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JP2001139491A - ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤及び抗肥満剤の使用 - Google Patents

ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤及び抗肥満剤の使用

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Publication number
JP2001139491A
JP2001139491A JP2000344124A JP2000344124A JP2001139491A JP 2001139491 A JP2001139491 A JP 2001139491A JP 2000344124 A JP2000344124 A JP 2000344124A JP 2000344124 A JP2000344124 A JP 2000344124A JP 2001139491 A JP2001139491 A JP 2001139491A
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JP
Japan
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phenyl
alkylamino
alkoxy
independently selected
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000344124A
Other languages
English (en)
Inventor
Bradley Paul Morgan
ブラッドリー・ポール・モーガン
Andrew Gordon Swick
アンドリュー・ゴードン・スウィック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤及び抗肥満剤
の使用を提供すること。 【解決手段】 動物における肥満を治療する方法であっ
て、このような治療を必要とする動物にアポリポタンパ
ク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパ
ク質阻害剤及び抗肥満剤の肥満治療量を投与することを
含む前記方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、アポリポタンパク
質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）分泌／ミクロソーム・トリグリセリ
ド転移タンパク質(microsomal triglyceride transfer
protein)（ＭＴＰ）阻害剤及び抗肥満剤を用いた、ヒト
対象、コンパニオン動物及び家畜類を含めた動物、好ま
しくは哺乳動物における肥満の治療に有用な、方法及び
薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト対象、コンパニオン動物及び家畜類
を含めた動物における肥満の治療の慣用的治療アプロー
チは、エネルギー摂取の調節に伝統的に集中している。
残念ながら、カロリー摂取の節制が体重減少に最初は効
果的であるが、このような計画(regimen)が長期間にわ
たってはあまり効果的ではないという意識が現在成長し
ている。これに応じて、カロリー消費のあまり厳密な観
察を必要としない代替え方法が開発されている。具体的
な代替え計画は食欲減退剤の使用、ダイエット脂肪吸収
の減少等を包含する。
【０００３】ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパ
ク質はトリグリセリド、コレステリル・エステル及びリ
ン脂質の移送を触媒し、ａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質
の構築(assembly)にメディエーターとして強く関与す
る、ａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質はアテローム硬化性
病変の形成に寄与する生体分子である。詳しくは、ＭＴ
Ｐの細胞下（小胞体の内腔）及び組織分布（肝臓及び
腸）は、血漿リポタンパク質構築の既知部位であるの
で、ＭＴＰが血漿リポタンパク質の構築に関与している
という推測を生じている。ＭＴＰが膜間のトリグリセリ
ド移送を触媒しうることは、この仮説と一致し、ＭＴＰ
がトリグリセリドの、小胞体膜中のその合成部位から小
胞体内腔の形成期(nascent)リポタンパク質粒子までの
移送を触媒しうることを示唆する。
【０００４】したがって、ａｐｏ Ｂ分泌を阻害し及び
／又はＭＴＰを阻害する化合物は、ａｐｏ Ｂ分泌及び
／又はＭＴＰを阻害することによって、血清コレステロ
ール及びトリグリセリド・レベルを減ずることができる
疾患及び状態の治療に有用である。このような状態は、
例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、膵炎、アテローム硬化症、糖尿病等を包含しうる。
詳細な考察に関しては、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ等，
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，９９９〜１００１（１９９
２）及びＷｅｔｔｅｒａｕ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，８７５，６１０〜６１７（１９
８６）を参照のこと。
【０００５】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤としての有
用性を有する化合物の特定の例は、ヨーロッパ特許出願
公開第ＥＰ０５８４４４６号及び第ＥＰ０６４３０５７
号に開示されており、後者は、一般式：
【化７】 で示され、ＭＴＰの阻害剤としての有用性を有する、あ
る一定の化合物を開示する。
【０００６】さらに、共通に譲渡されたＰＣＴ国際出願
公開第ＷＯ９６／４０６４０号と第ＷＯ９８／２３５９
３号（これらの各々は特に合衆国を指定する）は、ａｐ
ｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤としての有用性を有する、ある
一定のテトラヒドロイソキノリンを開示する。上記ＰＣ
Ｔ国際出願公開第ＷＯ９６／４０６４０号と第ＷＯ９８
／２３５９３号の各々の開示は本明細書に援用される。
本発明の実施に有用な、付加的なａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤は当業者に知られているか、又はこの開示を考
慮すると、明らかになるであろう。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、動物におけ
る、好ましくは、ヒト対象、コンパニオン動物及び家畜
類を含めた哺乳動物における肥満の治療に有用な方法及
び薬剤組成物を提供する、この方法はこのような治療を
必要とする動物にアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）分
泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質（Ｍ
ＴＰ）阻害剤及び抗肥満剤の肥満治療量を投与すること
を含む。好ましくは、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤と
抗肥満剤とを相乗的治療有効量で投与する。
【０００８】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、好まし
くは、 （ｉ）式（１）：
【化８】 ［式中、Ｌは以下で定義する通りである］で示される化
合物、その立体異性体及び水和物、並びに同化合物、そ
の立体異性体及び水和物の製薬的に受容される塩； （ｉｉ）９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オ
キソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペリジ
ニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボキサミドとしても知られる化合物ＢＭＳ−１９
７６３６と、その製薬的に受容される塩； （ｉｉｉ） ２−［１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドル−１−オンとしても知られる化合物ＢＭＳ
−２００１５０と、その製薬的に受容される塩；及び （ｉｖ） ９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−
イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても
知られる化合物ＢＭＳ−２０１０３８と、その製薬的に
受容される塩から成る群から選択される化合物である。
【０００９】特に好ましい式（１）化合物は４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−
ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−イル）−アミド及び４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミ
ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル］−アミド、これらの水和物、及び同化合
物とこれらの水和物との製薬的に受容される塩から成る
群から選択される。
【００１０】好ましくは、抗肥満剤はβ3−アドレナリ
ン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニス
ト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロト
ニン作動性薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞
刺激ホルモン受容体アゴニスト若しくは模倣体(mimeti
c)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビ
ノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモン・
アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン
受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパー
ゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙ
アンタゴニスト、サイロミメティック薬(thyromimetic
agent)、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類
似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはア
ンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロ
コルチン(urocortin)結合タンパク質アンタゴニスト、
グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神
経栄養因子、及びヒト・アグーティ関連タンパク質(hum
an agouti-related protein)アンタゴニストから成る群
から選択される。
【００１１】特に好ましい抗肥満剤は、シブトラミン、
オルリスタット、フェンフルラミン、デクスフェンフル
ラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェド
リン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイ
ドエフェドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリ
ジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−
［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−（２−［６−ア
ミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から
選択される化合物を包含する。
【００１２】本発明はさらに、ある一定量のａｐｏ Ｂ
分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは上記で示し、説明した
ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、抗肥満剤及び、好まし
くは、製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒクル又は希
釈剤を含む薬剤組成物と、動物における、好ましくはヒ
ト対象、コンパニオン動物又は家畜類を含めた哺乳動物
における肥満の治療方法であって、このような治療を必
要とする動物に肥満治療量のこのような組成物を投与す
ることを含む前記方法とを提供する。
【００１３】本発明はさらになお、第１単位投与形中の
ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム
・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容
されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与
形中のある一定量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャ
リヤー、ビヒクル又は希釈剤；及び容器を含むキットを
提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、動物におけ
る、好ましくは、ヒト対象、コンパニオン動物及び家畜
類を含めた哺乳動物における肥満の治療に有用な方法及
び薬剤組成物を提供する、この方法はこのような治療を
必要とする動物にアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）分
泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質（Ｍ
ＴＰ）阻害剤及び抗肥満剤の肥満治療量を投与すること
を含む。好ましくは、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤と
抗肥満剤とを相乗的治療有効量で投与する。
【００１５】任意のａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤を本
発明の方法及び組成物に用いることができるが、ａｐｏ
Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤は好ましくは、 （ｉ）式（１）：
【化９】 で示される化合物、その立体異性体と水和物、及び前記
化合物、その立体異性体と水和物の製薬的に受容される
塩；上記式において、Ｌは （Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表し、ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若し
くはＳＯ2から成る群から選択される部分であり；Ｙは
直接結合、２０個までの炭素原子を有する脂肪族ヒドロ
カルビレンラジカル（これらのラジカルはヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ
1−Ｃ10）アシルオキシ又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールによ
って一置換されることができる）、ＮＨ及びＯから成る
群から選択される部分である、但し、ＸがＣＨ2である
場合に、Ｙは直接結合である；及びＺは （１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置換ビニ
ル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
キル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシ
クロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ7
−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ10）
アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−
Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3−Ｃ
8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
ニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多環状
ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリル、
前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有し、前
記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択され
た全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記ラジカ
ルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳香族で
あることができる、から選択される部分である、但し、
ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は（４）若
しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以上の環を
含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベ
ンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボ
ニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）
ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
キシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル、及びピロリジニルから独立的に選択される０〜４個
の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は （Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ）
【化１０】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
（Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
を任意に有することができる；から独立的に選択される
１〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
−ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとそ
の製薬的に受容される塩から成る群から選択される化合
物である。
【００１６】式（１）化合物の好ましい亜群は、４’−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチル
アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル］−アミド、その水和物、及び前記化
合物と前記水和物との製薬的に受容される塩から成る群
から選択されるような化合物を包含する。
【００１７】本発明はさらに、ある一定量のａｐｏ Ｂ
分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは上記で示し、説明した
ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、抗肥満剤及び、好まし
くは、製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒクル又は希
釈剤を含む薬剤組成物と、動物における、好ましくはヒ
ト対象、コンパニオン動物又は家畜類を含めた哺乳動物
における肥満の治療へのこのような組成物の使用方法で
あって、このような治療を必要とする動物に肥満治療量
のこのような組成物を投与することを含む前記方法とを
提供する。
【００１８】本発明はさらになお、第１単位投与形中の
ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム
・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容
されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与
形中のある一定量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャ
リヤー、ビヒクル又は希釈剤；及び容器を含むキットを
提供する。
【００１９】本発明のために、“動物”は恒常性機構を
持った動物界の温血動物を包含し、哺乳動物及び鳥類、
好ましくはヒト、コンパニオン動物、例えばイヌ、ネコ
及びウマ並びに家畜類、例えばウシ、ブタ等を包含す
る。
【００２０】次の選択された官能基定義とそれらの例を
本明細書と特許請求の範囲を通して用いるが、これらは
例示のためであり、限定によるものではない。
【００２１】Ｚの定義において用いられる“ヘテロサイ
クリル(heterocyclyl)”なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから
独立的に選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を
含有する単一環又は縮合環系を包含する意味である。し
たがって、１個以上の炭素環縮合した飽和、部分的不飽
和又は芳香族環（通常は、ベンズ環）を含有する多環縮
合環系は、系が上記ヘテロ原子の少なくとも１個を含有
する少なくとも１個の縮合環をも含有する限り、ヘテロ
サイクリルの定義に含まれる。置換基として、このよう
なヘテロサイクリルは分子の残部に炭素環（例えば、ベ
ンズ環）又は複素環から付着することができる。
【００２２】Ｚの定義において用いられる“１個以上の
環”なるフレーズはＺに含有される任意の（単一又は縮
合した）炭素環部分（単数又は複数）を意味するように
意図される。環は炭素環でも複素環でもよく、飽和でも
部分的不飽和でもよく、また芳香族でも非芳香族でもよ
い。
【００２３】縮合多環系又はラジカルへの言及は、系中
の全ての環が縮合していることを意味する。置換基の説
明に用いられる場合の“アシル”なる用語は、置換基が
カルボニル基に付着し、該カルボニル基を介して置換基
が結合する脂肪族又は炭化水素部分である。このような
アシル基の典型的な例はアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル等である。
【００２４】“アルキル”及び“アルコキシ”なる用語
への言及は直鎖と分枝鎖の両方を包含するが、例えば
“プロピル”又は“プロポキシ”のような個々のラジカ
ルへの言及は直鎖ラジカルのみを包含し、例えば“イソ
プロピル”又は“イソプロポキシ”のような分枝鎖異性
体は特別に呼ばれることを理解すべきである。
【００２５】“脂肪族ヒドロカルビレン・ラジカル”な
る用語は、炭素と水素のみを含有する二価開鎖有機ラジ
カルを意味する。このラジカルは、上記でＹと表示され
た連結基(linking group)として役立つ。このラジカル
は直鎖でも分枝鎖でもよく、及び／又は飽和でも、３個
までの不飽和結合（二重結合、三重結合若しくは、二重
結合と三重結合との混合のいずれか）を含有する不飽和
でもよい。２個の原子価は異なる炭素原子上にあっても
同じ炭素原子上にあってもよく、したがって、“アルキ
リデン”なる用語は、この定義に包含される。このラジ
カルは典型的に（Ｃ1−Ｃ20）アルキレン・ラジカル、
（Ｃ2−Ｃ20）アルケニレン・ラジカル又は（Ｃ2−
Ｃ20）アルキニレン・ラジカルとして分類される。典型
的に、このラジカルは１〜１０個の炭素原子を含有する
が、これより長い鎖も確かに可能であり、本発明の範囲
内である。
【００２６】“アリール”なる用語、例えば（Ｃ6−Ｃ
10）アリールは、置換基の説明に用いられる場合に、環
を意味する、又は置換基が炭素環状である。１個以上の
ヘテロ原子を含有する芳香族部分は、上記で考察したよ
うに“ヘテロサイクリル”なる用語のサブセットとして
包含される。
【００２７】明細書及び特許請求の範囲を通して用いら
れる“ハロゲン”なる用語は、他に指定しない限り、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。“ペル
フルオロ”なる用語は、特定の炭化水素ラジカルに関連
して用いられる場合に、置換基の個々の水素原子が１個
以上、好ましくは１〜９個のフッ素原子によって置換さ
れうる置換基を包含する意味である。このようなラジカ
ルの具体例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチ
ル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００２８】式（１）の中央ベンズ−複素環系、即ち、
系の単一環窒素を介してＬに付着した縮合二環系を、本
明細書では、命名法の便宜上“１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン”と呼ぶが、本明細書によって化合
物を２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イルアミドとして命名する場合に、これは最
も一般的に用いられる慣習(convention)である。化合物
中の置換基として命名する場合に頻繁にではないが、こ
の中央環系は６−置換“３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル”部分として表されることも認めら
れる。
【００２９】式（１）化合物のある一定の化合物が非対
称的に置換された炭素原子を含有し、したがって、光学
活性形及びラセミ形の両方で存在して、単離されうるこ
とは、当業者によって理解されるであろう。幾つかの化
合物は多形を示しうる。本発明が、本発明の方法及び薬
剤組成物に有用な性質を有する、式（１）化合物の任意
のラセミ形、光学活性形、多形、立体異性形又はこれら
の混合物を包含することは理解すべきである。このよう
な光学活性形の製造方法（例えば、再結晶法によるラセ
ミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合
成、又はクロマトグラフィー法による）と、以下で詳述
する標準プロトコールによって本発明の目的を実施する
場合のこのような光学活性形の効力の測定方法とは当業
者に周知であるか又は本発明の開示を考慮するならば明
らかになるであろう。
【００３０】さらに、当業者は、本発明に挙げた置換基
又は部分のある一定の組み合わせが生理的条件下であま
り安定でない化合物（例えば、アミナール結合(aminal
linkage)又はアセタール結合を含有する化合物）を定義
することを理解するであろう。したがって、このような
化合物はあまり好ましくない。
【００３１】アルキレン・ラジカルは、対応する飽和非
環式炭化水素から２個の水素原子を除去することによっ
て誘導される、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜
１０個の炭素原子を有するような飽和炭化水素基を包含
する。１〜１０個の炭素原子を有する具体的例(illustr
ative value)は、式（ＣＨ2）n（ｎは１〜１０である）
を有する直鎖ラジカル、例えば、メチレン、ジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノ
ナメチレン等を包含する。さらに、例えばエチリデン、
プロピリデン、ブチリデン及びｓｅｃ−ブチリデンのよ
うなアルキリデン・ラジカルも包含される。さらに、例
えば１，１−ジメチルジメチレン、１，１−ジメチルテ
トラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン及び３，
３−ジメチルペンタメチレンのような分枝鎖異性体も包
含される。
【００３２】アルケニレン・ラジカルは、少なくとも１
個の二重結合を含有する対応非環式炭化水素基から２個
の水素原子を除去することによって誘導される、２〜２
０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有
するような直鎖又は分枝鎖ラジカルを包含する。１個の
二重結合を有するアルケニレン・ラジカルの具体的例は
エテニレン（ビニレン）、プロペニレン、１−ブテニレ
ン、２−ブテニレン及びイソブテニレンを包含する。２
個の二重結合を含有するアルケニレン・ラジカル（時に
は、当該技術分野においてアルカジエニレン・ラジカル
と呼ばれる）は、３−メチル−２，６−ヘプタジエニレ
ン、２−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２，８−
ノナジエニレン、３−メチル−２，６−オクタジエニレ
ン及び２，６−デカジエニレンを包含する。３個の二重
結合を含有するアルキレン・ラジカル（アルカトリエニ
レン・ラジカル）の具体的例は、９，１１，１３−ヘプ
タデカトリエニレンである。
【００３３】アルキニレン・ラジカルは、少なくとも１
個の三重結合を含有する対応非環式炭化水素基から２個
の水素原子を除去することによって誘導される、２〜２
０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有
するような直鎖又は分枝鎖ラジカルを包含する。具体的
例はエチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、１−
ペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ブチニレン、２
−ペンチニレン、３，３−ジメチル−１−ブチニレン等
を包含する。
【００３４】下記は上記で挙げた他の部分及び置換基の
具体例であるが、これらを如何なる点でも限定するもの
として解釈すべきではない。本明細書及び特許請求の範
囲を通して、異なる環原子を介して結合されうる環状ラ
ジカル又は多環状ラジカルを特定の付着点に注目せずに
参照する場合には、炭素原子又は三価窒素原子のいずれ
を介するとしても、あらゆる可能な点が予定されること
が注目される。例として、（非置換）“ナフチル”への
言及はナフチル−１−イル及びナフチル−２を意味し；
“ピリジル”への言及は２−、３−又は４−ピリジルを
意味し；“インドリル”への言及は１−、２−、３−、
４−、５−、６−又は７−位置のいずれかを通しての付
着又は結合を意味する。
【００３５】（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの具体例はメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキ
シ等を包含する。（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオの具体例
は、上記（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの対応硫黄含有化合
物を包含し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ等を包含する。
【００３６】（Ｃ1−Ｃ10）アシルの具体例は、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソ
ブチリルのような（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルの例を包
含する。さらに、例えばベンゾイルのような、他の一般
的な環含有ラジカルも包含される。（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ルオキシの具体例は、例えばホルミルオキシ、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ及びイソ
ブチリルオキシのような（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオ
キシの例を包含する。さらに、例えばベンゾイルオキシ
のような、他の環含有ラジカルも包含される。
【００３７】（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニルの具
体例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル及びイソブトキシカルボニルを包含す
る。（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノの具体例は、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ及びイソブチルアミノを包含す
る。
【００３８】ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノの具体例
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ及びジイソブチルアミノを包含す
る。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノの具体例は、ベンジルアミノ、（１−フェニルエチ
ル）アミノ及び（２−フェニルエチル）アミノである。
【００３９】（Ｃ6−Ｃ10）アリールの具体例は、フェ
ニル及びナフチルを包含する。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
キルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含
する。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルの縮合ベンズ誘導体
の具体例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニ
ル、インダニル及びフルオレニルを包含する。
【００４０】ポリシクロアルキルの具体例は、アダマン
チル及び２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを包含す
る。（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニルの具体例は、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルを包含する。ポリシクロアルケニルの具
体例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エニルを
包含する。
【００４１】（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシの具体例
は、フェノキシ及びナフチルオキシを包含する。（Ｃ6
−Ｃ10）アリールチオの具体例は、フェニルチオ及びナ
フチルチオを包含する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシの具体例は、ベンジルオキシ及びフェ
ニルエトキシを包含する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルチオの具体例は、ベンジルチオ及びフ
ェニルエチルチオを包含する。
【００４２】（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシの具体
例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロ
ヘプチルオキシを包含する。（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
ニルオキシの具体例は、シクロブテニルオキシ、シクロ
ペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ及びシクロ
ヘプテニルオキシを包含する。五員単環ラジカルである
ヘテロサイクリル置換基の具体例は、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等を包含す
る。
【００４３】六員単環ラジカルであるヘテロサイクリル
置換基の具体例は、２Ｈ−及び４Ｈ−ピラニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、１，３，５−トリアジニル等を包含する。
【００４４】五員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で
あるヘテロサイクリル置換基の具体例は、インドリル、
イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及
びカルバゾリルを包含する。
【００４５】六員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で
ある複素環基の具体例は、キノリニル、イソキノリニ
ル、キナゾリニル、フタラジニル、フェノチアジニル、
アクリジニル及びフェノキサジニルを包含する。
【００４６】上記に例示した縮合ベンズ系以外の縮合多
環状ラジカルである複素環基の具体例は、プリニル及び
プテリジニルを包含する。
【００４７】（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの具体例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含
する。（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキルの具体例は、
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタ
フルオロプロピルを包含する。（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシの具体例は、トリフルオロメトキシ、ペン
タフルオロエトキシを包含する。
【００４８】式（１）化合物、その水和物及び立体異性
体と、該化合物、その水和物及び立体異性体の製薬的に
受容される塩とは、上記ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９６
／４０６４０号及び第ＷＯ９８／２３５９３号に開示さ
れた合成方法によって容易に製造される。
【００４９】９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボキサミドとしても知られる化合物ＢＭＳ−
１９７６３６とその製薬的に受容される塩とは、ＰＣＴ
国際出願公開第ＷＯ９６／２６２０５号に開示されるよ
うに製造することができ、この出願公開の開示は本明細
書に援用される。
【００５０】２−［１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドル−１−オンとしても知られる化合物ＢＭＳ
−２００１５０とその製薬的に受容される塩とは、ヨー
ロッパ特許出願公開第ＥＰ０６４３０５７号に開示され
るように製造することができ、この出願公開の開示は本
明細書に援用される。
【００５１】９−［４−（４−［２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１
−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても
知られる化合物ＢＭＳ−２０１０３８とその製薬的に受
容される塩とは、米国特許第５,７３９,１３５号に開示
されるように製造することができ、この特許の開示は本
明細書に援用される。
【００５２】任意の抗肥満剤を本発明の方法に用いるこ
とができるが、一般に好ましい抗肥満剤はβ3−アドレ
ナリン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣ
Ｋ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤（例え
ば、シブトラミン）、交感神経興奮薬、セロトニン作動
性薬(serotoninergic agent)（例えば、デクスフェンフ
ルラミン若しくはフェンフルラミン）、ドーパミン・ア
ゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞
刺激ホルモン受容体アゴニスト若しくは模倣体、メラニ
ン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容
体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニ
スト、ＯＢタンパク質（以後、“レプチン”と呼ぶ）、
レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン
・アンタゴニスト、又はリパーゼ阻害剤（例えば、オル
リスタット）から成る群から選択される。他の抗肥満剤
は、例えばボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙ
アンタゴニスト、サイロミメティック薬、デヒドロエピ
アンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコ
イド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレキ
シン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク
質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体ア
ゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン）
又はヒト・アグーティ関連タンパク質（以後、ＡＧＲＰ
と呼ぶ）アンタゴニストを包含する食欲減退剤を包含し
うる。本発明の実施に有用な、他の抗肥満剤は当業者に
知られているか又は本明細書の開示を考慮するならば明
らかであろう。
【００５３】本発明の方法に有用な、特に好ましい抗肥
満剤はβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、シブトラ
ミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デクスフェ
ンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エ
フェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン及
びプソイドエフェドリンを含む。
【００５４】特に好ましいβ3−アドレナリン受容体ア
ゴニストは、共通に譲渡されたＰＣＴ国際出願公開第Ｗ
Ｏ９６／３５６７１号に開示されるような置換アミノピ
リジン類を包含し、この出願公開の開示は本明細書に援
用される。この出願公開に開示された特に好ましいβ3
−アドレナリン受容体アゴニストは、｛４−［２−（２
−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４
−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジ
ン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−
（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
から成る群から選択される。
【００５５】特に好ましい食欲減退剤フェンテルミン
は、米国特許第２，４０８，３４５号に開示されるよう
に製造することができ、この特許の開示は本明細書に援
用される。
【００５６】特に好ましいモノアミン再吸収阻害剤シブ
トラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に開示さ
れるように製造することができ、この特許の開示は本明
細書に援用される。特に好ましいリパーゼ阻害剤オルリ
スタットは、米国特許第４，５９８，０８９号に開示さ
れるように製造することができ、この特許の開示は本明
細書に援用される。特に好ましいセロトニン作動性薬フ
ェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは、米国特
許第３，１９８，８３４号に開示されるように製造する
ことができ、この特許の開示は本明細書に援用される。
【００５７】特に好ましいドーパミン・アゴニストのブ
ロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号と
第３,７５２,８８８号に開示されるように製造すること
ができ、これらの特許の開示は本明細書に援用される。
【００５８】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与量は
一般に、治療される対象の健康、肥満治療の必要度、存
在する場合の共存療法の性質と種類、治療の頻度及び望
ましい効果の性質に依存する。一般に、ａｐｏ Ｂ分泌
／ＭＴＰ阻害剤は、典型的な用量範囲が約０．０１ｍｇ
／ｋｇ／日から約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日までであると
報告されている。一般に好ましい用量は約０．１ｍｇ／
ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であ
る。しかし、一般的な用量範囲の若干の変動が患者の年
齢、体重及び種、予定投与経路、並びに治療される肥満
の進行及び重症度に依存して必要になりうる。
【００５９】抗肥満剤の投与量も一般に、治療される対
象の健康、肥満治療の必要度、存在する場合の共存療法
の性質と種類、治療の頻度及び望ましい効果の性質に依
存する。一般に、抗肥満剤の投与量は、一回量又は分割
量として投与される、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ
（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ
／ｋｇ（対象の体重）／日の範囲内である。しかし、一
般的な用量範囲の若干の変動も患者の年齢、体重及び
種、予定投与経路、並びに治療される肥満の進行及び重
症度に依存して必要になりうる。
【００６０】抗肥満剤がフェンテルミンである場合に、
フェンテルミンの用量は約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ
（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／
ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６１】抗肥満剤がシブトラミンである場合に、シ
ブトラミンの用量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（対
象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ
（対象の体重）／日である。
【００６２】抗肥満剤がフェンフルラミン又はデクスフ
ェンフルラミンである場合に、フェンフルラミン又はデ
クスフェンフルラミンの用量範囲は約０．０１〜約３０
ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜
約１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６３】抗肥満剤がブロモクリプチンである場合
に、ブロモクリプチンの用量範囲は約０．０１〜約１０
ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜
約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６４】本発明の方法によると、ａｐｏ Ｂ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、その水和物及び立体異性体、該阻害剤、
その水和物及び立体異性体の製薬的に受容される塩と、
抗肥満剤とを一緒に投与する場合には、このような投与
は適時に逐次的であることも、同時であることもできる
が、同時方法が一般的に好ましい。逐次投与のために
は、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しく
は立体異性体、又は該阻害剤、その水和物若しくは立体
異性体の製薬的に受容される塩と、抗肥満剤とを任意の
順序で投与することができる。このような投与が経口的
であることが一般に好ましい。投与が経口的かつ同時で
あることが特に好ましい。しかし、治療される対象が嚥
下することができないか、又は経口吸収が他の点で損な
われる若しくは不可能である場合には、非経口投与又は
経皮投与が適当である。ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害
剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該阻害剤、そ
の水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容される塩
と、抗肥満剤とを逐次投与する場合には、各々の投与は
同じ方法でも異なる方法でもよい。
【００６５】本発明の方法によると、ａｐｏ Ｂ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該
阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容
される塩を、抗肥満剤と共に、好ましくは製薬的に受容
されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤を含む薬剤組成
物として投与する。したがって、本発明のａｐｏ Ｂ分
泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、又
は該阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的に
受容される塩を、抗肥満剤と共に、任意の慣用的な経
口、非経口又は経皮投与形として投与することができ
る。
【００６６】適当な製薬的に受容されるキャリヤーは不
活性な固体充填剤又は希釈剤及び無菌水性又は有機溶媒
を包含する。本発明の方法によると、ａｐｏ Ｂ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該
阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容
される塩と、抗肥満剤とはこのような薬剤組成物中に、
上記範囲内の必要な投与量を与えるために充分な量で存
在する。したがって、経口投与のために、該化合物を、
適当な固体若しくは液体キャリヤー、ビヒクル又は希釈
剤を組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、
溶液、懸濁液等を形成することができる。薬剤組成物
は、必要な場合には、例えばフレーバー剤、甘味剤、賦
形剤等のような付加的成分を含有することができる。
【００６７】錠剤、ピル、カプセル等は例えばトラガカ
ントガム、アラビヤゴム、トウモロコシ澱粉又はゼラチ
ンのような結合剤；例えばリン酸二カルシウムのような
賦形剤；例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ア
ルギニン酸のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤；及び例えばスクロース、ラクト
ース又はサッカリンのような甘味剤をも含有することが
できる。投与単位形がカプセルである場合に、これは上
記種類の物質の他に、例えば脂肪油のような液体キャリ
ヤーを含有することができる。
【００６８】種々な他の物質が被膜として又は投与量単
位の物理的形状を改変するために存在しうる。例えば、
錠剤はセラック又は砂糖又は両方で被覆することができ
る。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分の他に、甘
味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプ
ロピルパラベン、染料及び例えばチェリー若しくはオレ
ンジ・フレーバーのようなフレーバー剤(flavoring)を
含有することができる。
【００６９】上記薬剤組成物は非経口的に投与すること
もできる。非経口投与のためには、薬剤組成物に無菌の
水性又は有機媒質を組み合わせて、注射可能な溶液又は
懸濁液を形成することができる。これらの薬剤組成物の
溶液又は懸濁液は例えばヒドロキシプロピルセルロース
のような界面活性剤を適当に混合した水中に製造するこ
とができる。分散液は胡麻油若しくは落花生油、エタノ
ール、水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピ
レングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、こ
れらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、
ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物中に、油並び
に該化合物の水溶性の製薬的に受容される塩の水溶液と
して(in oils as well as aqueous solutions of water
-solublepharmaceutically acceptable salts of the c
ompounds)、製造することができる。貯蔵及び使用の通
常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止す
るために防腐剤を含有する。その後に、この方法で製造
した注射可能な溶液は静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内
に投与することができ、筋肉内投与がヒトにおける好ま
しい非経口経路である。静脈内投与のために製造した溶
液を使用前に等張性にすることが好ましい。
【００７０】注射用に適した薬剤形は無菌水溶液又は分
散液と、無菌の注射可能な水溶液又は分散液の製造用の
無菌粉末とを包含する。あらゆる場合に、薬剤形は無菌
でなければならず、容易な注射可能性(syringability)
が存在する程度に流体でなければならない。薬剤形は製
造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、例えば細
菌及び真菌類のような微生物による汚染から保護されな
ければならない。
【００７１】薬剤組成物は経皮投与することもできる。
経皮用途のための適当な製剤は肥満治療量のａｐｏ Ｂ
分泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、
又は該阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的
に受容される塩、及び抗肥満剤、又は本発明の薬剤組成
物を適当な経皮キャリヤーと共に包含する。好ましい経
皮キャリヤーは、治療される対象の皮膚を通しての通過
を促進し、助成するために吸収可能な薬理学的に受容可
能な溶媒を包含する。特徴的に、経皮デバイスはバッキ
ング要素(backing member)と、任意にキャリヤーと共に
化合物を含有する溜めと、治療される患者の皮膚に長時
間にわたって制御された、予め定められた速度で化合物
を投与するための任意の速度制御バリヤーと、該デバイ
スを治療される対象の皮膚に固定するための手段とを有
する包帯(bandage)の形態を含む。
【００７２】必要量の有効成分を含む種々な薬剤組成物
の製造方法は当業者に知られているか又はこの開示を考
慮するならば明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版（１９９
０）参照。
【００７３】本発明の方法は、コンパニオン動物、好ま
しくはイヌ及びネコ及び家畜類、例えばウシ、ブタ等に
おける肥満の治療にも有用性を有する。上記薬剤組成物
の投与は経口的、非経口的又は経皮的に行うことができ
る。上述したような有効量（通常は、１日量）が受容さ
れるような量で、本発明の薬剤組成物が投与される。
【００７４】作用剤(agent)の治療量が１日の給水によ
って摂取されるように、好都合には、薬剤を飲料水中に
含めることができる。作用剤を直接、好ましくは例えば
水溶性塩の水溶液のような、液体の水溶性濃縮物として
飲料水中に計り入れることができる。
【００７５】他の便利さのために、有効成分をコンパニ
オン動物の飼料に直接、或いはプレミックス又は濃縮物
とも呼ばれる、動物飼料補助剤(supplement)として加え
ることもできる。キャリヤー中の治療剤のプレミックス
又は濃縮物が飼料に作用剤を含めるためにより一般的に
用いられる。適当なキャリヤーは必要に応じて液体又は
固体であり、例えば水、種々なミール（例えば、アルフ
ァルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油
ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミール）、
糖蜜、尿素、骨粉、及び種々な鉱物質混合物である。特
に有効なキャリヤーはそれぞれの動物飼料自体、即ち、
このような飼料の小部分である。キャリヤーは、プレミ
ックスとブレンドされた完成飼料中の活性物質の均一分
布を促進する。化合物がプレミックス中に完全にブレン
ドされ、その後に飼料中に完全にブレンドされることが
重要である。これに関して、作用剤を適当な油性ビヒク
ル、例えば大豆油、コーンオイル、綿実油等中に、又は揮
発性有機溶媒中に分散又は溶解してから、キャリヤーと
ブレンドすることができる。適当な割合のプレミックス
を飼料とブレンドして、治療剤の所望のレベルを得るこ
とによって、完成飼料中の作用剤の量を調節することが
できるので、濃縮物中の活性物質の割合が広範囲に変動
可能であることは理解されるであろう。
【００７６】高効力濃縮物を飼料製造業者が例えば大豆
油ミール及び他のミールのようなタンパク質含有(prote
inaceous)キャリヤーと、上述したように、ブレンドし
て、動物に直接与えるために適した濃縮補助剤を製造す
ることができる。このような場合に、動物に通常の食餌
(diet)を消費させる。或いは、このような濃縮補助剤を
飼料に直接加えて、本発明の化合物の治療有効レベルを
含有する、栄養的にバランスのとれた完成飼料を製造す
ることができる。均質性を保証するために、例えばツイ
ン・シェル・ブレンダー(twin shell blender)における
ような、標準方法によって混合物を完全にブレンドす
る。補助剤を飼料のトップ・ドレッシング(top dressin
g)として用いる場合にも、これはドレッシングされた飼
料(dressedfeed)の上部を横切って有効成分を確実に均
一に分布させるために同様に役立つ。
【００７７】獣医学的用途のためには、ペースト製剤と
ペレット製剤の両方をも便利に用いることができる。ペ
ースト製剤は、活性化合物を例えば落花生油、胡麻油、
コーンオイル等のような製薬的に受容される油中に分散
させることによって、容易に製造することができる。同
様に、本発明の化合物の有効量を含有するペレットは該
化合物に例えばカルボワックス(carbowax)、カルヌバワ
ックス(carnuba wax)等のような適当な希釈剤を混合す
ることによって製造することができ、例えばステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムのような滑
沢剤を用いて、ペレット化プロセスを改良することがで
きる。
【００７８】本発明は、別々に投与することができる有
効成分の組み合わせによる肥満の治療に関するので、本
発明はキット形に別々の薬剤組成物を組み合わせること
にも関する。本発明によるキットは２種類の別々の薬剤
組成物：ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは、
（ｉ）式（１）化合物、その立体異性体若しくは水和
物、又は前記化合物、その立体異性体若しくは水和物の
製薬的に受容される塩；（ｉｉ）化合物９−［４−［４
−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインド
ル−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プ
ロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとその
製薬的に受容される塩；（ｉｉｉ）化合物２−［１−
（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オンと
その製薬的に受容される塩；及び（ｉｖ）化合物９−
［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチ
ル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容さ
れる塩から成る群から選択される化合物と、製薬的に受
容されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤とを含む第１
単位投与形；抗肥満剤と、製薬的に受容されるキャリヤ
ー、ビヒクル又は希釈剤とを含む第２単位投与形；及び
容器を含む。容器は、別々の薬剤組成物を含有するため
に用いられ、例えば、分割式ボトル又は分割式ホイル袋
(divided foil packet)を含むことができるが、別々の
薬剤組成物を単一の分割されない容器に含めることもで
きる。通常、該キットは別々の成分についての投与指示
をも包含する。別々の成分を異なる投与形（例えば、経
口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々
の成分を異なる投与量レベルで投与する場合、又は組み
合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって必要とさ
れる場合に、キット形が特に有利である。
【００７９】このようなキットの１例はいわゆるブリス
ターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング
業界において周知であり、薬剤の単位投与形（錠剤、カ
プセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブ
リスターバックは一般に、好ましくは透明なプラスチッ
ク材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシー
トを含む。パッケージング・プロセス中に、該プラスチ
ックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは一般
に、その中に含有される錠剤又はカプセルのサイズ及び
形状に一致する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入
れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面にお
いて、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに
対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プ
ラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールさ
れる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所におい
てシートに開口が形成されるように手の圧力を凹みに加
えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターバッ
クから取り出すことができるような強度である。次に、
錠剤又はカプセルを形成された開口から取り出すことが
できる。
【００８０】このように特性化された投与形が摂取され
る予定である計画日数と表示が一致するように、該パッ
ク上に錠剤又はカプセルの近くに例えば数字又は同様な
表示としてメモリーエイド(memory aid)を与えることが
さらに望ましい。このようなメモリーエイドの他の例
は、パック上に例えば、次のように、“第１週、月曜日、
火曜日・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”
等、印刷されたカレンダーである。他の変形は容易に明
らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取される
べき単一錠剤若しくはカプセル又は複数個の錠剤若しく
はカプセルであることができる。さらに、ａｐｏ Ｂ分
泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは、（ｉ）式（１）化合
物、その立体異性体若しくは水和物、又は前記化合物、
その立体異性体若しくは水和物の製薬的に受容される
塩；（ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フル
オレン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容される
塩；（ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３−ジフェニル
プロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドル−１−オンとその製薬的に受容され
る塩；及び（ｉｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピ
ペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサ
ミドとその製薬的に受容される塩から成る群から選択さ
れる化合物を含む１日量は、１個の錠剤若しくはカプセ
ルから成ることができ、一方では抗肥満剤を含む１日量
は複数個の錠剤若しくはカプセルから成ることができ
る、又はこの逆も可能である。メモリーエイドはこのこ
とを表すべきである。
【００８１】本発明の他の特定の実施態様では、１日量
をそれらの使用順序に１度に１個ずつ分配するように設
計されたパックを提供する。好ましくは、投与計画への
服従をさらに容易にするために、パックにメモリーエイ
ドを備える。このようなメモリーエイドの例は、分配さ
れるべき１日量の数を表示するメカニカル・カウンター
(mechanical counter)である。このようなメモリーエイ
ドの他の例は、例えば、最後の１日量が摂取された日付
を表示し及び／又は患者に次の投与量を摂取すべきとき
を思い出させる液晶表示又は可聴性リマインダー・シグ
ナル(remindersignal)と結合した電池動力マイクロチッ
プ・メモリー(battery-powered micro-chip memory)で
ある。
【００８２】（実験）肥満の治療におけるａｐｏ Ｂ分
泌／ＭＴＰ阻害剤−抗肥満剤組み合わせの有用性を、試
験対象としてラットを用いた次のプロトコールによって
実証する。ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤及び抗肥満剤
試験化合物を各化合物に関して約０．１〜約５０ｍｇ／
ｋｇの投与量で２８日間までの期間にわたって経口胃管
栄養によって投与する。毎日、試験対象を秤量すること
によって、試験対象の体重をモニターする。さらに、死
体分析又はデュアルＸ線吸収測定（ＤＥＡ）スキャニン
グ(duel x-ray absorptrometry(DEA)scanning)によっ
て、体組成(body composition)、即ち、脂肪質量(fat ma
ss)対低脂肪質量(lean mass)％を測定する。
【００８３】各個々の薬物に関する定量的用量−反応曲
線が存在する場合に、肥満治療における相乗性を評価す
るために、この方法を用いることは適当だと思われる。
この場合に、相乗反応は、それぞれの単独作用剤の用量
−反応曲線に基づく特定用量における同じ生物学的反応
に比べて、２種類の作用剤の組み合わせによって得られ
る加算的な量的反応よりも大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/4468 31/4468 31/4523 31/4523 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/475 31/475 31/5685 31/5685 38/00 Ａ６１Ｐ 3/04 38/04 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 3/04 37/43

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物における肥満を治療する方法であっ
    て、このような治療を必要とする動物にアポリポタンパ
    ク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパ
    ク質阻害剤及び抗肥満剤の肥満治療量を投与することを
    含む前記方法。
  2. 【請求項２】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と前記抗
    肥満剤とが相乗的治療有効量で存在する、請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化１】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは （Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
    択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
    原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
    のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
    きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
    る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
    る；及びＺは （１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置換ビニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
    キル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシ
    クロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ7
    −Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ10）
    アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−
    Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3−Ｃ
    8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
    ニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多環状
    ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリル、
    前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有し、前
    記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択され
    た全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記ラジカ
    ルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳香族で
    あることができる、から選択される部分である、但し、
    ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は（４）若
    しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以上の環を
    含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、
    ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
    ル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベ
    ンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボ
    ニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）
    ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアル
    コキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
    キシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、及びピロリジニルから独立的に選択される０〜４個
    の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は （Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化２】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
    オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
    1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
    ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
    スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
    1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
    複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
    ４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
    の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
    フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    −Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
    （２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
    素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
    ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
    素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
    ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
    を任意に有することができる；から独立的に選択される
    １〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
    塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとそ
    の製薬的に受容される塩から成る群から選択される化合
    物である、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物である、請求項３記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容
    体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノ
    アミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動
    性薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホル
    モン受容体アゴニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺
    激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタ
    ゴニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レ
    プチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、
    ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシ
    ン・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サ
    イロミメティック薬、デヒドロエピアンドロステロン若
    しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニス
    ト若しくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴ
    ニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、
    グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神
    経栄養因子、及びヒト・アグーティ関連タンパク質アン
    タゴニストから成る群から選択される、請求項１記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリス
    タット、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、
    ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レ
    プチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェ
    ドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３
    −イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
    シ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノ
    ピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルア
    ミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−
    （２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピ
    オン酸、及び｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
    −３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
    トキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から選択される、
    請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化３】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは （Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表し、ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若し
    くはＳＯ2から成る群から選択される部分であり；Ｙは
    直接結合、２０個までの炭素原子を有する脂肪族ヒドロ
    カルビレンラジカル（これらのラジカルはヒドロキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ
    1−Ｃ10）アシルオキシ又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールによ
    って一置換されることができる）、ＮＨ及びＯから成る
    群から選択される部分である、但し、ＸがＣＨ2である
    場合に、Ｙは直接結合である；及びＺは （１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置換ビニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
    キル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシ
    クロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ7
    −Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ10）
    アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−
    Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3−Ｃ
    8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
    ニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多環状
    ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリル、
    前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有し、前
    記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択され
    た全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記ラジカ
    ルの個別の環は独立的に飽和、部分的不飽和又は芳香族
    であることができる、から選択される部分である、但
    し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
    （４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
    上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
    コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
    −Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
    ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
    〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は （Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化４】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
    オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
    1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
    ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
    スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
    1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
    複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
    ４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
    の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
    フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    −Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
    （２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
    素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
    ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
    素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
    ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
    を任意に有することができる；から独立的に選択される
    １〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
    塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
    その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
    合物であり、 前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、
    コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻
    害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動性薬、ドーパミ
    ン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴ
    ニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺激ホルモン受容
    体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラ
    ニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン、レプチ
    ン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アン
    タゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニス
    ト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サイロミメティ
    ック薬、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類
    似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはア
    ンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロ
    コルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様
    ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、
    及びヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニストか
    ら成る群から選択される、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物であり、 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリスタット、フェン
    フルラミン、デクスフェンフルラミン、ブロモクリプチ
    ン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニ
    ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、｛４−
    ［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
    ル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−
    ３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−
    アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び
    ｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
    −２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
    ノキシ｝酢酸から成る群から選択される、請求項７記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分泌
    ／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤
    と抗肥満剤とを含む薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒ
    クル又は希釈剤をさらに含む、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミク
    ロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化５】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは （Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
    択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
    原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
    のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
    きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
    る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
    る；及びＺは （１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置換ビニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
    キル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシ
    クロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ7
    −Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ10）
    アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−
    Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3−Ｃ
    8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
    ニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多環状
    ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリル、
    前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有し、前
    記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択され
    た全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記ラジカ
    ルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳香族で
    あることができる、から成る群から選択される部分であ
    る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又
    は（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個
    以上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキ
    シ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホ
    ニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェ
    ニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1
    −Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフル
    オロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択さ
    れる０〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又
    は （Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化６】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
    オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
    1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
    ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
    スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
    1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
    複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
    ４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
    の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
    フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    −Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
    （２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
    素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
    ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
    素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
    ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
    を任意に有することができる；から独立的に選択される
    １〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとそ
    の製薬的に受容される塩から成る群から選択される化合
    物であり、 前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、
    コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻
    害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動性薬、ドーパミ
    ン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴ
    ニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺激ホルモン受容
    体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラ
    ニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン、レプチ
    ン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アン
    タゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニス
    ト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サイロミメティ
    ック薬、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類
    似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはア
    ンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロ
    コルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様
    ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、
    及びヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニストか
    ら成る群から選択される、請求項９記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミク
    ロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物であり、 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリスタット、フェン
    フルラミン、デクスフェンフルラミン、ブロモクリプチ
    ン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニ
    ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、｛４−
    ［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
    ル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−
    ３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−
    アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び
    ｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
    −２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
    ノキシ｝酢酸から成る群から選択される、請求項１１記
    載の組成物。
  13. 【請求項１３】 動物における肥満の治療方法であっ
    て、このような治療を必要とする動物に請求項９記載の
    組成物の肥満治療量を投与することを含む前記方法。
  14. 【請求項１４】 第１単位投与形中のある一定量のアポ
    リポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド
    転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容されるキャリヤ
    ー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与形中のある一定
    量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒク
    ル又は希釈剤；及び容器を含むキット。
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