JP2001504111A

JP2001504111A - ｄ，１―α―トコフェロールの製造方法

Info

Publication number: JP2001504111A
Application number: JP52215398A
Authority: JP
Inventors: バーク，マルセル; ボンラート，ヴェルナー; パウリング，ホルスト
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-11-11
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2001-03-27
Also published as: ES2173500T3; CN1237163A; CN1105714C; WO1998021197A2; DE69711669D1; DE69711669T2; EP0937055B1; WO1998021197A3; EP0937055A2; US5908939A; DK0937055T3

Abstract

(57)【要約】トリメチルヒドロキノンのイソフィトールとの触媒縮合によるｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造方法は、触媒として、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミン[ＨＮ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]、又は式：Ｍｅｔ[Ｎ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]_n （Ｉ）［式中、Ｍｅｔは、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ロジウム、パラジウム、銀、スズ、ランタン、セリウム、ネオジム、プラセオジム、ユウロピウム、ジスプロシウム、イッテルビウム、ハフニウム、プラチナ、及び金の群から選択される金属原子を表し、ｎは、金属原子Ｍｅｔの対応する原子価（１、２、３又は４）を表す］で示されるその金属塩の存在下、あるいは触媒系として式(Ｉ)の金属塩と強ブレンステッド酸の組み合わせの存在下、有機溶媒中で縮合を行なう。この方法の生成物は、ビタミンＥ群の最も活性なメンバーである。

Description

【発明の詳細な説明】ｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造方法本発明は、トリメチルヒドロキノンをイソフィトールと触媒縮合させることによるｄ，ｌ−α−トコフェロールの新規製造方法に関する。知られているように、ｄ，ｌ−α−トコフェロールは、ビタミンＥ群のなかで最も活性であり工業的にも最も重要なメンバーである２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’，８ ’，１２’−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−トコフェロール）のジアステレオマー混合物である。トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）をイソフィトール（ＩＰ）と、触媒又は触媒系の存在下で縮合させることによりｄ，ｌ−α−トコフェロールを製造するための各種方法が、既に記載されている。これらの方法は、Karrer et al.，Ber gel et al.及びSmith et al.の研究に湖ることができる[それぞれHelv．Chim．A cta 21，520 et seq．(1938)、Nature 142，36 et seq．(1983)、並びにScience 88，37 et seq.（1938）及びJ．Am．Chem．Soc．61，2615 et seq.（1939）を参照]。Karrer et al.は、ＴＭＨＱ及びフィチルブロミドから、無水塩化亜鉛（ルイス酸）の存在下でｄ，ｌ−α−トコフェロールの合成を行なったが、Bergel et al.だけでなくSmith et al.もまた出発原料としてＴＭＨＱとフィトールを使用した。それ以降、例えば替わりの溶媒及びルイス酸を用いるなど、主な変法が開発された。Karrer et al.の研究からは、１９４１年に、技術的に興味深いｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造方法が開発されたが、これはＴＭＨＱをＩＰと、塩化亜鉛／塩酸の触媒系の存在下で縮合させることに基づく(米国特許第２４１１９６９号)。以降の刊行物、例えば特開昭６０−５４３８０、６０−６４９７７、及び６２−２２６９７９号［それぞれChemical Abstracts（C.A.）103 ，12373ls(1985)，C.A．103，104799d(1985)及びC.A．110，39217r（1989）を参照］には、触媒系として亜鉛及び塩化亜鉛(ＺｎＣｌ₂)、並びにハロゲン化水素酸、例えば塩酸(ＨＣｌ)、トリクロロ酢酸、酢酸などのプロトン酸、特にＺｎＣｌ₂／ＨＣｌの存在下での縮合が記載されている。ＴＭＨＱのフィチルクロリド又はイソフィトールとの、三フッ化ホウ素（ＢＦ₃ ）又はそのエテラート（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ）の存在下での反応によるｄ，ｌ− α−トコフェロールの製造は、ドイツ特許公開（ＤＯＳ）９６０７２０及び１０１５４４６号、並びに米国特許第３４４４１２３及び４６３４７８１号に記載されている。しかし、三フッ化ホウ素は、腐食性を有している。また、触媒系として、ＺｎＣｌ₂／ＨＣｌ又はルイス酸、例えばＢＦ₃又は三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ₃）及び塩酸の存在下でアンモニア又はアミンで処理された、ＴＭＨＱのＩＰ又はフィトールとの縮合は、特許文献、例えばＤＯＳ２６０６８３０、米国特許第４６３４７８１号、及びヨーロッパ特許公開（ＥＰ）１００４７１号に記載されている。ここでもまた、腐食の問題が生じている。ＴＭＨＱ及びＩＰからｄ，ｌ−α−トコフェロールを製造するための更に興味深い方法は、単離されたＴＭＨＱ−ＡｌＣｌ₃錯体（ＤＯＳ１９０９１６４）を用いることを含む。この変法は、緩やかな反応条件を用いるため、望ましくない副生成物の形成をかなり避けるものである。ｄ，ｌ−α−トコフェロールの収率は、ＩＰに対して７７％とされている。溶媒混合物、例えば塩化メチレン／ニトロメタンなどを使用することは不都合である。文献に記載された、トリクロロ酢酸、酢酸又は酸性塩などの酸（硫酸水素ナトリウムなど）と組み合わせてのＺｎＣｌ₂の存在下でのＴＭＨＱのＩＰとの反応を用いると、ｄ，ｌ−α−トコフェロールは、所望の純度（約８５％）で製造することはできない(例えばＤＯＳ１９０９１６４を参照)。ＴＭＨＱのＩＰとの縮合における、臭素の添加を伴なうＺｎＣｌ₂の更なる適用は、チェコスロバキア特許第２０５９５２号に開示されている。ＴＭＨＱをＩＰと縮合させてｄ，ｌ−α−トコフェロールとする更なる方法は、ケイ酸及び酸化アルミニウム（プロトン酸で前処理）の混合物を用いて行なう (ＤＯＳ２４０４６２１号を参照)。この方法では、ｄ，ｌ−α−トコフェロールが、９０％の収率で得られる；しかし、（ＴＭＨＱに対して）過剰量のＩＰを必要とすることは不都合である。 Bull Chem，Soc．Japan 50，2477 et seq.（1977）に開示されている、金属イオン（Ｚｎ²⁺、Ｓｎ²⁺及びＳｎ⁴⁺）と組み合わせたイオン交換体を用いてのＴＭＨＱとＩＰの縮合によるｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造では、生成物は、７０〜８７．５％の収率で得られる。触媒系としてブレンステッド酸と組み合わせてＺｎＣｌ₂を用いるすべての方法は、腐食の問題と、亜鉛イオンによる廃水汚染の可能性を欠点として有している。ＴＭＨＱのＩＰとの縮合のための触媒としてのイオン交換体（Amberlyst（登録商標）15）の使用は、米国特許第３４５９７７３号に記載されている。しかし、ｄ，ｌ−α−トコフェロールを、必要な純度で得ることはできなかった。イオン交換体の存在下、液状又は超臨界二酸化炭素における、ＴＨＭＱのＩＰとの縮合によるｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造は、ＥＰ６０３６９５号によると、約８５％の収率で起こる。塩化鉄(II)、金属イオン、及び塩化水素ガスからなる触媒系の存在下における縮合は、ＤＯＳ２１６０１０３号及び米国特許第３７８９０８６号に記載されている。塩化亜鉛及び塩酸を用いる上述の方法と比べると、副生成物の生成が少ないことが利点である。しかし、腐食の問題及び塩化物による汚染は、同様に不都合である。ＴＭＨＱをＩＰと縮合させてｄ，ｌ−α−トコフェロールとするための興味深い別の方法は、トリフルオロ酢酸を使用することを含む(ＥＰ１２８２４)。この方法における利点は、酸を良好に再利用することができること、そして塩酸を避けることができることである。不都合であるのは、トリフルオロ酢酸が相対的に高価であり、製造方法に適した材料を得ることが難しいことである。不均一系のケイ酸に基づく触媒（クレー；特にゼオライト）を縮合のために使用することは、C.A．100，22833（1984）に記載されており、ｄ，ｌ−α−トコフェロールは、約９２％の収率で得られる。ＴＭＨＱのＩＰとの縮合に、触媒としてヘテロポリタングステン酸を使用することは、React．Kinet．Catal．Lett．47，59 et seq.（1992）に初めて記載されている。ｄ，ｌ−α−トコフェロールは、溶媒としてトルエンを用いるこの方法で、９０％の収率で得ることができた。しかし、触媒の分離、及びより正確な実験の詳細（例えばイソフィトールの使用量など）は、この文献には記載されていない。ＴＭＨＱに対して過剰量のＩＰを使用することは、不都合な点である。ｄ，ｌ−α−トコフェロールの合成のための文献記載の更なる方法は、ランタニドトリフラート（例えば、スカンジウムトリフルオロメタンスルホナートなど）の使用に基づく。１０％過剰のＩＰにより、この方法は、９６〜９８％の収率をもたらす[EP 658 552;Bull．Chem．Soc．Japan 68，3569 et seq．(1995)]。担体（例えばベントナイト又はモンモリロナイト）上の塩化スカンジウム及びその他の塩化物（イットリウム、ランタンなど）を、ＴＭＨＱのＩＰとの縮合のための触媒として使用することには、多量の触媒と、過剰量（約１０％）のＩＰが必要であるという欠点がある[EP 677 522;Bull．Chem．Soc．Japan69，137 et seq．(1996)]。ＥＰ６９４５４４号によると、酢酸イソプロピル中、ＺｎＣｌ₂／ＨＣｌにより触媒されて、ＴＭＨＱをＩＰと縮合させることによって、ｄ，ｌ−α−トコフェロールは、９８．６％の収率、９８．６％の純度で得られる。この方法の欠点は、廃水が亜鉛イオンで汚染されることに加えて、多量の「触媒量」(例えば、生成物６７ｇに対してＺｎＣｌ₂２３．３ｇ)と、過剰のイソフィトールが必要とされることである。前述の説明より、既に知られている方法は、かなりの欠点を有することが明らかである。腐食の問題がすべての方法にはあり、三フッ化ホウ素を用いる場合は三フッ化ホウ素付加物による毒性の問題が生じ、そして鉄又は亜鉛を用いる場合には、廃水が鉄又は亜鉛イオンで汚染されるが、これは今日ではもはや許されない。ある方法の場合では、望ましくない副生成物、例えばフィチルトルエン及びクロロフィトールの生成が、特に重大な問題である。本発明の目的は、トリメチルヒドロキノンをイソフィトールと、触媒の存在下で縮合させることによる、これまで知られている方法の欠点を有しないｄ，ｌ− α−トコフェロールの製造方法を提供することである。この観点において、用いる触媒は、腐食作用を有さず、無毒であり、環境を汚染せず、できるだけ選択的に、かつ高収率で所望の反応を触媒することが必要である。更に、触媒は、本当に触媒量でその活性を示し、容易に分離でき、数回再使用することができなくてはならない。本発明の範囲において、トリメチルヒドロキノンのイソフィトールとの縮合を、特定のアミン触媒の存在下、有機溶媒中で行なうことによって、この目的は、達成される。縮合は、通例示されている以下の反応スキームによる行なう。式中、触媒は、特定のアミン触媒であり、その性質は、以下に詳細に説明する。更に、縮合は、有機溶媒中で行なう。トリメチルヒドロキノンのイソフィトールとの触媒縮合によるｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造のための本発明による方法は、触媒としての、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミン[ＨＮ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]、又は式：Ｍｅｔ[Ｎ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]_n Ｉ［式中、Ｍｅｔは、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ロジウム、パラジウム、銀、スズ、ランタン、セリウム、ネオジム、プラセオジム、ユウロピウム、ジスプロシウム、イッテルビウム、ハフニウム、プラチナ、及び金の群から選択される金属原子を表し、ｎは、金属原子Ｍｅｔの対応する原子価（１、２、３又は４）を表す］で示されるその金属塩の存在下、あるいは、触媒系としての、式（Ｉ）の金属塩と強ブレンステッド酸の組み合わせの存在下、有機溶媒中で縮合を行なうことを含む。ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンだけではなく、式（Ｉ）の金属塩のあるものもまた、公知の化合物である[例えば、EP 364 340、特開平7-246 338号、DOS19533711、Synlett 1996，171-172，Synlett 1996，265-266，Chem． Lett．1995，307-308、及び当業界の水準において記載される更なる参考文献を参照]。まだ公知ではない式（Ｉ）の金属塩も、それ自体公知の方法で、つまり対応する金属酢酸塩、オキシド、水酸化物、及びアルコラートから、公知の方法と同様にして製造することができる。ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンのアルミニウム塩及び亜鉛塩（それぞれ式Ａｌ[Ｎ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]₃及びＺｎ[Ｎ（ＳＯ₂ＣＦ₃）₂]₂）の場合、これらは、対応するアルキル金属又はジアルキル金属水素化物（例えばそれぞれジエチル亜鉛又はトリエチルアルミニウムあるいはジイソブチルアルミニウム水素化物）から製造することができる。ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンの金属塩は、モノマー又はポリマーの形で存在することができるため、式（Ｉ）は、このようなあらゆる形を包含することを意図する。更に、これらの触媒は、単離された形で使用することができ、あるいはその場で製造することもできる。触媒系に存在するブレンステッド酸は、この種類の無機又は有機酸である。硫酸、リン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が、ブレンステッド酸の例である。本発明の範囲内で使用することができる溶媒は、非プロトン性溶媒、特に脂肪族又は環式ケトン(例えばそれぞれイソブチルメチルケトン及びジエチルケトン、並びにシクロペンタノン及びイソホロン)；脂肪族及び環式エステル(例えばそれぞれ酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びγ−ブチロラクトン)；並びに芳香族炭化水素（例えばトルエン及びキシレン）である。縮合においては、生じた水を共沸蒸留で除去するのが好都合である。縮合は、好都合には、約８０℃〜約１５０℃の間、好ましくは約１００℃〜約１４０℃の間、特に約１０５℃〜約１２０℃の間の温度で行なう。更に、ほぼ等モル量の２種類の反応物であるトリメチルヒドロキノン及びイソフィトールを用いるのが好都合である。触媒の量は、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンの場合では約０．０８〜０．３モル％、式（Ｉ）の金属塩の場合では約０．５〜４モル％であるのが好都合である(いずれの場合も、反応物トリメチルヒドロキノン又はイソフィトールの量に基づく)。触媒系（式（Ｉ）の金属塩と強ブレンステッド酸の組み合わせ）を用いる場合、金属塩の量は、約０．１〜４モル％であるのが好都合であり、ブレンステッド酸の量は、約０．０１〜０．５モル％であるのが好都合である(いずれの場合も、反応物の量に基づく)。更に反応物１００mmol当り、約２５〜１００ml、好ましくは約４０〜５０mlの有機溶媒を用いるのが好都合である。本発明による方法は、トリメチルヒドロキノン及び触媒を溶媒に含む懸濁液にイソフィトールを滴下により加えることによって、非常に簡単な方法で行なうことができる。イソフィトールを加える速度は、決定的なものではない。好都合には、イソフィトールは、０．５〜５時間かけて滴下により加える。イソフィトールの添加の完了と、以降の適当な反応期間の後、有機化学において通例使用されている操作により処理を行なう。本発明による方法により、用いる触媒を容易に分離し、数回再使用することが可能である。本発明による方法における触媒の使用においては、ｄ，ｌ−α−トコフェロールが高収率で得られることに加えて、腐食の問題を避けることができ、重金属イオンによる廃水汚染を避けることができ、選択性が高く、未反応のトリメチルヒドロキノンから容易に分離できることが、利点である。更に、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミン又はその誘導体のいずれも、ｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造については言うまでもなく、縮合反応にも従来使用されていなかったことは、注目に値する。更に、トリメチルヒドロキノンをイソフィトールと縮合させてｄ，ｌ−α−トコフェロールにするための触媒として、これまでアミンは使用されていなかった。本発明による方法を、以下の実施例により説明する。実施例１トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ；９７％）３１．４ｇ（２００mmol）を、ガス注入管、スターラー、温度計、水分離器、及び添加装置（dosage device）を備えた５００mlの四首丸底フラスコ中、還流下、保護ガスとしてのアルゴン下、トルエン１００mlに懸濁した。ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミン１．３７ｇをトルエン１０mlに含む溶液の０．７ml（触媒約８４mgを含む）で、懸濁液を処理した。次にこの懸濁液に、１４０℃（油浴温度）で、イソフィトール（ＩＰ；96％）７３．０２ml（２００mmol）を、１分当り２．４mlの添加速度で加えた(添加時間＝３０分間)。次に、混合物を１４０℃（油浴温度）で更に３０分間沸騰させた。反応の間、ＴＭＨＱは溶液になり、反応混合物の内部温度は、１１０℃から１２０℃に上昇した。反応完了後、暗褐色の溶液が得られた。室温に冷却後、反応溶液を、１リットルの丸底フラスコに移し、減圧下、５０℃、２０mbar（２kPa）で濃縮した。この方法で、理論値の９０％のｄ，ｌ−α−トコフェロールが得られた。実施例２〜３６ｄ，ｌ−α−トコフェロールを製造するために、実施例１に記載した操作により、等モル量のＴＭＨＱ及びＩＰを、ビス−（トリフルオロメチルスルホン）イミド、又は式（Ｉ）のその金属塩の存在下で互いに縮合させた。操作のそれぞれの多用な詳細、及び結果は、以下の表に記載したが、ここで触媒は特にそれぞれの場合においてその化学式で示した。実施例３７ＴＭＨＱ（９８．５％）３１．８ｇ（２００mmol）を、ガス注入管、スターラー、温度計、水分離器、及び添加装置を備えた５００mlの四首丸底フラスコ中、還流下、保護ガスとしてのアルゴン下、トルエン９０mlに懸濁した。懸濁液を、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンのリチウム塩１．１５ｇ及びｐ −トルエンスルホン酸８０mgで処理した。実施例１に記載するように、更に操作を行なった。この方法で、理論値の９２％のｄ，ｌ−α−トコフェロールが得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１. トリメチルヒドロキノンのイソフィトールとの触媒縮合によるｄ，ｌ− α−トコフェロールの製造のための方法であって、触媒としての、ビスー（トリフルオロメチルスルホニル）アミン[ＨＮ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]、又は式：Ｍｅｔ[Ｎ(ＳＯ₂ＣＦ₃)₂]_n Ｉ［式中、Ｍｅｔは、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ロジウム、パラジウム、銀、スズ、ランタン、セリウム、ネオジム、プラセオジム、ユウロピウム、ジスプロシウム、イッテルビウム、ハフニウム、プラチナ、及び金の群から選択される金属原子を表し、ｎは、金属原子Ｍｅｔの対応する原子価（１、２、３又は４）を表す］で示されるその金属塩の存在下、あるいは、触媒系としての、式（Ｉ）の金属塩と強酸の組み合わせの存在下、有機溶媒中で縮合を行なう方法。２. 非プロトン性溶媒、特に脂肪族又は環式ケトン、脂肪族又は環式エステル、あるいは芳香族炭化水素を有機溶媒として使用する、請求項１記載の方法。３. 溶媒が、イソブチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はトルエンである、請求項２記載の方法。４. 触媒として用いるビス−（トリフルオロメチルスルホニル）アミンの量が、約０．０８〜０．３モル％、そして用いる式（Ｉ）の触媒の量が、約０．５〜４モル％である(いずれの場合も、トリメチルヒドロキノン又はイソフィトールの量に基づく)、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。５. 式（Ｉ）の金属塩の量が、約０．１〜４モル％であり、ブレンステッド酸の量が、約０．０１〜０．５モル％である（いずれの場合も、反応物の量に基づく）触媒系を用いる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。６. トリメチルヒドロキノン又はイソフィトール１００mmol当り、約２５〜１００ml、好ましくは約４０〜５０mlの有機溶媒を用いる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。７. 縮合を、約８０℃〜約１５０℃の間、好ましくは約１００℃〜約１４０ ℃の間、特に約１０５℃〜約１２０℃の間の温度で行なう、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。８. トリメチルヒドロキノン及び触媒を溶媒に含む懸濁液にイソフィトールを滴下により加える、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。