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JP2001261654A - キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 - Google Patents

キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬

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Publication number
JP2001261654A
JP2001261654A JP2000079146A JP2000079146A JP2001261654A JP 2001261654 A JP2001261654 A JP 2001261654A JP 2000079146 A JP2000079146 A JP 2000079146A JP 2000079146 A JP2000079146 A JP 2000079146A JP 2001261654 A JP2001261654 A JP 2001261654A
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JP
Japan
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group
methyloxy
phenyl
acid
isopropoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000079146A
Other languages
English (en)
Inventor
Hidetoshi Tsunoda
角田　　秀俊
Nobuyuki Fukazawa
信幸 深澤
Hiroshi Nagase
洋 長瀬
Kyoko Maruyama
恭子 丸山
Toshifumi Nakao
俊史 中尾
Noriaki Asada
典明 浅田
Toshiyuki Yamaki
俊之 八巻
Kenji Kobayashi
健治 木林
Hideyuki Uda
秀幸 右田
Maki Morikawa
麻紀 森川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Chemicals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Chemicals Inc filed Critical Mitsui Chemicals Inc
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Priority to EP01914178A priority patent/EP1266888A1/en
Priority to PCT/JP2001/002168 priority patent/WO2001070698A1/ja
Priority to US10/239,310 priority patent/US20030212100A1/en
Publication of JP2001261654A publication Critical patent/JP2001261654A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【課題】核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体（ＰＰＡＲ）αまたはγを活性化することによ
って、これらが関与する各種疾患の予防または治療薬を
提供すること。 【解決手段】下記一般式で示されるキノリン誘導体化合
物を有効成分として含有する医薬を提供する。 【効果】本発明化合物は核内転写因子であるＰＰＡＲα
またはγを強く作動させ、また、低毒性であることから
ＰＰＡＲαまたはγに関与する各種疾患に対する予防ま
たは治療薬として有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体内の各種細胞
に対して核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体αまたはγ（以下ＰＰＡＲαまたはγと称す）
を活性化することによって薬理作用を示すまたは腫瘍壊
死因子α（以下ＴＮＦαと称す）の産生を抑制すること
によって薬理作用を示す各種疾患の予防または治療剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病患者は、最近の生活習慣の変化か
ら増大傾向にあり、我が国では７００万人近くの罹患者
が、境界領域まで含めると１３００万人以上の患者がい
ると言われている（最近の厚生省糖尿病調査研究班の報
告では、我が国の４０歳以上の人口の約１０％が糖尿病
に罹患しているとの報告もある。糖尿病学の進歩‘９６
（第３０集），診断と治療社，東京，ｐ２５，１９９
６）。世界的に見てもこの傾向は変わらず、今後の高齢
化社会の到来を前に、その対策が社会的に急がれてい
る。
【０００３】糖尿病の病態は、インスリンの絶対的・相
対的作用不足による持続的な高血糖状態といえる。この
持続的な高血糖は、腎症、網膜症、神経障害等の各種慢
性合併症を引き起こし、その病態を複雑かつ深刻なもの
にしている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．３６，Ｓｕｐｐｌ．１，
Ｐ２２，１９８７）。これらの対策として、糖代謝を改
善し、持続的な高血糖状態を阻止する薬剤の開発が重要
になってくる。ここでこの糖尿病の病態には、インスリ
ン依存型（１型）とインスリン非依存型（２型）の２つ
のタイプが存在するが、我が国ではそのほとんどが２型
すなわちインスリン非依存型糖尿病である。この２型糖
尿病の成因には、インスリン抵抗性とインスリン分泌不
全がが知られており、治療薬もこの２つの方向から検討
がなされている。
【０００４】インスリン分泌不全に対しては、インスリ
ン療法を始め、古くから知られている、トルブタミド、
アセトヘキサミド、グリベンクラミド等のスルホニルウ
レア（ＳＵ）剤（Ｏｒａｌ Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ
Ａｇｅｎｔｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｇ．，Ｖｏ
ｌ．３２１，Ｐ１２３１，１９８９）が幅広く使用され
ている。しかし、ＳＵ剤は強力な血糖低下作用は有する
が、重篤な副作用である低血糖の危険性があるため（Ｄ
ｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｐ３１５，１
９８８）、使用しづらい薬剤である。またＳＵ剤の長期
使用は、肥満の助長（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒ
ｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，Ｖｏｌ．１，Ｐ２９１，
１９９２）二次無効等の問題も有している。
【０００５】インスリン抵抗性に対しては、以前よりフ
ェンホルミン、メトホルミン等のビグアナイド剤が使用
されている。これらビグアナイド剤は血糖低下作用が十
分でなかったり、また重篤な乳酸−アシドーシスを引き
起こし易いという欠点等があり（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍ
ｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｐ３１５，１９８８，Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ，Ｖｏｌ．１３，Ｐ３３１，１９９６）臨床的に
は使用しにくい薬剤と考えられている。
【０００６】この欠点を解決するために、近年新たなイ
ンスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジンジオン骨格を
有するいくつかの薬剤が臨床応用され（トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン等の薬剤、特開昭５５−２２６３６
号公報、特開昭６０−５１１８９号公報、特開平６−１
５７５２２号公報等）、また上記のチアゾリジンジオン
系薬剤以外にもイソオキサゾール環を有する化合物（Ｗ
Ｏ９５／１８１２５）、フェニルプロピオン酸誘導体
（ＷＯ９３／２１１６６、ＷＯ９６／０４２６０、特開
平１１−１５８１４４号公報）、マロン酸誘導体（特開
平９−３２３９８２）、チロシン誘導体（特開平８−３
２５２６３）等が開発されつつある。しかしこれら薬剤
も、その作用強度は必ずしも充分満足されるものではな
く、又、肝毒性、循環器等の副作用などその使用面で懸
念される所（Ｌａｎｃｅｔ．，Ｖｏｌ．３５０，Ｐ１７
４８，１９９７）がある。
【０００７】加えて近年インスリン抵抗性の惹起物質と
して脂肪細胞が産生する腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）や
血中遊離脂肪酸および中性脂肪等も重要視されるように
なり（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒ
ｉｅｎｓ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ，Ｖｏ
ｌ．５３，Ｐ３８５，１９９５）、より広範囲なメカニ
ズムに基づく、より効率の良い、インスリン抵抗性改善
薬の開発が必要であるとの認識が深まりつつある。
【０００８】しかしながら従来の技術では、脂肪細胞の
産生するＴＮＦαを簡便に定量する技術がなく、また効
率的に脂肪細胞からのＴＮＦαの産生を抑制するような
化合物はほとんど知られてはいなかった。
【０００９】一方、ＰＰＡＲはサブタイプとして現在ま
でにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（δ）、ＰＰＡＲγ等が知
られている（Ｌａｔｒｕｆｆｅ Ｎ．ａｎｄ Ｖａｍｅ
ｃｑＪ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，Ｖｏｌ．７９，Ｐ８
１，１９９７）。ＰＰＡＲα活性化薬は、近年主に脂質
代謝を促進し血中脂質低下作用を示すと考えられるよう
になってきた。たとえば、既に臨床応用されているフィ
ブレート系の高脂血症治療薬（クロフィブレート、ベザ
フィブレート等）は弱いながらＰＰＡＲα活性化作用を
有し、薬理作用発現のメカニズムの一つではないかと言
われている。また、先に挙げたインスリン抵抗性改善薬
（チアゾリジン系薬剤等）の血糖低下作用の一部は、Ｐ
ＰＡＲγ活性化作用に由来するのではないかと考えれれ
ている。このようにＰＰＡＲは生体内において糖代謝ま
たは脂質代謝に対し重要な役割を担っていることが近年
明らかになりつつある。
【００１０】加えて、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ共に、従
来考えられてきた脂質代謝、糖代謝への関与以外にも広
範囲な炎症系細胞への関与が知られるようになり（医学
のあゆみ Ｖｏｌ．１９０，Ｎｏ．１０，Ｐ９２８，１
９９９）、新規なメカニズムに基づく新たな抗炎症薬へ
の応用も期待されている。
【００１１】このようにＰＰＡＲαまたはγ活性化薬は
先に挙げたような多くの疾患の予防または治療薬として
期待されるが、従来から知られている薬剤はＰＰＡＲの
サブタイプ（αおよびγ）に対して単独であるかまたは
活性化の強度が十分でない等によって、十分な有効性を
示さなかったりあるいは有効性を示す患者が限定される
などの不都合があった。また毒性、薬物動態等において
も医薬品としてまだまだ多くの問題を抱えており、さら
に効果が高くかつ適応可能な患者の広い上記疾患に対す
る予防または治療薬の開発が望まれている。
【００１２】一方キノリン誘導体のいくつかは、既に医
薬品として臨床応用または臨床開発中である。医薬品と
しての臨床応用の例としては、抗ウイルス薬としてサク
イナビルメタンスルホン酸塩（ロッシュ社）、抗マラリ
ア薬としてメフロキン塩酸塩（ロッシュ社）、抗アレル
ギー薬としてモンテルカストナトリウム塩（メルク社）
等が挙げられる。しかし、ＰＰＡＲαまたはγ活性化薬
あるいは脂肪細胞の産生するＴＮＦα産生抑制薬として
の糖尿病またはその合併症、高脂血症、動脈硬化症、慢
性関節リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、ア
レルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クー
ロン病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・結核症、
多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大脳マラリ
ア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ等のウイ
ルス性疾患で問題となっる悪液質等の予防薬または治療
薬としては、現在までのところまったく知られていな
い。また、本発明の請求の範囲で示したキノリン誘導体
はいずれもいまだ知られていない新規化合物である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、糖尿
病またはその合併症、高脂血症、動脈硬化症、慢性関節
リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、アレルギ
ー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クーロン
病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・結核症、多発
性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大脳マラリア、
肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ等のウイルス
性疾患で問題となっる悪液質等の疾患に対して、核内転
写因子であるＰＰＡＲαまたはγを活性化するまたはＴ
ＮＦαの産生を抑制することによって、これら各種疾患
の予防または治療薬として有用なキノリン誘導体を提供
することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、各種細胞レベルにおいてはＰＰＡＲ
αおよびγに対する活性化作用、脂肪細胞におけるＴＮ
Ｆα産生抑制作用またはグルコース消費促進活性を、各
種病態モデル動物レベルにおいては血糖低下作用および
脂質低下作用等を示す物質を鋭意努力して探索したとこ
ろ、本発明の一般式（１）または（２）で示される化合
物群が、各種細胞に対しては強いＰＰＡＲαおよびγ活
性化作用、強いＴＮＦα産生抑制作用または強いグルコ
ース消費促進活性を有し、併せて各種動物に対しては、
強い血糖低下作用または強い脂質低下作用を示し、また
低毒性、良好な経口吸収性等医薬品として非常に有用で
あることを見出し本発明を完成した。すなわち、本発明
は、［１］一般式（１）［化３］
【００１５】
【化３】
【００１６】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６およびＲ１１は互いに独立して水素原子、炭素数１〜
４の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
〜１０のアルキルオキシ基、ニトロ基、置換されてもよ
いフェニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換さ
れてもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素
数１〜４の低級アルキルオキシカルボニル基、炭素数１
〜４の低級アルキル基で置換されてもよいアミノカルボ
ニル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ７は水素
原子、炭素数１〜４の低級アルキル基またはＲ８と結合
して２重結合を示し、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基またはＲ７と結合して２重結合を示し、
Ｒ９は水酸基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、置
換されてもよいフェニルオキシ基、チオール基、炭素数
１〜１０のアルキルチオール基、置換されてもよいフェ
ニルチオール基、炭素数１〜４の低級アルキルカルボニ
ル基、置換されてもよいベンゾイル基、炭素数１〜４の
低級アルキルオキシカルボニル基、炭素数１〜４の低級
アルキル基で置換されてもよいアミノカルボニル基また
はカルボキシル基を示し、Ｒ１０は水酸基、炭素数１〜
４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキ
シ基、置換されてもよいフェニルオキシ基または炭素数
１〜４の低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基を
示し、ｎは１〜４の整数を示す。）で表されるキノリン
誘導体または薬理学的に許容される塩であり、また、
［２］一般式（２）［化４］
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、は［１］と同義であり、Ｒ１１は炭素
数１〜４の低級アルキル基または置換されてもよいフェ
ニル基を示す。）で表されるキノリン誘導体または薬理
学的に許容される塩であり、また、［３］［１］または
［２］に記載のキノリン誘導体を有効成分として含有す
る核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性化受容
体（ＰＰＡＲ）αまたはγ作動薬であり、また、［４］
［１］または［２］に記載のキノリン誘導体を有効成分
として含有する腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）産生抑制薬
であり、また、［５］［１］または［２］に記載のキノ
リン誘導体を有効成分として含有する糖尿病予防または
治療薬であり、また、［６］［１］または［２］に記載
のキノリン誘導体を有効成分として含有する高脂血症予
防または治療薬であり、また、［７］［１］または
［２］に記載のキノリン誘導体を有効成分として含有す
る動脈硬化症予防または治療薬である。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。
【００２０】一般式（１）または（２）で、炭素数１〜
４の低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基またはシクロブチル基等を
示す。
【００２１】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子等を示す。
【００２２】また、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基
とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロブトキシキ基、ペン
チルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ペプチルオキシ基、
オクチルオキシ基、ノニルオキシ基またはデシルオキシ
基等の直鎖、枝分かれまたは環状アルキルオキシ基を示
す。
【００２３】炭素数１〜４の低級アルキルカルボニル基
とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基またはバレリル基等を示す。
【００２４】炭素数１から４の低級アルキルオキシカル
ボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル基またはシクロブトキシキカルボニル基等を
示す。
【００２５】さらに薬理学的に許容される塩とは、ナト
リウム、カリウム、カルシウム等の金属塩基塩、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ピペラジン等の有機塩基塩、塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、フマル酸、酒石
酸、マロン酸等の有機酸塩を示す。
【００２６】また、本化合物の中には、不斉炭素を有
し、光学異性体が存在する化合物も含まれるが、当然こ
れらすべての化合物は本発明に含有される。また、本化
合物の中には、炭素-炭素不飽和結合に基づく幾何異性
体が存在する化合物も含まれるが、当然これらすべての
化合物は本発明に含有される。
【００２７】以下に本発明の化合物の合成法について説
明する。 [合成法１] 一般式（３）で示されるキノリン誘導体と
一般式（４）で示されるフェノール誘導体とを用いて一
般式（１）で示される化合物を合成することができる。
一例を反応式（１）および（２）［化５］に示す。
【００２８】
【化５】
【００２９】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは前記
と同義。Ｘはハロゲン原子または置換スルホニルオキシ
基を示す。） ［Ｉ］ 反応式（１）を説明する。公知または公知に準
ずる方法にて得られる一般式（３）で示されるキノリン
アルコール誘導体と公知または公知に準ずる方法にて得
られる一般式（４）で示されるフェノール誘導体をアル
キルまたはアリールホスフィンまたはアゾジカルボン酸
誘導体存在下反応させることによって、一般式（１）で
示される化合物が合成可能である。使用できるアルキル
またはアリールホスフィンに特に制限はないが、トリフ
ェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示され
る。
【００３０】使用可能なアゾジカルボン酸にも特に制限
はないが、例としてジエチルアゾジカルボン酸、ジイソ
プロピルアゾジカルボン酸等があげられる。使用可能な
溶媒には特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨ
Ｆと称す）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（以下
ＤＭＦと称す）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ
と称す）またはトルエン等が例示される。反応温度は、
−１００℃〜溶媒の沸点の実施範囲で可能であるが、好
ましくは、０℃〜溶媒の沸点の範囲である。 ［ＩＩ］ 反応式（２）を説明する。一般式（３）で示
されるキノリンアルコール誘導体を一般的に知られてい
るアルコールのハロゲン化試薬を用いて一般式（５）で
示されるハロゲン化物とするか、あるいはまたは、一般
に知られているアルコールのスルホン酸エステル化試薬
を用いて一般式（５）で示されるスルホン酸エステル化
合物とした後に、塩基性条件化一般式（４）で示される
フェノール誘導体と反応させることによって一般式
（１）で示される化合物に誘導可能である。
【００３１】アルコールのハロゲン化試薬としては特に
制限はないが、塩酸、臭化水素酸、塩化チオニル、塩化
スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リ
ン、臭化チオニル、三臭化リン、メタンスルホニルクロ
ライド、またはトリフェニルホスフィンとヨウ素、四臭
化炭素、四塩化炭素、Ｎ−ハロゲン化スクシイミドの混
合試薬等が例示される。
【００３２】使用可能なアルコールのスルホン酸エステ
ル化試薬に特に制限はないが、メタンスルホン酸クロラ
イド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライドまたはトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物等が例示できる。
【００３３】本反応に用いることができる塩基に特に制
限はないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等の
アルカリまたはアルカリ土類金属、ナトリウムメトシキ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド等の金
属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機
塩基、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属
アミド、ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザ
ビシクロ−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと称す）等の有
機塩基が例示される。
【００３４】使用可能な溶媒に特に制限は無いが、水、
メタノール、エタノール、酢酸等のプロトン性溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはトルエン等の
非プロトン性溶媒が例示される。
【００３５】反応温度は、−１００℃〜溶媒の沸点の範
囲で実施可能であるが、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸
点の範囲である。[合成法２]一般式（１）で示される化
合物は別法として、一般式（３）で示されるキノリン誘
導体または一般式（３）から合成法１の中で示した方法
によって導かれる一般式（５）で示されるキノリン誘導
体と一般式（６）で示されるフェノル誘導体とを合成法
１のエーテル結合合成法と同様に処理して一般式（７）
で示されるアルデヒドまたはケトン誘導体へと導いた後
に、一般式（８）示される化合物と反応させることによ
っても合成可能である。一例を反応式（３）[化６]に示
す。
【００３６】
【化６】
【００３７】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘおよびｎは
前記と同義。Ｒ１２は水素原子または炭素数１〜４の低
級アルキル基を示し、Ｒ１３は水素原子または炭素数１
〜４の低級アルキル基を示す。） 反応式（３）をさらに詳しく説明する。一般式（７）で
示されるアルデヒドまたはケトンに対して塩基性条件下
または酸性条件下にて脱水縮合反応を施し一般式（３）
に含まれる不飽和誘導体を合成できる。
【００３８】合成に用いることのできる塩基としては特
に制限はないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
等のアルカリまたはアルカリ土類金属、ナトリウムメト
シキド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド等
の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
無機塩基、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ
金属アミド、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、トリ
エチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基またはこれら有機塩
基と酢酸、スルホン酸等の塩が例示される。
【００３９】使用可能な酸としても特に制限はないが、
塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トリフルオル酢酸等の有機プロトン酸、三フッ化ホウ素
等のルイス酸等が例示できる。
【００４０】使用可能な溶媒に特に制限は無いが、水、
メタノール、エタノール、酢酸等のプロトン性溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはトルエン等の
非プロトン性溶媒が例示される。
【００４１】反応温度は、−１００℃〜溶媒の沸点の範
囲で実施可能である。
【００４２】一般式（１）または（２）に含まれる化合
物を以下に例示する。ただし、本発明の化合物はこれら
に限定されるものではない。 （１） ２−ヒドロキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （２） ２−メトキシ−３−｛［４−（キノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （４） ２−プロポキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （５） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−｛［４−（キノ
リン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （６） ２−オクチルオキシ−３−｛［４−（キノリン
−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （７） ２−デシルオキシ−３−｛［４−（キノリン−
３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （８） ２−フェノキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （９） ２−［（４−イソプロポキシ）フェノキシ］−
３−｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フ
ェニル｝プロパン酸 （１０） ２−（４−クロロフェノキシ）−３−｛［４
−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プ
ロパン酸 （１１） ２メルカプト−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （１２） ２−エチルチオ−３−｛［４−（キノリン−
３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （１３） ２−デシルチオ−３−｛［４−（キノリン−
３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （１４） ２−フェニルチオ−３−｛［４−（キノリン
−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （１５） ２−［（４−イソプロポキシ）フェニルチ
オ］−３−｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （１６） ２−（４−クロロフェニルチオ）−３−
｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝プロパン酸 （１７） ３−オキソ−２−｛［４−（キノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニルメチル｝ブタン酸 （１８） ３−オキソ−２−｛［４−（キノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニルメチル｝ペンタン酸 （１９） ３−オキソ−２−｛［４−（キノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニルメチル｝ヘプタン酸 （２０） ３−オキソ−３−フェニル−２−｛［４−
（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニルメチ
ル｝ヘプタン酸 （２１） ３−オキソ−３−（４−ブロモフェニル）−
２−｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フ
ェニルメチル｝ヘプタン酸 （２２） ３−オキソ−３−（２−エチルフェニル）−
２−｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フ
ェニルメチル｝ヘプタン酸 （２３） ｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 モノメチルエステル （２４） ｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 モノエチルエステル （２５） ｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 モノブチルエステル （２６） ｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 モノ−Ｎ−メチルアミ
ド （２７） ｛［４−（キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 モノ−Ｎ，Ｎ−ジブチ
ルアミド （２８） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−２
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （２９） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−４
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３０） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−５
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３１） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−５
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３２） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−６
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３３） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−７
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３４） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−８
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３５） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）エチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３６） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）ブチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （３７） ２−エトキシ−２−メチル−３−｛［４−
（キノリン−３−イル）エチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸 （３８） ２−エトキシ−２−ブチル−３−｛［４−
（キノリン−３−イル）エチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸 （３９） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）エチルオキシ］フェニル｝プロペン酸 （４０） ３−｛｛［４−（キノリン−３−イル）メチ
ルオキシ］フェニル｝メチル｝−２，４−ジオキソペン
タン （４１） ５−｛｛［４−（キノリン−３−イル）メチ
ルオキシ］フェニル｝メチル｝−４，６−ジオキソデカ
ン （４２） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 メチル
エステル （４３） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 エチル
エステル （４４） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 ブチル
エステル （４５） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 フェニ
ルエステル （４６） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 ４−ヨ
ードフェニルエステル （４７） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 アミド （４８） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ−メ
チルアミド （４９） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ−ブ
チルアミド （５０） ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミド （５１） ２−エトキシ−３−｛［３−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （５２） ２−エトキシ−３−｛［２−（キノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （５３） ２−エトキシ−３−｛４−メチル−［３−
（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸 （５４） ２−エトキシ−３−｛４−メチルオキシ−
［３−（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝プロパン酸 （５５） ２−エトキシ−３−｛４−クロロ−［３−
（キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸 （５６） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−メトキシ
キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパ
ン酸 （５７） ２−エトキシ−３−｛［４−（４，６−ジメ
トキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝
プロパン酸 （５８） ２−エトキシ−３−｛［４−（４，６，７−
トリメトキシ−キノリン−３−イル）メチルオキシ］フ
ェニル｝プロパン酸 （５９） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−エトキシ
−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フ
ェニル｝プロパン酸 （６０） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−プロポキ
シ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］
フェニル｝プロパン酸 （６１） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６２） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−ヘプチル
オキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６３） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−オクチル
オキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６４） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−７−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６５） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６，７−ジメトキシキノリン−３−イル）メチ
ルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （６６） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メチル−キノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６７） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−エチルキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （６８） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−デシルオ
キシ−６−メチルキノリン−３−イル）メチルオキシ］
フェニル｝プロパン酸 （６９） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−ブチルキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７０） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメチルキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニル｝プロパン酸 （７１） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５，７−ジメチルキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニル｝プロパン酸 （７２） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−クロロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７３） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５−クロロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７４） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−クロロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７５） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−７−クロロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７６） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−クロロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７７） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−ブロモキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７８） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−ブロモキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （７９） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−ブロモキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （８０） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−フルオロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （８１） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５−フルオロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （８２） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−フルオロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （８３） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−ヨードキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （８４） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−３−イル）
メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （８５） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−７−トリフルオロメチルモキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （８６） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−トリフルオロメチルキノリン−３−イル）
メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （８７） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−ヒドロキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 （８８） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−２−アセトアミドキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニル｝プロパン酸 （８９） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５−ニトロキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （９０） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−５−シアノキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （９１） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−アミノキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （９２） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−Ｎ−エチルアミノキノリン−３−イル）メ
チルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （９３） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−カルボキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 （９４） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８エトキシカルボニルキノリン−３−イル）メ
チルオキシ］フェニル｝プロパン酸 （９５） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−８−フェニルキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸 （９６） ２−エトキシ−３−｛［４−（２−フェニル
キノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパ
ン酸 （９７） ２−エトキシ−３−｛［４−（２−フェニル
キノリン−４−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパ
ン酸 （９８） ２−エトキシ−３−｛［４−（２−メトキシ
キノリン−４−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパ
ン酸 （９９） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−メトキシ
キノリン−２−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパ
ン酸 （１００） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 メチルエステル （１０１） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 エチルエステル （１０２） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 アミド （１０３） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ−エチルアミド （１０４） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ−ブチルアミド （１０５） ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド （１０６） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェノキシプロパン酸 （１０７） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸 （１０８） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェニルチオプロパン酸 （１０９） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸 （１１０） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェノキシプロペン酸 （１１１） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−（４−クロロフェノキシ）プロペン酸 （１１２） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェニルチオプロペン酸 （１１３） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）プロペン酸 （１１４） ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 （１１５） ２−エトキシ−３−｛［２−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸 （１１６） ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸 （１１７） ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］−５−クロロフェニル｝プロパン酸 （１１８） ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸 （１１９） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 モノメチルエステル （１２０） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジメチルエステル （１２１） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 モノエチルエステル （１２２） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジエチルエステル （１２３） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジプロピルエステル （１２４） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジブチルエステル （１２５） ｛［２−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 モノメチルエステル （１２６） ｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジメチルエステル （１２７） ｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 モノエチルエステル （１２８） ｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジエチルエステル （１２９） ｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］−４−メトキ
シフェニル｝メチルマロン酸 ジエチルエステル （１３０） ｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］−６−メチル
フェニル｝メチルマロン酸 ジエチルエステル （１３１） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 ジアミド （１３２） ｛［４−（４−イソプロポキシ−６−メト
キシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝メ
チルマロン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルジアミド （１３３） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 （１３４） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 メチルエステル （１３５） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 エチルエステル （１３６） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソペンタン酸 （１３７） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソペンタン酸 メチルエステル （１３８） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソペンタン酸 エチルエステル （１３９） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソヘプタン酸 エチルエステル （１４０） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 アミド （１４１） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 Ｎ−メチルアミド （１４２） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ド （１４３） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３−オキソブタン酸 アミド （１４４） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチレン｝−３−オキソブタン酸 Ｎ−メチルアミド （１４５） ２−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチレン｝−３−オキソブタン酸 Ｎ，Ｎ−ジブチルア
ミド （１４６） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−２，４−ジオキソペンタン （１４７） ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチレン｝−２，４−ジオキソペンタン （１４８） ４−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチル｝−３，５−ジオキソヘプタン （１４９） ４−｛ ［４−（４−イソプロポキシ−６
−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ルメチレン｝−３，５−ジオキソヘプタン （１５０） ５−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル
メチレン｝−４，６−ジオキソデカン 上記化合物において、化合物によっては不斉炭素原子を
有し、光学異性体が存在する化合物も含まれるが、当然
これら全ての異性体は本発明の範疇に含有される。
【００４３】次に、本発明化合物を医薬として使用する
場合、その投与方法は、経口的または非経口的に投与す
ることができる。投与量は投与対象患者の病状、年齢、
性別等により異なるが、成人一人あたり、1〜1000mgを1
回または数回に分けて投与される。経口的に投与する場
合は、錠剤、顆粒剤、散在、懸濁剤、カプセル剤、シロ
ップ剤等の形態が可能である。
【００４４】例えば錠剤とする場合には、吸着剤として
結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を、賦形剤として
はトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等を、また必要に応じて結合剤、
保湿剤、潤沢剤等を用いることができる。
【００４５】非経口的には、静脈注射剤、皮下注射剤、
筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態が可能である。例え
ば、注射剤とする場合は、化合物を等張化、無菌化等を
施した水溶液、または綿実油、トウモロコシ油、オリー
ブ油等を用いた懸濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６０等
の界面活性剤を用いた乳濁剤として使用される。
【００４６】
【実施例】以下、本発明を実施例、参考例および試験例
によってさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。
【００４７】［実施例１］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエス
テルの合成：例示化合物（１０１）［化７］
【００４８】
【化７】
【００４９】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（１．９８
ｇ，８ｍｍｏｌ）および参考例７で合成された２−エト
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 エ
チルエステル（１．９１ｇ，８ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（６０ｍｌ）に溶解した。室温にてトリフェニルホス
フィン（２．５２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）およびアゾジカ
ルボン酸ジエチルエステル（４．１８ｇ，９．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、そのまま２時間撹拌を行った。反応液をク
ロロホルムにて希釈し、水洗後に有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し得られた残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ
社製Ｃ−３００相当品，１５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２）にて精製を行って表題の目的化合物（２．
４ｇ，６４％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.82(s, 1H), 7.98(d, 1
H, J=8.0Hz), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18and6.94(2d, eac
h 2H, J=8.5Hz), 5.20(s, 2H), 4.58(quintet, 1H, J=
6.5Hz), 4.21(q, 2H, J=7.3Hz), 3.96(t, 1H, J=7.3H
z), 3.95(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1
H), 2.95(d, 2H, J=7.3Hz), 1.40(d, 6H, J=6.5Hz), 1.
35-1.15(m, 6H)
【００５０】［実施例２］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例
示化合物（６１）［化８］
【００５１】
【化８】
【００５２】実施例１で得られたエステル体（２．４
ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．８
５ｍｌ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で
１時間撹拌を行った。反応液からエタノールの大部分を
減圧留去した後に水（１００ｍｌ）に溶解した。溶解液
を１Ｎ−塩酸をもちいて弱酸性化し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後
に、減圧濃縮し無色透明シロップを得た。得られた残査
から酢酸エチルおよびヘキサン混合溶媒を用いた結晶化
を行って表題の目的化合物（２．１０ｇ，９３％）を白
色結晶として得た。 融点=152〜154℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.80(s, 1H), 8.07(d, 1
H, J=9.0Hz), 7.40-7.30(m, 2H), 7.22and6.92(2d, eac
h 2H, J=9.0Hz), 5.20(s, 2H), 4.60(quintet, 1H, J=
6.5Hz), 4.08(dd, 1H, J=4.5,7.3Hz), 3.95(s, 3H), 3.
75-3.65(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.12(dd, 1H, J=
4.5, 13.0Hz), 3.02(dd, 1H, J=7.3, 13.0Hz), 1.42(d,
6H, J=6.5Hz), 1.18(t, 3H, J=7.3Hz)
【００５３】［実施例３］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸アミドの合
成：例示化合物（１０２）［化９］
【００５４】
【化９】
【００５５】実施例２で得られたカルボン酸体（１５０
ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）に溶解し室温にて１，１−カルボニルビスイミ
ダゾール（１１０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、
そのまま３０分間撹拌を行った。続いて２８％−アンモ
ニア水（２ｍｌ）を加え３０分間撹拌の後、反応液を水
にて希釈し、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、減圧濃
縮し無色透明シロップを得た。得られた残査から酢酸エ
チルおよびヘキサン混合溶媒を用いた結晶化を行って表
題の目的化合物（１２５ｍｇ，８４％）を白色アモルフ
ァス状固体として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.82(s, 1H), 7.99(d, 1
H, J=8.8Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.19(d, 2H, J=8.8H
z), 6.93(d, 2H, J=8.8Hz), 6.48and5.58(2bs, each 1
H), 5.21(s, 2H), 4.59(quintet, 1H, J=6.1Hz), 3.96
(s, 3H), 3.90(dd, 1H, J=3.6,7.6Hz), 3.53-3.42(m, 2
H), 3.08(dd, 1H, J=3.6, 13.7Hz), 2.90(dd,1H, J=7.
6, 13.7Hz), 1.41(d, 6H, J=6.1Hz), 1.14(t, 3H, J=7.
1Hz)
【００５６】［実施例４］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 Ｎ−ブチ
ルアミドの合成：例示化合物（１０４）［化１０］
【００５７】
【化１０】
【００５８】実施例２で得られたカルボン酸体（１５０
ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）に溶解し室温にて１，１−カルボニルビスイミ
ダゾール（１１０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、
そのまま３０分間撹拌を行った。続いてｎ−ブチルアミ
ン（１５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌
の後、反応液を水にて希釈し、目的物を酢酸エチルを用
いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した後に、減圧濃縮し得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当
品，２０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製
を行って表題の目的化合物（１３５ｍｇ，８０％）を白
色結晶として得た。 融点=66〜68℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.82(s, 1H), 7.98(d, 1
H, J=8.8Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=8.3H
z), 6.92(d, 2H, J=8.3Hz), 6.50(t, 1H, J=5.9Hz), 5.
21(s, 2H), 4.59(quintet, 1H, J=5.8Hz), 3.96(s, 3
H), 3.90(dd, 1H, J=3.4, 7.3Hz), 3.50-3.41(m, 2H),
3.23-3.13(m, 2H), 3.09(dd, 1H, J=3.4, 14.1Hz), 2.8
5(dd, 1H, J=7.3, 14.1Hz), 1.50-1.35(m, 4H), 1.41
(d, 6H, J=5.8Hz), 1.14(t, 3H, J=6.8Hz), 0.91(t, 3
H, J=6.8Hz)
【００５９】［実施例５］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−５，７−ジメチルキノリン−
３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合
成：例示化合物（７１）［化１２］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−５，７−ジメチルキノリン−３−イル）メチ
ルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合成
［化１１］
【００６０】
【化１１】
【００６１】参考例９で合成された４−イソプロポキシ
−５，７−ジメチルキノリン−３−メタノール（７５６
ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例７で合成された２−エ
トキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エ
チルエステル（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用い実施例
１と同様に処理し、表題の目的化合物（５８０ｍｇ，４
１％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.85(s, 1H), 7.70(s, 1
H), 7.19and6.93(2d, each 2H, J=8.6Hz), 7.14(s, 1
H), 5.16(s, 2H), 4.48(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.16
(q, 2H, J=7.3Hz), 3.98(t, 1H, J=6.9Hz), 3.70-3.55
(m, 1H), 3.40-3.30(m,1H), 2.96(d, 1H, J=6.9Hz), 2.
89and2.48(2s, each 3H), 1.30(d, 6H, J=6.3Hz), 1.21
(t, 3H, J=7.3Hz), 1.17(t, 3H, J=7.3Hz)
【００６２】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−イソプロポキシ−５，７−ジメチルキノリン−３
−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：
例示化合物（７１）［化１２］
【００６３】
【化１２】
【００６４】実施例５の反応１で合成されたエステル体
（５７０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に
処理することによって表題の目的化合物（４２０ｍｇ，
７９％）を白色結晶として得た。 融点=144℃(dec.) 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.82(s, 1H), 8.29(s, 1
H), 7.38(s, 1H), 7.22and6.89(2d, each 2H, J=8.6H
z), 5.20(s, 2H), 4.50(quintet, 1H, J=6.0Hz), 4.08
(dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 3.69-3.58(m, 1H), 3.52-3.4
1(m, 1H), 3.08(dd, 1H, J=4.9, 13.9Hz), 3.99(dd, 1
H, J=7.3, 13.9Hz), 2.92and2.56(2s, each 3H), 1.47
(d, 6H, J=6.0Hz), 1.19(t, 3H, J=7.3Hz)
【００６５】［実施例６］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６−エチルキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示
化合物（６７）［化１４］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−エチルキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合成［化１
３］
【００６６】
【化１３】
【００６７】参考例１１で合成された４−イソプロポキ
シ−６−エチルキノリン−３−メタノール（７５６ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例７で合成された２−エト
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 エ
チルエステル（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用い実施例
１と同様に処理し、表題の目的化合物（９７０ｍｇ，６
９％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.90(s, 1H), 8.81(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.89(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=
1.5, 8.6Hz), 7.18and6.93(2d, each 2H, J=8.6Hz),
5.21(s, 2H), 4.60(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.16(q, 2
H, J=7.3Hz), 3.98(t, 1H, J=6.9Hz), 3.61-3.58(m, 1
H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.96(d, 2H, J=6.9Hz), 2.86
(q, 2H, J=7.6Hz), 1.40(d, 6H, J=6.3Hz), 1.35(t, 3
H, J=7.6Hz), 1.21(t, 3H, J=7.3Hz), 1.17(t, 3H, J=
7.3Hz)
【００６８】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−イソプロポキシ−６−エチルキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示
化合物（６７）［化１４］
【００６９】
【化１４】
【００７０】実施例６の反応１で合成されたエステル体
（９６０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に
処理することによって表題の目的化合物（７４０ｍｇ，
８２％）を白色結晶として得た。 融点=92〜94℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.92(s, 1H), 8.26(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.94(d, 1H, J=1.3Hz), 7.67(dd, 1H, J=
1.3, 8.6Hz), 7.23and6.92(2d, each 2H, J=8.7Hz),
5.21(s, 2H), 4.75(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.16-4.06
(m, 3H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.10
(dd, 1H, J=4.9, 14.1Hz), 3.01(dd, 1H, J=7.2, 14.1H
z), 2.89(q, 2H, J=7.8Hz), 1.44(d, 6H, J=6.3Hz), 1.
35(t, 3H, J=7.8Hz), 1.19(t, 3H, J=7.8Hz)
【００７１】［実施例７］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−オクチルオキシ−６−メトキシキノリン−３−
イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例
示化合物（６３）［化１６］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−オクチ
ルオキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合成［化
１５］
【００７２】
【化１５】
【００７３】参考例１３で合成された４−オクチルオキ
シ−６−メトキシキノリン−３−メタノール（９５２ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例７で合成された２−エト
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチ
ルエステル（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用い実施例１
と同様に処理し、表題の目的化合物（１．０７ｇ，６６
％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 8.00(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.45-7.28(m, 2H), 7.19and6.94(2d, eac
h 2H, J=8.6Hz), 5.21(s, 2H), 4.25-4.15(m, 4H), 3.9
8(t, 1H, J=6.9Hz), 3.96(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H),
3.40-3.30(m, 1H),2.97(d, 2H, J=6.9Hz), 1.97-1.90
(m, 2H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.40-1.15(m,17H), 0.88
(t, 3H, J=6.6Hz) ［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６−エチルキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示化合物（６７）
［化１６］
【００７４】
【化１６】
【００７５】実施例７の反応１で合成されたエステル体
（１．０７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に
処理することによって遊離のカルボン酸を得た。続いて
４Ｎ−塩酸−ジオキサンを用いて塩酸塩とし、表題の目
的化合物（８７０ｍｇ，８０％）を白色結晶として得
た。 融点=142〜143℃ 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 8.00(d,
1H, J=8.6Hz), 7.45-7.28(m, 2H), 7.19and6.94(2d, ea
ch 2H, J=8.6Hz), 5.21(s, 2H), 4.20(t, 2H, J=6.9H
z), 3.98(t, 1H, J=6.9Hz), 3.96(s, 3H), 3.65-3.55
(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.97(d, 2H, J=6.9Hz),
1.97-1.90(m, 2H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.40-1.15(m, 1
1H), 0.88(t, 3H, J=6.6Hz)
【００７６】［実施例８］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（４−イソプロポキシ−６，７−ジメトキシキノリン
−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合
成：例示化合物（６５）［化１８］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−６，７−ジメトキシキノリン−３−イル）メ
チルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合
成［化１７］
【００７７】
【化１７】
【００７８】参考例１４で合成された４−プロポキシキ
シ−６，７−ジメトキシキノリン−３−メタノール（８
３２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例７で合成された２
−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン
酸エチルエステル（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用い実
施例１と同様に処理し、表題の目的化合物（７６０ｍ
ｇ，５１％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.77(s, 1H), 7.41(s, 1
H), 7.37(s, 1H), 7.19and6.94(2d, each 2H, J=8.9H
z), 5.18(s, 2H), 4.58(quintet, 1H, J=6.2Hz), 4.22
(q, 2H, J=7.3Hz), 4.04(s, 6H), 3.98(t, 1H, J=6.3H
z), 3.70-3.55(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.97(d, 2
H, J=6.3Hz), 1.40(d, 6H, J=6.2Hz), 1.31-1.15(m, 6
H)
【００７９】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−イソプロポキシ−６，７−ジメトキシキノリン−
３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合
成：例示化合物（６５）［化１８］
【００８０】
【化１８】
【００８１】実施例８の反応１で合成されたエステル体
（７１０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に
処理することによって遊離のカルボン酸を得た。続いて
４Ｎ−塩酸−ジオキサンを用いて塩酸塩とし、表題の目
的化合物（５２０ｍｇ，７２％）を白色結晶として得
た。 融点=155℃(dec.) 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=8.77(s, 1H), 7.41(s,
1H), 7.37(s, 1H), 7.19and6.94(2d, each 2H, J=8.9H
z), 5.18(s, 2H), 4.58(quintet, 1H, J=6.2Hz),4.04
(s, 6H), 3.98(t, 1H, J=6.3Hz), 3.70-3.55(m, 1H),
3.45-3.35(m, 1H),2.97(d, 2H, J=6.3Hz), 1.40(d, 6H,
J=6.2Hz), 1.21(t, 6H, J=7.3Hz)
【００８２】［実施例９］ ２−エトキシ−３−｛［４
−（２−フェニルキノリン−４−イル）メチルオキシ］
フェニル｝プロパン酸の合成：例示化合物（９７）［化
２０］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（２−フェニ
ルキノリン−４−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸エチルエステルの合成［化１９］
【００８３】
【化１９】
【００８４】参考例１５で合成されたアルコール体
（１．９２ｇ）と参考例７で合成されたフェノール体
（１．９４ｇ）を実施例１と同様に処理し、表題化合物
（２．４７ｇ，６６％）を無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.23(d, 1H, J=7.9Hz), 8.
15(d, 2H, J=7.9Hz), 8.04(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=8.2
Hz), 7.76(t, 1H,J=8.2Hz), 7.56-7.46(m, 4H),7.21(d,
2H, J=8.2Hz), 7.00(d, 2H, J=8.2Hz), 5.58(s, 2H),
4.16(q, 2H, J=6.9Hz), 3.99(t, 1H, J=6.9Hz), 3.67-
3.55(m, 1H), 3.41-3.30(m, 1H), 2.98(d,2H, J=6.9H
z), 1.29-1.13(m, 6H)
【００８５】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（２−フェニルキノリン−４−イル）メチルオキシ］フ
ェニル｝プロパン酸の合成：例示化合物（９７）［化２
０］
【００８６】
【化２０】
【００８７】反応１で合成されたエステル体（１．０
ｇ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的物（１．０
５ｇ，１００％）を白色結晶として得た。 融点=142〜143.5℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.24(d, 1H, J=8.5Hz), 8.
15-8.12(m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.5Hz),
7.76(t, 1H, J=7.1Hz), 7.60-7.44(m, 4H), 7.21(d, 2
H, J=8.5Hz), 7.00(d, 2H, J=8.5Hz), 5.57(s, 2H), 4.
06(dd, 1H, J=4.1, 7.6Hz), 3.64-3.57(m, 1H), 3.50-
3.42(m, 1H), 3.10(dd, 1H, J=4.1, 14.3Hz), 2.98(dd,
1H, J=7.6, 14.3Hz), 1.17(t, 3H, J=7.1Hz)
【００８８】［実施例１０］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（キノリン−６−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝プロパン酸の合成：例示化合物（３２）［化２２］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−
６−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
エステルの合成［化２１］
【００８９】
【化２１】
【００９０】参考例１６で合成されたアルコール体
（１．３１ｇ）と参考例７で合成されたフェノール体
（１．９６ｇ）を実施例１と同様に処理し、表題化合物
（１．４７ｇ，４７％）を無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.92(d, 1H, J=4.3Hz), 8.
19-8.11(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=8.6Hz),
7.42(dd, 1H, J=4.3, 8.2Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz),
6.94(d, 2H, J=8.6Hz), 5.24(s, 2H), 4.16(q, 2H, J=
7.3Hz), 3.98(t,1H, J=6.9Hz), 3.66-3.55(m, 1H), 3.4
1-3.30(m, 1H), 2.96(d, 2H, J=6.6Hz),1.29-1.15(m, 6
H)
【００９１】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（キノリン−６−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸の合成：例示化合物（３２）［化２２］
【００９２】
【化２２】
【００９３】反応１で合成されたエステル体（１．４７
ｇ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的物（１．０
１ｇ，７５％）を白色結晶として得た。 融点=96〜98℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.94(d, 1H, J=4.4Hz), 8.
23(d, 1H, J=8.3Hz), 8.09(d, 1H, J=8.5Hz), 7.90(s,
1H), 7.77(d, 1H, J=8.8Hz), 7.47(dd, 1H, J=4.4, 8.3
Hz), 7.22(d, 2H, J=8.8Hz), 6.93(d, 2H, J=8.8Hz),
5.19(s, 2H), 4.11(dd, 1H, J=4.9, 7.1Hz), 3.71-3.64
(m, 1H), 3.53-3.46(m, 1H), 3.13-3.01(m,2H), 1.21
(t, 3H, J=7.1Hz)
【００９４】［実施例１１］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（４−メトキシキノリン−２−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示化合物（９
９）［化２４］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−メトキ
シキノリン−２−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸エチルエステルの合成［化２３］
【００９５】
【化２３】
【００９６】参考例１７で合成されたアルコール体（２
９０ｍｇ）と参考例７で合成されたフェノール体（３７
０ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、表題化合物（３０
０ｍｇ，４８％）を無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.18(d, 1H, J=8.2Hz), 7.
99(d, 1H, J=8.2Hz), 7.71(t, 1H, J=6.6Hz), 7.50(t,
1H, J=6.6Hz), 7.16(d, 2H, J=6.6Hz), 7.03(s,1H), 6.
96(d, 2H, J=6.6Hz), 5.30(s, 2H), 4.15(q, 2H, J=6.9
Hz), 4.04(s, 3H), 3.97(t, 1H, J=6.5Hz), 3.63-3.57
(m, 1H), 3.38-3.31(m, 1H), 2.95(d, 1H,J=6.5Hz), 1.
23-1.13(m, 6H)
【００９７】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−メトキシキノリン−２−イル）メチルオキシ］フ
ェニル｝プロパン酸の合成：例示化合物（９９）［化２
４］
【００９８】
【化２４】
【００９９】反応１で合成されたエステル体（３００ｍ
ｇ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的物（１２６
ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。 融点＝１３８〜１４１℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.18(d, 1H, J=8.4Hz), 8.
06(d, 1H, J=8.4Hz), 7.72(t, 1H, J=8.3Hz), 7.50(t,
1H, J=8.3Hz), 7.20(d, 2H, J=8.6Hz), 7.03(s,1H), 6.
93(d, 2H, J=8.6Hz), 5.23(s, 2H), 4.10(d, 1H, J=6.6
Hz), 4.04(s, 3H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1
H), 3.13-3.08(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 1.21(t, 3
H, J=6.8Hz)
【０１００】［実施例１２］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（４−イソプロポキシ−７−トリフルオロメチ
ルキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸の合成：例示化合物（８５）［化２６］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステ
ルの合成［化２５］
【０１０１】
【化２５】
【０１０２】参考例１９で合成されたアルコール体（５
７０ｍｇ）と参考例７で合成されたフェノール体（４８
０ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、表題化合物（６５
０ｍｇ，６４％）を無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.07(s, 1H), 8.40(s, 1
H), 8.26(d, 1H, J=8.9Hz), 7.72(d, 1H, J=8.9Hz), 7.
20(d, 2H, J=8.9Hz), 6.93(d, 2H, J=8.9Hz), 5.24(s,
2H), 4.62(m, 1H), 4.17(q, 2H, J=6.9Hz), 3.98(t, 1
H, J=6.9Hz), 3.64-3.56(m, 1H), 3.39-3.33(m, 1H),
2.97(d, 2H, J=6.6Hz), 1.41(d, 6H, J=6.3Hz), 1.25-
1.14(m, 6H)
【０１０３】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−イソプロポキシ−７−トリフルオロメチルキノリ
ン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の
合成：例示化合物（８５）［化２６］
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】反応１で合成されたエステル体（６２６ｍ
ｇ）を実施例２と同様に処理し、表題の目的物（４５０
ｍｇ，７６％）を白色アモルファス状固体として得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.06(s, 1H), 8.41(s, 1
H), 8.27(d, 1H, J=8.8Hz), 7.73(d, 1H, J=8.8Hz), 7.
21(d, 2H, J=8.7Hz), 6.95(d, 2H, J=8.7Hz), 5.24(s,
2H), 4.65-4.61(m, 1H), 4.09(dd, 1H, J=4.4, 7.3Hz),
3.64-3.60(m, 1H),3.53-3.49(m, 1H), 3.12(dd, 1H, J
=4.4, 14.1Hz), 3.00(dd, 1H, JJ=7.1, 14.1Hz), 1.42
(d, 6H, J=6.1Hz), 1.20(t, 3H, J=7.1Hz)
【０１０６】［実施例１３］ ３−｛［４−（８−クロ
ロ−４−イソプロポキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸の合成：例
示化合物（７６）［化２８］ ［反応１］ ３−｛［４−（８−クロロ−４−イソプロ
ポキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝
−２−エトキシプロパン酸エチルエステルの合成［化２
７］
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】参考例２０で合成されたアルコール体（６
５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と参考例７で合成されたフ
ェノール体（６１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を実施例１
と同様に処理し、表題化合物（８９０ｍｇ，７３％）を
無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.09(1H, s), 8.08(1H, d
d, J=8.2, 1.4Hz), 7.84(1H, dd, J=7.6, 1.4Hz), 7.47
(1H, dd., J=8.2, 7.6Hz), 7.19(2H, dd, J=6.5,2.4H
z), 6.92(2H, dd, J=6.5, 1.9Hz), 5.24 (2H, s), 4.67
(1H, sept, J=6.2Hz), 4.16(2H, dd, J=14, 7.3Hz), 3.
97 (1H, t, J=6.8Hz), 3.59(1H, dd, J=14,7.0Hz), 3.3
7(1H, dd., J=14, 7.0Hz), 2.69(2H, d, J=6.8Hz), 1.4
0(6H, d, J=6.2Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(3H,
t, J=7.0Hz)
【０１０９】［反応２］ ３−｛［４−（８−クロロ−
４−イソプロポキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸の合成：例示
化合物（７６）［化２８］
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】反応１で合成されたエステル体（８８０ｍ
ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題
の目的物（７４０ｍｇ，８９％）を白色結晶として得
た。 融点=87〜88℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.10(1H, s), 8.08(1H, d
d, J=8.1, 1.4Hz), 7.83(1H, dd, J=7.6, 1.4Hz), 7.47
(1H, dd., J=8.1, 7.6Hz), 7.21(2H, d, J=8.6Hz), 6.9
3(2H, d, J=8.6Hz), 5.23(2H, s), 4.62(1H, sept, J=
6.2Hz), 4.07(1H, dd, J=7.8, 4.6Hz), 3.64(1H, dq, J
=9.0, 6.8Hz), 3.44(1H, dq, J=9.0, 4.8Hz), 3.09(1H,
dd, J=14, 4.6Hz), 2.98(1H, dd, J=14, 7.8Hz), 1.39
(6H, d, J=6.2Hz), 1.18(3H, t, J=6.8Hz)
【０１１２】［実施例１４］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（４−イソプロポキシ−８−トリフルオロメチ
ルキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸の合成：例示化合物（８６）［化３０］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（４−イソプ
ロポキシ−８−トリフルオロメチルキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステ
ルの合成［化２９］
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】参考例２３で合成されたアルコール体（７
１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と参考例７で合成されたフ
ェノール体（６１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を実施例１
と同様に処理し、表題化合物（９２０ｍｇ，７７％）を
無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.13(1H, s), 8.37(1H, d
d, J=8.5, 0.9Hz), 8.08(1H, d, J=7.0Hz), 7.60(1H,
t, J=7.7Hz), 7.19(2H, dd, J=6.5, 2.2Hz), 6.92(2H,
dd, J=6.8, 2.0Hz), 5.24(2H, s), 4.61(1H, sept, J=
6.0Hz), 4.16(2H, dd, J=14, 7.2Hz), 3.98(1H, t, J=
6.8Hz), 3.62(1H, dd, J=14, 7.0Hz), 3.38(1H, dd, J=
14, 7.0Hz), 2.97(2H, d, J=6.8Hz), 1.41(6H, d, J=6.
0Hz), 1.21(3H,t, J=7.2Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz)
【０１１５】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（４−イソプロポキシ−８−トリフルオロメチルキノリ
ン−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の
合成：例示化合物（８６）［化３０］
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】反応１で合成されたエステル体（９００ｍ
ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題
の目的物（７４０ｍｇ，８３％）を白色結晶として得
た。 融点=113〜114℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.12(1H, s), 8.36(1H, d
d, J=8.6, 0.8Hz), 8.09(1H, dd, J=6.5, 0.8Hz), 7.61
(1H, m), 7.20(2H, dd, J=6.8, 2.1Hz), 6.93(2H,dd, J
=6.8, 2.1Hz), 5.24(2H, s), 4.61(1H, sept, J=6.0H
z), 4.07(1H, dd, J=7.3, 4.4Hz), 3.62(1H, dq, J=14,
7.0Hz), 3.47(1H, dq, J=14, 7.0Hz), 3.10(1H, dd.,
J=14, 4.4Hz), 2.97(1H, dd, J=14, 7.3Hz), 1.41(6H,
d, J=6.0Hz),1.19(3H, t, J=7.0Hz)
【０１１８】［実施例１５］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（８−フルオロ−４−イソプロポキシキノリン
−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合
成：例示化合物（８２）［化３２］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（８−フルオ
ロ−４−イソプロポキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合成［化
３１］
【０１１９】
【化３１】
【０１２０】参考例２５で合成されたアルコール体（６
１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と参考例７で合成されたフ
ェノール体（６２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を実施例１
と同様に処理し、表題化合物（９２０ｍｇ，７７％）を
無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.01(1H, s), 7.90(1H, d
d, J=8.1, 1.4Hz), 7.52-7.36(2H, m), 7.19(2H, dd, J
=7.0, 2.2Hz), 6.93(2H, dd, J=7.0, 2.2Hz), 5.23(2H,
s), 4.63(1H, sept, J=5.9), 4.16(2H, dd, J=14, 7.0
Hz), 3.98(1H, t,J=6.5Hz), 3.59(1H, dq, J=14, 7.0H
z), 3.37(1H, dq, J=14, 7.0Hz), 2.97(2H,d, J=6.5H
z), 1.40(6H, d, J=5.9Hz), 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.
17(3H, t, J=7.0Hz)
【０１２１】
【０１２２】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（８−フルオロ−４−イソプロポキシキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示
化合物（８２）［化３２］
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】反応１で合成されたエステル体（９１０ｍ
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題
の目的物（７３０ｍｇ，８５％）を白色結晶として得
た。融点=131〜132℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.05(1H, s), 7.92(1H, d
d, J=8.1, 1.5Hz), 7.65-7.38(2H, m), 7.23(2H, dd, J
=6.5, 2.2Hz), 6.94(2H, dd, J=6.5, 2.2Hz), 5.22(2H,
s), 4.65(1H, sept, J=6.0Hz), 4.08(1H, dd, J=7.8,
4.6Hz), 3.67(1H,dq, J=9.2, 7.0Hz), 3.44(1H, dq, J=
9.2, 7.0Hz), 3.11(1H, dd, J=14, 4.6Hz), 3.00(1H, d
d, J=14, 7.8Hz), 1.40(6H, d, J=6.0Hz), 1.19(3H, t,
J=7.0Hz)
【０１２５】［実施例１６］ ２−エトキシ−３−
｛［４−（キノリン−８−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝プロパン酸の合成：例示化合物（３２）［化３４］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［４−（キノリン−
８−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸 エチ
ルエステルの合成［化３３］
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】参考例２７で合成されたアルコール体（３
３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と参考例７で合成されたフ
ェノール体（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を実施例１
と同様に処理し、表題化合物（６１０ｍｇ，７６％）を
無色透明オイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 270MHz)
δ=8.94(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz), 8.19(1H, dd, J=8.1,
1.8Hz), 7.93(1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.77(1H, d, J
=8.4Hz), 7.56(1H, t,J=8.1Hz), 7.45(1H, dd, J=8.1,
4.3Hz), 7.17(2H, m), 7.02(2H, m), 5.83(2H,s), 4.16
(2H, dd, J=14, 7.1Hz), 3.98(1H, t, J=7.0Hz), 3.60
(1H, dq, J=9.0, 7.0Hz), 3.36(1H, dq, J=9.0, 7.0H
z), 2.96(2H, d, J=7.0Hz), 1.21(3H, t,J=7.1Hz) , 1.
17(3H, t, J=7.0Hz)
【０１２８】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［４−
（キノリン−８−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロ
パン酸の合成：例示化合物（３２）［化３４］
【０１２９】
【化３４】
【０１３０】反応１で合成されたエステル体（６００ｍ
ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、表題
の目的物（５２０ｍｇ，９４％）を白色結晶として得
た。 融点=178℃(dec.) 1H NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ=12.7(1H, brd.s), 8.98
(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz),8.43(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz),
7.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=7.0Hz),7.64(1
H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.4Hz),
6.97(2H, d, J=8.4Hz), 5.72(2H, s), 3.95(1H, dd, J
=8.1, 5.4Hz), 3.51(1H, dq, J=14, 7.0Hz), 3.31(1H,
dq, J=14, 7.0Hz), 2.90(1H, dd, J=14, 5.4Hz), 2.81
(1H, dd, J=14, 8.1Hz), 1.05(3H, t, J=7.0Hz)
【０１３１】［実施例１７］ ３−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸の合
成：例示化合物（１０６）［化３６］ ［反応１］ ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェノキシプロパン酸 メチルエステルの合
成［化３５］
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】参考例４で合成された４−プロポキシキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（４９５ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）および参考例ＸＸで合成され３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸
メチルエステル（５４５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を用い実施
例１と同様に処理し、表題の目的化合物（６４０ｍｇ，
６４％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.71(s, 1H), 8.04(d, 1
H, J=9.5Hz), 7.40-7.19(m, 6H), 6.96-6.88(m, 5H),
5.15(s, 2H), 4.86(t, 1H, J=6.0Hz), 4.62(quintet, 1
H, J=6.1Hz), 3.94and3.60(2s, each 3H), 3.31(d, 2H,
J=6.0Hz), 1.39(d,6H, J=6.1Hz)
【０１３４】［反応２］ ３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸の合成：例
示化合物（１０６）［化３６］
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】実施例１７の反応１で合成されたエステル
体（６３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様
に処理することによって、表題の目的化合物（４８０ｍ
ｇ，７８％）を白色結晶として得た。 融点=137〜139℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.71(s, 1H), 8.04(d, 1
H, J=9.5Hz), 7.40-7.19(m, 6H), 6.96-6.88(m, 5H),
5.15(s, 2H), 4.86(t, 1H, J=6.0Hz), 4.62(quintet, 1
H, J=6.1Hz), 3.94(s, 3H), 3.31(d, 2H, J=6.0Hz), 1.
39(d, 6H, J=6.1Hz) ［実施例１８］ ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−
６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェ
ニル｝−２−フェニルチオプロペン酸の合成：例示化合
物（１１２）［化３８］
【０１３７】［反応１］ ３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝−２−フェニルチオプロペン酸エチルエ
ステルの合成［化３７］
【化３７】
【０１３８】参考例４で合成された４−プロポキシキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（６１３ｍ
ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）および参考例３３で合成され３
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルチオプロ
ペン酸エチルエステル（７５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏ
ｌ）を用い実施例１と同様に処理し、表題の目的化合物
（１．２５ｇ，９７％）を無色透明シロップとして得
た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 8.10(s, 1
H), 7.99(d, 1H, J=9.9Hz), 7.91(d, 2H, J=9.0Hz), 7.
40-7.10(m, 6H), 7.03(d, 2H, J=9.0Hz), 5.27(s,2H),
4.57(quintet, 1H, J=6.2Hz), 4.12(q, 2H, J=7.3Hz),
3.95(s, 3H), 1.41(d, 6H, J=6.1Hz), 1.06(t, 3H, J=
7.3Hz)
【０１３９】［反応２］ ３−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝−２−フェニルチオプロペン酸の合成：
例示化合物（１１２）［化３８］
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】実施例１８の反応１で合成されたエステル
体（１．２５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様
に処理することによって、表題の目的化合物（８９０ｍ
ｇ，７５％）を淡黄色結晶として得た。 融点=189〜191℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 8.10(s, 1
H), 7.99(d, 1H, J=9.9Hz), 7.91(d, 2H, J=9.0Hz), 7.
40-7.10(m, 6H), 7.03(d, 2H, J=9.0Hz), 5.27(s,2H),
4.57(quintet, 1H, J=6.2Hz), 3.95(s, 3H), 1.41(d, 6
H, J=6.1Hz)
【０１４２】［実施例１９］ ３−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニル｝−２−フェニルチオプロパン酸の合
成：例示化合物（１０８）［化４０］ ［反応１］ ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェニルチオプロパン酸メチルエステルの合
成［化３９］
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】参考例４で合成された４−プロポキシキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（６１８ｍ
ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および参考例３５で合成され３−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルチオプロパ
ン酸メチルエステル（６６０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）
を用い実施例１と同様に処理し、表題の目的化合物（７
９０ｇ，６７％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 7.99(d, 1
H, J=9.6Hz), 7.45-7.30(m, 7H), 7.13and7.03(2d, eac
h 2H, J=8.9Hz), 5.20(s, 2H), 4.58(quintet, 1H, J=
6.3Hz), 3.95and3.58(2s, each 3H), 3.87(dd, 1H, J=
6.6, 9.2Hz), 3.12(dd, 1H, J=9.2, 13.0Hz), 3.03(dd,
1H, J=6.6, 13.0Hz), 1.40(d, 6H, J=6.3Hz) ［反応２］ ３−｛［４−（４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−イル）メチルオキシ］フェニ
ル｝−２−フェニルチオプロパン酸の合成：例示化合物
（１０８）［化４０］
【０１４５】
【化４０】
【０１４６】実施例１９の反応１で合成されたエステル
体（７９０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を実施例２と同様
に処理することによって、表題の目的化合物（６６０ｍ
ｇ，８６％）を淡黄色アモルファスとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 7.99(d, 1
H, J=9.6Hz), 7.45-7.30(m, 7H), 7.13and7.03(2d, eac
h 2H, J=8.9Hz), 5.20(s, 2H), 4.58(quintet, 1H, J=
6.3Hz), 3.95(2s, each 3H), 3.87(dd, 1H, J=6.6, 9.2
Hz), 3.12(dd, 1H,J=9.2, 13.0Hz), 3.03(dd, 1H, J=6.
6, 13.0Hz), 1.40(d, 6H, J=6.3Hz)
【０１４７】［実施例２０］ ２−エトキシ−３−
｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン
−３−イル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合
成：例示化合物（１１４）［化４２］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルの合成［化
４１］
【０１４８】
【化４１】
【０１４９】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（９０３ｍ
ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）および参考例３６で合成された
２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパ
ン酸エチルエステル（８７０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）
を実施例１と同様な方法で処理し、表題の目的化合物
（１．２８ｇ，７５％）を無色透明シロップとして得
た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.83(s, 1H), 8.00(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.45-7.20(m, 3H), 6.94(s, 1H), 6.88
(d, 2H, J=8.5Hz), 5.21(s, 2H), 4.60(quintet, 1H, J
=5.9Hz), 4.20(q, 2H, J=7.3Hz), 4.02(t, 1H, J=6.9H
z), 3.96(s, 3H), 3.70-3.52(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1
H), 3.00(d, 2H, J=6.9Hz), 1.41(d, 6H, J=5.9Hz), 1.
31-1.13(m, 6H)
【０１５０】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［３−
（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］フェニル｝プロパン酸の合成：例示
化合物（１１４）［化４２］
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】実施例２０の反応１で合成されたエステル
体（１．２８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を実施例２と同様
に処理することによって、表題の目的化合物（９００ｍ
ｇ，６９％）を白色結晶として得た。 融点=99〜102℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.83(s, 1H), 8.00(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.45-7.20(m, 3H), 6.94(s, 1H), 6.88
(d, 2H, J=8.5Hz), 5.21(s, 2H), 4.60(quintet, 1H, J
=5.9Hz), 4.02(t, 1H, J=6.9Hz), 3.96(s, 3H), 3.70-
3.52(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.00(d, 2H, J=6.9H
z), 1.41(d, 6H, J=5.9Hz), 1.21(t, 3H, J=7.3Hz)
【０１５３】［実施例２１］ ２−エトキシ−３−
｛［３−（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン
−３−イル）メチルオキシ］−４−メトキシフェニル｝
プロパン酸の合成：例示化合物（１１８）［化４４］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−｛［３−（４−イソプ
ロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオ
キシ］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸 エチルエ
ステルの合成［化４３］
【０１５４】
【化４３】
【０１５５】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（５５８ｍ
ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）および参考例３７で合成された
２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）プロパン酸エチルエステル（６１０ｍｇ，２．
２６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な方法で処理し、表題
の目的化合物（５８０ｇ，５２％）を無色透明シロップ
として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.87(s, 1H), 7.97(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.40-7.33(m, 3H), 6.96(s, 1H), 6.82
(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.65(quintet, 1H, J=5.9Hz),
4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 3.95and3.84(2s, each 3H), 3.
92(t, 1H, J=6.7Hz),3.60-3.45(m, 1H), 3.30-3.20(m,
1H), 2.90(d, 2H, J=6.7Hz), 1.42(d, 6H, J=5.9Hz),
1.22(t, 3H, J=7.3Hz), 1.11(t, 3H, J=7.3Hz)
【０１５６】［反応２］ ２−エトキシ−３−｛［３−
（４−イソプロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イ
ル）メチルオキシ］−４−メトキシフェニル｝プロパン
酸の合成：例示化合物（１１４）［化４４］
【０１５７】
【化４４】
【０１５８】実施例２１の反応１で合成されたエステル
体（５７０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に
処理することによって、表題の目的化合物（５１０ｍ
ｇ，８８％）を白色結晶として得た。 融点=144〜146℃ 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=8.23(d, 1H, J=9.3Hz),
7.75(dd, 1H, J=2.6, 9.3Hz), 7.55(d, 1H, J=2.6Hz),
7.12(d, 1H, J=2.6Hz), 6.93(d, 1H, J=9.3Hz),6.84
(d, 1H, J=9.3Hz), 5.31(s, 2H), 5.04(quintet, 1H, J
=5.9Hz), 4.00and3.74(2s, each 3H), 3.98(dd, 1H, J=
2.2, 5.0Hz), 3.51-3.45(m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H),
2.92(dd, 1H, J=5.0, 11.2Hz), 2.80(dd, 1H, J=2.2, 1
1.2Hz), 1.43(d, 6H, J=5.9Hz), 1.01(t, 3H, J=6.9Hz)
【０１５９】［実施例２２］ ｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸ジメチルエステル塩酸塩
の合成：例示化合物（１２０）［化４５］
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（７４２ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例４０合成された（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチルマロン酸ジメチルエステル
（１．０５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な方
法で処理し、続いて４Ｎ−塩酸ジオキサンで処理するこ
とにより、表題の目的化合物（８９０ｍｇ，５９％）を
白色結晶として得た。 融点=140℃(dec.) 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=9.18(s, 1H), 8.23(d,
1H, J=9.3Hz), 7.75(dd,1H, J=2.7, 9.3Hz), 7.54(d, 1
H, J=2.7Hz), 7.18and7.02(2d, each 2H, J=8.4Hz), 5.
32(s, 2H), 4.97(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.00(s, 3
H), 3.83(t, 1H, J=7.9Hz), 3.61(s, 6H), 3.05(d, 2H,
J=7.9Hz), 1.43(d, 6H, J=6.3Hz)
【０１６２】［実施例２３］ ２−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニルメチル｝−３−オキソペンタン酸メチ
ルエステル塩酸塩の合成：例示化合物（１３７）［化４
６］
【０１６３】
【化４６】
【０１６４】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（９８９ｍ
ｇ，４ｍｍｏｌ）および参考例 ４０で合成された２−［（４−ヒドロキシフェニル）メ
チル］−３−オキソペンタン酸メチルエステル（１．０
ｇ，４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な方法で処理し、続
いて４Ｎ−塩酸ジオキサンで処理することにより、表題
の目的化合物（１．２５ｇ，６２％）を白色結晶として
得た。 融点=107℃(dec.) 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=9.18(s, 1H), 8.28(d,
1H, J=9.3Hz), 7.77(dd,1H, J=2.7, 9.3Hz), 7.55(d, 1
H, J=2.7Hz), 7.18and7.02(2d, each 2H, J=8.4Hz), 5.
32(s, 2H), 4.98(quintet, 1H, J=6.0Hz), 4.02(t, 1H,
J=8.0Hz), 4.00(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.99(d, 2H, J
=8.0Hz), 2.61-2.37(m, 2H), 1.42(d, 6H, J=6.0Hz),
0.86(t, 3H, J=7.3Hz)
【０１６５】［実施例２４］ ２−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニルメチル｝−３−オキソブタン酸Ｎ−メ
チルアミドの合成：例示化合物（１４１）［化４７］
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（１．１２
ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）および参考例４２で合成された
2-[(4-ヒト゛ロキシフェニル)メチル]-3-オキソフ゛タン酸 N-メチルアミト゛(1.0g,
4.52mmol)を実施例１と同様な方法で処理し、表題の目
的化合物(870mg, 43%)を無色透明シロッフ゜として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.80(s, 1H), 7.98(d, 1
H, J=9.6Hz), 7.70-7.35(m, 2H), 7.09and6.92(2d, eac
h 2H, J=8.5Hz), 6.20(q, 1H, J=4.6Hz), 5.20(s,2H),
4.57(quintet, 1H, J=5.3Hz), 3.96(s, 3H), 3.60(dd,
1H, J=5.9, 8.2Hz), 3.16(dd, 1H, J=5.9, 13.5Hz), 3.
05(dd, 1H, J=8.2, 13.5Hz), 2.76(d, 3H,J=4.6Hz), 2.
10(s, 3H), 1.40(d, 6H, J=5.3Hz)
【０１６８】［実施例２５］ ２−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニルメチレン｝−３−オキソブタン酸Ｎ−
メチルアミド塩酸塩の合成：例示化合物（１４４）［化
４９］ ［反応１］ ４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ
キノリン−３−イル）メチルオキシベンズアルデヒドの
合成［化４８］
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（４．９５
ｇ，２０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（２．９３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な
方法で処理し、表題の目的化合物（３．８４ｇ，５５
％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.00(s, 1H), 8.82(s, 1
H), 8.01(d, 1H, J=9.9Hz), 7.86(d, 2H, J=8.9Hz), 7.
41-7.36(m, 2H), 7.12(d, J=8.9Hz), 5.33(s, 2H), 4.5
8(quintet, 1H, J=6.0Hz), 3.96(s, 3H), 1.42(d, 6H,
J=6.0Hz)
【０１７１】［反応２］ ２−｛［４−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニルメチレン｝−３−オキソブタン酸 Ｎ−メ
チルアミド塩酸塩の合成：例示化合物（１４４）［化４
９］
【０１７２】
【化４９】
【０１７３】実施例２５の反応１で合成されたアルデヒ
ド体（１．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（２５
ｍｌ）に懸濁し、６５％ Ｎ−メチルアセトアセタミド
水溶液（５３１ｍｇ， ３．０ｍｍｏｌ）およびピペリ
ジン酢酸塩（２００ｍｇ）を加え、６時間加熱還流を行
った。反応液を放冷後、水（１００ｍｌ）に注加し、目
的物を酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮
し得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当品，６０ｇ，アセト
ン：トルエン＝１：２）にて精製を行って無色透明シロ
ップ（４５０ｍｇ）を得た。このシロップを４Ｎ−塩酸
ジオキサンで処理し、表題の目的化合物（２７０ｍｇ，
２０％）を無色アモルファスとして得た。 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=9.21(s, 1H), 8.28-8.2
4(m, 2H), 7.77(dd, 1H,J=2.5, 8.5Hz), 7.61(d, 2H, J
=8.9Hz), 7.57-7.49(m, 2H), 7.20(d, 2H, J=8.9Hz),
5.41(s, 2H), 4.97(quintet, 1H, J=5.9Hz), 4.01(s, 3
H), 2.69(d, 3H,J=4.6Hz), 2.33(s, 3H), 1.43(d, 6H,
J=5.9Hz)
【０１７４】［実施例２６］ ３−｛［４−（４−イソ
プロポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル
オキシ］フェニルメチレン｝−２，４−ジオキソペンタ
ンの合成：例示化合物（１４７）［化５０］
【０１７５】
【化５０】
【０１７６】実施例２５の反応１で合成されたアルデヒ
ド体（１．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびアセチルア
セトン（３００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を実施例２５の
反応２と同様な方法で処理し、表題の目的化合物（６８
０ｍｇ，５５％）を淡黄色結晶として得た。 融点=114〜115℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 7.98(dd, 1
H, J=3.0, 6.9Hz), 7.42-7.36(m, 5H), 7.01(d, 2H, J=
8.7Hz), 5.28(s, 2H), 4.56(quintet, 1H, J=6.1Hz),
3.97(s, 3H), 2.41and2.33(2s, each 3H), 1.42(d, 6H,
J=6.1Hz)
【０１７７】［実施例２７］ ｛［３−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］フェニル｝メチルマロン酸 ジエチルエステル塩酸
塩の合成：例示化合物（１２８）［化５１］
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（７４２ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）および参考例 ４４で合成された（３−ヒドロキシフェニル）メチルマ
ロン酸ジエチルエステル（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）
を実施例１と同様な方法で処理し、続いて４Ｎ−塩酸ジ
オキサンで処理することにより、表題の目的化合物
（１．３４ｇ，９０％）を白色結晶として得た。 融点=114℃(dec.) 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=9.20(s, 1H), 8.26(d,
1H, J=9.2Hz), 7.76(dd,1H, J=2.9, 9.5Hz), 7.55(d, 1
H, J=2.9Hz), 7.25(t, 1H, J=8.0Hz), 6.99(s,1H), 6.9
6(d, 1H, J=8.6Hz), 6.86(d, 1H, J=8.6Hz), 5.33(s, 2
H), 4.99(quintet, 1H, J=6.0Hz), 4.10(q, 4H, J=7.3H
z), 4.01(s, 3H), 3.84(t, 1H, J=8.1Hz), 3.08(d, 2H,
J=8.1Hz), 1.44(d, 6H, J=6.3Hz), 1.10(t, 6H, J=7.3
Hz)
【０１８０】［実施例２８］ ｛［３−（４−イソプロ
ポキシ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルオキ
シ］−４−メトキシフェニル｝メチルマロン酸 ジエチ
ルエステル塩酸塩の合成：例示化合物（１２９）［化５
２］
【０１８１】
【化５２】
【０１８２】参考例４で合成された４−イソプロポキシ
−６−メトキシキノリン−３−メタノール（６２０ｍ
ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および参考例４６で合成された
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチルマロ
ン酸ジエチルエステル（１．１１ｇ，３．７６ｍｍｏ
ｌ）を実施例１と同様な方法で処理し、続いて４Ｎ−塩
酸ジオキサンで処理することにより、表題の目的化合物
（９２０ｍｇ，６５％）を白色結晶として得た。 融点＝１３２〜１３４℃ 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=9.17(s, 1H), 8.29(d,
1H, J=9.2Hz), 7.78(dd,1H, J=2.9, 9.2Hz), 7.56(d, 1
H, J=2.9Hz), 7.13(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.3Hz), 6.
82(d, 1H, J=8.3Hz), 5.31(s, 2H), 5.05(quintet, 1H,
J=6.3Hz), 4.05(q, 4H, J=7.2Hz), 4.01(s, 3H), 3.83
(t, 1H, J=8.0Hz), 3.73(s, 3H), 3.03(d, 2H, J=8.0H
z), 1.44(d, 6H, J=6.3Hz), 1.10(t, 6H, J=7.2Hz)
【０１８３】［参考例１］ ４−メトキシフェニルアミ
ノメチレンマロン酸 ジエチルエステルの合成［化５
３］
【０１８４】
【化５３】
【０１８５】４−メトキシアニリン（４９．３ｇ，０．
４ｍｏｌ）とエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル（８６．５ｇ，０．４ｍｏｌ）を混合し、１２０℃に
て２時間撹拌した。冷却後、生成したエタノールを減圧
留去し、表題の目的化合物を褐色粗シロップ（１１７
ｇ，１００％）として得た。 1H-N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=10.70(d, 1H, J=9.0H
z), 8.31(d, 1H, J=9.0Hz), 7.30and6.95(2d, each 2H,
J=8.5Hz), 4.18and4.12(2q, each 2H, J=7.3Hz),3.75
(s, 3H), 1.25and1.23(2t, each 3H, J=7.3Hz)
【０１８６】［参考例２］ ４−ヒドロキシ−６−メト
キシキノリン３−カルボン酸エチルエステルの合成［化
５４］
【０１８７】
【化５４】
【０１８８】参考例１で合成したマロン酸誘導体（１１
７ｇ，０．４ｍｏｌ）をジフェニルエーテル（５００ｍ
ｌ）に溶解し、２６０℃にて１時間撹拌した。撹拌しな
がら徐々に室温まで冷却すると目的物の粗結晶が析出し
た。粗結晶をろ取し、続いて酢酸エチル（３００ｍｌ）
でスラッチングを行い、表題の目的化合物（４４．２
ｇ，４５％）を褐色結晶として得た。融点= >260℃1H-
N.M.R.(DMSO-d6, 270MHz)δ=8.49(s, 1H), 7.59(d, 1H,
J=8.8Hz), 7.58(d,1H, J=2.9Hz), 7.33(dd, 1H, J=2.
9, 8.8Hz), 4.24(q, 2H, J=7.1Hz), 3.85(s,3H), 1.29
(t, 3H, J=7.1Hz)
【０１８９】［参考例３］ ４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン３−カルボン酸 エチルエステルの合
成［化５５］
【０１９０】
【化５５】
【０１９１】参考例２で合成したキノリノール誘導体
（２５ｇ，０．１ｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて２−プロパノール（１２．１
ｇ，０．２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４．
３ｇ，０．１３ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル（２２．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を加えた。
室温のまま４時間撹拌した後に、クロロホルム（５００
ｍｌ）で希釈し水洗を行った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した後に、減圧濃縮し得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ
−３００相当品，５００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）にて精製を行って表題の目的化合物（２７．５
ｇ，９４％）を淡黄色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.90(s, 1H), 7.95(d, 1
H, J=8.8Hz), 7.55-7.45(m, 2H), 4.60(quintet, 1H, J
=6.3Hz), 4.40(q, 2H, J=7.3Hz), 3.90(s, 3H), 1.35
(t, 3H, J=7.3HZ), 1.30(d, 6H, J=7.3Hz)
【０１９２】［参考例４］ ４−イソプロポキシ−６−
メトキシキノリン−３−メタノールの合成［化５６］
【０１９３】
【化５６】
【０１９４】参考例３で合成されたキノリン誘導体
（５．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５
０ｍｌ）に溶解し、−６０〜−５０℃の範囲で１Ｍ−水
素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液を滴下し
た。０℃に昇温し２時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、析出した固体をろ別し、酢酸エ
チルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−
３００相当品，１２０ｇ，メタノール：クロロホルム＝
１：２０）にて精製を行い、続いて少量の酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒から結晶化を行って、表題の目的化
合物（４．０５ｇ，９５％）を淡黄色結晶として得た。 融点=66〜68℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.75(s, 1H), 7.95(d, 1
H, J=8.5Hz), 7.35-7.25(m, 2H), 4.88(s, 2H), 4.62(q
uintet, 1H, J=6.5Hz), 4.40(q, 2H, J=7.3Hz), 3.93
(s, 3H), 1.42(d, 6H, J=7.3Hz)
【０１９５】［参考例５］ ３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシプロパン酸
エチルエステルの合成［化５７］
【０１９６】
【化５７】
【０１９７】ジイソプロピルアミン（６．０７ｇ，６０
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解
し、−６０℃にて１．５Ｍ−ｎブチルリチウム ヘキサ
ン溶液（４０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し
た。反応液を０℃まで昇温し２０分間撹拌した後に再び
−６０℃に冷却した。エトキシ酢酸 エチルエステル
（７．９３ｇ，６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（４０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくりと滴下した後、
そのままの温度で１時間撹拌した。続いて、４−ベンジ
ルオキシベンズアルデヒド（１０．６ｇ，５０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解した溶液
を滴下し、そのままの温度で１時間撹拌した。反応液に
飽和塩化アンモニア水溶液（２５０ｍｌ）を加え、室温
まで昇温した。目的物を酢酸エチルにて抽出し、有機層
を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行っ
た。有機層を減圧濃縮し得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ
−１０２０，２５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）にて精製を行い、表題の目的化合物（１４．６ｇ，
８５％）を無色透明シロップ状のジアステレオマー混合
物として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.90-7.26(m, 7H), 6.94
(d, 2H, J=9.8Hz), 5.06(s, 2H), 4.90-4.85(m, 0.75
H), 4.80-4.75(m, 0.25H), 4.14-3.90(m, 3H), 3.75-3.
40(m, 2H), 2.98(d, 0.25H, J=3.9Hz), 2.90(d, 0.75H,
J=3.9Hz), 1.26-1.05(m, 6H)
【０１９８】［参考例６］ ３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルの
合成［化５８］
【０１９９】
【化５８】
【０２００】参考例５で得られたアルコール体（１３．
０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍ
ｌ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）
およびトリエチルシラン（１３．２ｇ，１１３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を室温のまま４時間撹拌した後
に、飽和重曹水中に注加した。有機層を分取し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥を行った後、減圧濃縮した。得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍ
ｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当品，２００ｇ，酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４）にて精製を行い、表題の目的化
合物（１１．５ｇ，９２％）を無色透明シロップとして
得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.45-7.25(m, 5H), 7.16a
nd6.89(2d, each 2H, J=8.5Hz), 5.04(s, 2H), 4.16(q,
2H, J=7.3Hz), 3.97(t, 1H, J=6.3Hz), 3.63-3.57(m,
1H), 3.38-3.32(m, 1H), 2.95(d, 2H, J=6.6Hz), 1.67
(t, 3H, J=7.7Hz),1.22(t, 3H, J=7.7Hz)
【０２０１】［参考例７］ ２−エトキシ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルの合成
［化５９］
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】参考例６で得られたエステル体（１１．０
ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５９ｍｌ）に
溶解し、１０％−パラジウム−炭素（５０％含水品）
（２．２ｇ，Ｐｄとして１ｗｔ％）を加えた。反応液を
水素雰囲気下、常圧、室温にて３時間激しく撹拌した。
反応液からセライトを用いて触媒をろ別した。ろ液を減
圧濃縮し、表題の目的化合物（７．０６ｇ，８９％）を
粗シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.08and6.73(2d, each 2
H, J=8.6Hz), 4.17(q, 2H, J=7.0Hz), 3.99(t, 1H, J=
6.6Hz), 3.66-3.55(m, 1H), 3.43-3.32(m, 1H), 2.95
(d, 2H, J=6.6Hz), 1.23(t, 3H, J=7.7Hz), 1.17(t, 3
H, J=7.7Hz)
【０２０４】［参考例８］ ４−イソプロポキシ−５，
７−ジメチルキノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ルの合成［化６０］
【０２０５】
【化６０】
【０２０６】３，５−ジメチルアニリン（１２．１ｇ，
０．１ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルエステル（２１．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を出発物質と
して用い、参考例１〜３と同様に処理することによっ
て、表題の目的化合物（１０．１ｇ，３５％）を褐色シ
ロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.04(s, 1H), 7.68(s, 1
H), 7.15(s, 1H), 4.61(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.44
(q, 2H, J=7.0Hz), 2.89and2.49(2s, each 3H), 1.44
(t, 3H, J=7.0HZ), 1.33(d, 6H, J=6.3Hz)
【０２０７】［参考例９］ ４−イソプロポキシ−５，
７−ジメチルキノリン−３−メタノールの合成［化６
１］
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】参考例８で得られたエステル体（３．５
ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、表
題の目的化合物（２．２４ｇ，７５％）を淡黄色シロッ
プとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.72(s, 1H), 7.64(s, 1
H), 7.10(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.54(quintet, 1H, J=
6.3Hz), 2.82and2.45(2s, each 3H), 1.29(d, 6H,J=6.3
Hz)
【０２１０】［参考例１０］ ６−エチル４−イソプロ
ポキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
［化６２］
【０２１１】
【化６２】
【０２１２】４−エチルアニリン（１２．１ｇ，０．１
ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸 ジエチルエ
ステル（２１．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を出発物質として
用い、参考例１〜３と同様に処理することによって、表
題の目的化合物（１３．５ｇ，５５％）を褐色シロップ
として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.14(s, 1H), 8.06(d, 1
H, J=1.9Hz), 8.00(d, 1H, J=8.6Hz), 7.64(dd, 1H, J=
1.9, 8.6Hz), 4.69(quintet, 1H, J=6.3Hz), 4.46(q, 2
H, J=7.3Hz), 2.86(q, 2H, J=7.5Hz), 1.45(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.39(d, 6H, J=6.3Hz), 1.34(t, 3H, J=7.5Hz)
【０２１３】［参考例１１］ ６−エチル４−イソプロ
ポキシキノリン−３−メタノールの合成［化６３］
【０２１４】
【化６３】
【０２１５】参考例１０で得られたエステル体（４．９
１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、表題
の目的化合物（３．５３ｇ，７２％）を淡黄色結晶とし
て得た。 融点=43〜46℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.80(s, 1H), 7.98(d, 1
H, J=1.5Hz), 7.84(d, 1H, J=8.6Hz), 7.54(dd, 1H, J=
1.5, 8.6Hz), 4.90(s, 2H), 4.65(quintet, 1H, J=6.0H
z), 2.85(q, 2H, J=7.6Hz), 1.40(d, 6H, J=6.0Hz), 1.
34(t, 3H, J=7.6Hz)
【０２１６】［参考例１２］ ６−メトキシ−４−オク
チルオキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの
合成［化６４］
【０２１７】
【化６４】
【０２１８】参考例２で合成したキノリノール誘導体
（２．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて１−オクタノール（３．２６
ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９
３ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル
エステル（２．６１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温
のまま４時間撹拌した後に、クロロホルム（２００ｍ
ｌ）で希釈し水洗を行った。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した後に、減圧濃縮し得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−
３００相当品，１００ｇ， 酢酸エチル：ヘキサン＝
１：５）にて精製を行って表題の目的化合物（２．８２
ｇ，７９％）を淡黄色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.03(s, 1H), 7.99(d, 1
H, J=9.2Hz), 7.53(d, 1H, J=2.5Hz), 7.43(dd, 1H, J=
2.5, 9.2Hz), 4.46(q, 2H, J=7.3Hz), 4.23(t, 2H, J=
7.2Hz), 3.95(s, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.60-1.50
(m, 2H), 1.30-1.20(m, 11H), 0.88(t, 3H, J=6.6Hz)
【０２１９】［参考例１３］ ６−メトキシ−４−オク
チルオキシキノリン−３−メタノールの合成［化６５］
【０２２０】
【化６５】
【０２２１】参考例１２で得られたエステル体（２．６
ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、表
題の目的化合物（１．２５ｇ，５４％）を淡黄色シロッ
プとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.81(s, 1H), 8.00(d, 1
H, J=9.2Hz), 7.40-7.35(m, 2H), 4.88(s, 2H), 4.20
(t, 2H, J=7.0Hz), 3.95(s, 3H), 2.00-1.90(m, 2H),
1.60-1.50(m, 2H), 1.30-1.15(m, 8H), 0.88(t, 3H, J=
6.6Hz)
【０２２２】［参考例１４］ ６，７−ジメトキシ−４
−イソプロポキシキノリン−３−メタノールの合成［化
６６］
【０２２３】
【化６６】
【０２２４】３，４−ジメトキシアニリン（１５．３
ｇ，０．１ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステル（２１．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を出発
物質として用い、参考例１〜３と同様に処理することに
よって、表題の目的化合物（７．９８ｇ，２５％）を粗
褐色シロップとして得た後、得られたエステル体（２．
００ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理
し、表題の目的化合物（１．３３ｇ，７７％）を淡黄色
シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.77(s, 1H), 7.41(s, 1
H), 7.37(s, 1H), 4.88(s, 2H), 4.62(quintet, 1H, J=
6.5Hz), 4.04and3.98(2s, each 3H), 1.40(d, 6H,J=6.5
Hz)
【０２２５】［参考例１５］ ２−フェニルキノリン−
４−メタノールの合成［化６７］
【０２２６】
【化６７】
【０２２７】２−フェニルキノリン−４−カルボン酸メ
チルエステル（３．０ｇ）を参考例３と同様に処理する
ことによって、表題の目的化合物（１．９３ｇ，７２
％）を得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.22-8.11(m, 3H), 7.96-
7.90(m, 2H), 7.73(t, 1H, J=8.6Hz), 7.57-7.42(m, 4
H), 5.23(s, 2H)
【０２２８】[参考例１６］ キノリン−６−メタノー
ルの合成［化６８］
【０２２９】
【化６８】
【０２３０】キノリン−６−カルボン酸 エチルエステ
ル（１．７８ｇ）を参考例３と同様に処理することによ
って、表題の目的化合物（１．３１ｇ，９３％）を得
た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.88(d, 1H, J=4.0Hz),
8.20-8.06(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.6H
z), 7.40(d, 1H, J=8.6Hz), 4.91(s, 2H)
【０２３１】［参考例１７］ ４−メトキシキノリン−
２−カルボン酸 メチルエステルの合成［化６９］
【０２３２】
【化６９】
【０２３３】４−メトキシキノリン−２−カルボン酸
（２．４２ｇ）を１３％塩酸−メタノール（４５ｍｌ）
に溶解し、８時間加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮
し残査に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ル層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、続いて減圧濃縮を行って、表題の目的化合物
（１．０８ｇ，４２％）を淡褐色シロップとして得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.24(d, 2H, J=8.6Hz),
7.77(t, 1H, J=6.9Hz), 7.64-7.58(m, 2H), 4.14(s, 3
H), 4.09(s, 3H) ［参考例１８］ ４−メトキシキノリン−２−メタノー
ルの合成［化７０］
【０２３４】
【化７０】
【０２３５】参考例１７の合成で得られたエステル体
（５００ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、表題の目的
化合物（３４０ｍｇ，７８％）を無色透明シロップとし
て得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.17(d, 1H, J=8.3Hz),
7.99(d, 1H, J=8.3Hz), 7.70(t, 1H, J=6.9Hz), 7.49
(t, 1H, J=6.9Hz), 6.62(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.05
(s, 3H)
【０２３６】［参考例１９］ ４−イソプロピル−７−
トリフルオロメチルキノリン−３−メタノールの合成
［化７１］
【０２３７】
【化７１】
【０２３８】４−イソプロピル−７−トリフルオロメチ
ルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４．７３
ｇ）を参考例３と同様に処理し、表題の目的化合物（５
７０ｍｇ，１４％）を無色透明シロップとして得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.02(s, 1H), 8.38(s, 1
H), 8.22(d, 1H, J=8.9Hz), 7.70(dd, 1H, J=1.7, 8.6H
z), 4.96(s, 2H), 4.66(m, 1H), 1.43(d, 6H, J=5.9Hz)
【０２３９】［参考例２０］ ８−クロロ−４−イソプ
ロポキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル［化
７２］
【０２４０】
【化７２】
【０２４１】８−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（５．２２ｇ，２２．２ｍ
ｍｏｌ）を参考例３と同様に処理し、表題の目的化合物
（３．３２ｇ，９２％）を無色透明オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz)) δ=9.27(1H, d, J=3.2Hz),
8.20(1H, d, J=2.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.2Hz), 4.75(1
H, sept, J=5.9Hz), 4.48(2H, dd, J=14, 7.2Hz),1.45
(3H, t, J=7.2Hz), 1.39(6H, d, J=5.9Hz)
【０２４２】［参考例２１］ ８−クロロ−４−イソプ
ロポキシキノリン−３−メタノール［化７３］
【０２４３】
【化７３】
【０２４４】参考例２０で合成されたエステル体（３．
２８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理
し、表題の目的物（２．２５ｇ，７９％）を白色結晶と
して得た。 融点=88〜89℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz)δ=9.02(1H, s), 8.01(1H, dd,
J=8.6, 1.4Hz), 7.80(1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.43(1
H, dd., J=8.6, 7.3Hz), 4.92(2H, brd.s), 4.63(1H, s
ept, J=6.2Hz), 2.79(1H, brd.s), 1.39(6H, d, J=6.2H
z)
【０２４５】［参考例２２］ ４−イソプロポキシ−８
−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル［化７４］
【０２４６】
【化７４】
【０２４７】４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．１１
ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を参考例３と同様に処理し、表題
の目的化合物（２．２４ｇ，９２％）を無色透明オイル
として得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.37(1H, d, J=3.5Hz), 8.
54(1H, dd, J=8.6, 0.8Hz), 8.14(1H, dd, J=7.3, 0.8H
z), 7.62(1H, dd., J=8.6, 7.3Hz), 4.77(1H, sept, J=
6.2Hz), 4.48(2H, dd, J=14, 7.3Hz), 1.45(3H, t, J=
7.3Hz), 1.40(6H,d, J=6.2Hz)
【０２４８】［参考例２３］ ４−イソプロポキシ−８
−トリフルオロメチルキノリン−３−メタノール［化７
５］
【０２４９】
【化７５】
【０２５０】参考例２２で合成されたエステル体（１．
２４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、
表題の目的物（０．９１ｇ，８４％）を白色結晶として
得た。 融点=73〜74℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.07(1H, s), 8.32(1H, d
d, J=8.6, 0.5Hz), 8.05(1H, dd, J=7.3, 0.5Hz), 7.57
(1H, t, J=8..0Hz), 4.93(2H, d, J=5.8Hz), 4.64(1H,
sept, J=6.0Hz), 2.39(1H, t, J=5.8Hz), 1.41(6H, d,
J=6.0Hz)
【０２５１】［参考例２４］ ８−フルオロ−４−イソ
プロポキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
［化７６］
【０２５２】
【化７６】
【０２５３】８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（５．２２ｇ，２２．２
ｍｍｏｌ）を参考例３と同様に処理し、表題の目的化合
物（５．７６ｇ，９４％）を淡黄色オイルとして得た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.23(1H, s), 8.14-7.98(1
H, m), 7.55-7.45(2H, m), 4.74(1H, sept, J=6.2Hz),
4.48(2H, dd, J=15, 7.2Hz), 1.46(3H, t, J=7.2Hz),
1.39(6H, d, J=6.2Hz)
【０２５４】［参考例２５］ ８−フルオロ−４−イソ
プロポキシキノリン−３−メタノール［化７７］
【０２５５】
【化７７】
【０２５６】参考例２４で合成されたエステル体（２．
００ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、
表題の目的物（１．１９ｇ，７１％）を白色結晶として
得た。
【０２５７】1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.95(1H, s),
7.65(1H, dt, J=7.8, 1.6Hz), 7.45(1H, m), 7.38(1H,
ddd, J=9.0, 2.7, 1.6Hz), 4.93(2H, s), 4.65(1H, se
pt, J=6.2Hz), 3.51(1H, brd.s), 1.39(6H, d, J=6.2H
z)
【０２５８】［参考例２６］ キノリン−８−カルボン
酸エチルエステル［化７８］
【０２５９】
【化７８】
【０２６０】キノリン−８−カルボン酸（１．４３ｇ，
８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、
硫酸（０．３ｍｌ）を加え１２時間加熱還流を行った。
反応液から大部分のエタノールを減圧留去し、残査に飽
和重曹水を加え酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥の後、減圧濃縮し表題
の目的物（０．５６ｇ，３４％）を黄色オイルとして得
た。 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=9.05(1H, dd, J=4.1, 1.6H
z), 8.18(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.02(1H, dd, J=7.
2, 1.6Hz), 7.93(1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.56(1H, d
d, J=8.4, 7.2Hz), 7.45(1H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 4.54
(2H, dd, J=15, 7.3Hz), 1.45(3H, t, J=7.3Hz)
【０２６１】［参考例２７］ キノリン−８−メタノー
ル［化７９］
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】参考例２６で合成されたエステル体（０．
５３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理し、
表題の目的物（０．３４ｇ，８１％）を白色結晶として
得た。 融点=74〜75℃ 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ=8.88(1H, dd, J=4.3, 1.9H
z), 8.20(1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.76(1H, dd, J=8.
1, 1.6Hz), 7.59(1H, dd, J=6.8, 0.8Hz), 7.51(1H, d,
J=8.1Hz), 7.45(1H, dd, J=8.1, 4.3Hz), 5.21(2H, br
d.s), 5.10(1H, brd.s)
【０２６４】［参考例２８］ ３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェノキシプロパ
ン酸 メチルエステルの合成［化８０］
【０２６５】
【化８０】
【０２６６】４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（３．３５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とフェノキシ酢酸メ
チルエステル（２．６２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を用い
参考例５と同様に処理し、表題の目的物（２．５７ｇ，
４３％）を無色透明シロップ状のジアステレオマー混合
物として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.44-7.31(m, 9H), 7.00-
6.80(m, 5H), 5.17-5.10(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.76
((d, 0.7H, J=6.0Hz), 4.70(d, 0.3Hz, J=5.6Hz),3.69
(s, 2.1Hz), 3.61(s, 0.9Hz), 2.98(d, 0.3Hz, J=5.0H
z), 2.81(d, 0.7Hz,J=4.3Hz)
【０２６７】［参考例２９］ ３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−２−フェノキシプロパン酸 メチルエス
テルの合成［化８１］
【０２６８】
【化８１】
【０２６９】参考例２８で合成されたアルコール体
（２．５０ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を参考例６と同様に
処理して、表題の目的物（２．２ｇ，９２％）を無色透
明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.43-7.20(m, 9H), 6.98-
6.81(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.76(dd, 1H, J=5.6, 7.7H
z), 3.70(s, 3H), 3.20-3.17(m, 2H) ［参考例３０］ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−フェノキシプロパン酸メチルエステルの合成［化８
２］
【０２７０】
【化８２】
【０２７１】参考例２９で合成せれたエステル体（２．
２ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を参考例７と同様に処理し、
表題の目的物（１．５７ｇ，９５％）を白色結晶として
得た。 融点=103-105℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.27-7.14(m, 4H), 6.95
(t, 1H, J=8.6Hz), 6.83(dd, 2H, J=1.0, 8.6Hz), 6.75
(d, 2H, J=8.6Hz), 4.76(dd, 1H, J=5.6, 7.2Hz),3.71
(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H)
【０２７２】［参考例３１］ ４−メトキシメチルオキ
シベンズアルデヒドの合成［化８３］
【０２７３】
【化８３】
【０２７４】４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．
３ｇ，０．２１ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）
に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（２５．０ｇ，
０．４１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（５４ｇ，０．４１ｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間
撹拌を行った。反応液を水（３００ｍｌ）に注加し、ク
ロロホルム（２００ｍｌ）を加えた後、有機層を分取し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、有機層を
減圧濃縮し得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当品，２５０
ｇ， 酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製を行っ
て表題の目的化合物（３５ｇ，１００％）を淡褐色シロ
ップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.90(s, 1H), 7.83and7.1
4(2d, each 2H, J=8.6Hz), 5.26(s, 2H), 3.49(s, 3H)
【０２７５】［参考例３２］ ３−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−２−フェニルチオプロペン酸 エ
チルエステルの合成［化８４］
【０２７６】
【化８４】
【０２７７】参考例３１で合成されたアルデヒド体
（４．９９ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびフェニルチオ酢酸
エチルエステル（４．０３ｇ，３０ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて１Ｎナトリウムエ
トキシド エタノール溶液（３０ｍｌ）を加えた。反応
液を６０℃に加温し、６時間撹拌した。反応液を放冷
後、水（２００ｍｌ）で希釈し、目的物を酢酸エチルに
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た後に減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（富士シリシア化学社製ＮＨＤＭ−１
０２０，１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）に
て精製を行って表題の目的化合物（２．７８ｇ， ２７
％）を淡黄色シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.09(s, 1H), 7.87and7.0
5(2d, each 2H, J=8.5Hz), 7.30-7.20(m, 5H), 5.21(s,
2H), 4.11(q, 2H, J=7.3Hz), 3.47(s, 3H), 1.06(t, 3
H, 7.3Hz)
【０２７８】［参考例３３］ ３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニルチオプロペン酸 エチルエステ
ルの合成［化８５］
【０２７９】
【化８５】
【０２８０】参考例３２で合成されたエステル体（１．
０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）
に溶解し、室温にて４Ｎ 塩酸−ジオキサン溶液（５ｍ
ｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水
に注加し、クロロホルムを加え、有機層を分取した。反
応液を減圧濃縮し、表題の目的物（７６０ｍｇ，８７
％）を淡黄色シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.11(s, 1H), 7.86and6.8
6(2d, each 2H, J=8.5Hz), 7.20-7.10(m, 5H), 4.12(q,
2H, J=6.9Hz), 1.08(t, 3H, 6.9Hz) ［参考例３４］ ３−（４−メトキシメチルオキシフェ
ニル）−２−フェニルチオプロパン酸 メチルエステル
の合成［化８６］
【０２８１】
【化８６】
【０２８２】参考例３２で合成せれたエステル体（１．
７２ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、室温にてマグネシウムの削り節（２．４３ｇ，０．
１ｍｏｌ）を加え、５時間撹拌を行った。不要物をろ別
し、ろ液を減圧濃縮した後に、得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３０
０相当品，８０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）
にて精製を行って表題の目的化合物（７４０ｇ，４５
％）を淡黄色シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.45-7.41(m, 2H), 7.32-
7.26(m, 3H), 7.10and6.94(2d, each 2H, J=8.9Hz), 5.
14(s, 2H), 3.86(dd, 1H, J=6.6, 9.2Hz), 3.59and3.47
(2s, each 3H), 3.14(dd, 1H, J=6.6, 12.8Hz), 3.00(d
d, 1H, J=9.2, 12.8Hz)
【０２８３】［参考例３５］ ３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニルチオプロパン酸 メチルエステ
ルの合成［化８７］
【０２８４】
【化８７】
【０２８５】参考例３４で合成されたメチルエステル体
（７６０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を参考例ＸＸと同様
の方法を用いて処理し、表題の目的物（６６０ｍｇ，１
００％）を淡黄色シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.45-7.40(m, 2H), 7.33-
7.24(m, 3H), 7.04and6.73(2d, each 2H, J=8.6Hz), 4.
99(s, 1H), 3.84(dd, 1H, J=6.6, 9.2Hz), 3.58(s, 3
H), 3.12(dd, 1H, J=9.2, 12.8Hz), 2.99(dd, 1H, J=6.
6, 12.8Hz)
【０２８６】［参考例３６］ ２−エトキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルの合
成［化８８］
【０２８７】
【化８８】
【０２８８】３−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（８．４９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、
参考例５〜７の手法に準じた方法によって、表題の目的
物（２．０ｇ，２１％）を無色透明シロップとして得
た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.15(t, 1H, J=8.0Hz),
6.82-6.69(m, 3H), 5.36(s, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.3H
z), 4.02(t, 1H, J=6.9Hz), 3.64-3.56(m, 1H), 3.43-
3.34(m, 1H), 2.96(d, 2H, J=6.9Hz), 1.23(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.16(t, 3H,J=7.3Hz) ［参考例３７］ ２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）プロパン酸 エチルエステル
の合成［化８９］
【０２８９】
【化８９】
【０２９０】３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド（６．０６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を出発物質と
して用い、参考例５〜７の手法に準じた方法によって、
表題の目的物（４．５６ｇ，６８％）を無色透明シロッ
プとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.25(d, 1H, J=8.2Hz),
6.84-6.80(m, 2H), 4.14(q, 2H, J=7.1Hz), 3.92(t, 1
H, J=6.9Hz), 3.86(s, 3H), 3.33-3.27(m, 1H), 3.43-
3.34(m, 1H), 2.88(d, 2H, J=6.9Hz), 1.23(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.12(t, 3H,J=7.3Hz)
【０２９１】［参考例３８］ （４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレンマロン酸 ジメチルエステルの合成［化９
０］
【０２９２】
【化９０】
【０２９３】４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．
２ｇ，０．１ｍｏｌ）およびマロン酸ジメチルエステル
（１３．２ｇ，０．１ｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍ
ｌ）に懸濁し、ピペリジン（１ｍｌ）を加え４時間加熱
還流を行った。放冷し、析出した結晶をろ別した。トル
エンにて洗浄し、表題の目的物（１７．７ｇ，７５％）
を乳白色結晶として得た。 融点=155-157℃ 1H-N.M.R.(CDCl3/DMSO-d6, 270MHz)δ=9.25(bs, 1H),
7.67(s, 1H), 7.29and6.84(2d, each 2H, J=8.6Hz), 3.
86and3.82(2s, each 3H)
【０２９４】［参考例３９］ （４−ヒドロキシフェニ
ル）メチルマロン酸ジメチルエステルの合成［化９１］
【０２９５】
【化９１】
【０２９６】参考例３８で合成されたオレフィン体（１
１．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）
に溶解し、１０％パラジウム 炭素粉末（５０％含水
品）（２．４ｇ，Ｐｄとして１ｗｔ％）を加えた。反応
液を水素雰囲気下とし、常圧、室温にて１．５時間激し
く撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を
減圧濃縮することによって表題の目的物（１２．０ｇ，
１００％）を無色透明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.02and6.70(2d, each 2
H, J=8.5Hz), 4.90(s, 1H), 3.68(s, 6H), 3.65(t, 1H,
J=7.0Hz), 3.10(d, 2H, J=7.0Hz)
【０２９７】［参考例４０］ ２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−３−オキソペンタン酸 メチルエステ
ルの合成［化９２］
【０２９８】
【化９２】
【０２９９】４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０
ｇ，３３ｍｍｏｌ）および３−オキソペンタン酸メチル
エステル（４．３３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を出発原料とし
て用い、参考例３８および３９の方法に準じて合成し、
表題の目的物（５．０ｇ，６１％）を無色透明シロップ
として得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.01and6.81(2d, each 2
H, J=8.4Hz), 5.63(s, 1H), 3.77(t, 1H, J=7.7Hz), 3.
68(s, 3H), 3.08(d, 1H, J=7.7Hz), 2.65-2.10(m,2H),
0.98(t, 3H, J=7.3Hz)
【０３００】［参考例４１］ ２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）メチレン−３−オキソブタン酸 Ｎ−メチ
ルアミドの合成［化９３］
【０３０１】
【化９３】
【０３０２】４−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（７．２２ｇ，３４ｍｍｏｌ）および６５％ Ｎ−メチ
ルアセトアセタミド水溶液（６．０２ｇ，３０ｍｍｏ
ｌ）を参考例と同様に処理し、表題の目的物（３．２７
ｇ，３２％）を淡褐色シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.52-7.32(m, 8H), 6.97
(d, 2H, J=9.2Hz), 5.83(q, 1H, J=4.9Hz), 5.10(s, 2
H), 2.92(d, 3H, J=4.9Hz), 2.41(s, 3H)
【０３０３】［参考例４２］ ２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−３−オキソブタン酸Ｎ−メチルアミド
の合成［化９４］
【０３０４】
【化９４】
【０３０５】参考例４１で合成されたオレフィン体
（３．２６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を参考例７と同様に
処理し、表題の目的物（１．９７ｇ，８５％）を無色透
明シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.53(s, 1H), 6.98and6.7
4(2d, each 2H, J=8.8Hz), 6.75-6.70(m, 1H), 3.57(t,
1H, J=7.5Hz), 3.13-2.97(m, 2H), 2.73(d, 3H,J=5.0H
z), 2.11(s, 3H) ［参考例４３］ （３−ヒドロキシフェニル）メチレン
マロン酸 ジエチルエステルの合成［化９５］
【０３０６】
【化９５】
【０３０７】３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．
２ｇ，０．１ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチルエステル
（１６．０ｇ，０．１ｍｏｌ）を参考例３８と同様に処
理し、表題の目的物（１７．２ｇ，６５％）を淡褐色結
晶として得た。 融点=72〜74℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.68(s, 1H), 7.22(t, 1
H, J=8.0Hz), 6.96(d, 1H, J=8.0Hz), 6.92(s, 1H), 6.
90(d, 1H, J=8.0Hz), 6.24(s, 1H), 4.35and4.31(2q, e
ach 2H, J=6.9Hz), 1.36-1.24(m, 6H)
【０３０８】［参考例４４］ （３−ヒドロキシフェニ
ル）メチルマロン酸ジエチルエステルの合成［化９６］
【０３０９】
【化９６】
【０３１０】参考例４３で合成されたオレフィン体（１
３．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を参考例３９と同様に処理
し、表題の目的物（１３．５ｇ，１００％）を無色透明
シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.13(t, 1H, J=8.0Hz),
6.76-6.67(m, 3H), 4.16(q, 4H, J=7.3Hz), 3.65(t, 1
H, J=8.0Hz), 3.17(d, 2H, J=8.0Hz), 1.21(t, 6H,J=7.
3Hz)
【０３１１】［参考例４５］ （３−ヒドロキシ−４−
メトキシフェニル）メチレンマロン酸ジエチルエステル
の合成［化９７］
【０３１２】
【化９７】
【０３１３】３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（７．６１ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびマロン酸
ジエチルエステル（９．６１ｇ，６０ｍｏｌ）を参考例
３８と同様に処理し、表題の目的物（１１．８ｇ，８０
％）を乳白色結晶として得た。 融点=81〜83℃ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=7.61(s, 1H), 7.05-6.99
(m, 2H), 6.83(d, 1H, J=8.2Hz), 5.65(s, 1H), 4.37an
d4.29(2q, each 2H, J=7.3Hz), 3.92(s, 3H), 1.36-1.3
0(m, 6H)
【０３１４】［参考例４６］ （３−ヒドロキシ−４−
メトキシフェニル）メチルマロン酸ジエチルエステルの
合成［化９８］
【０３１５】
【化９８】
【０３１６】参考例４５で合成されたオレフィン体
（５．８９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を参考例３９と同様に処
理し、表題の目的物（５．６３ｇ，９５％）を無色透明
シロップとして得た。 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=6.78-6.66(m, 3H), 5.59
(s, 1H), 4.14(q, 4H, J=7.3Hz), 3.59(t, 1H, J=8.0H
z), 3.12(d, 2H, J=8.0Hz), 1.22(t, 6H, J=7.3Hz) ［試験例１］ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニスト
活性の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）および一般式（２）で示される本発明化合
物がＰＰＡＲ受容体制御活性を有することは以下の実験
で証明された。 ＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性
の測定 １）ヒトＰＰＡＲα，γ受容体を用いたルシフェラーゼ
アッセイの材料 全体の操作は基本的な遺伝子工学的手法に基づき、ま
た、酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、または、Ｔｗｏ−ハイ
ブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。
【０３１７】酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の
応答配列，ＵＡＳを５回繰り返したエンハンサー配列と
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターの支配下にルシ
フェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ）をもつレポータープラスミ
ドとして、ｐＧＬ２−ＵＡＳ５−ＴＫ−ｌｕｃを作製し
た。
【０３１８】すなわち、ＴＫプロモーターをもつｐＲＬ
−ＴＫ（商品名、プロメガ、カタログＮｏ．Ｅ２２４
１）を鋳型として、 ５'プライマー（配列番号１）：５'−ＧＣＴＡＧＡＴＣ
Ｔ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣ
Ｔ）ｘ２ＣＧＡＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＧＣ ＧＴＣＴ
ＴＧＴＣ−３'、 ３'プライマー（配列番号２）：５'−ＴＴＡＡＧＣＴＴ
ＣＴＧＣＧＧＣＡＣＧＣＴＧＴＴＧＡＣＧＣＴＧＴＴＡ
ＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＴＧＣＡＧＧＧ−３'を用いてＵ
ＡＳを２回繰り返したエンハンサー配列の下流にＴＫプ
ロモーター（−１０５／＋５１）をコードするＤＮＡ断
片をＰＣＲにより増幅、ＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩで切
断後ｐＧＬ２−Ｂａｓｉｃ ｖｅｃｔｏｒ（商品名、Ｐ
ｒｏｍｅｇａ社、カタログＮｏ．Ｅ１６４１）のルシフ
ェラーゼ構造遺伝子の上流に位置するＸｈｏＩ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩ部位に挿入しｐＧＬ２−ＵＡＳ２−ＴＫ−ｌｕ
ｃを得た。
【０３１９】次に、Ｇａｌ４応答配列を３回繰り返した
エンサー配列の合成ＤＮＡ（配列番号３）：５'−ＡＴ
ＴＧＧＴＡＣ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣ
ＣＧＡＧＣＴ）ｘ３ＡＧＡＴＣＴＣＧＡＣをＫｐｎＩと
Ｂｇｌｌｌで切断後ｐＧＬ２−ＵＡＳ２−ＴＫ−ｌｕｃ
のＫｐｎＩ−Ｂｇｌｌｌ部位に挿入してｐＧＬ２−ＵＡ
Ｓ５−ＴＫ−ｌｕｃを作製した。
【０３２０】酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカル
ボキシル末端に核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたは、γ受
容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白
を発現するベクターを以下の様に作製した。すなわち、
ｐＳＧ５（商品名、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社、カタログ
Ｎｏ．２１６２０１）を基本発現ベクターとしてプロモ
ーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子を
キメラ受容体のそれに交換した。
【０３２１】Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目か
ら１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下
流にヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域
をコードするＤＮＡがフレームが合うように融合してｐ
ＳＧ５（商品名）のプロモーター・エンハンサー領域の
下流に挿入した。この際発現したキメラ受容体が核内に
局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域のアミノ末端にはＳＶ−４０Ｔ ａｎｔｉｇｅ
ｎ由来の核移行シグナル、ＡｌａＰｒｏＬｙｓＬｙｓＬ
ｙｓＡｒｇＬｙｓＶａｌＧｌｙ（配列番号４）を配する
ようなＤＮＡ配列とした。
【０３２２】ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ． Ｍｕｋ
ｈｅｒｊｅｅら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５１，Ｐ１５７
（１９９４）参照）、Ｍ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，Ｖｏｌ．４，Ｐ２８１（１
９９５）参照）に記載されたヒトＰＰＡＲ受容体の構造
比較から、 ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ167−Ｔｙｒ
468 ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ176−Ｔｙｒ
478 （ヒトＰＰＡＲγ１受容体、ヒトＰＰＡＲγ２受容体で
はＳｅｒ204−Ｔｙｒ506に相当し、全く同じ塩基配列で
ある。）をコードするＤＮＡを使用した。
【０３２３】また、基本転写に対する影響をモニターす
べく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したＧａｌ４蛋
白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目のアミノ酸
配列とＳＶ−４０Ｔ−ａｎｔｉｇｅｎの核移行シグナル
のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて
調製した。 ２）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラ
ーゼアッセイ 宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養
した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に牛胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社、カタログＮ
ｏ．１０２０−９０）を終濃度１０％になるように添加
し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧと５０μ
ｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、
５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。
【０３２４】トランスフェクションの前日に、細胞を予
め２４ウエルプレートに１．５ｘ１０5ｃｅｌｌｓ／ｗ
ｅｌｌ播種しておき、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商
品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３００
−６１）を使用してトランスフェクションを行った。す
なわち、１ウエルあたり、４０μｌの無血清培地Ｏｐｔ
ｉ−ＭＥＭ（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ、カタログＮ
ｏ．３１９８５−０７０）にレポータープラスミド１０
０ｎｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター１２．５ｎ
ｇ、内部コントーロールとしてのｐＲＬ−ＴＫ（商品
名）２００ｎｇ、キャリアＤＮＡとしてｐＧＥＭ−３Ｚ
ｆ（＋）（商品名、プロメガ社、カタログＮｏ．Ｐ２２
７１）２８７．５ｎｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ
（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３
００−６１）２．６μｌをよく混合後、１７０．２μｌ
のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）を加え、ＰＢＳ（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）とＯ
ｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）で洗浄した上記細胞に添加し
た。３７℃で１６時間培養後、本発明化合物を添加した
ＤＭＥＭ−１０％活性炭・デキストラン処理牛胎児血清
（商品名、ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号、ＳＨ３００
６８．０３）に置換し、３７℃で２４時間培養、細胞を
融解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定し
た。
【０３２５】ＰＰＡＲαアゴニスト活性に関しては、Ｐ
ＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を
活性できる陽性対照化合物Ｗｙ−１４，６４３（Ｃｅｌ
ｌ，Ｖｏｌ．８３，Ｐ８１３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１９
９５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，Ｖｏｌ．９４，Ｐ４３１２（１９９７），Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７２，Ｐ３４０６（１９
９７）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１
００としたときの本発明化合物０．１、１．０、１０μ
Ｍ添加時の相対活性を表１［表１］に示した。
【０３２６】ＰＰＡＲγアゴニストに関しては、ＰＰＡ
Ｒγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性
できる陽性対照化合物Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（Ｃｅ
ｌｌ，Ｖｏｌ．８３，Ｐ８０３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１９
９５）参照）１μＭ添加時ルシフェラーゼ活性を１００
とした時の本発明化合物０．１、１．０、１０μＭ添加
時の相対活性を表２［表２］に示した。
【０３２７】
【表１】
【０３２８】
【表２】
【０３２９】［試験例２］ インスリン刺激による糖取
り込みをｈＴＮＦαが抑制する現象を化合物が解除する
作用の評価試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）で示される本発明化合物が、インスリン刺
激による糖取り込みをｈＴＮＦαが抑制することを解除
する作用を有することは以下の実験で証明された。
【０３３０】３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞でのインスリン刺激
によるグルコースの取り込みをｈＴＮＦαが抑制する現
象を化合物が解除する作用は、培地中のグルコース濃度
の測定により検討した。即ち、マウス３Ｔ３−Ｌ１線維
芽細胞（大日本製薬製）を１０％牛血清を含むダルベッ
コ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁し２４穴コラー
ゲンコートプレートに播種してコンフルエントまで培養
した。その後更に２日間培養した後（この培養が終了し
た日を分化誘導０日目とした）、培地を分化誘導培地
（１０％牛胎児血清、０．５ｍＭ ３−ｉｓｏｂｕｔｙ
ｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｘａｎｔｈｉｎｅ、０．２５μ
Ｍ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、１μｇ／ｍｌインス
リンを含むＤＭＥＭ）に交換して４０時間培養した。分
化誘導２日目で１０％牛胎児血清、１μｇ／ｍｌインス
リンを含むＤＭＥＭに培地交換し、分化誘導４日目で１
０％牛胎児血清、５０ｎｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭ
ＥＭに培地交換して培養した。細胞が脂肪細胞に十分に
分化した分化誘導７日目に、１０％牛胎児血清、５０ｎ
ｇ／ｍｌインスリン、５ｎｇ／ｍｌｈＴＮＦαを含むＤ
ＭＥＭに本発明化合物を添加し培養した。本発明化合物
はＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％
となるよう培地に添加した。分化誘導９日目に本発明化
合物を含む分化誘導７日目と同組成の培地に交換した。
以上の培養においては、コンタミネーション防止のため
培地には全て５０Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、５０μｇ／ｍ
ｌ硫酸ストレプトマイシンを添加し、培養は３７℃、５
％炭酸ガス中で行なった。分化誘導１１日目に血清の影
響を除く目的で培地を２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）
を含むＤＭＥＭ培地に交換し、４時間培養した。培地を
除去し、０．１％ＢＳＡ、１８０ｍｇ／ｌグルコースを
含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅｒ（１．２
ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１１８ｍＭ
ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、２．５ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2、ｐＨ７．４）で細胞を洗浄した後、０．１％Ｂ
ＳＡ、１８０ｍｇ／ｌグルコース、０．５ｎｇ／ｍｌイ
ンスリンを含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅ
ｒを１ウェル当たり３００μｌ添加し、３７℃、５％炭
酸ガス中で３時間培養した。糖取り込みの指標である培
養上清中のグルコース濃度はグルコースＣＩＩテストワ
コー（和光純薬工業社製）によって測定した。本発明化
合物（１０μＭ）の活性（ｈＴＮＦα誘起糖取り込み抑
制の解除作用）は陽性対照化合物（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚ
ｏｎｅ １０μＭ）の活性を１００として相対値で表示
した。その結果を表３［表３］に示した。
【０３３１】
【表３】
【０３３２】［試験例３］ 脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１由
来）を用いた腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）産生抑制作用
の評価試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）で示される本発明化合物がＴＮＦα産生抑
制作用を有することは以下の実験で証明された。
【０３３３】ヒトＴＮＦ転写調節領域の下流にルシフェ
ラーゼ遺伝子を結合し、３Ｔ３−Ｌ１細胞の染色体に安
定的に組み込んだ細胞株Ｎｏ．４６を用いて評価を行な
った。
【０３３４】細胞株Ｎｏ．４６は常法に従って培養し
た。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に牛血清（Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ社、カタログＮｏ．ＣＣ０１７−５０２）を
終濃度１０％になるように添加し、さらに５０Ｕ／ｍｌ
のペニシリンＧ、５０ｕｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイ
シンと０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を加えた培地にて、
５％炭酸ガス中，３７℃で培養した。
【０３３５】細胞株Ｎｏ．４６をＰＬＬ（Ｐｏｌｙ Ｌ
−ｌｙｓｉｎｅ）−ｃｏａｔｅｄ４８ ｗｅｌｌ ｐｌ
ａｔｅに植え込み、コンフルエントに達して２日以上経
過してから９ｎｇ／ｍｌのｈＴＮＦ（Ｇｅｎｚｙｍｅ
社）を含んだ上記培地に交換し、ＴＮＦα転写活性を誘
導した。ｈＴＮＦ添加と同時に終濃度１０μＭとなるよ
うに本発明化合物を添加、２４時間後に細胞の様子を顕
微鏡観察した後、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフ
ェラーゼ活性を測定した。
【０３３６】ＴＮＦα転写活性に関しては、化合物の代
わりにＤＭＳＯを添加した時のルシフェラーゼ活性を１
００とし、本発明化合物１０ｕＭ添加時の相対活性を表
１に示した。尚、ｈＴＮＦ非添加時のルシフェラーゼの
相対活性は４０％であった。評価結果を、表４［表４］
に示す。
【０３３７】
【表４】
【０３３８】［試験例４］ 糖尿病モデルマウス（ＫＫ
Ａｙマウス）を用いた血糖低下および脂質低下作用の評
価試験（ｉｎ ｖｉｖｏ） 個別ケージに入れた２型糖尿病マウス「ＫＫ−Ａｙ／Ｔ
ａ Ｊｃｉ」（雄性、日本クレア、１０週令、１群５
匹）を用いた。試験開始１日目午前中に、眼窩静脈から
血液を採取した。血糖値は、血液の過塩素酸による除蛋
白の後、遠心上清を新ブラットシュガーテスト（ベーリ
ンガーマンハイム）を用いて測定した。また、血液を遠
心して血漿を調製し、血漿中のトリグリセライド濃度及
び遊離脂肪酸濃度をそれぞれ、トリグリセライドＥ−テ
ストワコー及びＮＥＦＡ−Ｃテストワコー（和光純薬工
業）を用いて測定した。各群の血糖値が等しくなるよう
に群分けした後、実施例２（例示化合物番号６１）の化
合物を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁し、１日１回、４日
間経口投与した。試験５日目に採血し、血糖値、トリグ
リセライド濃度及び遊離脂肪酸濃度を測定した。尚、
０．５％ＣＭＣ水溶液のみを投与した群を対照群とし、
陽性対照群としてピオグリタゾンを用いた。各群のパラ
メーターの低下率は次式で算出した。結果を表５［表
５］に示す。低下率（％）＝｛１−（各群の５日目のパ
ラメーター）／（各群の１日目のパラメーター）｝ｘ１
００
【０３３９】
【表５】
【０３４０】
【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
および試験例で示したように核内転写因子であるＰＰＡ
Ｒαまたはγを強く作動させる。また、低毒性であるこ
とからＰＰＡＲαまたはγに関与する各種疾患に対する
予防または治療薬として有用性が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 (72)発明者 丸山 恭子 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 中尾 俊史 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 浅田 典明 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 八巻 俊之 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 木林 健治 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 右田 秀幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 森川 麻紀 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C031 BA05 EA17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC29 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC33 ZC35 ZC41

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）[化１] 【化１】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１
    １は互いに独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アル
    キル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１０のアル
    キルオキシ基、ニトロ基、置換されてもよいフェニル
    基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換されてもよい
    アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜４の
    低級アルキルオキシカルボニル基、炭素数１〜４の低級
    アルキル基で置換されてもよいアミノカルボニル基また
    はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ７は水素原子、炭素
    数１〜４の低級アルキル基またはＲ８と結合して２重結
    合を示し、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキ
    ル基またはＲ７と結合して２重結合を示し、Ｒ９は水酸
    基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、置換されても
    よいフェニルオキシ基、チオール基、炭素数１〜１０の
    アルキルチオール基、置換されてもよいフェニルチオー
    ル基、炭素数１〜４の低級アルキルカルボニル基、置換
    されてもよいベンゾイル基、炭素数１〜４の低級アルキ
    ルオキシカルボニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基
    で置換されてもよいアミノカルボニル基またはカルボキ
    シル基を示し、Ｒ１０は水酸基、炭素数１〜４の低級ア
    ルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、置換
    されてもよいフェニルオキシ基または炭素数１〜４の低
    級アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示し、ｎは
    １〜４の整数を示す。）で表されるキノリン誘導体また
    は薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（２）[化２] 【化２】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
    ８は請求項１と同義であり、Ｒ１１は炭素数１〜４の低
    級アルキル基または置換されてもよいフェニル基を示
    す。）で表されるキノリン誘導体または薬理学的に許容
    される塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載のキノリン誘導
    体を有効成分として含有する核内転写因子であるペルオ
    キソゾーム増殖活性化受容体αまたはγ作動薬。
  4. 【請求項４】 請求項１または２に記載のキノリン誘導
    体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子α産生抑制
    薬。
  5. 【請求項５】 請求項１または２に記載のキノリン誘導
    体を有効成分として含有する糖尿病予防または治療薬。
  6. 【請求項６】 請求項１または２に記載のキノリン誘導
    体を有効成分として含有する高脂血症予防または治療
    薬。
  7. 【請求項７】 請求項１または２に記載のキノリン誘導
    体を有効成分として含有する動脈硬化症予防または治療
    薬。
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