使用するときに顕著である。このように，外科治療に現在使用されている金属の外科用プレートを生物的に衰退する（バイオエロージカル）ポリマー，即ち，下におかれている骨が治癒するにつれ，溶解し，身体に吸収されてしまうものに置換することが望ましいものである。このような生物的に衰退するプレートで，２度目の外科手術の必要性と付随する外傷が避けられ，長期間前記プレートが存在することによる心身に有害な作用を除くことができる。さらに，金属とは異なり，これらのデバイスは，腐食せず，マテリアルのモジュラスは，骨のモジュラスにより接近している。生物的に衰退する外科手術用プレートを形成するために使用されている二つのポリマー類は，ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び乳酸及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）である。乳酸の生物的に衰退するポリマーと乳酸及びグリコール酸の生物的に衰退するコポリマーのメカニズムは，完全には理解されていない。これらポリマー類は，インシトウでそれらそれぞれのモノマーへおそらく加水分解され，生じたモノマー類が体内から尿で排出されるか，又は，病因とならずに二酸化炭素として体内から消失する。これらのモノマー類に対する身体の耐性は，乳酸及びグリコール酸が組織内にナチュラルなサブスタンスとして存在している事実におそらくよるものである。例えばＰＬＡといったポリマーが望みとおりに退化しても，ＰＬＡで構成されたプレートは，骨への実施において”ボウ（弓状）”になる傾向があり，これによって，曲げ運動については，骨折部を適切に不動化できない。この弓なりになることは，骨にそった前記プレートのサイドが柔らかな組織に近接している前記プレートのサイドと異なる水性環境にさらされることにより明らかに生じる。水が前記ポリマーへ吸収されると，該ポリマーは膨張する。かくて前記プレートの二つの面の水性環境の相違が各面を経て前記プレートに入る水の量に差をつけてしまう。この水吸収の差が結果的には前記プレートの二つのサイドが膨張の度合いを異にする結果となり，したがって弓なりに反ってしまう。かくして，寸法的に，且つ，形態的に安定な生物的に衰退するポリマーから外科手術用プレートを形成することが望ましい。骨修復における関連した関心事項には，骨折した骨の端部がセットされるときに正しく安定され，直る間この安定度が維持されることが確実なものであることが含まれる。摘出された骨片の領域をブリッジし，かくて治療に役立たせるために，生物的に衰退する骨セメントを用いることができる。第２には，生物的に衰退する骨セメントを骨修復プロテイン類（ＢＲＰｓ）と共に補助的に使用して，骨の成長を積極的に促進することができる，即ち，骨セメントが骨誘導マテリアルとして機能する。また，トータルの関節交換手術を伴う伝染の率は，高くて１１％であるから，手術部位で徐々に薬効を効かせて感染をなくすため種々の抗生物質を骨セメントに組み入れることも望ましい。したがって，理想的には，そのような骨セメント又は”グラウト”を外科手術セッティングにおいてモールド可能にし，強いソリッドなものにし，インプラントするサイトで安定し，骨治癒プロセスを支持し、助けるようにすることである。健康な組織を侵すことがない技術を用い，生物的に衰退する及び／又は骨伝導骨セメントは，蛍光透視コントロールのもと骨折部分へ前記セメントを注入することにより使用できる。この技術は，繰り返される置き換えのような複雑さ，不安定性及び骨折変形治癒を防ぐのに役立つ。前記セメントの使用は，また，手術を行うための適切な指示をもって患者における保守的な治療を保証する。これら患者には，長い下肢のギブスが順応し難い年配の患者，整復不能の骨折者，又は，整復するためのギブスの能力を限定してしまう肥大した下肢をギブスにはめた人及び慢性アルコール濫用者が含まれる。さらに，脈管機能不全症，真性糖尿病，柔らかい組織水疱，表皮剥脱，挫傷又は火傷のような手術治療に関係した禁忌をもつ患者を保守的な態様で失敗無く処置でき，手術にまつわる，又は，手術後の危険因子を無くす。最後に言えることは，重い骨粗しょう症の患者は，保守的治療の補助的手段として，この骨伝導（オステオコンダクティブ）骨セメントを使用することで恩恵を受ける。足関節及び足の骨折治療におけるその使用のほかに，生物的に吸収される（バイオリゾーバブル）骨伝導セメントは，保守的治療が保証される置き換えがない又は殆ど置き換えない横脛側骨プラトー骨折（陥凹＜１cm及び下肢外反不安定度＜１０度）の治療にも適用される。他の潜在的な適用面には，骨の自家移植がしばしば必要で，自家移植骨ストックが不足のときに同種の骨を使用する背骨融合における使用が含まれる。これらのケースにおいては，骨誘導（オステオインダクティブ）の生物的に吸収される（バイオリゾーバブル）骨セメントは，骨代替物として機能する。かくして，広い範囲のプレキュアービスコシティー（骨サイトへ前記セメントが注入できるための）を望ましくは有し，生物学的に活性なエイジェントを好ましくは組み込む生物的に吸収される（バイリゾーバブル）ポリマーマテリアルズの必要性が存在する。リリーズ（効能の発揮）のための生物学的活性剤を含む前記のような生物的に衰退する（バイオエロジブル）骨セメントは，キュアリングの間前記剤の損傷を防ぐことができなければならず，前記セメントの生物的衰退（バイオエロージョン）により発生する起こり得る炎症性異物反応を回避するバッファー能力を与えることができなければならない。最後に言えることは，このような生物的に衰退する（バイオエロージブル）ポリマーマテリアルズは，また，クリティカルな骨セッティング及び治癒期間の間寸法安定性を有するＩＦＤｓを作るのにも使用できる。発明の概要この記述は，加水分解退化（デグレデーション）に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退する（バイオエロージブル）ポリマー；好ましくは架橋反応（クロスリンキング）を経てバイオポリーマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退する（バイオエロージブル）ポリマー：及びオプショナルに酸性プロダクツを所望のＰＨ範囲にバッファーするバッファーコンパウンドを備えるセミ浸透ネットワークアロイ（”セミ−ＩＰＮ”）に関する。好ましい実施例においては，第２の生物的に衰退する（バイオエロージブル）ポリマーは，望ましくは，ビニルピロリドン（ＶＰ）のようなビニルポリマーによってクロスリンクされて必要な寸法安定性と形状（ジオメトリック）安定性をもつセミ−ＩＰＮを与えるバイオポリマー性骨組を形成するポリプロピレン・フマール酸塩（ＰＰＦ）を備える。このマテリアルの利点あるエンドユースは，ここに記載のセミ−ーＩＰＮアロイから形成される骨修復のための骨支持体，骨プレートおよびピン及び／又は骨セメントのような内部固定のデバイス（ＩＦＤｓ）の形態である。発明の他のアスペクトには，生物的に衰退する（バイオエロージブル）重合性セミ−ＩＰＮアロイを含む骨セメントが包含されるもので，該アロイは，加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的衰退（バイオエロージブル）ポリマー（ＰＬＧＡのような）；及びバイオポリマー性骨組又は内部補強を与える第２の生物的衰退（バイエロージブル）ポリマー（ＰＰＦのような）を備え，該第２の生物的衰退（バイエロージブル）ポリマーは，インヴィヴォで重合されて硬化されたセミ−ＩＰＮアロイ骨セメントを与える。骨セメントと発明の記述の寸法的かつジオメトリカルに安定のＩＦＤｓの両者は，骨修復プロテイン類（ＢＲＰｓ）及び抗生物質を含んで，例えば，骨セメント又はＩＦＤが存在している間，骨の成育を積極的に促進し，感染を防ぐ点でも有利なものである。図面の簡単な記述以下の図面と関連して以下の発明の詳細な記述を参照することで，この発明は，さらに完全に理解されるもので，図面において：図１ａと１ｂは，クロスリンクされたＰＰＦ骨組及びＰＬＧＡ／グルコン酸カルシウムを１週間及び２週間水にさらした後のものを含む前記記述による骨セメントアロイの電子顕微鏡写真(6250x)をスキャンニングするものである。図２は，クロスリンクされたポリ（フマール酸プロピレン）及びポリ（ビニルピロリドン）の間のビニルピロリドンの分布グラフである。線形回帰分析：インターセプト（切片）＝-0.082；スロープ=1.084;相関係数＝0.9686（実施例２）図３は，ＰＰＦ／ＶＰ重量レシオをファンクションとしてのクロスリンクされたポリ（フマール酸プロピレン）へ組み込めれたビニルピロリドンの重量フラクションのグラフである。（実施例２）発明の詳細な記述生物的に衰退する（バイオエロージブル）骨セメントと，ここに記載された生物的に衰退するポリマー性セミ−ＩＰＮアロイマテリアルは，身体的形態の異常及び顎顔面骨折の外科修復に有利に使用される。生物的に衰退するマテリアルは，ポリマー性セミ−ＩＰＮアロイであり，これは，加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退するポリマー；及びクロスリンキングにより，生物的衰退骨組又は内部補強体を与える第２の生物的衰退ポリマーを少なくとも含む。セミ完全浸透ポリマーネットワーク（セミ−ＩＰＮ）は，ここでは二つ又はそれ以上のポリマーの共倒れする組み合わせのものと定義されるもので，該ポリマーの少なくとも一方は，架橋（クロスリンク）され（場合によっては，他方が隣接して存在），他方のポリマーが包みこまれ，閑じ込められ又は保留されるネットワーク（本記述では，”骨組”（スキャフォールディング）”を形成する。ここに使用されているように，用語”生物的に衰退する（バイオエロージブル）”は，時間経過，通常，複数の月にわたる退化（デグラデーション）に対するバイオマテリアルの受容性として定義される。”バッファー”は，酸又は塩基にほんの僅かさらされることに基づくインプラント又はセメント及びその近くの環境におけるｐＨの変化を制限するマテリアルとして定義される。”酸性プロダクツ”は，ここでは，ｐＨが７以下のプロダクトとして定義される。発明のセミ−ＩＰＮアロイには，水性媒休にさらされたとき加水分解されて酸性プロダクツを作る第１の生物的に衰退する第１のポリマーが含まれる。そのような生物的に衰退するポリマー類の例には，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）(H[-OCHR-CO-]_nOH，ここでRは，H又はC)("PLGA")；ポリジオキサノン(p olydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類(H[-O-CH(CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH)；及び，これらの組み合わせが含まれる。好ましい実施例においては，ポリマー・ポリ（ラクチド-co-グリコライド）H[-OCHR-CO]_nOH,R=H,CH₃(P LGA)が使用される。発明により使用されるＰＬＧＡポリマー類は，グリコライドに対するラクチドのレシオが０：１００％から１００：０％の範囲であり，即ち，ＰＬＧＡポリマーは，１００％のラクチド，１００％のグリコライド又はラクチドとグリコライド残渣のあらゆる組み合わせからなることができる。これらのポリマー類の特性は，加水分解的に退化して，乳酸及びグリコール酸を形成するものである。適切な第１の生物的に衰退可能なポリマーの選択は，主としてポリマー強度，加水分解退化のレートなどのようなポリマーの既知の特性に基づくものである。当業者であれば，これらの及び／又は他の特性を考慮に入れて特定の用途に対する特定のポリマーを選択することができる。かくして，特定のポリマーのそのような選択は，通常の技術を習得した実施者のスキルの範囲に入る。記載されたセミ−ＩＰＮアロイの第２の生物的に衰退するポリマーは，水性媒体にさらされると加水分解されて酸性プロダクツを作るタイプのものであり，これは，ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類及びこれらの組み合わせのようなものである。しかしながら，第２の生物的に衰退するポリマーは，好ましくは架橋反応（クロスリンキング）に基づき，バイオポリマー性骨組又は内部補強体を付加的に与え，これによって生物的に衰退するポリマー性セミ− ＩＰＮアロイに優れた機械的特性を与えるものである。（このように，第２のポリマーは，望ましくは，第１のものと異なる。）この骨組は，第２の生物的に衰退のポリマーを架橋することにより得られることが望ましい。架橋は，例えば，前記セメント成分が骨亀裂部又は接ぎ目に導入される僅か前又は僅か後における骨セメント内で行われる。ＩＦＤｓのためのアロイマテリアルを作るとき，クロスリンキングは以下のように実施される：ａ）第１と第２の生物的に衰退のポリマー類を化学的クロスリンキングを経て，又は照射（例えば，γ−照射）により共溶させる；ｂ）第１と第２の生物的に衰退のポリマー類を溶融混合し，ついで照射して第２の生物的に衰退のポリマーをクロスリンクする；又はｃ）まず化学的クロスリンキングを経て，又は，照射によりバイオポリマー性骨組を作り，ついで該骨組に第１の生物的に衰退のポリマーを含浸させる。有利な実施例においては，第２の生物的に衰退のポリマーは，フマール酸ポリプロピレンからなるもので，これは，ビニルピロリドン（ＶＰ）のようなビニルモノマー類を用いて架橋（クロスリンク）されるのが望ましい。ＰＰＦのＶＰクロスリンキングの利点は，クロスリンクが加水分解に不安定なフマール酸エステル結合で終了し，クロスリンクされたネットワークを加水分解退化可能にする。さらに，加水分解プロダクツは，溶解性が高く，したがって，骨組（及びかくしてアロイ全体）は，本当に分解して吸収されるものとなる。好ましくは，クロスリンキング反応は，ホモポリマー生成をなくすようにしなければならない。メチルメタクリレート（ＭＭＡ）のような他のクロスリンキングモノマー類も生物的衰退性が危ぶまれない限り長く使用できる。高い比率のＰＰＦ：ＶＰは，クロスリンキングに有利である：この理由は，クロスリンキング反応が溶液中で行われ，低い濃度のＶＰが使用できるからである。骨組形成に必要なクロスリンキングの度合いは，特定の用途に基づき，即ち，相対硬度又は所望の剛直性に基づくが，広くは，利用できるクロスリンキングサイトの約５％から５０％のクロリンキングが許容でき，さらに特には，５％から３０％である。この発明の生物的に衰退するマテリアルは，生物的に衰退するポリマーの加水分解で生成される酸性プロダクツと反応できる塩基又は塩基を含むマテリアルであるバッファリングコンパウンドを含む。生物的に衰退するポリマーは，身体内で加水分解され，処置した領域において刺激，炎症及び膨らみ（無菌膿瘍形成）を生じさせる酸性プロダクツを生成するから，生物的に衰退のマテリアルにバッファーを含ませれば，酸性退化プロダクツを中和することにより，この作用に対抗し，これによって無菌膿瘍反応を少なくできる。発明の生物的に衰退のマテリアルに含まれたバッファーは，手術部位まわりのｐＨを約中立（即ち，ｐＨ７）又は，手術医が選択した他のｐＨにに維持する。好ましくは，前記ｐＨを６〜８の範囲，さらに好ましくは，６．８〜７．４の範囲に維持する。例示的なバッファリングマテリアルズには，無機酸性塩，有機酸性塩，又はポリマー性有機酸塩が含まれる。炭酸カルシムのような弱酸性カルシウム塩を用いるのが好ましいが，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，グルコン酸カルシウムもまた使用できる。ポリマー性バッファーもまた発明によるバッファリングコンパウンズとして使用できる。適切なポリマー性バッファーには，好ましくは，生物的に衰退することができる（バイオエロージブル）ポリマーの加水分解に基づき生成される酸性プロダクツを中和する塩基が好ましくは含まれる。そのようなポリマー性バッファーには，ポリアミン類，ポリ（Ｎ−ビニルカルボゾール），ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン），ポリ（アクリル酸），ポリ（アクリルアミド）又はアクリル酸をベースとするコポリマーのような加水分解に安定なポリマー類が含まれる。この発明のマテリアルズと方法に有用な他のクラスのバッファリングコンパウンズは，水にさらされると，加水分解して一つの反応プロダクトとして塩基を形成するコンパウンズである。生成された塩基は，前記の生物的に衰退可能なポリマーの加水分解に基づき作られる酸性プロダクツをフリーに中和する。このタイプのコンパウンズには，アリル又はアルキルカルバミン酸及びイミン類が含まれる。この発明により使用される塩基生成コンパウンズは，塩基生成体の加水分解率が前記の生物的に衰退可能なポリマーの加水分解率に相関関係するように選択できる利点を与える。ここに記載されたもの（くえん酸と重炭酸ナトリウムとの組み合わせたもの；酢酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムのようなもの）のような可溶性バッファリングマテリアルズを含ませることは，また，インヴィヴォでの重要な第２のファンクションを有する。組織液のような水様液媒体にさらされると，これらのコンパウンズは，ほとんど即時に溶解し，前記マテリアルがセメント又はＩＦＤのいずれであっても，該マテリアルにポアができる。（くえん酸と重炭酸ナトリウムの組み合わせたものの場合，インヴィヴォで水にさらされると，ＣＯ₂と水とが作られ，ソリッドケミカルの代わりに複数の孔（ホール）を残す。これらのポア（小孔）は，前記デバイス又はセメントへの骨セル遊動を促進し，かくして，骨快癒の骨伝導（オステオコンダクティブ）経路として機能する。ポアのサイズは，前記アロイへ導入される可溶性マテリアルのサイズをコントロールすることにより，即ち，前記フィラーを砕き，篩別して適当な粒子サイズ範囲を選ぶことでコントロールできる。そのような複数のポアの成長（デベロップメント）を図１Ａ，１Ｂに示すもので，これらは，１週間及び２週間水にさらした後のクロスリンクされたＰＰＦ骨組とＰＬＧＡ／グルコン酸カルシウムとを含む骨セメントアロイのＳＥＭ（6250倍におけるAmray AMR-1000 SEM）である。該アロイは，複数週の期間にわたりインヴィヴォにおかれた状態に類似した状態におかれたものである。前記アロイにおける複数のポアの成長が，実験開始の時点では，それらの存在が発見できなかったが，見えるようになった。複数のホールは，平均で約３〜６ミクロンのものであるが，１０〜１５ミクロンのような大きなホールも見られた。驚くべきことに，炭酸カルシウムとハイドロキシアパタイトとを組み合わせたもの骨伝導性（オステオコンダクティビティ）と骨誘導性（オステオインダクティビティ）を支持すること，即ち，前記アロイの組織への吸収が進行するにつれ，骨質が内へ伸びる経路としての骨セル（細胞）への浸透経路となり，さらに，これら経路への骨セルの動きを促すことが分かった。炭酸カルシウム及びハイドロアパタイトのようなフィラーの代替物として，前記アロイに，砕かれて，脱塩（デミネライズ）された骨及び／又は処理されていない死体の同種の骨のような他のフィラーを含ませることができる（ここに記載したような第１の生物的に衰退してゆくポリマーにより保護されることが好ましい）。前記バッファリングコンパウンドは，生物的に衰退可能なポリマーの加水分解に基づき生成された酸性プロダクツの酸解離係数よりも小さな酸解離係数（Ｋ_a）をもつことが好ましい。さもなければ，前記バッファリングコンパウンドは，前記酸性プロダクツの加水分解係数よりも大きな加水分解係数を有することが好ましい。さらに，前記バッファリングコンパウンドは，水様液媒体において部分的にしか溶けないことが好ましい。要するに，溶解性が低いバッファーが好ましいものであって，これは，拡散によりポリマーからバッファーが消失してしまうことがなくなるからである。適当なバッファー，添加の方法と量などを決定するための詳細は，出願中の米国特許出願０８／６２８，５２１にさらによく記載されており，この記載を参考文献としてここに組み入れる。この発明のセミ−ＩＰＮアロイは，表１に述べるように，人間の骨に匹敵する機械的特性を有している。手術部位へインプラントする生物的に衰退可能なマテリアルを作る方法を発明者らにより，さらに熟慮された。一つの実施例においては，第１と第２の生物的に衰退可能なポリマー類（及び周囲の骨組織とバッファリングコンパウンズヘリリーズするための生物学的活性剤のようなオプショナルのコンポーネンツ）が溶媒に溶解され，同質性になるために混合され，その後第２の生物的に衰退可能なポリマーが例えばクロスリンキングにより処理されて，バイオポリマー性の骨組が作られる。このようにしてできた混合物は，例えば，シート，フィルム，プレート，ネジなどの望みの形状にキャスティングされ，前記溶媒を揮発させて，フィルム形態の（バッファーされた）生物的に衰退可能なインプラントできるマテリアルが作られる。このプロダクトは，さらに処理，例えば，加圧圧縮され，ダイス押し出しされ，射出成形され，又は，成形されて骨修復に有用な形態に処理される。コンプレッションモールディングのような技術が使用されて，ネジ，プレートなどのような最終使用の形状；又はＩＦＤｓが機械研磨されるストックに形成される。Compac Model MPC-40のような一定の圧力のハイドロリックプレスが型成形に使川できる。他の実施例においては，前記アロイは，ワイズ他への米国特許第５，４５６，９１７号に記載の方法に類似して調製されるもので，このテキストをここに参考文献として組み入れるが，該記載においては，生物的に衰退可能なポリマー泡骨組は，冷たい酢酸又はベンゼンのような適切な溶媒中で前記ポリマーの溶液を凍結乾燥して調製されるようになっている。ついで，第１の生物的に衰退可能なポリマーと活性剤，バッファーなどのような他の成分を含む溶液を排出（脱ガス）及び再加圧化サイクルで前記骨組の空隙部へ強制的に入れる。第１の生物的に衰退するポリマーと活性剤のための溶媒には，水及び低級アルコール類のような他の溶媒が含まれ，これらは，第１の生物的に衰退するポリマーを溶解したり，その構造又は組織を変えない。ついで，前記溶媒を二度目の凍結乾燥により除去し，生じたアロイをさらに処理する。この発明は，また，整形外科修復及び必要に応じ保護ポリマー性エンベロープ内にある生物学的活性剤のコントロールされたリリーズのための生物的に衰退する骨セメントにも関するものである。この骨セメントとそれを作る方法は，ある範囲のセメントマテリアルズを包含するもので，それらの特性は，インジェクションにより，その意図する部位へ供給できる最初（プレキュア）は低い粘稠度のセメント又は粘稠度が高く，例えばパテとして，複雑な形態の骨折部又は手術部位へモールドすることができるセメントを作ることができるコンポーネンツの濃度に基づくものである。上記のように，第１の生物的に衰退可能なポリマーは，活性剤が入って，前記アロイが分解吸収されるにつれて，活性剤の放出（リリーズ）をコントロールする。リリーズ率のコントロールは，第１の生物的に衰退するポリマーの保護エンベロープ内に活性剤を組み入れることによって達成される。さらに加えて，リリーズ率の別なコントロールは，溶解度が変化する非反応性フィラー（ハイドロキシアパタイトのようなもの）を前記アロイへ組み入れることによって達成できる。薬剤，ホルモン類，抗生物質，細胞類など限定無しにどのような活性剤でも第１の生物的に衰退するポリマーへ組み入れることができる。この発明の骨セメントは，ここに述べるように，第１と第２の生物的に衰退するポリマーを含む。前記セメントの他の望ましいコンポーネンツには，生物学的な活性剤又は生物学的な治療剤，架橋剤（ビニルモノマーのような）；第２の生物的に衰退するポリマーと架橋剤との間の架橋反応の開始剤；及びキュア速度をコントロールする促進剤及び抑制剤が含まれる。この発明のマテリアルのコンポーネンツには，さらに，生物学的に不活性の固体フィラー，粘稠度とコンポーネンツの溶解度をコントロールする液体（水様液又は非水様液）希釈剤，及びコンポーネンツの混合と組織内における混合されたコンポーネンツの接触を促進する湿潤剤（表面活性剤又はデタージェント）が含まれる。前記セメントは，二つ又は三つのパートの処方で調製されることが有利であり，該処方においては，開始剤と促進剤又は開始剤と骨組を形成するためのコンポーネンツ，例えば，第２の生物的に衰退可能なポリマーとクロスリンク剤は，該パートが組み合わされるまで別にされているものである。コンバインされたパートは，インシトー（手術部位又は骨折部位）でキュアーし，骨折復位の維持を助け，又は，手術に伴う骨の欠陥又は他の開口を塞ぐ。前記システムパートを使用に先立ち別個に保つことで，時期尚早の反応に対し前もっての使用安定性を確実に増加し，シエルフライフを延長するものである。好ましい実施例においては，第２の生物的に衰退可能なポリマーは，ＰＰＦであり，これは，ＰＰＦと，ビニルピロリドン又はメチルメタクリレートのようなビニルモノマーとの間のクロスリンクされた重合である。このビニル重合は，過酸化ベンゾイルのような開始剤を使用する；他の開始剤も使用できる。N,N-ジメチル-トルイジン(DMPT)のような促進剤及びハイドロキノン(HQ)のような抑制剤も含まれてキュア反応速度をコントロールする。デタージェント及び水のような他のコンポーネンツが処理助剤として含まれ，粘稠度を調節し，セメントの作業性を改善する。前記セメントの組成は，キュア時間，粘稠度，生物学的活性剤又は治療剤の装填，及び退化率の条件により変化する。コンポーネント率（範囲２＝特に好ましい範囲）を表２で与える。このツーパートフォーミュレーション１）は，重合可能なコンポーネンツを開始剤から分けており；そして２）は，保護された生物学的活性剤又は治療剤を液体コンポーネンツから分けていて，第１の生物的に衰退するポリマーからの生物学的活性剤又は治療剤の早期リリーズを防ぐ。スリーパートシステムの代表例を以下に示す。パートＡパートＢパートＣＰＰＦ開始剤不活性フィラー類ビニルモノマーダイリューエンツ促進剤抑制剤ＰＬＧＡ／生物学的活性剤又は治療剤スリーパートフォーミュレーションの利点は，生物学的活性剤又は治療剤をセメントの熱的安定性が最低のコンポーネントである開始剤から分けている点である。第１の生物的に衰退するポリマーへの組み込みは，発明のコントロールされたリリーズ特徴にいくつかの利点を与える。ＰＬＧＡのような第１の生物的に衰退するポリマーは，保護膜として機能し，生物学的活性剤又は治療剤がセメントのコンポーネントと反応するのを防ぐ。かくして，キュアプロセスの間，生物学的活性剤又は治療剤の全効能を維持できる。さらに，キュアリングプロセスの間に生成される遊離基との生物学的活性剤又は治療剤の起こり得る反応がなくなるもので，これは，セメントが流体又は粘稠性のパテから固形体へ変わる時間が短い（約１０分）からである。第１の生物的に衰退するポリマーは，また，生物学的活性剤又は治療剤のリリーズをモデレートする。実施例１いくつかの実験を行って，85:15の比率でのＰＬＧＡの存在する冷たい酢酸(gl HAc)溶液におけるビニルピロリドン(VP)とのＰＰＦのクロスリンキングを示す。gl HAcは，いくつかの理由で溶媒に適している：１）プロダクトに残るトレイスが毒性をもたない；２）凍結点におけるヴェーパー圧力が高い（ＦＰ＝１６．７℃；１７．５℃におけるＶＰ＝１０ｍｍＨｇ）。この特性は，凍結乾燥で溶剤を除去することにより記述のアロイが形成される。表３に示すように以下のサンプルを準備した。加熱に先立ち，すべてのサンプルをgl HAc中に完全に溶解した。示した温度と時間での加熱後，すべてのサンプルに連続した固体相が形成した。これらサンプルについての溶解性テストにより，ＰＶＰホモポリマー形成にわたりクロスリンキングが優先的に生じていることが示めされた。gl HAcにおけるクロスリンクされたＰＰＦ／ＶＰ／ＢＰ及びＰＬＧＡ／ＰＰＦ／ＶＰ／ＢＰの凍結乾燥の結果，ポーラスのソリッドになった。以下は，この発明による生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを調製する手順の例を記述するものである。（ａ）ＶＰからのNaOH抑制剤の除去 NaOH抑制剤１％を含んだＶＰ(1-ビニル -2-ピロリドン，Aldrich ロット 07401BQ)。ＶＰからのNaOHの分離は，ＶＰ／ＮａＯＨ１％溶液の真空蒸留によってなされた。蒸留されたＶＰは，冷水でＶＰヴェーパーを凝縮させて集め，ＮａＯＨを蒸留フラスコ内に残した。（ｂ）冷たい酢酸におけるＰＰＦ（Ｘ−ＰＰＦ）とＶＰとのクロスリンキング室温で１．０ｇのＰＰＦ[CSI,ロット48-86-2,Mw．7277]及び１．１ｇのＤＶＰを凍結乾燥フラスコ内の10mlのgl HAc(フィッシャーロット 905039)中で一緒に溶解し，ついで，０．１３ｇの予め砕いたＢＰパウダー(Aldrich ロット 06428CW)を前記フラスコ内の溶液に添加した。ＢＰが完全に溶解した後，該溶液は，クリアーなアンバー色を示した。凍結乾燥フラスコを温度773℃で予め加熱したシリコンオイル浴に入れた。該浴内で15分経過後，該溶液は，白く，そして濁り始め，クロスリンクしていることを示した。該浴内でさらに５分経過した後，該溶液は，青白い黄色の”ゼリー”になった。ついで前記フラスコを該浴から取り除き，温度− 10℃のフリーザーに入れた。該フラスコを凍結乾燥する前まで１２時間にわたり前記フリーザーに貯蔵しておいた。（ｃ） X-PPF/GIHAc の凍結乾燥凍結したX-PPF/GlHAc溶液が入っている凍結乾燥フラスコを氷浴内に入れ，溶媒トラップからなり，1mmHgに減圧された圧力での凍結乾燥セットアップに接続した。すべてのGlHAcが該トラップに集められるまで，凍結乾燥を行った。（ｄ）未反応のＶＰとＰＶＰの除去未反応のコンパウンズの除去は，空気の排出と進入を連続的に繰り返してフォーム（泡体）に水を含浸させて行った。洗われたフォームを５０℃に温度を設定したオーブンで乾燥した。（ｅ） X-PPF フォームにPLGAを含浸させること： PLGA-85:15（PLGA-85:15，B.I．ロット 25024，MW 11500）をPLGA溶液に前記フォームを浸し，GlHAcに導入し，前記フォームから空気を抜き，再加圧してＰＬＧＡ溶液をフォーム骨組へ強制的入れた。第２回の凍結乾燥を用いて前記GlHAcを除き，前記骨組内に前記PLGAを残した。前記フォームに付着したPLGAのレシオは，５２．４w/w%であった。該プロダクトを水で洗い，形成されたPVPを抽出した。OFDsがここに記載のように，前記マテリアルから形成される。実施例２ＶＰ架橋（クロスリンク）剤を用いる本記述による高粘度のセメント又はパテを表４に示すように，種々のコンポジションのツーパートフォーミュレーションとして調製したもので，該表は，コンポーネンツの重量とPPF，燐酸カルシウム及びVPと重量フラクションを示す。パートＡとパートＢのコンポーネンツは，以下のようにまとめられる：パートＡ：ＰＰＦ（Wt.Avg.Mol.Wt．=6650，多分散度＝２．５７）３塩基燐酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト）（ほぼCa10(OH)₂(PO₄)₆）ビニルピロリドン（クロスリンクするビニルモノマー）Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（促進剤）パートＢ：ビニルピロリドン過酸化ベンゾイル（開始剤）ハイドロキノン（抑制剤）サンプルをシールしたガラス瓶内でキュアーした。キュアリング後サンプルを砕き，計量し，水で洗って可溶性コンポーネンツを抽出し，乾燥させて一定の重さにした。ついで，残った不溶性のマテリアルをテトラヒドロフランで抽出し，クロスリンクされていないＰＰＦを除去した。すべてのケースにおいて，ほとんどすべてのＰＰＦがクロスリンクされた：９つのサンプルからの６つのサンプルにおける＞98%,及び残る３つのサンプルにおける＞86%。さらに，クロスリンクされたＰＰＦのパーセントは，コンポジションと関係なく，即ち，フィラー，促進剤，開始剤，又はモノマーと関係がない。他方，前記骨組に組み込まれたＶＰのフラクションは，ＰＰＦ／ＶＰのレシオに強く依存し，ＰＰＦ／ＶＰレシオが増加するにつれ増加する。クロスリンクしたものへ組み込まれるＶＰのレシオは，前記ＰＰＦ／ＶＰレシオと共に直線的に変化する。これらの結果を表５にまとめ，図２，３に図で示す。これらの結果の有意性は，二つの量を定義すれば，評価できる。ＰＰＦ鎖の間のクロスリンクの密度は，dcl=(PPFのクロスリンク／モルのモル)として定義でき，クロスリンクスの平均長さは，lcl=（PPF(1 )VP/モルのモル）として定義できる。かくして(dcl)(lcl)=（PPFのVP/モルのモル）。かくしてPPF/モノマーレシオを変えることにより，プロダクト(dcl)(lcl)のコントロールができる。ＰＰＦ／モノマーレシオを変化させることで，クロスリンクするモノマーが液体のみのコンポーネントであれば，前記セメントの粘稠度をも変える。しかしながら，該粘稠度は，粘稠度を低くする液体であるダイリューエント又は粘稠度を増す３塩基燐酸カルシウム（ハイドロアパタイト）のようなソリッドフィラーにより，記載のように，独立してコントロールされる。実施例３粘稠度が低く，注入できるセメントをＰＰＦをクロスリンクｓｉ，最初の粘稠度をコントロールするＶＰを用いてフォーミュレートできる。このセメントは，また，いくつかの許容できる溶媒の一つをＶＰの一部の代わりにすることにより補強できる。この実施例において，この変更は，パートＢにおいてであって，モノマー（ＶＰ）を一切有していない。許容できる溶媒には，プロピレングリコール，ポリ（エチレングリコール）及び落花生オイルが含まれる。キュアー率と硬度は，この置き換えにより損なわれない。この置換の利点は，３つである。まず第１に，ＶＰは，これらの溶媒並びに水と混和性がある。一層の凍結乾燥環境を作ることにより，ＶＰが注入部位から拡散する率が減少し，かくして，より大きいポーションが前記骨組へ組み込まれる。周囲の組織への拡散をなくすことで，炎症反応が抑えられる。第２の利点は，より希釈され，ＰＰＦとのクロスリンクの確率が高まり，ホモポリマー形成の確率が低下する。第３の利点は，安定性が高まる点である。パートＢに含まれている開始剤は，モノマーＶＰに溶解するよりもＰＯに溶解し，かくして，当該パートにおける早期重合を無くす。フォーミュレーションを表６で与える。この実施例においては，落花生オイルが使用されて，ＶＰのポーションに置き換わり，前記液体コンポーネンツの５０重量％を占める。ＰＯで組成されたＩＣ’ｓのショアーＤ硬度は，４５〜５０として測定された。これは，ポリスチレン，６５；ポリ（エチレン），４０；そしてＰＴＦＥ，５０の匹敵する。再組成のセメントの最初（プレキュアー）粘稠度は，液体レシオに対する固形物と流体コンポーネンツ（ＶＰとＰＯ）の粘稠度両者により決定される。実際の粘稠度値よりもさらに重要なことは，セメントを入れた注射器からセメントを押し出すために，手術医が注射器のピストンへかけなければならない力である。この力を探るために，グリセロール，落花生オイル，１５ゲージ(内径0.1 37cm)で，長さ1.5"(3.81cm)を備えた注射器で注入できるセメントのフローレートを測定した。前記ピストンへの圧力を0.5,1.0及び2.0kgの荷重とし，所定のヴォリュウムのフローを計測した。所定の力での平均フローレートを表７に示す。これらの荷重により加えられる圧力は，注射器バレルの断面領域により前記荷重を割り算して計算されたもので，指の通常の圧力で容易に達成される。0.5kgで観察された遅いフローレートは，ピストンの摩擦抵抗によるものである。最高の圧力(1132g/cm²)をかけると，5ccのセメントは，１５秒以下で供給できる。実施例５この発明による注入できる骨セメントのキュアー間に関する温度と促進剤の作用を調べた。実施例３の混合物を以下のように変えて使用した。ＶＰをクロスリンク剤メチルメタクリレート（ＭＭＡ）の代替物として使用し，グリコールをＰＰＦの溶媒として，又は，ダイリューエントとして使用する。３塩基燐酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト，”ＨＡ”）を相対的な不溶性フィラーとして使用する。開始剤は，過酸化ベンゾイルであり，促進剤を用いずに使用した。この実施例では，室温における反応が遅いが，加熱すれば早まった。すべてのケースにおいて，フォーミュレーションは，注入のための十分な液体である。データを表８に示す。該フォーミュレーションは，パートＡ又はパートＢのいずれかに促進剤を含ませて変えることができる。可溶性のフィラーも含ませることができる。表９にある実施例においては，反応しない溶媒は，一切使用されない。可溶性フィラーの酢酸カルシウム(CaAc2)がＨＡの代わりに使用されている。室温におけるキュアーは，ＶＰで素早く進行するが，ＭＭＡをＶＰに代えると，遅くなる。開始剤の配置は，促進剤が他方のパートにある限り，パートＡ又はパートＢのいずれにあってもよく，安定性に影響を与えず（冷間貯蔵の場合）又は反応レートに影響しない。すべてのプレキュアー粘稠度は，注入に対し十分に低いものになっている。好ましい実施例を記載したが，当業者は，請求された発明のスピリットと範囲内にある可能な多くの変形を理解する。したがって，請求の範囲によって示された点のみで，この発明を限定するものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年５月４日（１９９９．５．４）【補正内容】請求の範囲請求するものは：１．以下を備える生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及びｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイに対し，バイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマーで，前記バイオポリマー性骨組は，前記第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマーを架橋して得られるものであり；及びｃ）治療に有効な量の生物学的活性剤又は治療剤で，該生物学的活性剤又は治療剤は，前記第１の生物的に衰退可能なポリマーとの混合物である。２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲内に緩衝するために十分に高い濃度になっているバッファリングコンパウンドをさらに備える請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。３．前記バイオポリマー性骨組が前記第２の生物的に衰退可能なポリマーを架橋剤で架橋させて得られる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ− ＩＰＮアロイ。４．前記生物的に衰退可能なポリマーは，架橋されて前記バイオポリマー性骨組を形成するフマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）からなる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。５．前記ＰＰＦは，ビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。６．前記ビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項５の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。７．前記ＰＰＦは，メチルメタクリレート（ＭＭＡ）によりクロスリンクされる請求項４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。８．前記生物的に衰退可能なポリマーの架橋できるサイトの約５％から５０％の架橋により前記バイオポリマー性骨組が得られる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。９．（削除）１０．（削除）１１．（削除）１２．（削除）１３．（削除）１４．（削除）１５．（削除）１６．（削除）１７．（削除）９．以下を含む生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイから作られる生物的に衰退可能な身体内固定デバイス，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及びｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイに対し，バイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマーで，前記バイオポリマー性骨組は，前記第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマーを架橋して得られるもの。１０．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲内に緩衝するために十分に高い濃度になっているバッファリングコンパウンドをさらに備える請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１１．前記バイオポリマー性骨組が前記第２の生物的に衰退可能なポリマーを架橋剤で架橋させて得られる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１２．前記生物的に衰退可能なポリマーは，架橋されて前記バイオポリマ一性骨組を形成するフマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）からなる請求項１の生物的に衰退可能な請求項９の生物的に衰退可能な身休内固定デバイス。１３．前記ＰＰＦは，ビニルモノマーにより架橋される請求項１２の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１４．前記ビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項１３の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１５．前記ＰＰＦは，メチルメタクリレート（ＭＭＡ）によりクロスリンクされる請求項１２の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１６．前記生物的に衰退可能なポリマーの架橋できるサイトの約５％から５０％の架橋により前記バイオポリマー性骨組が得られる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１７．生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１８．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞類及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。１９．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２０．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH:CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２１．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム；琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（Ｎ−ビニルカルバゾール）；ポリ（アクリル酸），ポリ（アクリルアミド）；及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２３．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２４．前記骨誘導組成物は，ハイドロキシアパタイトを含む請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２５．前記デバイスが表１に示す機械的特性を有する請求項９の生物的に衰退可能な身体内固定デバイス。２６．以下のの工程からなる生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイの形成方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーの溶液を作り；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組ポリマーを架橋し；ｃ）共融解の溶媒を除去して，圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを与え；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。２７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項２６の方法。２８．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する工程をさらに含む請求項２６の方法。２９．前記共融溶液は，架橋モノマーと架橋開始剤とをさらに含む請求項２６の方法。３０．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーがフマール酸ポリプロピレンをさらに含む請求項２６の方法。３１．前記ＰＰＦがビニルモノマーで架橋される請求項２６の方法。３２．前記ビニルモノマーがビニルピロリドンである請求項２６の方法。３３．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項２６の方法。３４．前記第１のが表１に示す機械的特性を有する請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２６．以下の工程からなる生物的に衰退可能な内部固定デバイスの形成方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーの溶液を作り；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組ポリマーをクロスリンクし；ｃ）共融解の溶媒を除去して，圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを与え；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。２７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項２６の方法。２８．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項２６の方法。２９．前記共融溶液がクロスリンキングモノマーとクロスリンキング開始剤とをさらに含む請求項２６の方法。３０．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項２８の方法。３１．前記ＰＰＦがビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項２６の方法。３２．前記のビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項２６の方法。３３．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項２６の方法。３４．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-0-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項２６の方法。３５．前記アロイが表１に示される機械的特性を有している請求項２６の方法。３６．以下の工程からなる生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイを形成する方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーの溶液を作り；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組ポリマーをクロスリンクし；ｃ）共融解の溶媒を除去して，圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを与え；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。３７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項３６の方法。３８．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項３６の方法。３９．前記共融溶液が架橋モノマーと架橋開始剤とをさらに含む請求項３６の方法。４０．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項３６の方法。４１．前記ＰＰＦがビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項３６の方法。４２．前記のビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項３６の方法。４３．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項３６の方法。４４．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項３６の方法。４５．前記アロイが表１に示される機械的特性を有している請求項３６の方法。４６．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項３６の方法。４７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項３６の方法。４８．以下の工程からなる生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイの形成方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーと第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーとを溶融混合し；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーを照射によりクロスリンクし；ｃ）工程ａ）と工程ｂ）のプロダクトを冷却し，圧縮されないセミ −ＩＰＮアロイを形成し；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。４９．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項４８の方法。５０．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項４９の方法。５１．以下のものからなる二つのシステムパートを混合することで，生物的に衰退可能な骨セメントシステム：ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクトを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；架橋反応開始剤；及び治療に有効な量の生物学的活性剤又は治療剤を含む第１のパートで，前記生物学的活性剤又は治療剤は，前記第１の生物的に衰退可能なポリマーと混合しているもの；及びｂ）クロスリンクに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマー；及び前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーのためのクロスリンク剤を含む第２のパート。５２．前記パートの一方に前記酸性プロダクトを所望のＰＨ範囲にバッファーするに十分な濃度のバッファリングコンパウンドをさらに含む請求項５１の骨セメントシステム。５３．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項５１の骨セメントシステム。５４．前記架橋剤がビニルモノマーである請求項５３の骨セメントシステム。５５．前記架橋剤がビニルピロリドンである請求項５４の骨セメントシステム。５６．前記クロスリンク剤がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である請求項５３の骨セメントシステム。５８．（削除）５７．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項５１の骨セメントシステム。５８．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーと異なる請求項５１の骨セメントシステム。５９．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項５１の骨セメントシステム。６０．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項５２の骨セメントシステム。６１．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム；琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（Ｎ−ビニルカルボゾール）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（アクリルアミド）及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項５２の骨セメントシッステム。６２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項５２の骨セメントシステム。６３．前記バッファリングコンパウンドの粒子サイズは，約５μから５００ μである請求項５２の骨セメントシステム。６４．前記骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションは，ハイドロキシアパタイトを含む請求項６２の骨セメントシステム。６５．前記システムパーツを混合して，表１に示す機械的特性を有する生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを形成する請求項52の骨セメントシステム。６６．以下のものからなる三つのシステムパートを混合することで，生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイを形成する三つのパートの生物的に衰退可能な骨セメントシステム：ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクトを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及び治療に有効な量の生物学的活性剤又は治療剤を含む第１のパート；及びｂ）クロスリンクに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマー；及び前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーのためのクロスリンク剤を含む第２のパート；及びｃ）架橋開始剤を含む第３のパート。８７．前記パートの一方に前記酸性プロダクトを所望のｐＨ範囲にバッファーするに十分の濃度のバッファリングコンパウンドをさらに含む請求項６６の骨セメントシステム。６８．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項６６の骨セメントシステム。６９．前記クロスリンク剤がビニルモノマーである請求項６６の骨セメントシステム。７０．前記クロスリンク剤がビニルピロリドンである請求項６９の骨セメントシステム。７１．前記クロスリンク剤がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である請求項６８の骨セメントシステム。７２．前記パートの一方が生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項６６の骨セメントシステム。７３．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞類及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項７２の骨セメントシステム。７４．前記生物学的活性剤又は治療剤が前記第１の生物的に衰退可能なポリマーと混合している請求項７２の骨セメントシステム。７５．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーと異なる請求項６６の骨セメントシステム。７６．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル− エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（ H[-O-CH(CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項６６の骨セメントシステム。７７．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項８７の骨セメントシステム。７８．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム；琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（Ｎ−ビニルカルバゾール）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（アクリルアミド）及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項６７の骨セメントシステム。７９．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項６７の骨セメントシステム。８０．前記バッファリングコンパウンドの粒子サイズは，約５μから５００ μである請求項６７の骨セメントシステム。８１．前記骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションは，ハイドロキシアパタイトを含む請求項７９の骨セメントシステム。８２．前記システムパーツを混合して，表１に示す機械的特性を有する生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを形成する請求項６６の骨セメントシステム。８３．以下のプロセスからなる骨修復方法，ａ）生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを骨へ付与するプロセスで，前記アロイは，加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；前記セミ−ＩＰＮアロイヘバイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能なポリマーで，前記バイポリマー性骨組は，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーを架橋して得れるものであり；及びインヴィヴォで溶解する特定の可溶性バッファリングマテリアルを含み，前記バッファリングマテリアルは，前記酸性プロダクツを所望のｐＨの範囲にバッファーするに十分な濃度のものであり；そしてｂ）前記溶解性フィラーを溶解させることにより，前記アロイ内に骨セルが進入して成育するために適したポアを設ける。８４．前記アロイが骨誘導（オステオインダクティブ）マテリアルをさらに含む請求項８３の方法。８５．以下の構成である生物的に衰退可能のポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能のポリマーが前記アロイの全重量に対し３〜５０重量％であり；ｂ）クロスリンキングに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイにバイオロイマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能の骨組するポリマー３０〜５０重量％であり；前記バイオポリマー性骨組は，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーを架橋して得られるものであり；そしてｃ）前記第１の生物的に衰退可能のポリマーと混合する活性効果又は治療効果をもつ添加剤１〜５０％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０８Ｌ 77/00 ＺＢＰＡ６１Ｌ 25/00 Ａ (72)発明者グレッサー，ジョセフ，ディー. アメリカ合衆国 02146 マサチューセッツ州ブルックリンサリスベリイロード 40 (72)発明者トラントロ，デブラ，ジェイ. アメリカ合衆国 01541 マサチューセッツ州プリンストンラドフォードロード 28 (72)発明者スー，ワイ，ワイ. アメリカ合衆国 02062 マサチューセッツ州ノアウッドバックミニスタードライブ 251 アパートメント 204

Claims

【特許請求の範囲】請求するものは：１．以下を備える生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイａ）加水分解に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及びｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイに対し，バイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマー。２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲内に緩衝するバッファリングコンパウンドをさらに備える請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。３．前記バイオポリマー性骨組が前記第２の生物的に衰退可能なポリマーをクロスリンクさせて得られる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ− ＩＰＮアロイ。４．前記生物的に衰退可能なポリマーは，クロスリンクされて前記バイオポリマー性骨組を形成するフマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）からなる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。５．前記ＰＰＦは，ビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。６．前記ビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項５の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。７．前記ＰＰＦは，メチルメタクリレート（ＭＭＡ）によりクロスリンクされる請求項４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。８．生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。９．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１０．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーと異なる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１１．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項２の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１３．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム：琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（ビニルカルボゾール）：ポリ（アクリルアミド）；及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項２の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１４．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項１３の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１５．前記バッファリングコンパウンドの粒子サイズは，約５μから５００ μである請求項１４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１６．前記骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションは，ハイドロキシアパタイトを含む請求項１４の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１７．前記アロイは，表１に示す機械的特性を有する請求項１の生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ。１８．生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイから作られる，以下を含む生物的に衰退可能な内部固定デバイスａ）加水分解に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及びｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイに対し，バイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組になるポリマー。１９．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドをさらに含む請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２０．前記バイオポリマー性骨組は，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーをクロスリンクさせて得られる請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２１．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，前記バイオポリマー性骨組をクロスリンクして形成するフマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２２．前記ビニルモノマーがビニルピロリドンである請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２３．生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２４．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２５．前記アロイが表１に示す機械的特性を有する請求項１８の生物的に衰退可能な内部固定デバイス。２６．以下の工程からなる生物的に衰退可能な内部固定デバイスの形成方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーの溶液を作り；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組ポリマーをクロスリンクし；ｃ）共融解の溶媒を除去して，圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを与え；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。２７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項２６の方法。２８．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項２６の方法。２９．前記共融溶液がクロスリンキングモノマーとクロスリンキング開始剤とをさらに含む請求項２６の方法。３０．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項２６の方法。３１．前記ＰＰＦがビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項２６の方法。３２．前記のビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項２６の方法。３３．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項２６の方法。３４．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項２６の方法。３５．前記アロイが表１に示される機械的特性を有している請求項２６の方法。３６．以下の工程からなる生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイを形成する方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーの溶液を作り；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組ポリマーをクロスリンクし；ｃ）共融解の溶媒を除去して，圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを与え；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。３７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項３６の方法。３８．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項３６の方法。３９．前記共融溶液がクロスリンキングモノマーとクロスリンキング開始剤とをさらに含む請求項３６の方法。４０．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項３６の方法。４１．前記ＰＰＦがビニルモノマーによりクロスリンクされる請求項３６の方法。４２．前記のビニルモノマーは，ビニルピロリドンである請求項３６の方法。４３．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーとは異なる請求項３６の方法。４４．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-0-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項３６の方法。４５．前記アロイが表１に示される機械的特性を有している請求項３６の方法。４６．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項３６の方法。４７．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項３６の方法。４８．以下の工程からなる生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイの形成方法，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマーと第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーとを溶融混合し；ｂ）前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を形成するために前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーを照射によりクロスリンクし；ｃ）工程ａ）と工程ｂ）のプロダクトを冷却し，圧縮されないセミ −ＩＰＮアロイを形成し；そしてｄ）前記圧縮されていないセミ−ＩＰＮアロイを圧縮して圧縮されたマスを形成すること。４９．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に押し出す工程をさらに含む請求項４８の方法。５０．前記圧縮されたマスをＩＦＤの形状に機械研削する請求項４９の方法。５１．以下のものからなる二つのシステムパートを混合することで，生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイを形成する二つのパートの生物的に衰退可能な骨セメントシステム：ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクトを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；クロスリンク開始剤；及び治療に有効な量の生物学的活性剤又は治療剤を含む第１のパート；及びｂ）クロスリンクに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイナポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマー；及び前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーのためのクロスリンク剤を含む第２のパート。５２．前記パートの一方に前記酸性プロダクトを所望のｐＨ範囲にバッファーするバッファリングコンパウンドをさらに含む請求項５１の骨セメントシステム。５３．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項５１の骨セメントシステム。５４．前記クロスリンク剤がビニルモノマーである請求項５３の骨セメントシステム。５５．前記クロスリンク剤がビニルピロリドンである請求項５４の骨セメントシステム。５６．前記クロスリンク剤がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である請求項５３の骨セメントシステム。５７．前記パートの一方が生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項５１の骨セメントシステム。５８．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項５７の骨セメントシステム。５９．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーと異なる請求項５１の骨セメントシステム。６０．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH( CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項５１の骨セメントシステム。６１．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項５２の骨セメントシステム。６２．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム；琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（Ｎ−ビニルカルボゾール）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（アクリルアミド）及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項５２の骨セメントシッステム。６３．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項５２の骨セメントシステム。６４．前記バッファリングコンパウンドの粒子サイズは，約５μから５００ μである請求項５２の骨セメントシステム。６５．前記骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションは，ハイドロキシアパタイトを含む請求項６３の骨セメントシステム。６６．前記システムパーツを混合して，表１に示す機械的特性を有する生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを形成する請求項５２の骨セメントシステム。６７．以下のものからなる三つのシステムパートを混合することで，生物的に衰退可能なポリマー性セミ−ＩＰＮアロイを形成する三つのパートの生物的に衰退可能な骨セメントシステム：ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクトを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；及び治療に有効な量の生物学的活性剤又は治療剤を含む第１のパート；及びｂ）クロスリンクに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイのためのバイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマー；及び前記第２の生物的に衰退可能な骨組を作るポリマーのためのクロスリンク剤を含む第２のパート；及びｃ）クロスリンク開始剤を含む第３のパート。６８．前記パートの一方に前記酸性プロダクトを所望のｐＨ範囲にバッファーするバッファリングコンパウンドをさらに含む請求項８７の骨セメントシステム。６９．前記第２の生物的に衰退可能なポリマーは，フマール酸ポリプロピレン（ＰＰＦ）を含む請求項６７の骨セメントシステム。７０．前記クロスリンク剤がビニルモノマーである請求項６７の骨セメントシステム。７１．前記クロスリンク剤がビニルピロリドンである請求項７０の骨セメントシステム。７２．前記クロスリンク剤がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である請求項７１の骨セメントシステム。７３．前記パートの一方が生物学的活性剤又は治療剤をさらに含む請求項６７の骨セメントシステム。７４．前記生物学的活性剤又は治療剤は，骨修復プロテイン類，抗生物質，細胞及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項７３の骨セメントシステム。７５．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，前記第２の生物的に衰退可能なポリマーと異なる請求項６７の骨セメントシステム。７６．前記第１の生物的に衰退可能なポリマーは，ポリ（ラクチド-co-グリコライド）)(PLGA)；ポリジオキサノン(polydioxanone)，ポリ(ε-カプロラクトン)；ポリ無水物類；ポリ（オルソエステル類）；コポリ（エーテル−エステル類）；ポリアミド類；ポリラクトン類；フマール酸ポリプロピレン類（H[-O-CH(CH₃)-CH₂-O-CO-CH=CH-CO-]_nOH）；及びこれらの組み合わせからなるグループから選ばれる請求項６７の骨セメントシステム。７７．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，無機酸性塩；有機酸性塩；及びポリマー性有機酸性塩からなるグループから選ばれる請求項６８の骨セメントシステム。７８．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシウム；燐酸カルシウム；酢酸カルシウム；くえん酸カルシウム；琥珀酸カルシウム；加水分解可能なポリアミン類；ポリ（Ｎ−ビニルカルボゾール）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（アクリルアミド）及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる請求項６８の骨セメントシステム。７９．前記酸性プロダクツを所望のｐＨ範囲にバッファーする前記バッファリングコンパウンドは，くえん酸及び重炭酸ナトリウム；炭酸カルシム，燐酸カルシウム，酢酸カルシウム，くえん酸カルシウム，琥珀酸カルシウム，及びこれらの混合物からなるグループから選ばれ，前記アロイは，骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションをさらに備える請求項６８の骨セメントシステム。８０．前記バッファリングコンパウンドの粒子サイズは，約５μから５００ μである請求項６８の骨セメントシステム。８１．前記骨誘導（オステオインダクティブ）コンポジションは，ハイドロキシアパタイトを含む請求項７９の骨セメントシステム。８２．前記システムパーツを混合して，表１に示す機械的特性を有する生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを形成する請求項７９の骨セメントシステム。８３．以下のプロセスからなる骨修復方法，ａ）生物的に衰退可能なセミ−ＩＰＮアロイを骨へ付与するプロセスで，前記アロイは，加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能なポリマー；前記セミ−ＩＰＮアロイヘバイオポリマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能なポリマー：及びインヴィヴォで溶解する特定の可溶性バッファリングマテリアルを含み；そしてｂ）前記溶解性フィラーを溶解させることにより，前記アロイ内に骨セルが進入して成育するために適したポアを設ける。８４．前記アロイが骨誘導（オステオインダクティブ）マテリアルを含む請求項８３の方法。８５．以下の構成である生物的に衰退可能のポリマー性セミ−ＩＰＮアロイ，ａ）加水分解退化に基づき酸性プロダクツを作ることができる第１の生物的に衰退可能のポリマーが前記アロイの全重量に対し３〜５０重量％であり；ｂ）クロスリンキングに基づき前記セミ−ＩＰＮアロイにバイオロイマー性骨組又は内部補強体を与える第２の生物的に衰退可能の骨組するポリマー３０〜５０重量％であり；そしてｃ）前記第１の生物的に衰退可能のポリマーと混合する活性効果又は治療効果をもつ添加剤１〜５０％。