JP2001523993A - 最小限での侵入性の検出用装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者の皮膚を突き通すための複数の微小突起（４）を有するプレート（６）を含む薬剤検出用装置。微小突起（４）の各々は患者の組織液中の薬剤の存在を検出するために、その上に電極（１４、１６および１８）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 最小限での侵入性の検出用装置 本発明は経皮検出用装置に関する。さらに特定的には、この発明は経皮性セン サーを使用する身体電解質、グルコース、アルコール、医薬および違法薬品（ｉ ｌｌｉｃｉｔ ｄｒｕｇｓ）のような薬剤の経皮検出に関する。背景技術 身体分析物（即ち、体液電解質）、有機物質（例えば、グルコース）、医薬お よび違反薬品（ｉｌｌｉｃｉｔ ｄｒｕｇｓ）の経皮検出における関心は、数年 にわたって高まって来た。近年において、患者の血液又は組織液におけるこれら の分析物の各々を検出するために、多くの電気化学的センサーが開発されて来た 。例えば、糖尿病患者における血液グルコース水準の指標を得るために、グルコ ースセンサーが開発されて来た。現存する電気化学的センサーは、患者からのサ ンプル採集または患者中へのセンサープローブの或る種の侵入性挿入を必要とす る。 センサープローブを皮下に配置して、患者の血液または他の細胞外液体と直接 接触させる薄いフィルムの電気化学的センサーが開発されて来た。Ｃｈｅｎｅｙ ＩＩ等に与えられた米国特許第５，３９１，２５０号において開示された、薄 いフィルムの電気化学的センサーの１つのそのような例は、薄いフィルムのマス ク技術を用いて造られている。この薄いフィルムのマスク技術に関して、３つの 薄いフィルムの導電性素子が基板上に密接な平衡関係で置かれ、ポリイミド材料 の可撓性絶縁層間に挟まれる。導電性素子は、患者の血液と直接接触して配置す るために、電気化学的センサーの遠位（ｄｉｓｔａｌ）末端で露出されたままで ある。血液グルコースセンサーとして使用するために適当な電極化学物質が露出 された導電性素子に適用される。露出された導電性素子の１つは、作用電極を規 定するために、グルコース酸化酵素を含有するコーティングを有する。他の２つ の露出された導電性素子は、電気化学的センサーのための参照電極および対電極 を規定するために、他の適当な材料でコーティングされているかあるいはコーテ ィングされていないままである。これらの導電性素子は、適当なモニターへの接 続のために外側に配置された近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）末端で露出されたままで ある。 電気化学的センサーの遠位末端での露出された導電性素子は、Ｌｏｒｄ等に与 えられた米国特許第５，３９０，６７１号に開示されているようなセンサーを挿 入するためのセットを用いて、経皮的に配置される。センサー挿入セットは、患 者の皮膚上に取り付ける装着用ベースを介して延びている独立した細長い挿入針 を含む。薄いフィルムセンサーは、装着用ベースにより担持されている近位末端 および装着用ベースから突き出ているその上に露出センサー電極を有する遠位セ グメントを有する。センサーの近位末端は、近位末端が装着用ベースにより担持 されていながら、遠位セグメントが細長い窪みを有する挿入針中にぴったりと適 合されることが出来るように遠位セグメントから線状に相補ぎなわれている。患 者の皮膚上の装着用ベースを押圧して挿入針を患者の皮膚に突き通すことによっ て、遠位セグメントを経皮的に配置する。次に挿入針を電極上で患者から取り出 し、選択された部位に遠位セグメントを、患者の皮膚上に装着ベースを残す。 針の挿入は、比較的に侵入性であり、痛くそして多くの患者を怯えさせる。そ れ故に、患者の皮膚中への電気化学的センサーの侵入が最小限であり、痛みのな い配置の必要性がある。さらに、生産性を改善するために或る状況において、電 気化学的センサーを１つのセンサープローブ上で近接した平行関係に置くよりも むしろ個々の皮膚突き通し素子に電気化学的センサーを適用することが望ましい 。発明の記載 本発明は、侵入を最小限とする方法で、皮膚突き通し微小突起（ｓｋｉｎ ｐ ｉｅｒｃｉｎｇ ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎｓ）を用いて、患者の組織液 と接触させて電気化学的センサーを配置するための検出用装置および方法である 。本発明の装置は、表皮の最も外側の層の直下であって、しかし患者の疼痛およ び出血を避けるために、患者の神経末端および血管の上に電気化学的センサーを 配置するように、身体表面の角質層を突き通す。本発明は疼痛のない適用を用い てその場での検出を達成させるために、電気化学的センサーおよび少なくとも１ つの皮膚突き通し部材を１つの装置に組み込んでいる。 １つの面において、本発明は、皮膚を突き通す複数の微小突起を含み、１つの プローブ上に全ての電極を設ける代わりに、微小突起の各々に電気化学的センサ ーの個々の電極を形成して、侵入操作を最小限とするために必要な小さな突起サ イズを維持しながら、電極面積を最大にするものである。他の面において、電極 は微小突起の各々の側面上でコーティングされて電極の有効面積を増大させる。 本発明の他の面において、本装置は、液体吸引部材と連通している、その内部 を貫通する開口を有する部材、該部材の第１面から下方に延びている複数の微小 突起、そして電気化学的センサーを形成する、微小突起上の薄いフィルムの電極 を使用する。患者の皮膚中に挿入された薄いフィルムの電極に関して、それらの 電極を通り過ぎる組織液の流れを液体吸引部材（例えば浸透塩層）を用いて、開 口中を通過させて液体を引き入れることにより一定に維持することが出来る。図面の簡単な記載 図１は、上にセンサー電極を有する微小突起を有する部材の１部分の上部平面 図である。 図２は、微小突起を適所に折り曲げた後の図１の部材の下面透視図である。 図３は、本発明に従う検出用装置の拡大部分断面図である。 図４は、本発明の他の態様に従う部材の下部の拡大透視図である。 図５は、本発明に従う浸透検出装置の図解による断面図である。本発明を実施するための態様 さて、詳細に図面に関して、本発明の皮膚突き通し部材２の１態様が、一般に 図１および図２に示される。部材２は、薬剤の経皮検出のために使用される。用 語“検出（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）”は、薬剤の存在または量の検出または検知な らびに薬剤の存在または量の監視を包含するために本明細書において広く用いら れる。用語“物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）”、“薬剤（ａｇｅｎｔ）”および“ 医薬（ｄｒｕｇ）”は、本明細書において相互変換的に用いられることが出来、 そして皮膚を通してサンプル採取されることが出来るグルコース、身体電解質、 アルコール、違反薬品（ｉｌｌｉｃｉｔ ｄｒｕｇ）、医薬、等のような物質を 広く包含する。薬剤検出に対する抵抗のような皮膚の主要な障壁の性質は、最も 外側の層（即ち、角質層）に備わっている。一般に表皮の内側の部分は、顆粒層 、マルピーギ層および胚芽層として通常同定される３つの層からなる。顆粒層、 マ ルピーギ層および胚芽層を通過させての薬剤の移動に対する抵抗は本質的に殆ど ないかまたはまったくない。本発明の装置は、患者の皮膚の最も外側の層下に配 置されたセンサーを用いて薬剤のその場での検出のために、角質層２４を突き通 すために用いられる（図３）。 部材２は、（例えば、ヒトまたは他の動物の）皮膚の最も外側の角質層を突き 通すために寸法が調節され且つ形造られている、複数の微小突起４を含む。図１ は（本明細書において後に後述する、フォトリソグラフィーとそれに続く化学的 エッチング処理により）微小突起４が形成され、その後（例えば、プリンティン グにより）その上に電極１４、１６、１８および電気的トレース２０をコーティ ングした後の微小突起４を示す。図２は微小突起４がプレート６の平面から下方 に（例えば垂直）延びるように折り曲げられた後の微小突起４を示す。図４は微 小突起４をより良好に示すように、逆さにされた位置での部材２を示す。プレー ト６の１部分だけが図１、２および４において示される。部材２は患者の身体内 の選ばれた部位で１つまたはそれ以上の電極を有する可撓性センサー２２の経皮 配置を提供する。特に、部材２は患者の状態に応じた代表的な特定パラメータを 検出するために用いられるタイプの可撓性の薄いフィルムの電気化学的センサー の配置を容易にする。患者の皮膚内に該センサーを配置させると、吸収用部材中 に捕集している組織液に依存する代わりに、その場での読み取りを得ることを可 能にする。その場での検出は、測定を行う前に、組織液を抽出する診断方法に比 較して、読み取りのタイムラグを最小にする。１つの好ましい態様において、セ ンサーは糖尿病患者のグルコース水準を監視するためにデザインされる。 図１および図２に例示される態様において、部材２は、試料電極１４、共通電 極１６および参照電極１８を有する２２で一般的に示される三電極電気化学的セ ンサーを含む。電気的トレース２０は（図３において図解的に示される）電子制 御ユニット、即ち検出器１０と連結するために、装置２の上部表面に沿って各々 の電極から経路をとる。隣接する微小突起４上の３つの電極１４、１６および１ ８は、ダイ（図示せず）上に図１のプレート６を置きそして開口８を介して押し 出される穴あけ（パンチ）（図示せず）を用いることにより図２に示される方向 に動かされる。電気化学的センサー２２の微小突起４は、それらが角質層２４を 通過して到達するがしかし患者の神経末端２６とは接触しないように適当に寸法 調節される（図３）。例えば、各々の微小突起４の先端で、図１および図２に示 される涙しずく状に形成された電極１４、１６および１８は直径で約１００マイ クロメートルでありそして微小突起４は約１５０マイクロメートルの全体的長さ を有している。この形状で、電気化学的センサ−２２は、疼痛感覚または出血を 起こすことなしに、患者の組織液中の薬剤の存在または量における変化に応答す る。パンチングのまえに、センサー２２は、ポリイミドフィルムのような選ばれ た絶縁材料の層間に埋め込まれた、または包まれた薄いフィルムの導電体２０を 使用する薄いフィルムマスク技術を用いて構成されることが出来る。各々の微小 突起の遠位先端での電極１４、１６および１８は、センサーが経皮的に配置され た場合に患者の組織液と接触するように、患者の皮膚中に挿入される。 当業界において知られそして図３において図解的に例示されているように、ダ イヤモンド電極１４、１６および１８はセンサー電極から得たシグナルに応答し て患者の状態（例えば、血液グルコース濃度）を検出するために、導電性トレー ス２０を介して、適当な制御ユニット１０と電気的に連通している。１９９５年 ２月２１日にＣｈｅｎｅｙ Ｉｌ等に与えられた米国特許第５，３９１，２５０ 号および１９９２年４月２８日にＨｅｌｌｅｒ等に与えられた同第５，１０８， ８１９号に開示された技術に関連して包含される任意の適当な薄いフィルムマス ク技術が本発明において使用されることが出来る。センサーは、糖尿病患者にお けるグルコースのような、身体電解質を定期的にまたは連続的に検出するために 、長い時間期間にわたって使用されることが出来る。そのような読み取りは、患 者の血液グルコース濃度を監視することにおいて（即ち、組織液中のグルコース 濃度を血液中のグルコース濃度と相関させる適当なソフトウェアを介して）有用 でありそして患者へのインシュリンの投与そして（または）規定食および（また は）運動の適当な修正を典型的に包含する治療上のレジメ適正化するためにさら に使用されることが出来る。 皮下グルコースセンサーとして使用するためにデザインされた図１および図２ に示される例示のセンサー構造において、各センサー２２は３つの別々の電極１ ４、１６および１８に対応する３つの平行の導電体またはトレース２０を含むよ うに示されている。微小突起４の遠位末端での涙しずくの形をした電極表面を規 定する適当な電極化学物質は、適当なものを適用することが出来る。グルコース センサーとして使用するためのこの例示のセンサーの態様において電極１４は、 作用電極、即ち試料電極を規定するためにグルコース酸化酵素を包含する。他の ２つの電極である、対電極１６および参照電極１８は電気化学的センサー２２の ための対電極および参照電極を規定するために、他の適当な化学物質を包含する ことが出来る。電気化学分析物（例えばグルコース）試料採取の当業者に知られ ているように、組織液中の外来種の酸化または還元に起因する電気的干渉を制限 するために、少なくとも作用電極１４は遮断膜でコーティングされているべきで ある。遮断膜は、電極をコーティングしたり活性電極面積を減少させる瘢痕組織 またはマクロファージを保持するための第１層および小さい分子量の酸化可能な または還元可能な種を排除するための第２層を包含する２層から構成されている こどが出来る。グルコース検知において、該第２層は典型的に酢酸セルロースか ら形成されそして過酸化水素に対しては透過性であるがしかし他の内因性の酸化 可能な／還元可能な種は実質的に殆ど透過させない。 参照電極は、銀／塩化銀から典型的には形成されそして好ましくは電気化学的 検知技術における当業者に知られているように、制御された組成を有する電解質 を含有する。 １つの微小突起４上に電極１４、１６および１８のすべてを配置する代わりに 、別々の微小突起４上に電極１４、１６および１８の各々を配置することにより 、最小限での侵入性の装置のために必要な比較的に小さな突起の寸法を維持する 一方で、電極面積が最大にすることができる。 別の態様において、微小突起の各々の側面上に電極をコーティングすることに よって有効電極面積を２倍にすることができる。各々の微小突起上へ電極を分離 することによって、参照電極、試料電極および共通電極を小さな形状の中に近接 させて配置することに伴う問題を排除することができる。電極間でエッチングさ れたスペースは電極コーティング材料の安全な分離を確保し、その結果において 製造中に一方のコーティングが他の電極に滲み入る機会が殆どない。しかしなが ら、１つの微小突起４上に電極１４、１６および１８のすべてを有するその微小 突起４だけを使用することは本発明の範囲内にある。同様に、グルコースセンサ ーについて記載したが、任意の検出システムを装置２と共に使用することが出来 る。１つまたは２つの電極のみを有する特定の検出用システムもあるいは３つよ り多くの電極を有する特定の検出システムも本発明の範囲内である。もし追加の 電極が検出システムのために必要とされるならば、より多くの微小突起が最良の 形状のために使用され且つ配置されることが出来る。図４において例示された形 状は、すべての６つの微小突起全てが電極でコーティングされるような重複機能 的な（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ）方法で、複数の開口８の周りで多数の微小突起４を 使用する。このようにして、もし幾つかの電極が、製造中に損傷されるか、欠陥 性であるかまたは皮膚を透過しないとしても、制御ユニット１０は、どの電極が 作動しているのか始動時に試験することができ、薬剤を検出するために作動して いる電極だけを利用することができる。同様に、図示したように１組より多くの 微小突起および開口を部材２上に配置することが出来る。また、図４に示される ように、３つの電極センサーの２つの組を重複機能（ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ）お よび正確性のために各々の開口８の周りに示される。 微小突起４の遠位末端は、皮膚または身体表面を突き通すために、図１および 図２において示されるように矢印形またはダイヤモンド形の末端、図４に示され るよう三角形末端およびピン（図示せず）を包含する任意の種々の形状および形 態を有することが出来る。微小突起４は、圧力が装置に適用されたとき、表皮の 角質層を突き通して、身体表面を通過する薬剤の検出を容易にする。本明細書に おいて使用されるものとして用語“身体表面”とは動物またはヒトの皮膚の最も 外側の層、粘膜および爪に一般的に言及しそして植物の外側表面に言及する。 例示される態様において、微小突起４の間に開口８を有するプレート６が形成 される。開口８は、微小突起４がプレート６の平面に対して実質的に垂直な位置 に折り曲げられるまえの微小突起４の各々により占められる、プレート６の場所 に相当する。装置当たりの開口８の数と装置当たりの微小突起４の数とは独立し ている。装置は１つの大きな開日８の周りに複数の微小突起４を有する、該１つ だけの開口８を有してもよい。下に記載されるように、開口８は、電極を通り過 ぎそして液体吸引液貯め（ｆｌｕｉｄ−ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中に試料として取り入れられる薬剤の移動を高めるために 液体吸引部材でカバーされてもよい。他の態様では、プレート６は開口８を有し ていない。この後者の態様において、微小突起４は成型または注型により造られ そして次に電極でコーティングされる。 微小突起４は、一般に単一片の材料から形成され（けれどもそうである必要な い）そして身体表面の少なくとも角質層を突き刺すのに十分に鋭くそして長い。 １つの態様において、微小突起４およびプレート６は薬剤の通過に対して本質的 に不浸透性であるかあるいは不浸透性である。各々の微小突起の幅は任意範囲の 幅であることが出来る。通常、微小突起の幅は約２５マイクロメートル〜５００ マイクロメートルの範囲にある。微小突起の長さは、センサー電極が表皮の最も 外側の層下の薬剤を検出するという本発明の１つの特徴のために、突き通される 身体表面の変動に従いそして角質層の自然のままの厚さに相当する。通常、微小 突起は長さにおいて約２０マイクロメートル〜約４００マイクロメートルであろ う。微小突起４は、身体表面中に微小突起を圧入するのに必要とされる挿入力を さらに減少させるために、傾斜した（即ち、急角度の）先導端６４を有すること が出来る（図４）。各微小突起の先導端は、身体表面を突き通すために適当な、 すべて同じ角度であることが出来るしあるいは異なる角度であることが出来る。 別法として、各々の微小突起の先導端は、例えば凸状形または凹状形を有する、 形においてアーチ形である（即ち、湾曲している）ことが出来る。 部材２はまた、身体表面の運動中に、身体表面を通過させての連続しての薬剤 の検出が維持されるように、身体表面への装置の取り付けを改良することが出来 る。図４において示される態様において、微小突起４の少なくとも１つの上の逆 刺（さかとげ：ｂａｒｂ）５０の形を有する突起が、部材２およびそれと組み合 わされて用いられる任意の相当する装置または構造物を身体表面に固定するのに 助力する。逆刺（さかとげ）５０は、１つの微小突起からすべての微小突起まで の任意の数の微小突起の上に存在することが出来る。逆刺５０は、身体表面と接 触して部材を保持するために使用されることが出来る他の手段と同様に、任意的 なものである。本発明は、広い種々の微小突起形態と組み合わせて使用されるこ とが出来、例えば１９９６年６月１８日に出願された米国仮 （Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ）出願第６０／０１９，９９０号を参照することが出 来、この中で任意の開示された形態が本発明と共に使用されることが出来る。 本発明の任意の微小突起配列部材のためのパターンは、フォトエッチング処理 を用いて生成されることが出来ろ。例えば１９９６年６月１８日に出願された米 国仮出願第６０／０１９，９９０号を参照することが出来、この中で任意の開示 された方法が本発明の部材２を造るために用いられることが出来る。ステンレス スチールまたはチタンのような金属の薄いプレート６は皮膚突き通し構造を含む パターンを用いてフォトリソグラフィーでエッチングされる。一般に、典型的に は約７マイクロメートル〜約１００マイクロメートル、好ましくは約２５マイク ロメートル〜約５０マイクロメートルの厚さを有するプレート６上に、薄い層の 乾式レジストまたは湿式レジストが適用される。そのレジストは所望のパターン を有するマスクを用いて接触露光されそして次に現像される。これらの操作は、 印刷回路板の製造のための方法と殆ど同じ方法で行われる。プレート６は次に酸 性溶液を用いてエッチングされる。パターンがプレート全体にわたってエッチン グされた後に、プレート６は、プレートにおける開口８に相当する複数の開口を 有するダイの上に置かれる。プレート６における開口８およびダイにおける開口 に対応する複数の突出部を有する穴あけ（パンチ）が該プレートおよび該ダイの 上に始めに置かれる。初期の段階で、微小突起４はプレート６の残りと同じ平面 にある。穴あけダイは、次に開口８中に圧入され、かくしてプレート６の平面に 対して実質的に垂直であるように下方に微小突起が折り曲げられる。仕上げられ た構造物は隣接開口８と共に微小突起４を提供する。１つの態様において、開口 ８は、部材２が身体表面に適用されたときに、その開口を通過させての組織液の 通過を可能にする。長方形の開口８が図面において示されているがしかし、本発 明は正方形、三角形、円形および楕円形を包含するがしかしそれらに限定されな い任意の形の開口の使用を包含する。 一般に、微小突起４は、穴あけされた後に、プレート６の表面４８に対して約 ９０°の角度にある（図３）がしかしそれらは身体表面への透過および取り付け を容易するように、垂直位置から前方へまたは後方へ任意の角度で配置されるこ とが出来る。また、逆刺（さかとげ：ｂａｒｂ）、開口、等のような他の固定用 要素が角度をもたせた微小突起と共に用いられて装置の固定をさらに高めること が出来る。 プレート６および微小突起４は、ガラス類、セラミック類、硬質ポリマー、金 属および金属合金のような、微小突起を製造するのに十分な強度および製造能力 を有する材料から造られることが出来る。金属および金属合金の例は、ステンレ ススチール、鉄、鋼、錫、亜鉛、銅、銀、白金、アルミニウム、ゲルマニウム、 ニッケル、ジルコニウム、チタンそしてニッケル、モリブデンまたはクロムを有 するチタン合金類を包含するがしかしそれらに限定されない。プレートおよび微 小突起の各々は、不活性さ、生体適合性、および貯蔵中の先端の鮮鋭さを維持す るために、銀、金、白金、イリジウム、チタン、ロジウムの、メッキまたは蒸着 またはスパッタリングされた生体適合性の金属の薄い層を有することが出来る。 ガラスの例は、ニューヨーク州コーニングにおけるＣｏｒｎｉｎｇ社から市販の “ＰＨＯＴＯＣＥＲＡＭ”のような不透明化ガラスを包含する。ポリマーの例は ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、“ベークライト（ ＢＡＫＥＬＩＴＥ）”、酢酸セルロース、エチルセルロース、スチレン／アクリ ロニトリル共重合体、スチレン／ブタジエン共重合体、アクリロニトリル／ブタ ジエン／スチレン（ＡＢＳ）共重合体、ポリ塩化ビニルそしてポリアクリレート およびポリメタクリレートを包含するアクリル酸重合体を包含するがしかしそれ らに限定されない。 任意の態様の部材２の微小突起４および電極の数は、当業者に明らかなように 、システム、検出される薬剤、使用されるセンサーのタイプ、および他の要因に おいて所望される重複機能性（ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ）に関連して変化させるこ とが出来る。 部材２は、プレート６の身体接触側面に適用される接着剤あるいは本明細書に おいて記載された任意の態様の部材２上の他の固定用要素を包含する、種々の手 段により患者の身体表面に、場合により接着させることが出来る。さらに、時計 バンドまたは伸縮性のある包帯が、皮膚と接触させて装置を維持するために使用 されることが出来る。接着剤は、普通の使用者の活動中に身体表面上に部材２を 適所に維持しそしてなお所定の着用期間（例えば２４時間）後に適当な取り外し を可能にするのを確実にするのに十分な粘着性を有するべきである。適当な剥離 性ライナー（図示せず）は使用前に接着剤の完全性を維持するために設けられる のが好ましい。使用にあたって、剥離性ライナーは、装置が皮膚に適用される前 に接着剤から剥離される。 記載されたように、本発明の部材２はまた、逆電気輸送（即ち、イオン浸透お よび（または）電気浸透）、浸透および受動拡散を包含するがしかしそれらに限 定されない液体吸引レジメを用いて使用されることが出来る。図５は、部材２に ついて前に述べた任意の態様と組み合わせて浸透性装置１０４を例示する。浸透 性装置は、検出されるべき薬剤を担持している、身体からの液体（即ち、組織液 または汗）を引き入れるために用いられることが出来、例えば米国特許第４，７ ５６，３１４号を参照することが出来、その中で開示された浸透性形態は本発明 と共に使用されることが出来る。浸透装置１０４は、撓み性接着性オーバーレイ （ｏｖｅｒｌａｙ）１００により身体表面に取り付けられることが出来る。装置 １０４は、制御ユニット、即ち検出器１０および部材２から、半透過性膜９５に より分離された塩層１０６がら構成される。塩層１０６は、浸透により患者の身 体から液体を引き入れる。身体から引き入れられた液体は、検出される薬剤を含 有している。微小突起の遠位末端で配置された電極を用いて、この方法で、電極 を通り過ぎそして開口８を通過する組織液の流れを一定に維持することが出来る 。好ましくは塩層１０６はその中に液体を維持するために自由に膨張するかある いは半透過性膜９５中にカプセル化されている。この形態を用いて、組織液が電 極を通り過ぎて流れるにつれて、身体表面下で薬剤をその場で検出する。別法と して、塩層１０６および半透過性膜９５は、吸収された液体ならびに薬剤を貯え る吸収剤ヒドロゲルの１つの層に組み合わせることが出来る。 本発明は、本発明の精神および本質的な特徴から離れることなしに、他の特定 の形に具体化されることが出来ることが当業者に認識されよう。それ故に、ここ に開示された態様は、あらゆる点において、例示的でありそして限定的でないと 考えられる。本発明の範囲は、上記記載よりもむしろ、請求の範囲により示され そして本発明の意義内および本発明の均等な範囲内に入るすべての変化は本発明 に包含されることが意図される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月３日（１９９９．５．３） 【補正内容】 電気化学的センサーの遠位末端での露出された導電性素子は、Ｌｏｒｄ等に与 えられた米国特許第５，３９０，６７１号に開示されているようなセンサーを挿 入するためのセットを用いて、経皮的に配置される。センサー挿入セットは、患 者の皮膚上に取り付ける装着用ベースを介して延びている独立した細長い挿入針 を含む。薄いフィルムセンサーは、装着用ベースにより担持されている近位末端 および装着用ベースがら突き出ているその上に露出センサー電極を有する遠位セ グメントを有する。センサーの近位末端は、近位末端が装着用ベースにより担持 されていながら、遠位セグメントが細長い窪みを有する挿入針中にぴったりと適 合されることが出来るように遠位セグメントから線状に相補ぎなわれている。患 者の皮膚上の装着用ベースを押圧して挿入針を患者の皮膚に突き通すことによっ て、遠位セグメントを経皮的に配置する。次に挿入針を電極上で患者から取り出 し、選択された部位に遠位セグメントを、患者の皮膚上に装着ベースを残す。 針の挿入は、比較的に侵入性であり、痛くそして多くの患者を怯えさせる。そ れ故に、患者の皮膚中への電気化学的センサーの侵入が最小限であり、痛みのな い配置の必要性がある。さらに、生産性を改善するために或る状況において、電 気化学的センサーを１つのセンサープローブ上で近接した平行関係に置くよりも むしろ個々の皮膚突き通し素子に電気化学的センサーを適用することが望ましい 。 血液グルコース監視システムは、ＤｅＭｒｚｏにより米国特許第４，９５３， ５５２号に記載されている。これは貼布そして中に装着された接地電極（ｇｒｏ ｕｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）および検知電極（ｓｅｎｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒ ｏｄｅ）を含む。検知電極は１つの突き通し要素を含有している。突き通し要素 は、電極がグルコースに曝されたときにナノアンペア水準の電流が発生されるよ うに、適当な材料でコーティングされている。貼布は典型的には前腕に適用され ておりそして該２つの電極は計数計に電気的に接続されており、この計数計は低 い水準の電流を読み取りそして手首の周りに装着されたデスプレー上に均等な血 液グルコースの読み取りを示す。発明の記載 本発明は、侵入を最小限とする方法で、皮膚突き通し微小突起（ｓｋｉｎ ｐ ｉｅｒｃｉｎｇ ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎｓ）を用いて、患者の組織 液と接触させて電気化学的センサーを配置するための検出用装置および方法であ る。本発明の装置は、表皮の最も外側の層の直下であって、しかし患者の疼痛お よび出血を避けるために、患者の神経末端および血管の上に電気化学的センサー を配置するように、身体表面の角質層を突き通す。本発明は疼痛のない適用を用 いてその場での検出を達成させるために、電気化学的センサーおよび少なくとも １つの皮膚突き通し部材を１つの装置に組み込んでいる。 １つの面において、本発明は、皮膚を突き通す複数の微小突起を含み、１つの プローブ上に全ての電極を設ける代わりに、微小突起の各々に電気化学的センサ ーの個々の電極を形成して、侵入操作を最小限とするために必要な小さな突起サ イズを維持しながら、電極面積を最大にするものである。 微小突起４は、身体表面中に微小突起を圧入するのに必要とされる挿入力をさら に減少させるために、傾斜した（即ち、急角度の）先導端６４を有することが出 来る（図４）。各微小突起の先導端は、身体表面を突き通すために適当な、すべ て同じ角度であることが出来るしあるいは異なる角度であることが出来る。別法 として、各々の微小突起の先導端は、例えば凸状形または凹状形を有する、形に おいてアーチ形である（即ち、湾曲している）ことが出来る。 部材２はまた、身体表面の運動中に、身体表面を通過させての連続しての薬剤 の検出が維持されるように、身体表面への装置の取り付けを改良することが出来 る。図４において示される態様において、微小突起４の少なくとも１つの上の逆 刺（さかとげ：ｂａｒｂ）５０の形を有する突起が、部材２およびそれと組み合 わされて用いられる任意の相当する装置または構造物を身体表面に固定するのに 助力する。逆刺（さかとげ）５０は、１つの微小突起からすべての微小突起まで の任意の数の微小突起の上に存在することが出来る。逆刺５０は、身体表面と接 触して部材を保持するために使用されることが出来る他の手段と同様に、任意的 なものである。本発明は、広い種々の微小突起形態と組み合わせて使用されるこ とが出来、例えば１９９６年６月１８日に出願されそして後で、ＰＣＴ出願ＷＯ ９７／４８４４０号として公開された、米国仮（Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ）出願 第６０／０１９，９９０号を参照することが出来、この中で任意の開示された形 態が本発明と共に使用されることが出来る。 本発明の任意の微小突起配列部材のためのパターンは、フォトエッチング処理 を用いて生成されることが出来る。例えば１９９６年６月１８日に出願された米 国仮出願第６０／０１９，９９０号を参照することが出来、この中で任意の開示 された方法が本発明の部材２を造るために用いられることが出来る。ステンレス スチールまたはチタンのような金属の薄いプレート６は皮膚突き通し構造を含む パターンを用いてフォトリソグラフィーでエッチングされる。一般に、典型的に は約７マイクロメートル〜約１００マイクロメートル、好ましくは約２５マイク ロメートル〜約５０マイクロメートルの厚さを有するプレート６上に、薄い層の 乾式レジストまたは湿式レジストが適用される。そのレジストは所望のパターン を有するマスクを用いて接触露光されそして次に現像される。 装置１０４は、制御ユニット、即ち検出器１０および部材２から、半透過性膜９ ５により分離された塩層１０６から構成される。塩層１０６は、浸透により患者 の身体から液体を引き入れる。身体から引き入れられた液体は、検出される薬剤 を含有している。微小突起の遠位末端で配置された電極を用いて、この方法で、 電極を通り過ぎそして開口８を通過する組織液の流れを一定に維持することが出 来る。好ましくは塩層１０６はその中に液体を維持するために自由に膨張するか あるいは半透過性膜９５中にカプセル化されている。この形態を用いて、組織液 が電極を通り過ぎて流れるにつれて、身体表面下で薬剤をその場で検出される。 別法として、塩層１０６および半透過性膜９５は、吸収された液体ならびに薬剤 を貯える吸収剤ヒドロゲルの１つの層に組み合わせることが出来る。 それ故に、ここに開示された態様は、あらゆる点において、例示的でありそし て限定的でないと考えられる。本発明の範囲は、上記記載よりもむしろ、請求の 範囲により示されそして本発明の意義内および本発明の均等な範囲内に入るすべ ての変化は本発明に包含されることが意図される。 請求の範囲 1. 少なくとも１つの電気化学的センサー（２２）；および プレート（６）から延びている皮膚を突き通す複数の微小突起（４）を有する プレート（６）； を含み、該微小突起（４）の少なくとも１つがその上に該電気化学的センサー（ ２２）の電極（１４、１６または１８）を有する、患者の表皮の最も外側の層（ ２４）下の薬剤を検出するための装置。 2. 皮膚を突き通す微小突起（４）が、患者の神経末端（２６）および血管の 上の表皮の最も外側の層（２４）の直下にセンサー（２２）を配置させる、請求 項１の装置。 3. 複数の微小突起（４）がその上に電気化学的センサー（２２）の電極を有 し、微小突起（４）の少なくとも１つが試料電極を有し、微小突起（４）の少な くとも１つが共通電極を有しそして微小突起（４）の少なくとも１つが参照電極 を有する、請求項１の装置。 4. 検出器（１０）と連結するために電極（１４、１６および１８）の各々か ら延びている電気トレース（２０）をさらに含む、請求項３の装置。 5. 少なくとも１つの微小突起（４）がその遠位末端で拡大された電極表面を 有する、請求項１の装置。 6. 少なくとも１つの微小突起（４）がその遠位末端でダイヤモンド形状の電 極表面を有する、請求項１の装置。 7. 装置が、それを通って液体吸引部材（１０６）と連通している開口（８） を有する、請求項１の装置。 8. 液体吸引部材（１０６）が浸透性塩層である、請求項７の装置。 9. 少なくとも１つの微小突起（４）がその微小突起（４）の２つの面の各々 の上に配置された電極（１４、１６または１８）を有する、請求項１の装置。 10．電気化学的センサー（２２）がグルコースセンサーである、請求項１の装 置。 11．検出器（１０）をさらに含み、センサー（２２）が該検出器（１０）に取 り付けられた近位セグメントおよびその上に少なくとも１つの電極（１４、１６ または１８）を有する遠位セグメントを有する電気化学的センサーである、請求 項１の装置。 12．少なくとも１つの微小突起（４）が、患者の神経末端（２６）および血管 の上の表皮の最も外側の層の直下にセンサー（２２）を配置させる、請求項１の 装置。 13．センサー（２２）が薄いフィルムのセンサーである、請求項１の装置。 14．複数の微小突起（４）が、身体表面において装置（２）を固定させるため の手段（５０）をさらに含む、請求項１の装置。 15．検出装置（２、１０）から延びている微小突起（４）の少なくとも１つを 用いて患者の皮膚を突き通し、ここで微小突起（４）は患者の表皮の最も外側の 層（２４）下の薬剤を検出するために、その上にセンサー（２２）を有し；そし て 薬剤の存在を検出する； 工程を含む、患者の皮膚を通して薬剤を検出する方法。 16．患者の神経末端（２６）および血管の上の皮膚の最も外側の層（２４）の 直下にセンサーを配置させることをさらに含む、請求項１５の方法。 17．センサー（２２）を通り過ぎる液体の流れを生成させるために、検出装置 （２、１０）を用いて患者の皮膚から液体を引き入れることをさらに含む、請求 項１５の方法。 18．検出工程が定期的に行われる、請求項１５の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/327 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ナツ，アベター，エス. アメリカ合衆国，カリフォルニア，フリモ ント，スイワード ドライブ 34131 (72)発明者 リン，ウェイ−クイ アメリカ合衆国，カリフォルニア，パロ アルト，ピーター コウツ サークル 72

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 身体表面の最も外側の層（２４）の下の薬剤を検出するために、センサー （２２）が微小突起（４）上にあることを特徴とする、プレート（６）から延び ている少なくとも１つの微小突起（４）を有するプレート（６）を含む検出用装 置。 2. 装置がさらに検出器（１０）を含むことを特徴とし、そしてセンサー（２ ２）が該検出器（１０）に取り付けられた近位セグメントおよび上に少なくとも １つの電極（１４、１６または１８）を有する遠位セグメントを有する電気化学 的センサーである、請求項１の検出用装置。 3. 微小突起（４）が、患者の神経末端（２６）および血管の上の表皮の最も 外側の層の直下にセンサー（２２）を配置させることを特徴とする、請求項１に 記載の検出用装置。 4. センサー（２２）が薄いフィルムのセンサーであることを特徴とする、請 求項１に記載の検出用装置。 5. センサー（２２）がグルコースセンサーであることを特徴とする、請求項 １に記載の検出用装置。 6. センサー（２２）が微小突起（４）の２つの面上に配置されていることを 特徴とする、請求項１に記載の検出用装置。 7. 微小突起（４）が、身体表面に装置（２）を固定するための手段（５０） をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の検出用装置。 8. プレート（６）が、それを通って液体吸引部材（１０６）と連通している 開口（８）を有することを特徴とする、請求項１に記載の検出用装置。 9. 液体吸引部材（１０６）が浸透性塩層であることを特徴とする、請求項８ に記載の検出用装置。 10．少なくとも１つの電気化学的センサー（２２）；および 皮膚を突き通す複数の微小突起（４）； を含み、該皮膚を突き通す微小突起（４）の各々がその上に電気化学的センサー （２２）の電極（１４、１６または１８）を有する、患者の表皮の最も外側の層 （２４）下の薬剤を検出するための装置。 11．皮膚を突き通す微小突起（４）が、患者の神経末端（２６）および血管の 上の表皮の最も外側の層（２４）の直下にセンサー（２２）を配置させることを 特徴とする、請求項１０に記載の装置。 12．皮膚を突き通す微小突起（４）の１つが試料電極（１４）であり、皮膚を 突き通す微小突起（４）の１つが共通電極（１６）でありそして皮膚を突き通す 微小突起の１つが参照電極（１８）であることを特徴とする、請求項１０に記載 の装置。 13．検出器（１０）と連結するために電極（１４、１６および１８）の各々か ら延びている電気トレース（２０）をさらに含む、請求項１０に記載の装置。 14．各々の皮膚を突き通す微小突起（４）がその遠位末端で拡大された電極表 面を有することを特徴とする、請求項１０に記載の装置。 15．各々の皮膚を突き通す微小突起（４）がその遠位末端でダイヤモンド形状 の電極表面を有することを特徴とする、請求項１０に記載の装置。 16．装置がそれを通って液体吸引部材（１０６）と連通している開口（８）を 有することを特徴とする、請求項１０に記載の装置。 17．液体吸引部材（１０６）が、浸透塩層であることを特徴とする、請求項１ ６に記載の装置。 18．皮膚を突き通す微小突起（４）の各々の電極（１４、１６または１８）が 微小突起（４）の２つの面に配置されていることを特徴とする、請求項１０に記 載の装置。 19．電気化学的センサー（２２）がグルコースセンサーであることを特徴とす る、請求項１０に記載の装置。 20．検出装置（２、１０）から延びている微小突起（４）の少なくとも１つを 用いて患者の皮膚を突き通し、ここで微小突起（４）は、患者の表皮の最も外側 の層（２４）下の薬剤を検出するために、その上にセンサー（２２）を有し；そ して 薬剤の存在を検出する； 工程を特徴とする、患者の皮膚を通して薬剤を検出する方法。 21．患者の神経末端（２６）および血管の上の表皮の最も外側の層（２４）の 直下にセンサーを配置させることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。 22．センサー（２２）を通り過ぎる液体の流れを生成させるために、検出装置 （２、１０）を用いて患者の皮膚から液体を引き入れることをさらに含む、請求 項２０に記載の方法。 23．検出工程が定期的に行われることを特徴とする、請求項２０に記載の方法 。