JP2001503010A - チエノジアゾシン及びチエノチアジアゾシン型化合物の三環性誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 チエノジアゾシン及びチエノチアジアゾシン型化合物の位置制約された三環性誘導体並びにその環同族体は、眼高圧症及びこれに関連する緑内障の治療に使用される局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤である。化合物は、一般式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 チエノジアゾシン及びチエノチアジアゾシン型化合物の三環性誘導体発明の背景 緑内障は高眼圧に関連する眼球疾病であり、眼圧が高くなり過ぎて正常機能を 妨げ、視力機能を回復できないほど損なうことがあり得る。治療を行わなければ 、場合によっては緑内障から失明に至ることがあり得る。多くの眼科医は現在、 眼高圧症、即ち眼圧は高いが、視神経頭の損傷も特徴的な緑内障性視野欠損もな い状態が緑内障の初期段階を示すと考えている。 緑内障治療のためにこれまでに使用されている薬剤の多くは十分に満足のいく ものでないことが判明した。実際には、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導 入されたことによる緑内障治療の進歩は僅かなものである。ごく最近、臨床医等 は多くのβ−アドレナリン作用性ブロッキング剤が眼圧を低下させるのに有効で あることを確認した。しかしながら、これらの薬剤の多くは慢性的な眼球での使 用には許容できない他の特徴（例えば膜安定活性）も有する。 β−アドレナリン作用性ブロッキング剤の（Ｓ）−１−ｔ −ブチルアミノ［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル） オキシ］−２−プロパノールは、眼圧を低下させ、ピロカルピンに関連する望ま しくない多くの副作用がなく、更には他の多くのβ−アドレナリン作用性ブロッ キング剤よりも利点を有する（例えば局所麻酔性がなく、活性時間が長く、最小 の耐性を示す）ことが判明した。 ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前述のβ−ブロッキング剤は眼圧を低下 させるが、これらの薬剤のいずれも、酵素カルボニックアンヒドラーゼを阻害す ることによって作用を示すため、カルボニックアンヒドラーゼ経路による水性体 液生成が妨げられる。 カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と称する薬剤は、酵素カルボニックアンヒ ドラーゼを阻害することによりこの流入経路を阻止又は阻害する。このようなカ ルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在、経口、静脈内又は他の全身性経路によ る眼圧治療に使用されているが、全身でカルボニックアンヒドラーゼを阻害する という明白な欠点がある。塩基性酵素系のこのような顕著な破壊は、眼圧急上昇 という急性症状の間又は他の薬剤が有効でないときにのみ容認さ れる。カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤を所望する眼標的組織のみに向けるこ とが望ましいが、局所的に有効な臨床用カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は市 販されていない。 しかしながら、局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は米国特許 第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号及び第４，４２６，３８８号 で報告されている。同明細書に記載されている化合物は５（及び６）−ヒドロキ シ−２−ベンゾチアゾール−スルホンアミド及びそのアシルエステル類である。 ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、ベンゼンスルホニルチオフェン−２− スルホンアミド及びチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドも、 それぞれ米国特許第４，６６８，６９７号、第４，５８５，７８７号及び第４， ７９７，４１３号で眼圧を低下させるのに局所的に有効なカルボニックアンヒド ラーゼ阻害剤であるとして報告されている。発明の要約 本発明は、チエノジアゾシン及びチエノチアジアゾシンの位置制約された三環 性誘導体、即ち構造式： で表される化合物及びその環同族体に関する。これらは、眼高圧症及び緑内障の 治療に使用される局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤である。 本発明は更に、少なくとも１種の新規化合物を活性成分として単独で又は他の 眼薬（例えばピロカルピン、チモロールもしくはエナリプリラト（enaliprilat ））と一緒に含んでいる眼科用製剤に関する。 本発明は更に、本発明の新規化合物を治療を必要とする患者の眼に局所投与す ることからなる眼高圧症及びこれに関連する緑内障の治療方法に関する。発明の詳細な説明 本発明は、構造式： で表される新規化合物又はその眼科学的に許容できる塩に関する。前記式中、 Ｒは水素又はＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹は１） Ｈ； ２） Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル又はＦ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルキルＳ（ Ｏ）_mもしくはＣ_1-5アルキル−Ｏ−で置換されたＣ_1-6アルキル； ３） フェニル基が非置換であるかＣ_1-3アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｏ ＨもしくはＣ_1-3アルコキシで置換された、フェニル又はフェニル−Ｃ_1-3アルキ ル であり； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は独立してＨ又は低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルであ り；Ｒ⁶はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、又はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコ キシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニルオキシ、Ｃ_1-4アルコキ シ−Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ_{1 -3} アルコキシＣ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4−ア ルキルアミノ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル− Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、ヒドロキシ−Ｃ_{1- 4} アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_{1 -4} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、ヒドロキシ−Ｃ_1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_mもしくはモルホリノで置換 された低級アルキルであり； Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれＨであるか又は一緒になって＝Ｏを 示し； Ｘは−ＳＯ₂−又は−Ｃ（Ｏ）−であり； ｍは独立して０、１又は２であり、ｐは０又は１である。 新規化合物の一実施態様は、ｐが０であり、構造式： で表される化合物である。 この実施態様の型の化合物のＲ、Ｒ¹及びＲ⁵は独立して水素又はＣ_1-4アルキ ルであり、Ｒ⁶は水素、非置換又はジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノもしくはモルホリ ノで置換されたＣ_1-4アルキルであり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）₂である。 本発明の新規方法は、以下の合成図式：（ｐ＝１である）で示す段階からなる。 本発明の化合物は、第１段階として極性溶媒（例えばＤＭＦ）中、Ｎ₂下にて −３０℃〜８０℃で約５分〜１時間１を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、次 いでアルキル化剤（例えばα−ブロモ酢酸エチル）で処理することからなる、以 下に示す方法により製造され得る。処理後、化合 物２が単離される。 塩基（例えばＥｔ₃Ｎ）を含む不活性溶媒（例えばＣＨ₂Ｃｌ₂）中にて、２を スルホニルクロライド（例えばｐ−トルエンスルホニルクロライド）で処理して 、その場でトシレートを生成する。その後求核剤（例えばエチルアミン）と反応 させて３を得る。 トリアルキルアルミニウム（例えばトリメチルアルミニウム）のトルエン溶液 を、撹拌しながら３の不活性溶媒（例えばトルエン）溶液に添加し、約−３０℃ 〜２５℃、好ましくは０℃で２〜６時間、次いで室温、最後に還流温 度で３〜５時間処理してアミド４を得る。 極性溶媒（例えばＴＨＦ）中、標準的な還元剤［例えばＬＡＨ、ＢＨ₃・（Ｃ Ｈ₃）₂Ｓ又はＮａＣＮＢＨ₃、好ましくはＢＨ₃・（ＣＨ₃）₂Ｓ］を用い、Ｎ₂下 、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは還流下で４を還元してアミン５を得る。 アルキルリチウム（好ましくはブチルリチウム）の非極性溶媒（例えばヘキサ ン）溶液を、５の極性溶媒（例えばＴＨＦ）溶液に低温（通常約−５０℃〜約− １００℃、好ましくは約−７８℃）で添加する。この温度で約１０分〜 ２時間保持した後、約１分〜約１０分かけて低温撹拌混合物の表面上にＳＯ₂を 導入する。溶媒を除去し、残留物を弱塩基性水溶液（例えば酢酸ナトリウム水溶 液）に溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を添加し、得られた混合物 を室温で約３〜１５時間撹拌する。次いで、混合物に塩基（好ましくはＮａＨＣ Ｏ₃）を添加して約ｐＨ７．５に調整し、化合物６を得る。 前記方法の変形では、リッター反応でアミノ基を結合させてから以下の方法に より環窒素上でアルコキシカルボニル基を置換する： アセトニトリル中、０℃〜室温で１／２〜５時間かけて化合物１を硫酸で処理 し、次いで水に注入する。処理後、化合物７が単離される。 溶媒（例えばＴＨＦ）中、Ｎ₂下、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは還流 下で７を標準的な還元剤［例えばＬＡＨ、ＢＨ₃・（ＣＨ₃）₂Ｓ又はＮａＣＮＢ Ｈ₃、好ましくはＢＨ₃・（ＣＨ₃）₂Ｓ］で処理してアミン８を得る。 ８のアルキル化は、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中、Ｎ₂下、−３０℃〜８０℃ で約５分〜１時間塩基（好ましくはＮａＨ）と反応させ、次いでアルキル化剤（ 例えばブロモ酢酸エチル）で処理することからなる。処理により３が得られる。 残りの合成は先に説明した通りである。 ７を１２Ｎ ＨＣｌ／メタノール中、還流下で１時間酸加水分解し、 次いで、ＮａＨＣＯ₃で処理して化合物７ａを得る。これを前述した残りの合成 で化合物８の代わりに使用することができる。 本発明の新規な局所性眼科用製剤は、本発明の新規化合物の一種を活性成分と して単独で又はβ−アドレナリン作用性ブロッキング剤（例えばチモロールマレ エート）、副 交感神経刺激剤（例えばピロカルピン）又は眼科学的に活性なプロスタグランジ ン類似体と一緒に含んでいる。このような組み合わせでは、２種の活性剤がほぼ 薬理学的に同量で存在する。活性成分は約０．１〜約５重量／容量％、好ましく は約０．２〜１重量／容量％の濃度で存在する。ｐＨ約４．５〜９の眼科用製剤 ベヒクルは水溶液、軟膏、ゲル又は眼に触れるとゲル化する水溶液である。 本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその医薬製剤を局所的に眼 に投与して哺乳動物種の高眼圧を治療することからなる。１日当たり約０．１〜 約２５ｍｇ、特に約０．２〜約１０ｍｇの前記化合物を、日に１回又は２〜４回 に分けて局所的に眼に投与する治療が非常に重要である。 以下の実施例で本発明を説明するが、実施例は本発明を限定するものではない 。実施例１ ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３ ，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオ キシド 段階Ａ ： エチル３，４−ジヒドロ−２−（カルボキシ−メチル）−４−ヒドロ キシ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（ ２）の製造 ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−１，１−ジオキシド（２．７５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を水性ＤＭＦ （４０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した溶液にＮａＨ（６０％）油状分散液（１ ．１８ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでα−ブロモ酢酸エチル（３．３ ６ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次い で氷に 注入し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を蒸発させ、次いでシリカゲル のクロマトグラフィーにかけて“表題”化合物を得る。段階Ｂ ： ３，４−ジヒドロ−２−エトキシカルボニルメチル）−４−エチルア ミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（ ３）の製造 化合物２（２．４３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（ＴＥＡ）（ １．８６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解する。混 合物を−３０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．５ｇ，１８ ．３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解した溶液を５分かけて滴下する 。混合物を４．５時間かけて徐々に０℃まで暖め、その後エチルアミン（５ｍｌ ）を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温で一 晩撹拌する。混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、濃縮乾固する 。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて３を得る。段階Ｃ ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−４−オキソ−３，４，５，６− テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−１，１−ジ オキシド（４）の製造 （ＣＨ₃）₃Ａｌのトルエン（２３ｍｌ，２Ｍ，４６ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌し ながら３（７．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５７５ｍｌ）溶液に０℃で添 加する。室温に加熱した後、反応混合物を４時間還流加熱し、次いで氷浴で冷却 し、３Ｎ ＨＣｌ （１００ｍｌ）で処理する。酸性層をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）で 希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、 脱水し、濾過し、濃縮乾固して４を得る。段階Ｄ ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロ チエノ［３，２−ｇ］１，２，５−チアジアゾシン−１，１−ジオキシド（５） の製造 ４（０．７６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド（０．８４ ｍｌ，ＴＨＦ中１０Ｍ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液をＮ₂雰囲 気下で２時間還流加熱する。溶媒を除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌ（８．５ｍｌ ）と共に２０分間加熱して、アミン／ボラン錯体を破壊する。冷却した混合物を 重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を無水硫 酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、未精製の５を得る。残留 物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製された５を得る。段階Ｅ ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４， ５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］１，２，５−チアジアゾシン−８− スルホンアミド−１，１−ジオキシド（６）の製造 ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（８ｍｌ，２．５Ｍ，２０ｍｍｏｌ）溶液を、５（４． ４ｇ，１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に−７８℃で添加する。 この温度で２時間撹拌した後、二酸化硫黄を２０分かけて撹拌反応混合物の表面 上に導入する。反応混合物をこの温度で更に０．２５時間撹拌し、室温に暖める 。減圧下で溶媒を除去し、ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ（６．５ｇ，４８ｍｍｏｌ）の Ｈ₂Ｏ（６０ｍｌ）溶液に残留物を０℃で溶解する。ヒドロキシルアミン−Ｏ− スルホン酸（４．６ｇ，４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する 。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し、水（１５００ｍｌ ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機抽出 物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固する。 残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて６を得る。実施例２ ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３ ，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオ キシド 段階Ａ ： ４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−１，１−ジオキシドの製造 ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チ アジン−１，１−ジオキシド（１０．２６ｇ，０．０５ｍｏｌ）のアセトニトリ ル（１００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。次いで、濃硫酸（２６．６ｍｌ，０． ５０ｍｏｌ）を０〜５℃で１／２時間かけて滴下した。 反応混合物を５℃で１／２時間、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を氷水（ ２００ｍｌ）に注入した。淡ベージュ色の固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥し た。重量は１０．２ｇであった。収率８３％。段階Ｂ ： ３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−１，１−ジオキシドの製造 ４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２ −チアジン−１，１−ジオキシド（４．９３ｇ，０．０２ｍｏｌ）をテトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を油浴中、７０℃で加熱した。ボラン −ジメチルスルフィド錯体（２０．０ｍｌ，１０．０Ｍ，０．２０ｍｏｌ）を１ ／２時間かけて滴下し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を氷中で冷却 し、メタノール（５０ｍｌ）を滴下した。揮発性溶媒を真空除 去し、残留油状物を６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）と共に蒸気浴で１／２時間加熱した。 酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、混合物に重炭酸ナトリウムを添加して塩基 性にした。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、水性層を酢酸エ チル（１００ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）で再度抽出した。有機溶液を合わ せ、脱水し、真空濃縮した。無色粘性油状物（４．４７ｇ）を回収した。収率９ ６％。段階Ｃ ： ３，４−ジヒドロ−２−エトキシカルボニルメチル−４−エチルアミ ノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシドの製 造 窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液０．４４ｇ，０．０ １１ｍｏｌ）を石油エーテルで洗浄して鉱油を除去した。３，４−ジヒドロ−４ −エチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１， １−ジオキシド（２．３２ｇ，０．０１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）溶液を撹拌しながら１／４時間かけて滴下した。冷却浴中で更に１／２時 間撹拌を継続した。次いで、ブロモ酢酸エチル（１．２５ｍｌ，０．０１１ｍｏ ｌ）を添加し、混合物を冷却しながら１／４時間、室温で１ ３／４時間撹拌し た。揮発性成分を高真空下で除去した。油状固体残留物を酢酸エチル（２×２５ ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し、濾過し、 真空濃縮して、粘性黄色油状物（２．７５ｇ）を得た。収率８６％。段階Ｄ ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−４−オキソ−３，４，５，６− テトラヒドロチエノ−［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−１，１− ジオキシドの製造 撹拌しながら２−エトキシカルボニルメチル−４−エチルアミノ−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］ −１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（８．８８ｇ，０．０２７９ｍｏｌ） を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却した溶液に、トリメチルアル ミニウム（２．０Ｍヘキサン溶液２１．０ｍｌ，０．０４２ｍｏｌ）を数分間で 滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却し、ＨＣｌ（１５ｍ ｌ，３Ｎ，０．０４５ｍｏｌ）を滴下した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し 、次いでＮａＨＣＯ₃を添加して混合物を塩基性にした。混合物を濾過した。有 機溶液を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、真空濃縮 して粘性琥珀色ガムを得た。重量６．８ｇ。収率８９％。段階Ｅ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロ チエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−１，１−ジオキシドの製 造 ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒ ドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−１，１−ジオキシド （８．７ｇ，０．０９３１９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解 し、溶液を７０℃に加熱した。ボラン−ジメチルスルフィド（１０．０Ｍ錯体３ １．９ｍｌ，０．３１９ｍｏｌ）を１／４時間かけて滴下し、混合物を７０℃で ３ １／２時間撹拌した。混合物を約１／２の容量に蒸留し、氷中で冷却し、メ タノール（８０ｍｌ）を滴下して分解した。揮発性成分を真空除去し、残留油状 物を蒸気浴で６Ｎ塩酸（８０ｍｌ）と共に３／４時間加熱した。冷却混合物を酢 酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃で塩基性にし、濾過した。水性 層を酢酸エチルで再度抽出し、酢酸エチル溶液を脱水し、濾過し、真空濃縮して 淡黄色油状物（７．０ｇ）を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて４ ．３９ｇの白色固体を得た。融点１３６〜１４０℃。収率５４％。段階Ｆ ： ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロ チエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−８−スルホンア ミド−１，１−ジオキシドの製造 窒素雰囲気下で撹拌しながら５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５ ，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−１， １−ジオキシド（３．２３ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．５ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液０． ０１３７ｍｏｌ）を−７８℃で１／４時間かけて滴下した。溶液を−７８℃で１ 時間撹拌し、次いで混合物が酸性になるまで溶液の表面上に無水二酸化硫黄をブ ローした（１／４時間の添加で温度は−４０℃に上昇した）。反応物を−４０℃ で１時間撹拌し、次いで温度を１／２時間かけて０℃に上昇させた。得られた黄 色懸濁液を真空濃縮乾固した。リチオスルフィン酸残留物を水（３０ｍｌ）に取 り込み、酢酸ナトリウム（２．１ｇ，０．０２５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミ ン−Ｏ− スルホン酸（２．１２ｇ，０．０１８７ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを真空 除去し、油状物−水残留物を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた 抽出物を脱水し、濾過し、濃縮して泡状体（２．５ｇ）を得た。シリカゲルクロ マトグラフィーで白色固体（１．２ｇ）を得た。クロロホルム−メタノール中で 塩酸塩を製造した。収量は１．１８ｇで、１９３℃より高温でゆっくりと融解す る。化合物をＣ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃・ＨＣｌとして分析した。 実施例３ ５−エチル−３−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３，４，５， ６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−８−ス ルホンアミド−１，１−ジオキシド（１３） 段階Ａ ： ２−［ジ（エトキシカルボニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−４− エチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオ キシド（８）の製造 窒素雰囲気下にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．６ｇ，０．０ ４ｍｏｌ）を無水石油エーテルで洗浄して鉱油を除去し、ジメチルホルムアミド （１０ｍｌ）中で撹拌した。化合物６（８．４３ｇ，０．０３６ｍｏｌ）のジメ チルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を氷浴温度で数分かけて添加し、撹拌を１時 間継続した。次いで、ブロモマロン酸エチル（９．５６ｇ，０．０４ｍｏｌ）を 添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、蒸気浴で１時間加熱した。溶媒を真空除 去した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出 し、粘性赤色油状物を回収した。シリカゲルのクロマトグラフィーで化合物８を 油状物として得た。重量２．２ｇ。段階Ｂ ： ３−エトキシカルボニル−５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−４− オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２， ５−チオジアゾシン−１，１−ジオキシド（９）の製造 実施例１の段階Ｃに記載した方法で化合物９を製造する。但し、化合物３の代 わりに化合物８（２．２ｇ，０．００５７ｍｏｌ）を使用する。生成物９を単離 するには、シリカゲルクロマトグラフィーで２度分離する必要がある。段階Ｃ ： ３−カルボキシ−５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−４−オキソ− ３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５−チアジアゾ シン−１，１−ジオキシド（１０）の製造 ９（１．８ｇ，０．００５２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を２Ｎ Ｎａ ＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、室温で撹拌する。３時間後、溶液を３Ｎ ＨＣｌ（ ５０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機層を脱水 し、濾過し、濃縮乾固して酸１０を得る。段階Ｄ： ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−エチル−２Ｈ−２，６ −メタノ−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］− １，２，５−チアジアゾシン−１，１−ジオキシド（１１）の製造 Ｎ₂雰囲気下にて、１０（１５．８ｇ，０．０５ｍｏｌ） のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（８．９ｇ，０．０５５ ｍｏｌ）を添加する。室温で３／４時間撹拌した後、混合物中で無水ジメチルア ミンをバブリングし、０℃に冷却する。３／４時間後、溶媒を真空除去し、残留 物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃ（３×）との間に分配させる。有機抽出物を脱水し、濾 過し、濃縮乾固してアミド１１を得る。段階Ｅ： ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−２Ｈ−２，６ −メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５− チアジアゾシン−１，１−ジオキシド（１２）の製造 実施例１の段階Ｄに記載した方法で化合物１２を製造する。但し、化合物４の 代わりに化合物１１を使用し、ボラン−メチルスルフィド錯体の量を二倍にする 。段階Ｆ ： ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−２Ｈ−２，６ −メタノ−３，４，５，６−テトラヒドロチエノ［３，２−ｇ］−１，２，５− チアジアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（１３）の製造 実施例１の段階Ｅに記載した方法で化合物１３を製造する。但し、化合物５の 代わりに化合物１２を使用する。 実施例４ ５−エチル−２Ｈ−２，６−メタノ−３−（モルホリノメチル）−３，４，５， ６−テトラヒドロチエノ［３，２− ｇ］−１，２，５−チアジアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド （１６） ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いて、実施例３の段階Ｄ−Ｆに記載 の方法で化合物１６を製造する。 実施例５ 医薬製剤 水溶液 活性化合物 1mg 15mg 一塩基性リン酸ナトリウム2H₂O 9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム12H₂O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 適量注射するための水 1.0mg 1.0mg 活性化合物、リン酸塩緩衝液及び塩化ベンザルコニウムを水に添加して溶解す る。組成物のｐＨを６．８〜９に調整し、容量希釈する。組成物を電離放射線に より滅菌状態にする。軟膏剤 活性化合物 5mg ペトロラタム適量 1g 化合物とペトロラタムとを無菌で合わせる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ポンテイセロ，ジエラルド・エス アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデイル、スプリング・バリー・ロー ド・2045

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式： ［式中、 Ｒは水素又はＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹は１） 水素； ２） 非置換の又はＦ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_mもしくはＣ_1-5ア ルコキシで置換されたＣ_1-5アルキル； ３） Ｃ_2-5アルケニル； ４） フェニルが非置換であるかＣ_1-3アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＯＨもしくはＣ_1-3アアルコキシで置換された、フェニル又はフェニ ル−Ｃ_1-3アルキル であり； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり Ｒ⁶は（ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｃ） Ｃ_2-4アルケニル、 （ｄ） （１） ヒドロキシ、 （２） Ｃ_1-4アルコキシ、 （３） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ、 （４） Ｃ_2-4アルケニルオキシ、 （５） Ｃ_1-4−アルコキシ−Ｃ_1-4アルコキシ、 （６） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4−アルコキシ、 （７） Ｃ_1-4アルキルアミノ、 （８） ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、 （９） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 （10） Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 （11） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 （12） Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m− （13） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、 （14） Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m− （15） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ ）_m−、 （16） Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4アルコキシ、 （17） ヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4アルコ キシ、 （18） Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m、 （19） ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4アルキル −Ｓ（Ｏ）_m、又は （20） モルホリノ で置換されたＣ_1-4アルキル であり； Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏを示し； Ｘは−ＳＯ₂−又は−Ｃ（Ｏ）−であり； ｍは独立して０、１又は２であり、ｐは０又は１である］で表される化合物又は その眼科学的に許容できる塩。 ２．ｐ＝０である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｙが−ＣＨＲＲ¹であり；Ｒ，Ｒ¹及びＲ⁵が独立して水素又はＣ_1-4アルキル であり；Ｒ⁶が水素、非置換又はジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノもしくは１−モルホ リニルで置換されたＣ_1-4アルキルであり；Ｘが−Ｓ（Ｏ）₂−である請求項２に 記載の化合物。 ４．本質的に眼科学的に許容できる担体と有効量の請求項１に記載の化合物とか らなる眼科用製剤。