JP2001192364A - 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体 - Google Patents
高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】MMPsに対して高い阻害活性を有し、水溶性を向
上せしめた新規なヒドロキサム酸誘導体の製造中間体を
提供する。 【解決手段】一般式(１)で示される化合物。 具体的には下記構造式で示される化合物。 ［式中、Ｒ１、Ｒ２としては水素、水酸基あるいはアル
ールアルキレン基等が、またＲ３、Ｒ４としては、具体
的にはアルキル基が例示される。Ｒ５としては、アミジ
ノ基やスルホン酸基等が例示される。Ｒ６としては、具
体的には水素やベンジル基等が例示される。］
上せしめた新規なヒドロキサム酸誘導体の製造中間体を
提供する。 【解決手段】一般式(１)で示される化合物。 具体的には下記構造式で示される化合物。 ［式中、Ｒ１、Ｒ２としては水素、水酸基あるいはアル
ールアルキレン基等が、またＲ３、Ｒ４としては、具体
的にはアルキル基が例示される。Ｒ５としては、アミジ
ノ基やスルホン酸基等が例示される。Ｒ６としては、具
体的には水素やベンジル基等が例示される。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脊椎動物由来のマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ類(MMPs)及び、または腫瘍
壊死因子-α（TNF-α）変換酵素を阻害する、新規な高
水溶性化合物の製造中間体に関する。
ックスメタロプロテイナーゼ類(MMPs)及び、または腫瘍
壊死因子-α（TNF-α）変換酵素を阻害する、新規な高
水溶性化合物の製造中間体に関する。
【０００２】
【技術背景】MMPsは亜鉛を含有するエンドプロテイナー
ゼに属し、結合組織中の細胞外マトリックスの分解に関
与している。現在までに、MMPsには十数種類のMMPが存
在することが知られており健常人ではこれら酵素の発現
は厳密に制御されているが、慢性関節リウマチ、変形性
関節症、歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水疱症（先天性表
皮水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン
症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥
瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖尿病患者にお
ける皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰
瘍）、創傷（外傷または熱傷）、骨粗鬆症、癌転移など
の場合、MMPsの異常亢進が見られ、これらが細胞外マト
リックスの破壊に関与していると考えられている[D.Bro
wn et al., Current Eye Research, 12, 571(1993) /
Y. Okada et al., Virchow Archiv. B,Cell Pathol., 5
9, 305(1990) / W.G.Stetler-Stevenson, Cancer Metas
tasisReviews, 9,289(1990) / H.Birkedal-Hansen et a
l., Critical Reviews in Oral Biology and Medicine,
4(2),197(1993)]。一方、TNF-αは分子量26Kの膜結合
型前駆体として産生され、細胞外への放出が過度の場
合、敗血症、慢性関節リウマチ等の疾病を引き起こすと
考えられている。近年、TNF-αの放出を引き起こす酵素
（TNF-α変換酵素）がメタロプロテイナーゼであり、MM
Ps阻害剤によりその活性が制御されることが報告され
た。[A. J. H. Gearing et al., Journal of Leukocyte
Biology, 57, 774(1995), K. M. Mohler et al., Natu
re, 370, 218(1994), G. M. NcGeehan et al., Nature,
370, 558(1994)]
ゼに属し、結合組織中の細胞外マトリックスの分解に関
与している。現在までに、MMPsには十数種類のMMPが存
在することが知られており健常人ではこれら酵素の発現
は厳密に制御されているが、慢性関節リウマチ、変形性
関節症、歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水疱症（先天性表
皮水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン
症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥
瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖尿病患者にお
ける皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰
瘍）、創傷（外傷または熱傷）、骨粗鬆症、癌転移など
の場合、MMPsの異常亢進が見られ、これらが細胞外マト
リックスの破壊に関与していると考えられている[D.Bro
wn et al., Current Eye Research, 12, 571(1993) /
Y. Okada et al., Virchow Archiv. B,Cell Pathol., 5
9, 305(1990) / W.G.Stetler-Stevenson, Cancer Metas
tasisReviews, 9,289(1990) / H.Birkedal-Hansen et a
l., Critical Reviews in Oral Biology and Medicine,
4(2),197(1993)]。一方、TNF-αは分子量26Kの膜結合
型前駆体として産生され、細胞外への放出が過度の場
合、敗血症、慢性関節リウマチ等の疾病を引き起こすと
考えられている。近年、TNF-αの放出を引き起こす酵素
（TNF-α変換酵素）がメタロプロテイナーゼであり、MM
Ps阻害剤によりその活性が制御されることが報告され
た。[A. J. H. Gearing et al., Journal of Leukocyte
Biology, 57, 774(1995), K. M. Mohler et al., Natu
re, 370, 218(1994), G. M. NcGeehan et al., Nature,
370, 558(1994)]
【０００３】したがって、上記の如き疾患の場合には、
これら酵素の作用を阻害することが有効な治療手段とな
るが、従来MMPs阻害作用を有する化合物としては、リン
酸誘導体、ヒドロキサム酸誘導体、メルカプト基を有す
る誘導体およびカルボキシル基を有する誘導体の4系統
に分類される化合物が知られている。特にヒドロキサム
酸誘導体に関しては様々な骨格を有する化合物が提案さ
れており（米国特許第4599361、欧州特許出願公開第575
844 A2、米国特許第5412145、国際公開第9213831、米国
特許第5183900、国際公開第9402447、欧州特許出願公開
第606046 A1 および英国特許出願公開第2268933 A参
照）、これら多くの化合物は、各種MMPsに対して高い阻
害活性を有している。しかしながら、いずれも水溶性に
関しては非常に乏しくその投与方法が限定されている。
例えばこれら化合物を注射剤 (水溶液)として適用する
場合、高濃度の薬剤は調製不可能である。さらに、注射
剤を関節腔内適用する場合には、懸濁液あるいは50μm
以上の粒子が存在すると滑膜炎症を引き起こすことが知
られており、化合物が完全に溶解した状態であることが
必要条件となる。従来化合物ではこの様な適用は不可能
であり、治療剤として有効に利用されていない現状にあ
る。
これら酵素の作用を阻害することが有効な治療手段とな
るが、従来MMPs阻害作用を有する化合物としては、リン
酸誘導体、ヒドロキサム酸誘導体、メルカプト基を有す
る誘導体およびカルボキシル基を有する誘導体の4系統
に分類される化合物が知られている。特にヒドロキサム
酸誘導体に関しては様々な骨格を有する化合物が提案さ
れており（米国特許第4599361、欧州特許出願公開第575
844 A2、米国特許第5412145、国際公開第9213831、米国
特許第5183900、国際公開第9402447、欧州特許出願公開
第606046 A1 および英国特許出願公開第2268933 A参
照）、これら多くの化合物は、各種MMPsに対して高い阻
害活性を有している。しかしながら、いずれも水溶性に
関しては非常に乏しくその投与方法が限定されている。
例えばこれら化合物を注射剤 (水溶液)として適用する
場合、高濃度の薬剤は調製不可能である。さらに、注射
剤を関節腔内適用する場合には、懸濁液あるいは50μm
以上の粒子が存在すると滑膜炎症を引き起こすことが知
られており、化合物が完全に溶解した状態であることが
必要条件となる。従来化合物ではこの様な適用は不可能
であり、治療剤として有効に利用されていない現状にあ
る。
【０００４】
【発明の開示】本発明者らはMMPsに対して高い阻害活性
を有するヒドロキサム酸誘導体に着目し、その利用性を
高めるため、鋭意研究した結果、その阻害活性を維持
し、上記の化合物群と比較して飛躍的に水溶性を向上せ
しめた新規なヒドロキサム酸誘導体の製造中間体を見出
し本発明を完成した。
を有するヒドロキサム酸誘導体に着目し、その利用性を
高めるため、鋭意研究した結果、その阻害活性を維持
し、上記の化合物群と比較して飛躍的に水溶性を向上せ
しめた新規なヒドロキサム酸誘導体の製造中間体を見出
し本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は下記一般式(I)
【化６】 （式中、R1は、水素、水酸基、アリール(C1-C6)アルキ
レン基または-A-SOn-B基(Aは、(C1-C6)アルキレン基を
表し、Bは、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アシル基、ア
リール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少な
くとも１個有する５〜６員環骨格を表し、nは0,1または
2 のいずれかの数を表す。)を表し、R2は、水素、(C1-C
6)アルキル基、(C1-C6)アルキルオキシ基または(C1-C6)
アルキルチオ基を表し、R3及びR4は、同一又は異なっ
て、水素、(C1-C6)アルキル基、アリール基またはアリ
ール(C1-C6)アルキレン基を表し、R5は-Y-C基またはC基
(Yは(C1-C6)アルキレン基、酸素、イミノ基、(C1-C6)
アルキレンイミノ基を表し、Cはスルホン酸基、ホスホ
ン酸基、アミジノ基、(C1-C6)アシル基、アシルイミド
イル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を
表す。ただし、Ｙが酸素であるときは、Ｃは(C1-C6)ア
シル基でない。) を表し、R6は、水素、未置換のベンジ
ル基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基またはtert-ブチル
基を表す。）で表される化合物を得るための製造中間体
を提供するものである。
レン基または-A-SOn-B基(Aは、(C1-C6)アルキレン基を
表し、Bは、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アシル基、ア
リール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少な
くとも１個有する５〜６員環骨格を表し、nは0,1または
2 のいずれかの数を表す。)を表し、R2は、水素、(C1-C
6)アルキル基、(C1-C6)アルキルオキシ基または(C1-C6)
アルキルチオ基を表し、R3及びR4は、同一又は異なっ
て、水素、(C1-C6)アルキル基、アリール基またはアリ
ール(C1-C6)アルキレン基を表し、R5は-Y-C基またはC基
(Yは(C1-C6)アルキレン基、酸素、イミノ基、(C1-C6)
アルキレンイミノ基を表し、Cはスルホン酸基、ホスホ
ン酸基、アミジノ基、(C1-C6)アシル基、アシルイミド
イル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を
表す。ただし、Ｙが酸素であるときは、Ｃは(C1-C6)ア
シル基でない。) を表し、R6は、水素、未置換のベンジ
ル基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニル
シリル基、テトラヒドロピラニル基またはtert-ブチル
基を表す。）で表される化合物を得るための製造中間体
を提供するものである。
【０００６】すなわち、下記一般式（１）
【化７】 （式中、R３、R４は、同一又は異なって、水素、(C1-
C6)アルキル基、アリール基またはアリール(C1-C6)アル
キレン基を表し、Dは-Y-C基またはC基 (Yは(C1-C6)アル
キレン基、酸素、イミノ基、(C1-C6)アルキレンイミノ
基を表し、Cはスルホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ
基、(C1-C 6)アシル基、アシルイミドイル基、ジホスホ
ノメチン基、ジカルボキシメチン基。ただし、Ｙが酸素
であるとき、Cは(C1-C6)アシル基でない）、水素、水酸
基、保護されたリン酸基、保護されたジホスホノメチン
基、保護されたジカルボキシメチン基、ニトロ基、アミ
ノ基、保護されたグアニド基、保護されたグアニドメチ
レン基、シアノ基、アミノメチレン基、または保護され
たアミジノ基を表し、Ｑは水素、
C6)アルキル基、アリール基またはアリール(C1-C6)アル
キレン基を表し、Dは-Y-C基またはC基 (Yは(C1-C6)アル
キレン基、酸素、イミノ基、(C1-C6)アルキレンイミノ
基を表し、Cはスルホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ
基、(C1-C 6)アシル基、アシルイミドイル基、ジホスホ
ノメチン基、ジカルボキシメチン基。ただし、Ｙが酸素
であるとき、Cは(C1-C6)アシル基でない）、水素、水酸
基、保護されたリン酸基、保護されたジホスホノメチン
基、保護されたジカルボキシメチン基、ニトロ基、アミ
ノ基、保護されたグアニド基、保護されたグアニドメチ
レン基、シアノ基、アミノメチレン基、または保護され
たアミジノ基を表し、Ｑは水素、
【化８】 （式中、R1は、水素、水酸基、アリール(C1-C6)アルキ
レン基または-A-SOn-B基(Aは、(C1-C6)アルキレン基を
表し、Bは、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アシル基、ア
リール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少な
くとも１個有する５〜６員環骨格を表し、nは0,1または
2 のいずれかの数を表す。）を表し、R2は、水素、(C1-
C6)アルキル基、(C1-C6)アルキルオキシ基または(C1-
C6)アルキルチオ基を表し、R7は、(C1-C6)アルキル基、
ベンジル基、置換ベンジル基、フェナシル基または2,2,
2-トリクロロエチル基を表す）、
レン基または-A-SOn-B基(Aは、(C1-C6)アルキレン基を
表し、Bは、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アシル基、ア
リール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少な
くとも１個有する５〜６員環骨格を表し、nは0,1または
2 のいずれかの数を表す。）を表し、R2は、水素、(C1-
C6)アルキル基、(C1-C6)アルキルオキシ基または(C1-
C6)アルキルチオ基を表し、R7は、(C1-C6)アルキル基、
ベンジル基、置換ベンジル基、フェナシル基または2,2,
2-トリクロロエチル基を表す）、
【化９】
【化１０】 （式中、R6は、水素、未置換のベンジル基、トリアルキ
ルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラ
ヒドロピラニル基またはtert-ブチル基を表す）、また
は
ルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラ
ヒドロピラニル基またはtert-ブチル基を表す）、また
は
【化１１】 を表す）で表される化合物（但し、Ｑが（５）で表わさ
れる構造の時、Ｄはシアノ基でない。）を提供するもの
である。
れる構造の時、Ｄはシアノ基でない。）を提供するもの
である。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。一般式
(I)で表される化合物には、以下に述べる化合物が包含
される。スルホン酸基とは-SO3Hを示し、硫酸基とは-OS
O3Hを示す。ホスホン酸基とは-PO3H2を示し、リン酸基
とは-OPO3H2を示す。アミジノ基とは-C(=NH)NH2を、グ
アニド基とは-NH-C(=NH)NH2を示す。アミノメチレン基
とは-CH2NH2を、グアニドメチレン基とは-CH2-NH-C(=N
H)NH2を示す。アセトアミドメチレン基とは-CH2NH-COCH
3を、アセトイミドイルイミノメチレン基とは-CH2-NH-C
(=NH)CH3を、プロピオンイミドイルイミノメチレン基と
は-CH2-NH-C(=NH)CH2CH3を、ベンズイミドイルイミノメ
チレン基とは-CH2-NH-C(=NH)C6H5を示す。ジホスホノメ
チン基とは-CH[PO(OH)2]2を、ジカルボキシメチン基と
は-CH(CO2H)2を示す。
(I)で表される化合物には、以下に述べる化合物が包含
される。スルホン酸基とは-SO3Hを示し、硫酸基とは-OS
O3Hを示す。ホスホン酸基とは-PO3H2を示し、リン酸基
とは-OPO3H2を示す。アミジノ基とは-C(=NH)NH2を、グ
アニド基とは-NH-C(=NH)NH2を示す。アミノメチレン基
とは-CH2NH2を、グアニドメチレン基とは-CH2-NH-C(=N
H)NH2を示す。アセトアミドメチレン基とは-CH2NH-COCH
3を、アセトイミドイルイミノメチレン基とは-CH2-NH-C
(=NH)CH3を、プロピオンイミドイルイミノメチレン基と
は-CH2-NH-C(=NH)CH2CH3を、ベンズイミドイルイミノメ
チレン基とは-CH2-NH-C(=NH)C6H5を示す。ジホスホノメ
チン基とは-CH[PO(OH)2]2を、ジカルボキシメチン基と
は-CH(CO2H)2を示す。
【０００８】(C1-C6)アルキル基とは1-6の炭素原子を有
する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、メチル基、エ
チル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等が含まれる。 (C1-C6)アルキレン基とは-(CH2)n- (n=1-6)を示す。イ
ミノ基とは-NH-を示す。 (C1-C6)アルキレンイミノ基とは-(CH2)n-NH- (n=1-6)を
示し、好ましくは(C1-C3)アルキレンイミノ基であり、
さらに好ましくは-CH2-NH-である。 (C1-C6)アシル基とは1-6の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖のアルキルアシル基を示し、ホルミル基、アセチル
基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基等が含まれる。
する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、メチル基、エ
チル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等が含まれる。 (C1-C6)アルキレン基とは-(CH2)n- (n=1-6)を示す。イ
ミノ基とは-NH-を示す。 (C1-C6)アルキレンイミノ基とは-(CH2)n-NH- (n=1-6)を
示し、好ましくは(C1-C3)アルキレンイミノ基であり、
さらに好ましくは-CH2-NH-である。 (C1-C6)アシル基とは1-6の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖のアルキルアシル基を示し、ホルミル基、アセチル
基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基等が含まれる。
【０００９】アシルイミドイル基とは、-C(=NH)-[(C1-C
6)アルキル]または-C(=NH)-(アリール)を示す。硫黄、
酸素、又は窒素のヘテロ原子を少なくとも一個有する５
〜６員環骨格としては、例えば好ましいものとしてチエ
ニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基等
が挙げられる。アリール基とは、置換されてもよいフェ
ニル基、ナフチル基、アントラセニル基等の芳香環を示
す。アリール基上の置換基としては、(C1-C6)アルキル
基、(C1-C6)アシル基、水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基、ハロゲン等が含まれ、また二つ以上の置換基を有
する場合はこれらの組み合わせられたものでもよい。ハ
ロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を示す。
6)アルキル]または-C(=NH)-(アリール)を示す。硫黄、
酸素、又は窒素のヘテロ原子を少なくとも一個有する５
〜６員環骨格としては、例えば好ましいものとしてチエ
ニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基等
が挙げられる。アリール基とは、置換されてもよいフェ
ニル基、ナフチル基、アントラセニル基等の芳香環を示
す。アリール基上の置換基としては、(C1-C6)アルキル
基、(C1-C6)アシル基、水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基、ハロゲン等が含まれ、また二つ以上の置換基を有
する場合はこれらの組み合わせられたものでもよい。ハ
ロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を示す。
【００１０】また、一般式(I)の化合物の塩としてはナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属、塩化水素酸、臭化水
素酸等の鉱酸あるいはアンモニアよりなる無機塩と、モ
ルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機塩が含まれる。
また溶媒和物は例えば水和物である。
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属、塩化水素酸、臭化水
素酸等の鉱酸あるいはアンモニアよりなる無機塩と、モ
ルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機塩が含まれる。
また溶媒和物は例えば水和物である。
【００１１】上記一般式(I)で表される化合物には三つ
の不斉炭素原子が存在するため、本発明は、一般式(I)
のジアステレオマー、それらの混合物であるラセミ体の
全てを包含するものである。
の不斉炭素原子が存在するため、本発明は、一般式(I)
のジアステレオマー、それらの混合物であるラセミ体の
全てを包含するものである。
【００１２】次に前記一般式(I)で表される化合物並び
にその製造中間体の合成ルート図を示して詳細に説明す
る。以下の記述においては、多くの化学文献において慣
用されている方法にならい、化合物名に対し、順次番号
を付し、その化合物をその番号を持って表示するものと
する。まず、製造中間体(II)の製造法につき説明する。
にその製造中間体の合成ルート図を示して詳細に説明す
る。以下の記述においては、多くの化学文献において慣
用されている方法にならい、化合物名に対し、順次番号
を付し、その化合物をその番号を持って表示するものと
する。まず、製造中間体(II)の製造法につき説明する。
【化１２】 （上記合成ルートにおいて、R1およびR2は、前記と同意
義であり、 R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同じかあ
るいは異なって(C1-C6)アルキル基、ベンジル基、置換
ベンジル基、フェナシル基または2,2,2-トリクロロエチ
ル基を表し、Xはハロゲンまたはオキソ基を表す。）
義であり、 R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同じかあ
るいは異なって(C1-C6)アルキル基、ベンジル基、置換
ベンジル基、フェナシル基または2,2,2-トリクロロエチ
ル基を表し、Xはハロゲンまたはオキソ基を表す。）
【００１３】一般式(VIII)を出発原料として、製造中間
体(II)を合成するルートは、R1が、水素、-A-SOn-B基
（Aは、(C1-C6)アルキレン基を表し、Bは、(C1-C6)アル
キル基、(C1-C6)アシル基、アリール基または硫黄、酸
素又は窒素のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６
員環骨格を表し、nは0,1または2 のいずれかの数を表
す。） あるいはアリール(C1-C6)アルキレン基の場合に
好適である。
体(II)を合成するルートは、R1が、水素、-A-SOn-B基
（Aは、(C1-C6)アルキレン基を表し、Bは、(C1-C6)アル
キル基、(C1-C6)アシル基、アリール基または硫黄、酸
素又は窒素のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６
員環骨格を表し、nは0,1または2 のいずれかの数を表
す。） あるいはアリール(C1-C6)アルキレン基の場合に
好適である。
【００１４】一般式(XI)はXがハロゲンであるα-ハロゲ
ノカルボン酸エステル(VIII)とマロン酸ジエステルをア
ニオン化した式(IX)を反応させることにより得られる
（R2は前記と同意義であるが、好ましくは(C1-C5)アル
キル基であり、さらに好ましくはiso-プロピル基であ
る。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられるが、臭素が好ましい）。
ノカルボン酸エステル(VIII)とマロン酸ジエステルをア
ニオン化した式(IX)を反応させることにより得られる
（R2は前記と同意義であるが、好ましくは(C1-C5)アル
キル基であり、さらに好ましくはiso-プロピル基であ
る。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられるが、臭素が好ましい）。
【００１５】マロン酸ジエステルのアニオン化に使用す
る塩基としては通常の反応に使用されるカリウム-tert-
ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド(LDA)、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド、アルコラート等を用いることができるが、好ま
しくは水素化ナトリウムまたはカリウム-tert- ブトキ
シドである。
る塩基としては通常の反応に使用されるカリウム-tert-
ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド(LDA)、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド、アルコラート等を用いることができるが、好ま
しくは水素化ナトリウムまたはカリウム-tert- ブトキ
シドである。
【００１６】反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘ
キサン、テトラヒドロフラン(THF)、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトア
ミド（DMAc）、ジクロロメタン、クロロホルム等を用い
ることができるが、好ましくはDMFである。
キサン、テトラヒドロフラン(THF)、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトア
ミド（DMAc）、ジクロロメタン、クロロホルム等を用い
ることができるが、好ましくはDMFである。
【００１７】反応温度は通常-78から50℃であり、好ま
しくは0から20℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが30分から4時間であ
り、通常は1時間から2時間である。
しくは0から20℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが30分から4時間であ
り、通常は1時間から2時間である。
【００１８】続いてα-ハロゲノカルボン酸エステル(VI
II)と反応させるには、反応溶媒として不活性な有機溶
媒である、n-ヘキサン、THF、ベンゼン、トルエン、DM
F、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が使用さ
れ、好ましくはDMFである。反応温度は通常-10から50℃
であり、好ましくは-5から0℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常2時
間から24時間であり、好ましくは10時間から20時間であ
る。
II)と反応させるには、反応溶媒として不活性な有機溶
媒である、n-ヘキサン、THF、ベンゼン、トルエン、DM
F、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が使用さ
れ、好ましくはDMFである。反応温度は通常-10から50℃
であり、好ましくは-5から0℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常2時
間から24時間であり、好ましくは10時間から20時間であ
る。
【００１９】一般式(XIII)の化合物は、一般式(XI)をア
ニオン化体(XII)としハロゲン化アリール-(C1-C6)アル
キレンまたはハロゲン化アルケニルと反応させた後、所
望により水素添加することにより製造できる（アリール
(C1-C6)アルキレン基としては、好ましくはフェニル(C1
-C5)アルキレン基であり、さらに好ましくはフェニルト
リメチレン基である。アルケニル基としては、好ましく
はシンナミル基 (C6H5-CH=CH-CH2-)である。ハロゲンと
してはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭
素が好ましい）。
ニオン化体(XII)としハロゲン化アリール-(C1-C6)アル
キレンまたはハロゲン化アルケニルと反応させた後、所
望により水素添加することにより製造できる（アリール
(C1-C6)アルキレン基としては、好ましくはフェニル(C1
-C5)アルキレン基であり、さらに好ましくはフェニルト
リメチレン基である。アルケニル基としては、好ましく
はシンナミル基 (C6H5-CH=CH-CH2-)である。ハロゲンと
してはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭
素が好ましい）。
【００２０】式(XII)の合成に使用する塩基としては通
常この種の反応に使用されるカリウム-tert- ブトキシ
ド、LDA、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
水素化ナトリウム、アルコラート等が用いられ、好まし
くは水素化ナトリウムが用いられる。
常この種の反応に使用されるカリウム-tert- ブトキシ
ド、LDA、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
水素化ナトリウム、アルコラート等が用いられ、好まし
くは水素化ナトリウムが用いられる。
【００２１】反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘ
キサン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等が用いられ、好ましくはDMF
である。反応温度は通常-10から50℃であり、好ましく
は10から30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、
反応温度などにより異なるが通常30分から4時間であ
り、好ましくは1時間から2時間である。
キサン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等が用いられ、好ましくはDMF
である。反応温度は通常-10から50℃であり、好ましく
は10から30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、
反応温度などにより異なるが通常30分から4時間であ
り、好ましくは1時間から2時間である。
【００２２】これに続いてハロゲン化アリール(C1-C6)
アルキレンまたはハロゲン化アルケニルと反応させるに
は、反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、
THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等が用いられるが、好ましくはDMFで
ある。反応温度は通常-10から50℃であり、好ましくは-
5から10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反
応温度などにより異なるが通常2時間から48時間であ
り、好ましくは10時間から20時間である。さらに所望に
より水素添加し、一般式(XIII)とするには、水素化触媒
としてパラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが
出来るが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒
としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるア
ルコール（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、
酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノールまたはエ
タノールである。反応温度は通常0から50℃であり好ま
しくは10から30℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から24時間
であり、好ましくは1時間から6時間である。
アルキレンまたはハロゲン化アルケニルと反応させるに
は、反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、
THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等が用いられるが、好ましくはDMFで
ある。反応温度は通常-10から50℃であり、好ましくは-
5から10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反
応温度などにより異なるが通常2時間から48時間であ
り、好ましくは10時間から20時間である。さらに所望に
より水素添加し、一般式(XIII)とするには、水素化触媒
としてパラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが
出来るが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒
としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるア
ルコール（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、
酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノールまたはエ
タノールである。反応温度は通常0から50℃であり好ま
しくは10から30℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から24時間
であり、好ましくは1時間から6時間である。
【００２３】一般式(XIV)の化合物は一般式(XIII)を脱
エステル化することにより製造される。R7、R8、R9は前
記と同意義であるが、一般式(XIV)の化合物を得るにはR
7がtert-ブチル基、R8及びR9がベンジル基が好ましい。
例えばR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加によって
脱エステル化出来る。
エステル化することにより製造される。R7、R8、R9は前
記と同意義であるが、一般式(XIV)の化合物を得るにはR
7がtert-ブチル基、R8及びR9がベンジル基が好ましい。
例えばR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加によって
脱エステル化出来る。
【００２４】水素化触媒としてパラジウム炭素、白金等
の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジウ
ム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不
活性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好まし
くはメタノールまたはエタノールである。反応温度は通
常0から50℃であり好ましくは10から30℃である。反応
時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なる
が通常1時間から24時間であり、好ましくは1時間から7
時間である。
の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジウ
ム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不
活性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好まし
くはメタノールまたはエタノールである。反応温度は通
常0から50℃であり好ましくは10から30℃である。反応
時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なる
が通常1時間から24時間であり、好ましくは1時間から7
時間である。
【００２５】一般式(XV)の化合物は一般式(XI)を脱エス
テル化する事により製造できる。R7、R8、 R9は前記と
同意義であるが、一般式(XV)の化合物を得るにはR7がte
rt-ブチル基、R8及びR9がベンジル基が好ましい。例え
ばR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加によって脱エ
ステル化出来る。水素化触媒としてパラジウム炭素、白
金等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラ
ジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならな
い不活性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エ
タノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好
ましくはメタノールである。反応温度は通常、0から50
℃であり好ましくは10から30℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時
間から24時間であり、好ましくは1時間から6時間であ
る。
テル化する事により製造できる。R7、R8、 R9は前記と
同意義であるが、一般式(XV)の化合物を得るにはR7がte
rt-ブチル基、R8及びR9がベンジル基が好ましい。例え
ばR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加によって脱エ
ステル化出来る。水素化触媒としてパラジウム炭素、白
金等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラ
ジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならな
い不活性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エ
タノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好
ましくはメタノールである。反応温度は通常、0から50
℃であり好ましくは10から30℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時
間から24時間であり、好ましくは1時間から6時間であ
る。
【００２６】一般式(XVI)の化合物は、ホルマリンとピ
ペリジン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミン
（好ましくはピペリジン）により生成するシッフ塩基を
一般式(XV)と反応させ続いて脱炭酸し同時に2重結合を
形成させることで製造できる。反応溶媒としては、反応
の進行を妨げず、原料を溶解させる物であれば特に制限
はないが、アルコール類、DMF、DMAc等が挙げられ、好
ましくはメタノールである。反応温度は通常、0から150
℃であり好ましくは10から100℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常5
時間から24時間であり、好ましくは10時間から15時間で
ある。
ペリジン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミン
（好ましくはピペリジン）により生成するシッフ塩基を
一般式(XV)と反応させ続いて脱炭酸し同時に2重結合を
形成させることで製造できる。反応溶媒としては、反応
の進行を妨げず、原料を溶解させる物であれば特に制限
はないが、アルコール類、DMF、DMAc等が挙げられ、好
ましくはメタノールである。反応温度は通常、0から150
℃であり好ましくは10から100℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常5
時間から24時間であり、好ましくは10時間から15時間で
ある。
【００２７】一般式(X)は、Xがオキソ基であるα-オキ
ソカルボン酸エステル(VIII)とホスホラン誘導体 (R7O2
CCH=PE3; R7 は前記と同意義であり、Eはフェニル基ま
たはアルキル基である。)を用いてWittig反応を行うこ
とにより製造できる。反応溶媒としては、反応の進行を
妨げず、原料を溶解させるものであれば特に制限はない
が、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、トルエン、
ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF等であ
り好ましくはTHF、ジクロロメタン、ベンゼンである。
反応温度は通常、-70から120℃であり好ましくは-20か
ら30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより異なるが通常30分から24時間であり、好ま
しくは1時間から15時間である。
ソカルボン酸エステル(VIII)とホスホラン誘導体 (R7O2
CCH=PE3; R7 は前記と同意義であり、Eはフェニル基ま
たはアルキル基である。)を用いてWittig反応を行うこ
とにより製造できる。反応溶媒としては、反応の進行を
妨げず、原料を溶解させるものであれば特に制限はない
が、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、トルエン、
ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF等であ
り好ましくはTHF、ジクロロメタン、ベンゼンである。
反応温度は通常、-70から120℃であり好ましくは-20か
ら30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより異なるが通常30分から24時間であり、好ま
しくは1時間から15時間である。
【００２８】一般式(XVII)を出発原料として、製造中間
体(II)を合成するルートは、R1が水素又は水酸基の場合
に好適である。
体(II)を合成するルートは、R1が水素又は水酸基の場合
に好適である。
【００２９】一般式(XVIII)はコハク酸誘導体(XVII)を
(a) N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩(EDC・HCl)等の縮合剤およびN,N-ジメチルアミノピ
リジン存在下、アルコール類と反応するか、(b) 式(XVI
I)をナトリウム、カリウム、セシウム等の塩に変換後ハ
ロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反応する
か或いは、(c) 塩化チオニルとアルコール類の複合体と
を反応することにより製造できる。
(a) N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩(EDC・HCl)等の縮合剤およびN,N-ジメチルアミノピ
リジン存在下、アルコール類と反応するか、(b) 式(XVI
I)をナトリウム、カリウム、セシウム等の塩に変換後ハ
ロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反応する
か或いは、(c) 塩化チオニルとアルコール類の複合体と
を反応することにより製造できる。
【００３０】例えば式(XVII)と塩化チオニル-アルコー
ル類複合体とを反応させる場合 (c)、使用するアルコー
ル類は特に制限がなくメタノール、エタノール、n-プロ
ピルアルコール、iso-プロピルアルコール、tert-ブチ
ルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール、フェ
ナシルアルコール、2,2,2,-トリクロロエタノール等で
あり（好ましくは、メタノール、エタノール、iso-プロ
ピルアルコール、tert-ブチルアルコールであり、さら
に好ましくは、iso-プロピルアルコールである。）、反
応溶媒を兼ねて使用する。反応温度は通常-30から10℃
であり、好ましくは-10から0℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常5時
間から24時間であり、好ましくは10時間から15時間であ
る。
ル類複合体とを反応させる場合 (c)、使用するアルコー
ル類は特に制限がなくメタノール、エタノール、n-プロ
ピルアルコール、iso-プロピルアルコール、tert-ブチ
ルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール、フェ
ナシルアルコール、2,2,2,-トリクロロエタノール等で
あり（好ましくは、メタノール、エタノール、iso-プロ
ピルアルコール、tert-ブチルアルコールであり、さら
に好ましくは、iso-プロピルアルコールである。）、反
応溶媒を兼ねて使用する。反応温度は通常-30から10℃
であり、好ましくは-10から0℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常5時
間から24時間であり、好ましくは10時間から15時間であ
る。
【００３１】一般式(XIX)はコハク酸ジエステル(XVIII)
をアニオン化しハロゲン化 (C1-C6)アルキルまたは、ハ
ロゲン化(C1-C6)アルケニルと反応させた後、所望によ
り水素添加することにより製造できる。（(C1-C6)アル
キル基としては、好ましくは(C1-C5)アルキル基であ
り、特に好ましくはiso-ブチル基である。(C1-C6)アル
ケニル基としては好ましくは、(C1-C5)アルケニル基で
あり、特に好ましくは2-メチルプロペン基（-CH2-C(=CH
2)CH3）である。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられるが、臭素、ヨウ素が好まし
い）。
をアニオン化しハロゲン化 (C1-C6)アルキルまたは、ハ
ロゲン化(C1-C6)アルケニルと反応させた後、所望によ
り水素添加することにより製造できる。（(C1-C6)アル
キル基としては、好ましくは(C1-C5)アルキル基であ
り、特に好ましくはiso-ブチル基である。(C1-C6)アル
ケニル基としては好ましくは、(C1-C5)アルケニル基で
あり、特に好ましくは2-メチルプロペン基（-CH2-C(=CH
2)CH3）である。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられるが、臭素、ヨウ素が好まし
い）。
【００３２】コハク酸ジエステル(XVIII)のアニオン化
に使用する塩基としては通常の反応に使用されるカリウ
ム-tert- ブトキシド、水素化ナトリウム、LDA、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、アルコラート等を
用いることができるが、好ましくはLDAである。反応溶
媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、THF、ベン
ゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等を用いることができるが、好ましくはTHFであ
る。反応温度は通常-78から0℃であり、好ましくは-70
から-10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反
応温度などにより異なるが30分から24時間であり、通常
は4時間から12時間である。
に使用する塩基としては通常の反応に使用されるカリウ
ム-tert- ブトキシド、水素化ナトリウム、LDA、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、アルコラート等を
用いることができるが、好ましくはLDAである。反応溶
媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、THF、ベン
ゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等を用いることができるが、好ましくはTHFであ
る。反応温度は通常-78から0℃であり、好ましくは-70
から-10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反
応温度などにより異なるが30分から24時間であり、通常
は4時間から12時間である。
【００３３】この反応に続いてハロゲン化(C1-C6)アル
キルまたはハロゲン化(C1-C6)アルケニルと反応させる
には、反応溶媒として不活性な有機溶媒である、n-ヘキ
サン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロ
メタン、クロロホルム等が使用され、好ましくはTHFで
ある。反応温度は通常-78から0℃であり、好ましくは-7
0から-10℃である。
キルまたはハロゲン化(C1-C6)アルケニルと反応させる
には、反応溶媒として不活性な有機溶媒である、n-ヘキ
サン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロ
メタン、クロロホルム等が使用され、好ましくはTHFで
ある。反応温度は通常-78から0℃であり、好ましくは-7
0から-10℃である。
【００３４】反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度
などにより異なるが通常2時間から48時間であり、好ま
しくは10時間から20時間である。さらに所望により水素
添加し、一般式(XIX)とするには、水素化触媒としてパ
ラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来る
が、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒として
は、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるアルコー
ル（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又
は水が用いられ、好ましくはメタノールである。反応温
度は通常0から50℃であり好ましくは10から30℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常1時間から24時間であり、好ましくは1時
間から6時間である。
などにより異なるが通常2時間から48時間であり、好ま
しくは10時間から20時間である。さらに所望により水素
添加し、一般式(XIX)とするには、水素化触媒としてパ
ラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来る
が、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒として
は、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるアルコー
ル（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又
は水が用いられ、好ましくはメタノールである。反応温
度は通常0から50℃であり好ましくは10から30℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常1時間から24時間であり、好ましくは1時
間から6時間である。
【００３５】一般式(XX)の化合物は一般式(XIX)を脱エ
ステル化することにより製造できる。例えばR10がiso-
プロピル基の場合、アルカリ加水分解によって脱エステ
ル化できる。
ステル化することにより製造できる。例えばR10がiso-
プロピル基の場合、アルカリ加水分解によって脱エステ
ル化できる。
【００３６】加水分解に使用する塩基としては、通常の
反応において塩基として使用されるものであれば特に制
限はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素
化リチウム、水素化ナトリウム等であり、好ましくは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
反応において塩基として使用されるものであれば特に制
限はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素
化リチウム、水素化ナトリウム等であり、好ましくは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【００３７】反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、
原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DM
F、DMAc、アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、水、アセトン等であり、好ま
しくはアルコール類、水、ジオキサン、アセトン又はこ
れらの混合溶媒である。反応温度は通常-20から150度で
あり好ましくは-10から100℃である。反応時間は通常5
分から36時間であり好ましくは、10分から24時間であ
る。
原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DM
F、DMAc、アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、水、アセトン等であり、好ま
しくはアルコール類、水、ジオキサン、アセトン又はこ
れらの混合溶媒である。反応温度は通常-20から150度で
あり好ましくは-10から100℃である。反応時間は通常5
分から36時間であり好ましくは、10分から24時間であ
る。
【００３８】合成中間体(II)は (a) 一般式(XIV)を脱炭
酸するか、(b) 一般式(XVI)のブテン酸誘導体にチオー
ル誘導体(HS-B, Bは前記と同意義)を付加させるか、(c)
一般式 (XIX) ジエステルを部分加水分解するか、(d)
ジカルボン酸 (XX)から酸無水物 (XXI) を経由しアルコ
ール類と反応させるか或いは直接にハーフエステル化す
ることにより製造できる。又、(e) R1が水素の場合は式
(XV)を脱炭酸するかあるいは、(f) 式(X)を水素添加す
ることにより製造できる。
酸するか、(b) 一般式(XVI)のブテン酸誘導体にチオー
ル誘導体(HS-B, Bは前記と同意義)を付加させるか、(c)
一般式 (XIX) ジエステルを部分加水分解するか、(d)
ジカルボン酸 (XX)から酸無水物 (XXI) を経由しアルコ
ール類と反応させるか或いは直接にハーフエステル化す
ることにより製造できる。又、(e) R1が水素の場合は式
(XV)を脱炭酸するかあるいは、(f) 式(X)を水素添加す
ることにより製造できる。
【００３９】(a)、(e) 一般式(XIV)或いは式(XV)を脱炭
酸するには、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、
N-エチルモルホリン等の三級アミンの存在下反応させ
る。反応溶媒としては、不活性な有機溶媒としてn-ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ好ましくはトル
エンである。反応温度は通常70から150℃であり好まし
くは100から120℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から5時間で
あり、好ましくは2時間から3時間である。
酸するには、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、
N-エチルモルホリン等の三級アミンの存在下反応させ
る。反応溶媒としては、不活性な有機溶媒としてn-ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ好ましくはトル
エンである。反応温度は通常70から150℃であり好まし
くは100から120℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から5時間で
あり、好ましくは2時間から3時間である。
【００４０】(b) 一般式(XVI)にチオール誘導体を付加
させるには、反応溶媒として反応の進行を妨げず、原料
を溶解させる物であれば特に制限はないが、アルコール
類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙
げられ、好ましくはメタノールである。また無溶媒で反
応させることもできる。反応温度は通常0から100℃であ
り、好ましくは0から60℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより大幅に異なるが通常10
時間から1カ月であり、好ましくは10時間から2週間であ
る。
させるには、反応溶媒として反応の進行を妨げず、原料
を溶解させる物であれば特に制限はないが、アルコール
類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙
げられ、好ましくはメタノールである。また無溶媒で反
応させることもできる。反応温度は通常0から100℃であ
り、好ましくは0から60℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより大幅に異なるが通常10
時間から1カ月であり、好ましくは10時間から2週間であ
る。
【００４１】(c) ジエステル(XIX)の部分加水分解は、
塩基を等量使用し反応させる。使用する塩基としては、
通常の反応において使用されるものであれば特に制限は
ないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム等の無機塩基である。反応溶媒は反応の進行を妨
げず、原料を溶解させる物であれば特に制限はないが、
アルコール類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応
温度は通常-20から50℃であり、好ましくは-5から5℃で
ある。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などに
より異なるが通常10分から24時間であり、好ましくは30
分から5時間である。
塩基を等量使用し反応させる。使用する塩基としては、
通常の反応において使用されるものであれば特に制限は
ないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム等の無機塩基である。反応溶媒は反応の進行を妨
げず、原料を溶解させる物であれば特に制限はないが、
アルコール類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応
温度は通常-20から50℃であり、好ましくは-5から5℃で
ある。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などに
より異なるが通常10分から24時間であり、好ましくは30
分から5時間である。
【００４２】(d) ジカルボン酸(XX)から例えば、酸無水
物(XXI) を経由して製造中間体(II)を製造する反応は
[J. Org. Chem., 47, 4928(1982)]を参考に実施でき
る。酸無水物(XXI) と反応させるアルコール類は、特に
制限はないが、メタノール、エタノール、n-プロピルア
ルコール、iso-プロピルアルコール、tert-ブチルアル
コール、フェノール、ベンジルアルコール、フェナシル
アルコール、2,2,2,-トリクロロエタノール等であり好
ましくは、メタノール、エタノール、ベンジルアルコー
ル、2,2,2,-トリクロロエタノールである。）
物(XXI) を経由して製造中間体(II)を製造する反応は
[J. Org. Chem., 47, 4928(1982)]を参考に実施でき
る。酸無水物(XXI) と反応させるアルコール類は、特に
制限はないが、メタノール、エタノール、n-プロピルア
ルコール、iso-プロピルアルコール、tert-ブチルアル
コール、フェノール、ベンジルアルコール、フェナシル
アルコール、2,2,2,-トリクロロエタノール等であり好
ましくは、メタノール、エタノール、ベンジルアルコー
ル、2,2,2,-トリクロロエタノールである。）
【００４３】(f) プロペン酸誘導体(X)を水素添加し、
製造中間体(II)を製造するには、R7がtert-ブチル基で
ありR9がベンジル基である式(X)の化合物が好ましい。
水素化触媒としてはパラジウム炭素、白金等の触媒を使
用することが出来るが、好ましくはパラジウム炭素であ
る。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機
溶媒であるアルコール（メタノール、エタノール等）、
DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノ
ールまたは酢酸である。反応温度は通常、0から50℃で
あり好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間か
ら24時間であり、好ましくは1時間から6時間である。
製造中間体(II)を製造するには、R7がtert-ブチル基で
ありR9がベンジル基である式(X)の化合物が好ましい。
水素化触媒としてはパラジウム炭素、白金等の触媒を使
用することが出来るが、好ましくはパラジウム炭素であ
る。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機
溶媒であるアルコール（メタノール、エタノール等）、
DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノ
ールまたは酢酸である。反応温度は通常、0から50℃で
あり好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間か
ら24時間であり、好ましくは1時間から6時間である。
【００４４】次に、本発明に係る製造中間体(III)、す
なわち、一般式（１）においてＱが水素である化合物の
製造法につき説明する。 中間体(III)の合成ルート
なわち、一般式（１）においてＱが水素である化合物の
製造法につき説明する。 中間体(III)の合成ルート
【化１３】
【００４５】（上記合成ルートにおいて、R3およびR
4は、前記と同意義であり、R11はtert-ブチルオキシカ
ルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は
置換Z基等のアミノ基の保護基でありDはR5と同意義かま
たは水素、水酸基、保護されたリン酸基、保護されたジ
ホスホノメチン基、保護されたジカルボキシメチン基、
ニトロ基、アミノ基、保護されたグアニド基、保護され
たグアニドメチレン基、シアノ基、アミノメチレン基、
または保護されたアミジノ基を表す）。
4は、前記と同意義であり、R11はtert-ブチルオキシカ
ルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は
置換Z基等のアミノ基の保護基でありDはR5と同意義かま
たは水素、水酸基、保護されたリン酸基、保護されたジ
ホスホノメチン基、保護されたジカルボキシメチン基、
ニトロ基、アミノ基、保護されたグアニド基、保護され
たグアニドメチレン基、シアノ基、アミノメチレン基、
または保護されたアミジノ基を表す）。
【００４６】上記の各中間体においてDが、水素、水酸
基、ニトロ基、シアノ基である化合物を所望の官能基を
有する化合物、すなわち、硫酸基、スルホン酸基、リン
酸基、ホスホン酸基、保護された或いは無保護のグアニ
ド基、アミノ基、アミノメチレン基、アシルイミドイル
アミノメチレン基、(C1-C6)アシルアミドアミノメチレ
ン基、保護された或いは無保護のアミジノ基等に変換す
るタイミングは、各官能基の特性によりそれぞれ異な
る。たとえば、(a) スルホン酸基の場合、フェニルアラ
ニンの4'位をスルホン酸化することにより製造できる[H
elv.Chim.Acta, 66,1335(1983) 参照 ] 。(b) 硫酸基の
場合はチロシンの水酸基をピリジン-三酸化硫黄複合体
と反応することにより製造できる。さらに、(c) Dが保
護されたグアニド基である場合には、ニトロ基を有する
一般式(XXV)を水素添加しアミノ基に変換後、1H-ピラゾ
ール-N,N'-ビス-ベンジルオキシカルボニル-1-カルボキ
サミジンと反応させることにより製造できる。
基、ニトロ基、シアノ基である化合物を所望の官能基を
有する化合物、すなわち、硫酸基、スルホン酸基、リン
酸基、ホスホン酸基、保護された或いは無保護のグアニ
ド基、アミノ基、アミノメチレン基、アシルイミドイル
アミノメチレン基、(C1-C6)アシルアミドアミノメチレ
ン基、保護された或いは無保護のアミジノ基等に変換す
るタイミングは、各官能基の特性によりそれぞれ異な
る。たとえば、(a) スルホン酸基の場合、フェニルアラ
ニンの4'位をスルホン酸化することにより製造できる[H
elv.Chim.Acta, 66,1335(1983) 参照 ] 。(b) 硫酸基の
場合はチロシンの水酸基をピリジン-三酸化硫黄複合体
と反応することにより製造できる。さらに、(c) Dが保
護されたグアニド基である場合には、ニトロ基を有する
一般式(XXV)を水素添加しアミノ基に変換後、1H-ピラゾ
ール-N,N'-ビス-ベンジルオキシカルボニル-1-カルボキ
サミジンと反応させることにより製造できる。
【００４７】(b) 硫酸化の反応溶媒としては、反応の進
行を妨げず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限は
ないが、アルコール類、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、ピリジン等が挙げられ、好ましくはDM
F、DMAc、ピリジンである。反応温度は通常、-10から40
℃であり好ましくは-5から20℃である。反応時間は使用
する溶媒、反応温度などにより異なるが通常30分から24
時間であり、好ましくは1時間から4時間である。
行を妨げず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限は
ないが、アルコール類、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、ピリジン等が挙げられ、好ましくはDM
F、DMAc、ピリジンである。反応温度は通常、-10から40
℃であり好ましくは-5から20℃である。反応時間は使用
する溶媒、反応温度などにより異なるが通常30分から24
時間であり、好ましくは1時間から4時間である。
【００４８】(c) 保護されたグアニド基に変換する場
合、ニトロ基を水素添加する水素化触媒としてパラジウ
ム炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、好ま
しくはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒
毒とならない不活性な有機溶媒であるアルコール（メタ
ノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用
いられ、好ましくはメタノールである。反応温度は通常
0から50℃であり好ましくは10から30℃である。反応時
間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが
通常1時間から24時間であり、好ましくは1時間から6時
間である。続いて1H-ピラゾール-N,N'-ビス-ベンジルオ
キシカルボニル-1-カルボキサミジンと反応させるに
は、反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、
ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が用いられるが、好ましくはジクロロメタ
ンである。反応温度は通常-10から50℃であり、好まし
くは0から30℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常10分から12時間で
あり、好ましくは30分から6時間である。
合、ニトロ基を水素添加する水素化触媒としてパラジウ
ム炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、好ま
しくはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒
毒とならない不活性な有機溶媒であるアルコール（メタ
ノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用
いられ、好ましくはメタノールである。反応温度は通常
0から50℃であり好ましくは10から30℃である。反応時
間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが
通常1時間から24時間であり、好ましくは1時間から6時
間である。続いて1H-ピラゾール-N,N'-ビス-ベンジルオ
キシカルボニル-1-カルボキサミジンと反応させるに
は、反応溶媒は不活性な有機溶媒として、n-ヘキサン、
ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が用いられるが、好ましくはジクロロメタ
ンである。反応温度は通常-10から50℃であり、好まし
くは0から30℃である。反応時間は使用する原料、溶
媒、反応温度などにより異なるが通常10分から12時間で
あり、好ましくは30分から6時間である。
【００４９】一般式(XXIII)は一般式(XXII)のアミノ基
にBoc基、Z基、置換Z基等の保護基を従来の方法により
導入し製造することが出来る。例えばZ基の場合は、通
常使用される塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）の存在下、クロロベンジルホルメートを反応させる
ことにより導入できる。
にBoc基、Z基、置換Z基等の保護基を従来の方法により
導入し製造することが出来る。例えばZ基の場合は、通
常使用される塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）の存在下、クロロベンジルホルメートを反応させる
ことにより導入できる。
【００５０】反応溶媒としては、ジオキサン、アセト
ン、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は通常-20から30℃であり好ましくは-5から5℃であ
る。反応時間は通常2時間から24時間であり好ましくは6
時間から15時間である。
ン、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は通常-20から30℃であり好ましくは-5から5℃であ
る。反応時間は通常2時間から24時間であり好ましくは6
時間から15時間である。
【００５１】一般式(XXV)は一般式(XXIII)と一般式(XXI
V)のアミンを従来のカップリング技術により反応させる
ことにより製造される (R3は前記と同意義であるが、好
ましくは水素である。R4は前記と同意義であるが、好ま
しくは、(C1-C4)アルキル基または置換されてもよいア
リール基でありさらに好ましくは、メチル基、フェニル
基、p-メトキシフェニル基、1-ナフチル基である。）。
V)のアミンを従来のカップリング技術により反応させる
ことにより製造される (R3は前記と同意義であるが、好
ましくは水素である。R4は前記と同意義であるが、好ま
しくは、(C1-C4)アルキル基または置換されてもよいア
リール基でありさらに好ましくは、メチル基、フェニル
基、p-メトキシフェニル基、1-ナフチル基である。）。
【００５２】使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HCl、N-
エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン
(EEDQ),1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)誘導
体、N-ヒドロキシ-5-ノルボネン-2,3-ジカルボキシイミ
ド(HONB)誘導体、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)誘
導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオ
キシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエ
ステル誘導体、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等を
用いることができるが、好ましくはEDC・HClである。反
応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解させる溶媒で
あれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン等が挙げられ、好ましくはDMFである。反応温度
は通常-20から20℃であり好ましくは-15から0℃であ
る。反応時間は通常1時間から24時間であり好ましくは2
時間から15時間である。
エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン
(EEDQ),1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)誘導
体、N-ヒドロキシ-5-ノルボネン-2,3-ジカルボキシイミ
ド(HONB)誘導体、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)誘
導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオ
キシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエ
ステル誘導体、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等を
用いることができるが、好ましくはEDC・HClである。反
応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解させる溶媒で
あれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン等が挙げられ、好ましくはDMFである。反応温度
は通常-20から20℃であり好ましくは-15から0℃であ
る。反応時間は通常1時間から24時間であり好ましくは2
時間から15時間である。
【００５３】中間体(III)は一般式(XXV)のアミノ保護基
を除去することにより製造される。保護基の除去方法そ
の種類に応じてそれぞれに従来の方法が適用される。例
えば保護基がZ基である場合は、水素添加法が好ましい
除去方法である。水素化触媒としてはパラジウム炭素、
白金等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパ
ラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒となら
ない不活性な有機溶媒であるなら特に制限はないがアル
コール（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢
酸又は水が用いられ、好ましくはメタノールである。反
応温度は通常、0から50℃であり好ましくは10から30℃
である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度など
により異なるが通常1時間から24時間であり、好ましく
は1時間から6時間である。
を除去することにより製造される。保護基の除去方法そ
の種類に応じてそれぞれに従来の方法が適用される。例
えば保護基がZ基である場合は、水素添加法が好ましい
除去方法である。水素化触媒としてはパラジウム炭素、
白金等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパ
ラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒となら
ない不活性な有機溶媒であるなら特に制限はないがアル
コール（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢
酸又は水が用いられ、好ましくはメタノールである。反
応温度は通常、0から50℃であり好ましくは10から30℃
である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度など
により異なるが通常1時間から24時間であり、好ましく
は1時間から6時間である。
【００５４】次に本発明による製造中間体(IV)すなわ
ち、一般式（１）においてＱが構造式（２）である化合
物、(V)すなわち、一般式（１）においてＱが構造式
（３）である化合物、(VI)すなわち、一般式（１）にお
いてＱが構造式（４）である化合物、(VII)すなわち、
一般式（１）においてＱが構造式（５）である化合物及
び目的化合物(I)の製造法につき説明する。 中間体(IV)、(V)、(VI)、(VII)及び目的化合物(I)の合
成ルート
ち、一般式（１）においてＱが構造式（２）である化合
物、(V)すなわち、一般式（１）においてＱが構造式
（３）である化合物、(VI)すなわち、一般式（１）にお
いてＱが構造式（４）である化合物、(VII)すなわち、
一般式（１）においてＱが構造式（５）である化合物及
び目的化合物(I)の製造法につき説明する。 中間体(IV)、(V)、(VI)、(VII)及び目的化合物(I)の合
成ルート
【化１４】
【００５５】（上記合成ルートにおいて、各R1、R2、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びDは前記と同意義であ
る。但し、一般式（ＶＩＩ）において、Ｄはシアノ基で
ない。）
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びDは前記と同意義であ
る。但し、一般式（ＶＩＩ）において、Ｄはシアノ基で
ない。）
【００５６】一般式(IV)の化合物は製造中間体(II)と(I
II)を従来のカップリング技術により反応させることに
より製造される(R7は前記と同意義であるが、好ましく
はtert-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェ
ナシル基、2,2,2-トリクロロエチル基であり特に好まし
くは、tert-ブチル基、またはベンジル基である。）。
II)を従来のカップリング技術により反応させることに
より製造される(R7は前記と同意義であるが、好ましく
はtert-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェ
ナシル基、2,2,2-トリクロロエチル基であり特に好まし
くは、tert-ブチル基、またはベンジル基である。）。
【００５７】この反応に使用する縮合剤としてはDCC、E
DC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、
塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカ
ルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル
誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClであ
る。
DC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、
塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカ
ルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル
誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClであ
る。
【００５８】反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解させる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジオキサン等が挙げらる。反応温度は通常-2
0から20℃であり好ましくは-15から0℃である。反応時
間は通常1時間から24時間であり好ましくは2時間から15
時間である。
解させる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジオキサン等が挙げらる。反応温度は通常-2
0から20℃であり好ましくは-15から0℃である。反応時
間は通常1時間から24時間であり好ましくは2時間から15
時間である。
【００５９】一般式(XXVI)の化合物は式(IV)の化合物を
脱エステル化することにより製造される。 例えばtert
-ブチルエステルの場合、脱エステル化はトリフルオロ
酢酸(TFA)、塩化水素を酢酸エチル或いはジオキサンに
溶解した溶液で処理することにより達成できる。反応温
度は通常-10から20℃で、好ましくは-5から5℃である。
反応時間は使用する原料、酸、反応温度などにより異な
るが通常1から24時間で好ましくは1から15時間である。
脱エステル化することにより製造される。 例えばtert
-ブチルエステルの場合、脱エステル化はトリフルオロ
酢酸(TFA)、塩化水素を酢酸エチル或いはジオキサンに
溶解した溶液で処理することにより達成できる。反応温
度は通常-10から20℃で、好ましくは-5から5℃である。
反応時間は使用する原料、酸、反応温度などにより異な
るが通常1から24時間で好ましくは1から15時間である。
【００６０】一般式(XXVII)の化合物は、式(XI)の化合
物を脱エステル化することにより製造される。一般式(X
XVII)の化合物を得るにはR7及びR8がベンジル基、R9がt
ert-ブチル基が好ましい。例えばtert-ブチルエステル
基を脱エステル化するにはTFA、塩化水素を酢酸エチル
或いはジオキサンに溶解した溶液で処理することにより
達成できる。反応温度は通常-10から20℃で、好ましく
は-5から5℃である。反応時間は使用する原料、酸、反
応温度などにより異なるが通常1から24時間で好ましく
は1から15時間である。
物を脱エステル化することにより製造される。一般式(X
XVII)の化合物を得るにはR7及びR8がベンジル基、R9がt
ert-ブチル基が好ましい。例えばtert-ブチルエステル
基を脱エステル化するにはTFA、塩化水素を酢酸エチル
或いはジオキサンに溶解した溶液で処理することにより
達成できる。反応温度は通常-10から20℃で、好ましく
は-5から5℃である。反応時間は使用する原料、酸、反
応温度などにより異なるが通常1から24時間で好ましく
は1から15時間である。
【００６１】一般式(XXVIII)の化合物は、式(XXVII)の
化合物と製造中間体(III)を従来のカップリング技術に
より反応させることにより製造できる。使用する縮合剤
としては、DCC、EDC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導
体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩
化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノ
アルキルエステル誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましく
は EDC・HClである。
化合物と製造中間体(III)を従来のカップリング技術に
より反応させることにより製造できる。使用する縮合剤
としては、DCC、EDC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導
体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩
化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノ
アルキルエステル誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましく
は EDC・HClである。
【００６２】反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fである。反応温度は通常-20から20℃であり好ましくは
-15から0℃である。反応時間は通常1時間から24時間で
あり好ましくは2時間から15時間である。
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fである。反応温度は通常-20から20℃であり好ましくは
-15から0℃である。反応時間は通常1時間から24時間で
あり好ましくは2時間から15時間である。
【００６３】一般式(XXIX)は、式(XXVIII)の二つのエス
テルを脱エステル化することにより製造される。
テルを脱エステル化することにより製造される。
【００６４】一般式(XXIX)の化合物を得るためには、式
(XXVIII)のR7及びR8がベンジル基である化合物が好まし
い。このR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加法によ
って容易に脱ベンジル化出来る。水素化触媒としてパラ
ジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、
好ましくはパラジウム炭素である。
(XXVIII)のR7及びR8がベンジル基である化合物が好まし
い。このR8及びR9がベンジル基の場合、水素添加法によ
って容易に脱ベンジル化出来る。水素化触媒としてパラ
ジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、
好ましくはパラジウム炭素である。
【００６５】反応溶媒としては、触媒毒とならない不活
性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールである。反応温度は通常0から50℃であり
好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する原
料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から2
4時間であり、好ましくは1時間から6時間である。
性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールである。反応温度は通常0から50℃であり
好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する原
料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間から2
4時間であり、好ましくは1時間から6時間である。
【００６６】合成中間体(V)の化合物は、ホルマリンと
ピペリジン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミ
ン（好ましくはピペリジン）により生成するシッフ塩基
を一般式(XXIX)と反応させ続いて脱炭酸し同時に2重結
合を形成させることにより製造される。反応溶媒として
は、反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であ
れば特に制限はないが、アルコール類、DMF、DMAc等が
挙げられ、好ましくはメタノールまたはエタノールであ
る。反応温度は通常、0から150℃であり好ましくは10か
ら100℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応
温度などにより異なるが通常1時間から24時間であり、
好ましくは1時間から15時間である。
ピペリジン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミ
ン（好ましくはピペリジン）により生成するシッフ塩基
を一般式(XXIX)と反応させ続いて脱炭酸し同時に2重結
合を形成させることにより製造される。反応溶媒として
は、反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であ
れば特に制限はないが、アルコール類、DMF、DMAc等が
挙げられ、好ましくはメタノールまたはエタノールであ
る。反応温度は通常、0から150℃であり好ましくは10か
ら100℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応
温度などにより異なるが通常1時間から24時間であり、
好ましくは1時間から15時間である。
【００６７】一般式(VI)は、製造中間体(V)のカルボン
酸と水酸基を保護したヒドロキシルアミンを従来のカッ
プリング技術により反応させることにより製造される
(水酸基の保護基としては、未置換又は置換のベンジル
基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニルシ
リル基、テトラヒドロピラニル基、tert-ブチル基等が
挙げられるが、好ましくはベンジル基である。）。
酸と水酸基を保護したヒドロキシルアミンを従来のカッ
プリング技術により反応させることにより製造される
(水酸基の保護基としては、未置換又は置換のベンジル
基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニルシ
リル基、テトラヒドロピラニル基、tert-ブチル基等が
挙げられるが、好ましくはベンジル基である。）。
【００６８】使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HCl、EE
DQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブ
チルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカルボニルと
の反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、DP
PA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClである。
DQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブ
チルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカルボニルと
の反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、DP
PA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClである。
【００６９】反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fが用いられる。反応温度は通常-20から20℃であり好ま
しくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から72
時間であり好ましくは2時間から48時間である。
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fが用いられる。反応温度は通常-20から20℃であり好ま
しくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から72
時間であり好ましくは2時間から48時間である。
【００７０】一般式(VII)は、(a) 製造中間体(III)と式
(XXX)を従来のカップリング技術により反応させるか或
いは、(b) 式(XXVI)のカルボン酸と水酸基を保護したヒ
ドロキシルアミンを従来のカップリング技術により反応
させることにより製造することができる(水酸基の保護
基としては、未置換又は置換のベンジル基、トリアルキ
ルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラ
ヒドロピラニル基、tert-ブチル基等が挙げられるが、
好ましくはベンジル基である。）。
(XXX)を従来のカップリング技術により反応させるか或
いは、(b) 式(XXVI)のカルボン酸と水酸基を保護したヒ
ドロキシルアミンを従来のカップリング技術により反応
させることにより製造することができる(水酸基の保護
基としては、未置換又は置換のベンジル基、トリアルキ
ルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラ
ヒドロピラニル基、tert-ブチル基等が挙げられるが、
好ましくはベンジル基である。）。
【００７１】(a), (b) 使用する縮合剤としてはDCC、ED
C・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、
塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカ
ルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル
誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくは EDC・HClであ
る。
C・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、
塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカ
ルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル
誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくは EDC・HClであ
る。
【００７２】反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fが用いられる。反応温度は通常-20から20℃であり好ま
しくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から72
時間であり好ましくは2時間から48時間である。
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fが用いられる。反応温度は通常-20から20℃であり好ま
しくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から72
時間であり好ましくは2時間から48時間である。
【００７３】一般式(XXX)は酸無水物(XXI)に水酸基を保
護したヒドロキシルアミンを付加反応させることにより
製造できる。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等が挙
げられ、好ましくはDMFが用いられる。反応温度は通常-
20から20℃であり好ましくは-10から10℃である。反応
時間は通常1時間から24時間であり好ましくは2時間から
15時間である。
護したヒドロキシルアミンを付加反応させることにより
製造できる。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶
解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等が挙
げられ、好ましくはDMFが用いられる。反応温度は通常-
20から20℃であり好ましくは-10から10℃である。反応
時間は通常1時間から24時間であり好ましくは2時間から
15時間である。
【００７４】一般式(I)の化合物は、(a)一般式(VII)の
保護基を除去するか、(b)一般式(VI)にチオール誘導体
を付加させた後に水酸基の保護基を除去するか、(c)一
般式(XXVI)のカルボン酸とヒドロキルアミンもしくはそ
の塩とを従来のカップリング技術により反応させるか、
(d) 一般式 (IV) のエステルをヒドロキシルアミンによ
りアミノリシスすることにより製造できる。
保護基を除去するか、(b)一般式(VI)にチオール誘導体
を付加させた後に水酸基の保護基を除去するか、(c)一
般式(XXVI)のカルボン酸とヒドロキルアミンもしくはそ
の塩とを従来のカップリング技術により反応させるか、
(d) 一般式 (IV) のエステルをヒドロキシルアミンによ
りアミノリシスすることにより製造できる。
【００７５】(a) 水酸基の保護基を除去する方法におい
て、その保護基がベンジル基である場合は、慣用されて
いる水素添加法により除去することができるが、分子内
に硫黄原子が存在する場合は、フッ化水素酸を用いて脱
ベンジル化するのが好ましい。水素添加法でベンジル基
を除去する場合、水素化触媒としてパラジウム炭素、白
金等の触媒を使用することができるが、好ましくはパラ
ジウム炭素である。
て、その保護基がベンジル基である場合は、慣用されて
いる水素添加法により除去することができるが、分子内
に硫黄原子が存在する場合は、フッ化水素酸を用いて脱
ベンジル化するのが好ましい。水素添加法でベンジル基
を除去する場合、水素化触媒としてパラジウム炭素、白
金等の触媒を使用することができるが、好ましくはパラ
ジウム炭素である。
【００７６】反応溶媒としては、触媒毒とならない不活
性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールまたは酢酸である。反応温度は通常0から5
0℃であり好ましくは10から30℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1
時間から24時間であり、好ましくは1時間から6時間であ
る。
性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールまたは酢酸である。反応温度は通常0から5
0℃であり好ましくは10から30℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常1
時間から24時間であり、好ましくは1時間から6時間であ
る。
【００７７】フッ化水素酸で処理する場合には、スキャ
ベンジャーとしてアニソール、ジメチルスルフィド、エ
タンジチオール、メチオニン等を加える。反応温度は通
常-40 から30℃であり好ましくは-5から5℃である。反
応時間は使用する原料、反応温度などにより異なるが通
常10分から3時間であり、好ましくは30分から1時間であ
る。
ベンジャーとしてアニソール、ジメチルスルフィド、エ
タンジチオール、メチオニン等を加える。反応温度は通
常-40 から30℃であり好ましくは-5から5℃である。反
応時間は使用する原料、反応温度などにより異なるが通
常10分から3時間であり、好ましくは30分から1時間であ
る。
【００７８】(b)一般式(VI)にチオール誘導体を付加さ
せる方法において、反応溶媒は反応の進行を妨げず、原
料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、アルコ
ール類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等
が挙げられ、好ましくはメタノールである。また無溶媒
で反応させることもできる。反応温度は通常0から100℃
であり、好ましくは0から60℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより大幅に異なるが通
常10時間から1カ月であり、好ましくは10時間から2週間
である。
せる方法において、反応溶媒は反応の進行を妨げず、原
料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、アルコ
ール類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等
が挙げられ、好ましくはメタノールである。また無溶媒
で反応させることもできる。反応温度は通常0から100℃
であり、好ましくは0から60℃である。反応時間は使用
する原料、溶媒、反応温度などにより大幅に異なるが通
常10時間から1カ月であり、好ましくは10時間から2週間
である。
【００７９】つぎに、水酸基の保護基を除去する方法に
おいて、保護基がベンジル基である場合フッ化水素酸で
処理する方法が適用される。フッ化水素酸で処理する場
合には、保護基のスキャベンジャーとしてアニソール、
ジメチルスルフィド、エタンジチオール、メチオニン等
が加えられる。反応温度は通常-40 から30℃であり好ま
しくは-5から5℃である。反応時間は使用する原料、反
応温度などにより異なるが通常10分から3時間であり、
好ましくは30分から1時間である。
おいて、保護基がベンジル基である場合フッ化水素酸で
処理する方法が適用される。フッ化水素酸で処理する場
合には、保護基のスキャベンジャーとしてアニソール、
ジメチルスルフィド、エタンジチオール、メチオニン等
が加えられる。反応温度は通常-40 から30℃であり好ま
しくは-5から5℃である。反応時間は使用する原料、反
応温度などにより異なるが通常10分から3時間であり、
好ましくは30分から1時間である。
【００８０】(c)式(XXVI)のカルボン酸とヒドロキシル
アミンもしくはその塩とを従来のカップリング技術によ
って反応する方法において、使用する縮合剤としてはDC
C、EDC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導
体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキ
シカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエス
テル誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClで
ある。
アミンもしくはその塩とを従来のカップリング技術によ
って反応する方法において、使用する縮合剤としてはDC
C、EDC・HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導
体、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキ
シカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエス
テル誘導体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClで
ある。
【００８１】上記の反応溶媒としては反応の進行を妨げ
ず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、
DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ま
しくはDMFである。反応温度は通常-20から20℃であり好
ましくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から2
4時間であり好ましくは2時間から15時間である。
ず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、
DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ま
しくはDMFである。反応温度は通常-20から20℃であり好
ましくは-15から0℃である。反応時間は通常1時間から2
4時間であり好ましくは2時間から15時間である。
【００８２】(d) 式 (IV)のエステルをヒドロキシルア
ミンによりアミノリシスする反応において、反応溶剤は
反応の進行を妨げず原料を溶解する溶媒であれば特に制
限はないが、水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエーテル、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等が用いら
れ、好ましくはアルコール類である。反応温度は、通常
-30から200℃であり、好ましくは-10から30℃である。
反応時間は使用する原料、反応温度等により異なるが通
常10分から24時間であり、好ましくは30分から10時間で
ある。また反応が進行しにくい場合、加圧することによ
り進行させることができる。
ミンによりアミノリシスする反応において、反応溶剤は
反応の進行を妨げず原料を溶解する溶媒であれば特に制
限はないが、水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエーテル、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等が用いら
れ、好ましくはアルコール類である。反応温度は、通常
-30から200℃であり、好ましくは-10から30℃である。
反応時間は使用する原料、反応温度等により異なるが通
常10分から24時間であり、好ましくは30分から10時間で
ある。また反応が進行しにくい場合、加圧することによ
り進行させることができる。
【００８３】本発明による中間体を経由して得られる化
合物を適用する組織分解に関する疾病とは、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水
疱症（先天性表皮水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮
膚ポルフィリン症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性
皮膚潰瘍（褥瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖
尿病患者における皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者にお
ける皮膚潰瘍）、創傷(外傷または熱傷)、骨粗鬆症、癌
転移等を意味し例えば、本発明による中間体を経由して
得られる、
合物を適用する組織分解に関する疾病とは、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水
疱症（先天性表皮水疱症、後天性表皮水疱症、晩発性皮
膚ポルフィリン症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性
皮膚潰瘍（褥瘡、放射線治療患者における皮膚潰瘍、糖
尿病患者における皮膚潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者にお
ける皮膚潰瘍）、創傷(外傷または熱傷)、骨粗鬆症、癌
転移等を意味し例えば、本発明による中間体を経由して
得られる、
【００８４】N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R or S)-イ
ソブチルサクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N- メチル
アミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(RS)-イソブチルサクシニ
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩
ソブチルサクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N- メチル
アミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(RS)-イソブチルサクシニ
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩
【００８５】N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブ
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-n-プロピルオキシメ
チレン-3(RS)-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド1ナトリウ
ム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-p-メトキシフェニルアミド 1ナトリウム塩
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-n-プロピルオキシメ
チレン-3(RS)-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド1ナトリウ
ム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-p-メトキシフェニルアミド 1ナトリウム塩
【００８６】N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブ
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-グアニドフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢
酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニ
ル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチルアミド 2ナトリウ
ム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセト
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピ
オンイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1酢酸塩
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-グアニドフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢
酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニ
ル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチルアミド 2ナトリウ
ム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセト
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピ
オンイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1酢酸塩
【００８７】N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブ
チル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-
4'-アセトアミドメチレンフェニルアラニン-N-メチルア
ミド N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドメ
チレンフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
meta-チロシン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-ヒ
ドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アミジ
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-1-ナフチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-フェニルアミド 1酢酸塩 等の化合物は、MMPs及び、またはTNF-α変換酵素に対し
て優れた阻害活性を有し、且つ従来化合物と比較して飛
躍的に水溶性が向上している。よってこれら化合物は、
組織分解に関する疾病に対して適用が容易であり、且つ
治療及び、又は予防効果の期待できる有用な化合物であ
る。
チル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-
4'-アセトアミドメチレンフェニルアラニン-N-メチルア
ミド N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドメ
チレンフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
meta-チロシン-N-メチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-ヒ
ドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アミジ
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-1-ナフチルアミド 1ナトリウム塩 N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-フェニルアミド 1酢酸塩 等の化合物は、MMPs及び、またはTNF-α変換酵素に対し
て優れた阻害活性を有し、且つ従来化合物と比較して飛
躍的に水溶性が向上している。よってこれら化合物は、
組織分解に関する疾病に対して適用が容易であり、且つ
治療及び、又は予防効果の期待できる有用な化合物であ
る。
【００８８】次に、本発明による中間体を経由して得ら
れる化合物の生物活性の測定法、剤型、投与量等につき
説明する。一般式(I)で表される化合物のヒト線維芽細
胞由来コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテイ
ナーゼ）阻害活性は、Y. Murawakiらの方法[Journal of
Hepatology, 18, p328-334 (1993)]により、また、ヒ
ト線維芽細胞由来ストロメライシン阻害活性は、S. S.
Twiningの方法[Anal.Biochem., 143, p30 (1984)]によ
り試験した。この試験の結果は、試験例として後述す
る。
れる化合物の生物活性の測定法、剤型、投与量等につき
説明する。一般式(I)で表される化合物のヒト線維芽細
胞由来コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテイ
ナーゼ）阻害活性は、Y. Murawakiらの方法[Journal of
Hepatology, 18, p328-334 (1993)]により、また、ヒ
ト線維芽細胞由来ストロメライシン阻害活性は、S. S.
Twiningの方法[Anal.Biochem., 143, p30 (1984)]によ
り試験した。この試験の結果は、試験例として後述す
る。
【００８９】一般式( I )の化合物は、経口投与、局所
投与、または非経口投与等、目的に応じていずれの投与
形態によってもよい。これらの投与形態に対応するもの
として、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、流体、ま
たはゲル調整品等の形で提供される。
投与、または非経口投与等、目的に応じていずれの投与
形態によってもよい。これらの投与形態に対応するもの
として、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、流体、ま
たはゲル調整品等の形で提供される。
【００９０】経口投与のためのタブレットおよびカプセ
ルは1回毎の服用量を表示形式とするものであり、通常
の手段を用いて以下に示す慣用の添加剤を含有せしめる
ことができる。タブレットは、通常の製薬の実施によく
知られた方法に従って被覆せられる
ルは1回毎の服用量を表示形式とするものであり、通常
の手段を用いて以下に示す慣用の添加剤を含有せしめる
ことができる。タブレットは、通常の製薬の実施によく
知られた方法に従って被覆せられる
【００９１】（1）液状ブドウ糖、アカシア、ゼラチ
ン、メチルセルロースまたはポビドン等の結合剤、
（2）ラクトース、デンプン、リン酸カルシウム、ソル
ビトール等の賦形剤、（3）例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、
（4）デンプンのような崩壊剤またはラウリル硫酸塩ナ
トリウムのような湿潤剤。
ン、メチルセルロースまたはポビドン等の結合剤、
（2）ラクトース、デンプン、リン酸カルシウム、ソル
ビトール等の賦形剤、（3）例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、
（4）デンプンのような崩壊剤またはラウリル硫酸塩ナ
トリウムのような湿潤剤。
【００９２】経口液状製剤は、例えば、水分又は油分を
含んだ懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキ
シルの形で形成され、または使用前に水または他の適当
な賦形剤を加えて液体状に戻すための乾燥生成物として
提供される。
含んだ懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキ
シルの形で形成され、または使用前に水または他の適当
な賦形剤を加えて液体状に戻すための乾燥生成物として
提供される。
【００９３】こうした液状製剤は、懸濁剤、例えばトラ
ガント、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼ
ラチン；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンエステル
またはアカシア；可塑剤、例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール；抗菌性保存剤あるいは殺菌性保存剤、例
えばメチルパラベン、プロピルパラベンまたはソルビン
酸のような通常の添加剤および必要ならば通常の調味料
剤、または着色剤を含有することもできる。
ガント、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼ
ラチン；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンエステル
またはアカシア；可塑剤、例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール；抗菌性保存剤あるいは殺菌性保存剤、例
えばメチルパラベン、プロピルパラベンまたはソルビン
酸のような通常の添加剤および必要ならば通常の調味料
剤、または着色剤を含有することもできる。
【００９４】経口投薬に関する1回の服用量は約0.1〜50
0mgであり、好ましくは約1〜250mgの一般式 ( I )の化
合物を含有するものである。哺乳動物の適切な1日の服
用量は患者の状態によって大きく異なるが、体重1kg当
り0.001〜300mg、特に体重1kg当り0.01〜100mgの一般式
I の化合物の服用量が適切である。
0mgであり、好ましくは約1〜250mgの一般式 ( I )の化
合物を含有するものである。哺乳動物の適切な1日の服
用量は患者の状態によって大きく異なるが、体重1kg当
り0.001〜300mg、特に体重1kg当り0.01〜100mgの一般式
I の化合物の服用量が適切である。
【００９５】皮膚への局所塗布用の薬品は、適切に殺菌
した水または非水賦形剤の溶液または懸濁液に調剤する
ことができる。添加剤としては、例えばクエン酸、クエ
ン酸ナトリウム（二水和物または無水物）またはエデト
酸塩類のような緩衝剤；硝酸フェニル水銀、塩化ベンザ
ルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌および
抗菌剤を含む防腐剤およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような粘度増加剤が挙げられる。局部的投薬
として用いられる薬量は、手当てする部位の大きさによ
るが、目のための1回（片目）の使用量は、一般式( I )
の化合物、0.1〜100mgの範囲である。活性成分は殺菌し
た媒体を用いて非経口的に投与させることができる。
した水または非水賦形剤の溶液または懸濁液に調剤する
ことができる。添加剤としては、例えばクエン酸、クエ
ン酸ナトリウム（二水和物または無水物）またはエデト
酸塩類のような緩衝剤；硝酸フェニル水銀、塩化ベンザ
ルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌および
抗菌剤を含む防腐剤およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような粘度増加剤が挙げられる。局部的投薬
として用いられる薬量は、手当てする部位の大きさによ
るが、目のための1回（片目）の使用量は、一般式( I )
の化合物、0.1〜100mgの範囲である。活性成分は殺菌し
た媒体を用いて非経口的に投与させることができる。
【００９６】使用する賦形剤および濃度によって薬品
は、賦形剤に懸濁させるかまたは溶解させることができ
る。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助薬
は、賦形剤に溶解可能である。変形性関節症および慢性
関節リウマチなどの関節炎の治療の使用に関して、本発
明の化合物は、経口投与により又は患部関節の関節内へ
の注射により投与することができる。70kgの哺乳動物に
対する1日の服用量は、一般式 (I)の化合物、0.1mg〜10
gの範囲である。
は、賦形剤に懸濁させるかまたは溶解させることができ
る。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助薬
は、賦形剤に溶解可能である。変形性関節症および慢性
関節リウマチなどの関節炎の治療の使用に関して、本発
明の化合物は、経口投与により又は患部関節の関節内へ
の注射により投与することができる。70kgの哺乳動物に
対する1日の服用量は、一般式 (I)の化合物、0.1mg〜10
gの範囲である。
【００９７】次に、実施例、試験例並びに製剤例を掲げ
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
例によって何ら限定されるものではない。下記略記号は
次のものを意味するものとして本実施例において用いた
ものである。また、比旋光度は 25 ℃ で測定した。
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
例によって何ら限定されるものではない。下記略記号は
次のものを意味するものとして本実施例において用いた
ものである。また、比旋光度は 25 ℃ で測定した。
【００９８】DMF；N, N-ジメチルホルムアミド、DMSO；
ジメチルスルホキシド、EDC；1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBT；1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、TEA；トリエチルアミン、TH
F；テトラヒドロフラン
ジメチルスルホキシド、EDC；1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBT；1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、TEA；トリエチルアミン、TH
F；テトラヒドロフラン
【００９９】
【実施例】実施例１ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R or S)-イソブチルサク
シニル]-O-スルホ-L-チロシン-N- メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 a) ベンジル 2-イソブチル-3-tert-ブトキシカルボニ
ルプロペノエート 60% NaH (3.60 g、90.0 mmol) の無水 THF (100 ml) の
懸濁液を氷冷撹拌し、窒素雰囲気下、(tert-ブトキシカ
ルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (22.8 g、9
0.4 mmol) を滴下した。氷冷下 30 分間撹拌後、ベンジ
ル 4-メチル-2-オキソペンタノエート (13.0 g、59.0
mmol) を添加し、室温で一晩撹拌した。Et2O (300 ml)
を添加し、水、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液
洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留
去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；500 g、n-
ヘキサン：AcOEt＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精製す
る事により、無色油状の表記化合物 (15.3 g、81%) を
得た。Rf 値；0.37 (AcOEt：n-ヘキサン＝1：10)。１ H-NMR (CDCl3)δppm；0.88 (6H、d、J＝6.5 Hz、CH(C
H3)2 )、1.43 (9H、s、(CH3)3 C)、1.5-1.9 (1H、m、(C
H3)2 CH-CH2)、2.22 (2H、bd、J＝7.2 Hz、(CH3)2CH-C
H2 )、5.22 (2H、s、O-CH2 )、7.37 (5H、s、芳香族-H)。
シニル]-O-スルホ-L-チロシン-N- メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 a) ベンジル 2-イソブチル-3-tert-ブトキシカルボニ
ルプロペノエート 60% NaH (3.60 g、90.0 mmol) の無水 THF (100 ml) の
懸濁液を氷冷撹拌し、窒素雰囲気下、(tert-ブトキシカ
ルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (22.8 g、9
0.4 mmol) を滴下した。氷冷下 30 分間撹拌後、ベンジ
ル 4-メチル-2-オキソペンタノエート (13.0 g、59.0
mmol) を添加し、室温で一晩撹拌した。Et2O (300 ml)
を添加し、水、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液
洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留
去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；500 g、n-
ヘキサン：AcOEt＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精製す
る事により、無色油状の表記化合物 (15.3 g、81%) を
得た。Rf 値；0.37 (AcOEt：n-ヘキサン＝1：10)。１ H-NMR (CDCl3)δppm；0.88 (6H、d、J＝6.5 Hz、CH(C
H3)2 )、1.43 (9H、s、(CH3)3 C)、1.5-1.9 (1H、m、(C
H3)2 CH-CH2)、2.22 (2H、bd、J＝7.2 Hz、(CH3)2CH-C
H2 )、5.22 (2H、s、O-CH2 )、7.37 (5H、s、芳香族-H)。
【０１００】b) 2(RS)-イソブチル-3-tert-ブトキシカ
ルボニルプロパン酸 実施例 1-a の化合物 (15.0 g、47.1 mmol) をAcOH (20
0 ml) に溶解し、10%Pd-C (50％湿体、10.0 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、溶媒を減圧留去する事により、無色油状
の表記化合物 (10.8 g、定量的) を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
1-1.8 (12H、m、(CH3) 2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.44 (2
H、dd、J＝10、8 Hz、CH2 -COOC(CH3)3)、2.8 (1H、m、C
H-CO)、8.4 (1H、brs、COOH)。
ルボニルプロパン酸 実施例 1-a の化合物 (15.0 g、47.1 mmol) をAcOH (20
0 ml) に溶解し、10%Pd-C (50％湿体、10.0 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、溶媒を減圧留去する事により、無色油状
の表記化合物 (10.8 g、定量的) を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
1-1.8 (12H、m、(CH3) 2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.44 (2
H、dd、J＝10、8 Hz、CH2 -COOC(CH3)3)、2.8 (1H、m、C
H-CO)、8.4 (1H、brs、COOH)。
【０１０１】c) N-[4-tert-ブトキシ-2(R or S)-イソブ
チルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-b の化合物 (4.60 g、20.0 mmol)、L-チロシ
ン-N-メチルアミド塩酸塩 (4.90 g、21.4 mmol)、HOBT
(5.40 g、40.0 mmol)を DMF (30 ml) とCH2Cl2(10 ml)
に溶解し、-15 ℃で撹拌下、TEA (3.10 ml、22.1 mmol)
と EDC (5.00g、26.1 mmol) を添加した。-15 ℃で１
時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。
残渣にAcOEt (300 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣にEt2O (150 ml) を加え、析出し
た結晶(2.55 g、32%、表記化合物の一方の異性体：異性
体 A とする) を濾別し、濾液を減圧濃縮後、カラムク
ロマトグラム (シリカゲル；250 g、n-ヘキサン：AcOEt
＝1：2 の混合溶媒で溶出) で精製、分離する事によ
り、淡黄色固体の表記化合物 (3.70 g、46%、表記化合
物の一方の異性体：異性体 B とする) を得た。
チルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-b の化合物 (4.60 g、20.0 mmol)、L-チロシ
ン-N-メチルアミド塩酸塩 (4.90 g、21.4 mmol)、HOBT
(5.40 g、40.0 mmol)を DMF (30 ml) とCH2Cl2(10 ml)
に溶解し、-15 ℃で撹拌下、TEA (3.10 ml、22.1 mmol)
と EDC (5.00g、26.1 mmol) を添加した。-15 ℃で１
時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。
残渣にAcOEt (300 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣にEt2O (150 ml) を加え、析出し
た結晶(2.55 g、32%、表記化合物の一方の異性体：異性
体 A とする) を濾別し、濾液を減圧濃縮後、カラムク
ロマトグラム (シリカゲル；250 g、n-ヘキサン：AcOEt
＝1：2 の混合溶媒で溶出) で精製、分離する事によ
り、淡黄色固体の表記化合物 (3.70 g、46%、表記化合
物の一方の異性体：異性体 B とする) を得た。
【０１０２】異性体 A 融点；211 ℃、比旋光度 [α]D = -18.2o (c=1.0、MeO
H)、Rf 値；0.63 (CHCl 3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.75 (6H、d、J＝4.6 Hz、CH(C
H3)2 )、0.8-1.7 (12H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)
3 )、2.0-3.5 (8H、d + m、J＝4.6 Hz、N-CH3 + CO-CH2CH
-CO + CH2 -C6H4)、4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6、7.4
(1H x 2、m、NH x 2)、6.87 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
H)、Rf 値；0.63 (CHCl 3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.75 (6H、d、J＝4.6 Hz、CH(C
H3)2 )、0.8-1.7 (12H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)
3 )、2.0-3.5 (8H、d + m、J＝4.6 Hz、N-CH3 + CO-CH2CH
-CO + CH2 -C6H4)、4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6、7.4
(1H x 2、m、NH x 2)、6.87 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１０３】異性体 B 融点；62 ℃、比旋光度 [α]D = -4.0o (c=1.1、MeO
H)、Rf 値；0.63 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.85 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.0-
1.8 (12H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.3-2.8
(7H、d + m、J = 4.6 Hz、N-CH3 + CH2 COO +CH2 -C
6H4)、3.0 (1H、m、CH-CO)、4.5 (1H、m、NH-CH-CO)、
5.9、6.3 (1H x 2、m、NH x 2)、6.90 (4H、AA'BB'、芳
香族-H)。
H)、Rf 値；0.63 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.85 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.0-
1.8 (12H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.3-2.8
(7H、d + m、J = 4.6 Hz、N-CH3 + CH2 COO +CH2 -C
6H4)、3.0 (1H、m、CH-CO)、4.5 (1H、m、NH-CH-CO)、
5.9、6.3 (1H x 2、m、NH x 2)、6.90 (4H、AA'BB'、芳
香族-H)。
【０１０４】d) N-[4-ヒドロキシ-2(R or S)-イソブチ
ルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-c の化合物 (異性体 B 、3.50 g、8.60 mmol)
に氷冷した 5% 含水トリフロロ酢酸 (10 ml) を加え、
5 ℃ で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加
えて室温で 1 時間撹拌後、析出した固体を濾取し、乾
燥する事により、白色固体の表記化合物 (異性体 B 、
1.85 g、61%) を得た。実施例 1-c の化合物 (異性体 A
、2.44 g、6.00 mmol) からも同様の操作で白色固体の
表記化合物 (異性体 A 、2.00 g、95%) を得た。
ルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-c の化合物 (異性体 B 、3.50 g、8.60 mmol)
に氷冷した 5% 含水トリフロロ酢酸 (10 ml) を加え、
5 ℃ で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加
えて室温で 1 時間撹拌後、析出した固体を濾取し、乾
燥する事により、白色固体の表記化合物 (異性体 B 、
1.85 g、61%) を得た。実施例 1-c の化合物 (異性体 A
、2.44 g、6.00 mmol) からも同様の操作で白色固体の
表記化合物 (異性体 A 、2.00 g、95%) を得た。
【０１０５】異性体 B 融点；214 ℃、比旋光度 [α]D = -0.2o (c=1.0、MeO
H)、Rf 値；0.17 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
0-1.6 (3H、m、(CH3)2 CH-CH2 、)、2.1-3.5 (m、N-CH3 +
CO-CH2CH-CO + CH2 -C6H4)、4.43 (1H、m、NH-CH-CO)、
6.85 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
H)、Rf 値；0.17 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
0-1.6 (3H、m、(CH3)2 CH-CH2 、)、2.1-3.5 (m、N-CH3 +
CO-CH2CH-CO + CH2 -C6H4)、4.43 (1H、m、NH-CH-CO)、
6.85 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１０６】異性体 A 融点；102 ℃、比旋光度 [α]D = -21.7o (c=1.1、MeO
H)、Rf 値；0.12 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.5 (9H、m、(CH3)2CH-C
H2 )、2.0-3.7 (m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO + CH-CO + CH
2 -C6H4)、4.65 (1H、dd、J＝5.3、9.3 Hz、NH-CH-CO)、
6.88 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
H)、Rf 値；0.12 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.5 (9H、m、(CH3)2CH-C
H2 )、2.0-3.7 (m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO + CH-CO + CH
2 -C6H4)、4.65 (1H、dd、J＝5.3、9.3 Hz、NH-CH-CO)、
6.88 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１０７】e) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R or
S)-イソブチルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-d の化合物 (異性体 B 、3.51 g、10.0 mmo
l)、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.20 g、2
0.0 mmol)、HOBT (2.70 g、20.0 mmol)を DMF (20ml)
に懸濁し、-15 ℃で撹拌下、TEA (2.80 ml、20.0 mmol)
、EDC (3.80 g、20.0 mmol) を添加した。-15 ℃で 1
時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。
AcOEt (250 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和N
aHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつすば
やく分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒
を減圧留去し、Et2O を加えて室温で 1 時間撹拌した。
析出した固体を濾取し、デシケーター内で減圧乾燥する
事により、白色固体の表記化合物 (異性体 B 、3.90
g、86%) を得た。実施例 1-d の化合物 (異性体 A 、2.
44 g、6.95 mmol) からも同様の操作で白色固体の表記
化合物 (異性体 A 、2.40 g、84%) を得た。
S)-イソブチルサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド 実施例 1-d の化合物 (異性体 B 、3.51 g、10.0 mmo
l)、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.20 g、2
0.0 mmol)、HOBT (2.70 g、20.0 mmol)を DMF (20ml)
に懸濁し、-15 ℃で撹拌下、TEA (2.80 ml、20.0 mmol)
、EDC (3.80 g、20.0 mmol) を添加した。-15 ℃で 1
時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。
AcOEt (250 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和N
aHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつすば
やく分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒
を減圧留去し、Et2O を加えて室温で 1 時間撹拌した。
析出した固体を濾取し、デシケーター内で減圧乾燥する
事により、白色固体の表記化合物 (異性体 B 、3.90
g、86%) を得た。実施例 1-d の化合物 (異性体 A 、2.
44 g、6.95 mmol) からも同様の操作で白色固体の表記
化合物 (異性体 A 、2.40 g、84%) を得た。
【０１０８】異性体 B 融点；198 ℃、比旋光度 [α]D = -18.8o (c=1.1、MeO
H)、Rf 値；0.31 (CHCl 3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.6-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、2.08 (2H、bd、J = 4.6 Hz、CH2 CO)、2.5
-3.1 (6H、m、N-CH3 + CH-CO + CH2 -C6H4)、4.45 (1
H、m、NH-CH-CO)、4.83 (2H、s、O-CH2 )、6.87 (4H、A
A'BB'、チロシン芳香族-H)、7.31 (5H、s、芳香族-H)。
H)、Rf 値；0.31 (CHCl 3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.6-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、2.08 (2H、bd、J = 4.6 Hz、CH2 CO)、2.5
-3.1 (6H、m、N-CH3 + CH-CO + CH2 -C6H4)、4.45 (1
H、m、NH-CH-CO)、4.83 (2H、s、O-CH2 )、6.87 (4H、A
A'BB'、チロシン芳香族-H)、7.31 (5H、s、芳香族-H)。
【０１０９】異性体 A 融点；97 ℃、比旋光度 [α]D = -20.0o (c=1.0、MeO
H)、Rf 値；0.31 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.5-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、1.9-3.5(8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO
+ CH2 -C6H4)、4.45-4.95 (3H、m、NH-CH-CO +O-CH2 )、
6.9 (4H、AA'BB'、チロシン芳香族-H)、7.35 (5H、s、
芳香族-H)。
H)、Rf 値；0.31 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.5-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、1.9-3.5(8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO
+ CH2 -C6H4)、4.45-4.95 (3H、m、NH-CH-CO +O-CH2 )、
6.9 (4H、AA'BB'、チロシン芳香族-H)、7.35 (5H、s、
芳香族-H)。
【０１１０】f) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R or
S)-イソブチルサクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メ
チルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-e の化合物 (異性体 B 、1.50 g、3.30 mmol)
を DMF (3.3 ml) に懸濁し、ピリジン-三酸化硫黄複合
体 (1.60 g、9.90 mmol) を添加し、室温で 1.5 時間撹
拌した。この反応液に1 N NaHCO3 水溶液 (80 ml) を加
え、室温で 40分撹拌後、逆相カラムクロマトグラム
(富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-1020T；75 g、
0-50% MeOH水溶液で溶出) を用いて精製し、凍結乾燥す
る事により、白色無定形粉末の表記化合物 (異性体 B
、1.60 g、87%) を得た。実施例 1-e の化合物 (異性
体 A 、1.80 g、3.95 mmol) からも同様の操作で白色無
定形粉末の表記化合物 (異性体 A 、1.85 g、84%) を得
た。
S)-イソブチルサクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メ
チルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-e の化合物 (異性体 B 、1.50 g、3.30 mmol)
を DMF (3.3 ml) に懸濁し、ピリジン-三酸化硫黄複合
体 (1.60 g、9.90 mmol) を添加し、室温で 1.5 時間撹
拌した。この反応液に1 N NaHCO3 水溶液 (80 ml) を加
え、室温で 40分撹拌後、逆相カラムクロマトグラム
(富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-1020T；75 g、
0-50% MeOH水溶液で溶出) を用いて精製し、凍結乾燥す
る事により、白色無定形粉末の表記化合物 (異性体 B
、1.60 g、87%) を得た。実施例 1-e の化合物 (異性
体 A 、1.80 g、3.95 mmol) からも同様の操作で白色無
定形粉末の表記化合物 (異性体 A 、1.85 g、84%) を得
た。
【０１１１】異性体 B 比旋光度 [α]D = -14.7o (c=0.4、MeOH)、Rf 値；0.87
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.81 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.5 (9H、m、(CH3)2CH-CH
2 )、1.9-3.0 (8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO + CH2 -C
6H4)、4.50 (m、NH-CH-CO)、7.20 (4H、s、チロシン芳
香族-H)、7.35 (5H、m、芳香族-H)。
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.81 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.5 (9H、m、(CH3)2CH-CH
2 )、1.9-3.0 (8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO + CH2 -C
6H4)、4.50 (m、NH-CH-CO)、7.20 (4H、s、チロシン芳
香族-H)、7.35 (5H、m、芳香族-H)。
【０１１２】異性体 A 比旋光度 [α]D = -15.3o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.87
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.81 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.82 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、0.9-1.6 (3H、m、(CH 3)2 CH-CH2 )、2.0-3.0 (8H、
m、CO-CH2CH-CO + N-CH3 + CH2 -C6H4)、4.50 (1H、
m、NH-CH-CO)、7.20 (4H、brs、チロシン芳香族-H)、7.
37 (5H、m、芳香族-H)。
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.81 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.82 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、0.9-1.6 (3H、m、(CH 3)2 CH-CH2 )、2.0-3.0 (8H、
m、CO-CH2CH-CO + N-CH3 + CH2 -C6H4)、4.50 (1H、
m、NH-CH-CO)、7.20 (4H、brs、チロシン芳香族-H)、7.
37 (5H、m、芳香族-H)。
【０１１３】g) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R or S)
-イソブチル-サクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチ
ルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-f の化合物 (異性体 B 、1.60 g、2.87 mmol)
をMeOH (100 ml) に溶解し、10% Pd-C (50％湿体、0.5
0 g) を添加後、水素を流しながら室温で 1時間激しく
撹拌した。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、水 (50 m
l) を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の
表記化合物 (異性体 B 、1.22 g、90%) を得た。実施例
1-f の化合物 (異性体 A 、0.50 g、0.90 mmol) から
も同様の操作で白色無定形粉末の表記化合物 (異性体 A
、0.39 g、92%) を得た。
-イソブチル-サクシニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチ
ルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-f の化合物 (異性体 B 、1.60 g、2.87 mmol)
をMeOH (100 ml) に溶解し、10% Pd-C (50％湿体、0.5
0 g) を添加後、水素を流しながら室温で 1時間激しく
撹拌した。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、水 (50 m
l) を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の
表記化合物 (異性体 B 、1.22 g、90%) を得た。実施例
1-f の化合物 (異性体 A 、0.50 g、0.90 mmol) から
も同様の操作で白色無定形粉末の表記化合物 (異性体 A
、0.39 g、92%) を得た。
【０１１４】異性体 B 比旋光度 [α]D = -7.5o (c=0.51、MeOH)、Rf 値；0.5
8 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.61 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。C18H26N3O8SNa に関して算出された
分析値、理論値：C、46.25；H、5.61；N、8.99。実測
値：C、46.0；H、5.83；N、8.77。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.83 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-2.0 (3H、m、(CH 3)2 CH-CH2 )、2.08 (2H、m、C
H2 CO)、2.5-3.1 (6H、m、CH-CO + N-CH3 + CH2 -C
6H4)、4.50 (1H、m、NH-CH-CO)、7.70 (4H、s、芳香族-
H)。
8 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.61 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。C18H26N3O8SNa に関して算出された
分析値、理論値：C、46.25；H、5.61；N、8.99。実測
値：C、46.0；H、5.83；N、8.77。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.83 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-2.0 (3H、m、(CH 3)2 CH-CH2 )、2.08 (2H、m、C
H2 CO)、2.5-3.1 (6H、m、CH-CO + N-CH3 + CH2 -C
6H4)、4.50 (1H、m、NH-CH-CO)、7.70 (4H、s、芳香族-
H)。
【０１１５】異性体 A 比旋光度 [α]D = -8.1o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.55
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C18H26N3O8SNa H2Oに関して算出された
分析値、理論値：C、44.53；H、5.81；N、8.66。実測
値：C、44.41；H、5.88；N、8.65。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.6-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、1.9-3.5(8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO +
CH2 -C6H4)、7.70 (4H、s、芳香族-H)。
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C18H26N3O8SNa H2Oに関して算出された
分析値、理論値：C、44.53；H、5.81；N、8.66。実測
値：C、44.41；H、5.88；N、8.65。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.6-1.7 (9H、m、(C
H3)2CH-CH2 )、1.9-3.5(8H、m、N-CH3 + CO-CH2CH-CO +
CH2 -C6H4)、7.70 (4H、s、芳香族-H)。
【０１１６】実施例２ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(RS)-イソブチルサクシニ
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 a) N-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-4'-スルホフェニル
アラニン 1 ナトリウム塩 L-4'-スルホフェニルアラニン [HELVETICA CHIMICA ACT
A, 66巻, 1355頁 (1983年)、18.0g、73.4 mmol] とNaHC
O3 (24.7 g、294 mmol) を、水 (180 ml) に溶解し、氷
冷撹拌下、ベンジロキシカルボニルクロライド (14.0m
l、88.1 mmol)及びEt2O (20 ml) を加え、室温で 5 時
間撹拌した。反応液を、AcOEt (200 ml)で２回分液洗浄
後、6 N 塩酸で pH 1-2 とし、食塩飽和下、THF (200 m
l) で３回抽出した。有機層を飽和食塩水 (200 ml) で
分液洗浄し、無水 MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去する
事により、白色結晶の表記化合物 (29.5 g、定量的) を
得た。 融点；260 ℃ (分解点)。比旋光度 [α]D= -0.81o (c=
1.0、MeOH)。Rf 値；0.48 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.50 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；2.8-3.3 (2H、m、C6H4-CH2 )、
4.3-4.55 (1H、m、NH-CH-CO)、5.03 (2H、s、PhCH2 )、
7.15-7.9 (10H、NH + 芳香族-H)。
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 a) N-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-4'-スルホフェニル
アラニン 1 ナトリウム塩 L-4'-スルホフェニルアラニン [HELVETICA CHIMICA ACT
A, 66巻, 1355頁 (1983年)、18.0g、73.4 mmol] とNaHC
O3 (24.7 g、294 mmol) を、水 (180 ml) に溶解し、氷
冷撹拌下、ベンジロキシカルボニルクロライド (14.0m
l、88.1 mmol)及びEt2O (20 ml) を加え、室温で 5 時
間撹拌した。反応液を、AcOEt (200 ml)で２回分液洗浄
後、6 N 塩酸で pH 1-2 とし、食塩飽和下、THF (200 m
l) で３回抽出した。有機層を飽和食塩水 (200 ml) で
分液洗浄し、無水 MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去する
事により、白色結晶の表記化合物 (29.5 g、定量的) を
得た。 融点；260 ℃ (分解点)。比旋光度 [α]D= -0.81o (c=
1.0、MeOH)。Rf 値；0.48 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.50 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；2.8-3.3 (2H、m、C6H4-CH2 )、
4.3-4.55 (1H、m、NH-CH-CO)、5.03 (2H、s、PhCH2 )、
7.15-7.9 (10H、NH + 芳香族-H)。
【０１１７】b) Ｌ-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチ
ルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-a の化合物 (29.5 g、73.5 mmol)、HOBT (10.
4 g、77.2 mmol)を DMF (240 ml) に溶解し、-15 ℃で
撹拌下、 メチルアミン塩酸塩 (5.96g、88.3 mmol) の
水溶液 (60 ml) を滴下後、EDC (16.2 g、84.5 mmol)
及び TEA (12.2 ml、88.4 mmol) を加え、5 ℃で一晩撹
拌した。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラ
ム (シリカゲル；1.5 kg、CHCl3：MeOH＝ 9：1 から4：
1 の混合溶媒で溶出) で精製した。得られた淡黄色油状
物 (36.5 g) をMeOH (300 ml) に溶解し、10% Pd-C (50
％湿体、2.3 g) の存在下、室温で 7 時間接触水素化し
た。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、MeOH-AcOEt か
ら再結晶する事により、白色結晶の表記化合物 (16.2
g、81%) を得た。 融点；300 ℃以上。比旋光度 [α]D = +43.3o (c = 1.
0、H2O)。 Rf 値；0.19(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；2.60 (NHCH3 )、2.7-3.0 (2H、
m、C6H4 CH2 )、3.4-3.7(1H、m、H2N-CH-CO)、3.9 (2H、b
rm、H2N)、7.35 (4H、AA'BB',芳香族-H)、7.9-8.2 (1
H、m、CO-NH)
ルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-a の化合物 (29.5 g、73.5 mmol)、HOBT (10.
4 g、77.2 mmol)を DMF (240 ml) に溶解し、-15 ℃で
撹拌下、 メチルアミン塩酸塩 (5.96g、88.3 mmol) の
水溶液 (60 ml) を滴下後、EDC (16.2 g、84.5 mmol)
及び TEA (12.2 ml、88.4 mmol) を加え、5 ℃で一晩撹
拌した。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラ
ム (シリカゲル；1.5 kg、CHCl3：MeOH＝ 9：1 から4：
1 の混合溶媒で溶出) で精製した。得られた淡黄色油状
物 (36.5 g) をMeOH (300 ml) に溶解し、10% Pd-C (50
％湿体、2.3 g) の存在下、室温で 7 時間接触水素化し
た。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、MeOH-AcOEt か
ら再結晶する事により、白色結晶の表記化合物 (16.2
g、81%) を得た。 融点；300 ℃以上。比旋光度 [α]D = +43.3o (c = 1.
0、H2O)。 Rf 値；0.19(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；2.60 (NHCH3 )、2.7-3.0 (2H、
m、C6H4 CH2 )、3.4-3.7(1H、m、H2N-CH-CO)、3.9 (2H、b
rm、H2N)、7.35 (4H、AA'BB',芳香族-H)、7.9-8.2 (1
H、m、CO-NH)
【０１１８】c) N-[4-tert-ブトキシ-2(RS)-イソブチル
サクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルア
ミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-b の化合物 (8.32 g、29.7 mmol)、実施例 1-
b の化合物 (5.70 g、24.8 mmol) 及び HOBT (3.51 g、
26.0 mmol)を DMF (140 ml) に溶解し、-15 ℃で撹拌
下、 EDC (5.69 g、29.7 mmol) を添加し、室温で一晩
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、THF (200 ml) に溶解
し、1 N 塩酸、飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順で
それぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
(シリカゲル；500 g、CHCl3：MeOH＝9：1 から4：1 の
混合溶媒で溶出) で精製する事により無色油状の表記化
合物(6.10 g、50%) を得た。 融点；300 ℃以上。比旋光度 [α]D= -11.1o (c = 1.
0、MeOH)。Rf 値；0.56(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm; 0.6-0.95 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.9-1.8 (12H、m、C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2)、2.1-3.2
(7H、m、C6H4 CH2 + (CH3)3CO2C-CH2 + NHCH3 )、3.4-3.7
(1H、m、CO-CHCH2)、4.3 (2H、brm、2 x NH)、4.4-4.7
(1H、m、NH-CH-CO)、7.54 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
サクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルア
ミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-b の化合物 (8.32 g、29.7 mmol)、実施例 1-
b の化合物 (5.70 g、24.8 mmol) 及び HOBT (3.51 g、
26.0 mmol)を DMF (140 ml) に溶解し、-15 ℃で撹拌
下、 EDC (5.69 g、29.7 mmol) を添加し、室温で一晩
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、THF (200 ml) に溶解
し、1 N 塩酸、飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順で
それぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
(シリカゲル；500 g、CHCl3：MeOH＝9：1 から4：1 の
混合溶媒で溶出) で精製する事により無色油状の表記化
合物(6.10 g、50%) を得た。 融点；300 ℃以上。比旋光度 [α]D= -11.1o (c = 1.
0、MeOH)。Rf 値；0.56(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm; 0.6-0.95 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.9-1.8 (12H、m、C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2)、2.1-3.2
(7H、m、C6H4 CH2 + (CH3)3CO2C-CH2 + NHCH3 )、3.4-3.7
(1H、m、CO-CHCH2)、4.3 (2H、brm、2 x NH)、4.4-4.7
(1H、m、NH-CH-CO)、7.54 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１１９】d) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(RS)-
イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-c の化合物 (0.29 g、0.59 mmol) に氷冷した
5% 含水トリフロロ酢酸 (3 ml) を加え、5 ℃ で 4 時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた無色油状物
(0.25 g、100%)、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩 (0.11 g、0.71 mmol)、HOBT (0.08 g、0.62 mmol)、
TEA (0.10 ml、0.71 mmol) を DMF (5 ml) に溶解し、-
15 ℃で撹拌下、EDC (0.13 g、0.68 mmol) を添加後、
室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマ
トグラム (シリカゲル；15 g、CHCl 3：MeOH＝ 9：1 か
ら4：1 の混合溶媒で溶出) で精製する事により白色固
体の表記化合物 (0.14 g、43%) を得た。 融点；111 ℃。比旋光度 [α]D= -16.4o (c=1.0、MeO
H)。Rf 値；0.62 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.59
(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm;0.5-1.6 (9H、m、 CH2CH(C
H3)2 )、1.8-3.7 (8H、m、C6H4 CH2 + CO-CH2CH-CO + NHC
H3 )、4.58 (1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.9 (9H、AA'BB'、
芳香族-H)。
イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-c の化合物 (0.29 g、0.59 mmol) に氷冷した
5% 含水トリフロロ酢酸 (3 ml) を加え、5 ℃ で 4 時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた無色油状物
(0.25 g、100%)、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩 (0.11 g、0.71 mmol)、HOBT (0.08 g、0.62 mmol)、
TEA (0.10 ml、0.71 mmol) を DMF (5 ml) に溶解し、-
15 ℃で撹拌下、EDC (0.13 g、0.68 mmol) を添加後、
室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマ
トグラム (シリカゲル；15 g、CHCl 3：MeOH＝ 9：1 か
ら4：1 の混合溶媒で溶出) で精製する事により白色固
体の表記化合物 (0.14 g、43%) を得た。 融点；111 ℃。比旋光度 [α]D= -16.4o (c=1.0、MeO
H)。Rf 値；0.62 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.59
(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm;0.5-1.6 (9H、m、 CH2CH(C
H3)2 )、1.8-3.7 (8H、m、C6H4 CH2 + CO-CH2CH-CO + NHC
H3 )、4.58 (1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.9 (9H、AA'BB'、
芳香族-H)。
【０１２０】e) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(RS)-イ
ソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-
メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-d の化合物 (0.12 g、0.22 mmol)を MeOH (5
ml) に溶解し、10% Pd-C (50％湿体、0.12 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、カラムクロマトグラ
ム (シリカゲル；10 g、CHCl3：MeOH＝ 4：1 から 2：1
の混合溶媒で溶出) で精製する事により淡黄色結晶の
表記化合物 (0.06 g、60%) を得た。 融点；200-202 ℃、比旋光度 [α]D= -12.2o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.33 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.39 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C18H26N3O 7SNa に
関して算出された分析値、理論値：C、47.89；H、5.8；
N、9.31。実測値：C、47.66；H、5.97；N、9.15。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm; 0.6-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.7 (3H、m、 CH2CH(CH3)2)、1.9-3.6 (8H、m、C6H
4 CH2 + CO-CH2CH-CO + NHCH3 )、4.4-5.0 (1H、m、NH-CH
-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、7.53 (4H、AA'BB'、芳
香族-H)。
ソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-
メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1-d の化合物 (0.12 g、0.22 mmol)を MeOH (5
ml) に溶解し、10% Pd-C (50％湿体、0.12 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、カラムクロマトグラ
ム (シリカゲル；10 g、CHCl3：MeOH＝ 4：1 から 2：1
の混合溶媒で溶出) で精製する事により淡黄色結晶の
表記化合物 (0.06 g、60%) を得た。 融点；200-202 ℃、比旋光度 [α]D= -12.2o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.33 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.39 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C18H26N3O 7SNa に
関して算出された分析値、理論値：C、47.89；H、5.8；
N、9.31。実測値：C、47.66；H、5.97；N、9.15。1 H-NMR(MeOH-d4)δppm; 0.6-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.7 (3H、m、 CH2CH(CH3)2)、1.9-3.6 (8H、m、C6H
4 CH2 + CO-CH2CH-CO + NHCH3 )、4.4-5.0 (1H、m、NH-CH
-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、7.53 (4H、AA'BB'、芳
香族-H)。
【０１２１】実施例３ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) ベンジル 2(R)-ブロモ-4-メチルペンタノエート 2(R)-ブロモ-4-メチルペンタン酸 (28.5 g、146 mmo
l)、ベンジルアルコール(18.1 ml、175 mmol)、及び、4
-ジメチルアミノピリジン (1.90 g、14.6 mmol)を CH2C
l2 (140 ml) に溶解し、氷冷撹拌下、EDC (35.6 g、175
mmol) を添加した。氷冷下で 1 時間、さらに室温で一
晩撹拌後、水、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそ
れぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾
燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリ
カゲル；700 g、n-ヘキサン：AcOEt＝40：1 の混合溶媒
で溶出) で精製する事により、無色油状の表記化合物
(32.0 g、77%) を得た。 比旋光度 [α]D = +31.8o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.48
(AcOEt：n-ヘキサン＝1：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.9 (6H、2 x d、J＝6.5 Hz、C
H(CH3)2 )、1.67 (1H、m、(CH3)2 CH)、1.90 (2H、m、(CH
3)2CH-CH2 )、4.30 (1H、t、J＝7 Hz、-CH-Br)、5.2 (2
H、s、CH2 -Ph)、7.32 (5H、s、芳香族-H)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) ベンジル 2(R)-ブロモ-4-メチルペンタノエート 2(R)-ブロモ-4-メチルペンタン酸 (28.5 g、146 mmo
l)、ベンジルアルコール(18.1 ml、175 mmol)、及び、4
-ジメチルアミノピリジン (1.90 g、14.6 mmol)を CH2C
l2 (140 ml) に溶解し、氷冷撹拌下、EDC (35.6 g、175
mmol) を添加した。氷冷下で 1 時間、さらに室温で一
晩撹拌後、水、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそ
れぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾
燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリ
カゲル；700 g、n-ヘキサン：AcOEt＝40：1 の混合溶媒
で溶出) で精製する事により、無色油状の表記化合物
(32.0 g、77%) を得た。 比旋光度 [α]D = +31.8o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.48
(AcOEt：n-ヘキサン＝1：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.9 (6H、2 x d、J＝6.5 Hz、C
H(CH3)2 )、1.67 (1H、m、(CH3)2 CH)、1.90 (2H、m、(CH
3)2CH-CH2 )、4.30 (1H、t、J＝7 Hz、-CH-Br)、5.2 (2
H、s、CH2 -Ph)、7.32 (5H、s、芳香族-H)。
【０１２２】b) ジベンジル 3(RS)-tert-ブトキシカル
ボニル-2(R)-イソブチルスクシネート ベンジル tert-ブチルマロネート (24.9 g、99.6 mmo
l) を DMF (60 ml) に溶解し、0 ℃ で撹拌下、tert-ブ
トキシカリウム (13.4 g、120 mmol) を少しづつ添加し
た。室温で 1 時間撹拌後、再び 0 ℃ とし、実施例 3-
a の化合物 (28.4 g、99.6 mmol) の DMF (60 ml) 溶液
を 1 時間で滴下した。5 ℃ で一晩撹拌後、AcOEt (2
l) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和NaHCO3水溶
液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラ
ムクロマトグラム (シリカゲル；750 g、n-ヘキサン：A
cOEt＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精製する事により、
無色油状の表記化合物 (40.0 g、89%) を得た。 比旋光度 [α]D = +16.7o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.56
(AcOEt：n-ヘキサン＝1：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、2xd、J＝10 Hz、CH(C
H3)2 )、1.15-1.8 (12H、2 x s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C
(CH3)3 )、3.2 (1H、m、CH2-CH-CO)、3.7 (1H、m、CO-CH
-CO)、5.1 (4H、m、CH2 -Ph x 2)、7.32 (10H、s、芳香
族-H)。
ボニル-2(R)-イソブチルスクシネート ベンジル tert-ブチルマロネート (24.9 g、99.6 mmo
l) を DMF (60 ml) に溶解し、0 ℃ で撹拌下、tert-ブ
トキシカリウム (13.4 g、120 mmol) を少しづつ添加し
た。室温で 1 時間撹拌後、再び 0 ℃ とし、実施例 3-
a の化合物 (28.4 g、99.6 mmol) の DMF (60 ml) 溶液
を 1 時間で滴下した。5 ℃ で一晩撹拌後、AcOEt (2
l) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和NaHCO3水溶
液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラ
ムクロマトグラム (シリカゲル；750 g、n-ヘキサン：A
cOEt＝20：1 の混合溶媒で溶出) で精製する事により、
無色油状の表記化合物 (40.0 g、89%) を得た。 比旋光度 [α]D = +16.7o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.56
(AcOEt：n-ヘキサン＝1：5)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、2xd、J＝10 Hz、CH(C
H3)2 )、1.15-1.8 (12H、2 x s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C
(CH3)3 )、3.2 (1H、m、CH2-CH-CO)、3.7 (1H、m、CO-CH
-CO)、5.1 (4H、m、CH2 -Ph x 2)、7.32 (10H、s、芳香
族-H)。
【０１２３】c) ジベンジル 3(RS)-tert-ブトキシカル
ボニル-3-シンナミル-2(R)-イソブチルスクシネート 実施例 3-b の化合物 (9.49 g、20.9 mmol) を DMF (10
0 ml) に溶解し、室温で撹拌下、60% NaH (1.0 g、25.1
mmol) を少しづつ添加した。室温で 2 時間撹拌後、0
℃に冷却しシンナミル ブロミド (5.35 g、27.2 mmol)
を少量づつ加え 5 ℃で 15 時間撹拌した。溶媒を減圧
留去後、AcOEt (500 ml)を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和 NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2
回ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4で乾燥後、溶
媒を減圧留去しカラムクロマトグラム (シリカゲル；70
0 g、n-ヘキサン：AcOEt＝20：1の混合溶媒で溶出) で
精製する事により、無色油状の表記化合物 (10.9 g、91
%) を得た。 Rf 値；0.34 (AcOEt：n-ヘキサン＝1：9)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
1-2.1 (12H、m、(CH3) 2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.8 (2H、
bd、J＝5.4 Hz、CH2 -CH=CH)、3.0-3.3 (1H、m、CH2-CH-
CO)、5.0-5.2 (4H、m、CH2 -O x 2)、6.1-6.4 (2H、m、C
H2-CH=CH)、7.1-7.5 (15H、m、芳香族-H)。
ボニル-3-シンナミル-2(R)-イソブチルスクシネート 実施例 3-b の化合物 (9.49 g、20.9 mmol) を DMF (10
0 ml) に溶解し、室温で撹拌下、60% NaH (1.0 g、25.1
mmol) を少しづつ添加した。室温で 2 時間撹拌後、0
℃に冷却しシンナミル ブロミド (5.35 g、27.2 mmol)
を少量づつ加え 5 ℃で 15 時間撹拌した。溶媒を減圧
留去後、AcOEt (500 ml)を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和 NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2
回ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4で乾燥後、溶
媒を減圧留去しカラムクロマトグラム (シリカゲル；70
0 g、n-ヘキサン：AcOEt＝20：1の混合溶媒で溶出) で
精製する事により、無色油状の表記化合物 (10.9 g、91
%) を得た。 Rf 値；0.34 (AcOEt：n-ヘキサン＝1：9)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
1-2.1 (12H、m、(CH3) 2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 )、2.8 (2H、
bd、J＝5.4 Hz、CH2 -CH=CH)、3.0-3.3 (1H、m、CH2-CH-
CO)、5.0-5.2 (4H、m、CH2 -O x 2)、6.1-6.4 (2H、m、C
H2-CH=CH)、7.1-7.5 (15H、m、芳香族-H)。
【０１２４】d) 3(RS)-tert-ブトキシカルボニル-6-フ
ェニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸 実施例 3-c の化合物 (4.2 g、7.36 mmol)をエタノール
(35 ml) に溶解し10%Pd-C (50%湿体、1.3 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 7 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、エタノールを減圧留去し、残渣に、N-メ
チルモルホリン (0.81 ml、7.36 mmol) とトルエン (50
ml) を加え、 2 時間環流した。反応液を、1 N 塩酸、
飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄し、無水
MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグ
ラム(シリカゲル；150 g、CHCl3：MeOH＝200：1の混合
溶媒で溶出) で精製する事により、無色油状の表記化合
物 (1.1 g、43%) を得た。 Rf 値；0.60 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.88 (6H、bd、J＝5.7 Hz、CH(C
H3)2 )、1.0-2.0 (16H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 +
CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.4-2.8 (4H、m、CH-CO x2 + CH2 -P
h)、7.0-7.4 (5H、m、芳香族-H)。
ェニル-2(R)-イソブチルヘキサン酸 実施例 3-c の化合物 (4.2 g、7.36 mmol)をエタノール
(35 ml) に溶解し10%Pd-C (50%湿体、1.3 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 7 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、エタノールを減圧留去し、残渣に、N-メ
チルモルホリン (0.81 ml、7.36 mmol) とトルエン (50
ml) を加え、 2 時間環流した。反応液を、1 N 塩酸、
飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄し、無水
MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグ
ラム(シリカゲル；150 g、CHCl3：MeOH＝200：1の混合
溶媒で溶出) で精製する事により、無色油状の表記化合
物 (1.1 g、43%) を得た。 Rf 値；0.60 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.88 (6H、bd、J＝5.7 Hz、CH(C
H3)2 )、1.0-2.0 (16H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 +
CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.4-2.8 (4H、m、CH-CO x2 + CH2 -P
h)、7.0-7.4 (5H、m、芳香族-H)。
【０１２５】e) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-
3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-
チロシン-N-メチルアミド 実施例 3-d の化合物 (4.0 g、11.5 mmol)、L-チロシン
-N-メチルアミド塩酸塩 (4.0 g、17.3 mmol)、HOBT (1.
60 g、11.8 mmol)を DMF (25 ml) と塩化メチレン (25
ml) に溶解し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (2.50 ml、17.9
mmol)、EDC (2.65 g、13.8 mmol) を添加した。-15 ℃
で 1 時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去
した。AcOEt (100 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２
回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；
150 g、n-ヘキサン：AcOEt＝10 ：9 の混合溶媒で溶
出) で精製する事により、淡黄色油状の表記化合物の異
性体 2 種を得た。
3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-
チロシン-N-メチルアミド 実施例 3-d の化合物 (4.0 g、11.5 mmol)、L-チロシン
-N-メチルアミド塩酸塩 (4.0 g、17.3 mmol)、HOBT (1.
60 g、11.8 mmol)を DMF (25 ml) と塩化メチレン (25
ml) に溶解し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (2.50 ml、17.9
mmol)、EDC (2.65 g、13.8 mmol) を添加した。-15 ℃
で 1 時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去
した。AcOEt (100 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩
酸、飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２
回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；
150 g、n-ヘキサン：AcOEt＝10 ：9 の混合溶媒で溶
出) で精製する事により、淡黄色油状の表記化合物の異
性体 2 種を得た。
【０１２６】異性体 A 淡黄色油状物 (30%)、比旋光度 [α]D = -8.2o (c=0.
5、MeOH)、Rf 値；0.30(AcOEt：n-ヘキサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.80 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.9 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.2-3.1 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph + C6H4 CH2 )、4.54 (1H、m、NH-CH-CO)、6.0 (1H、
m、NH )、6.4-7.4(9H、m、芳香族-H)。
5、MeOH)、Rf 値；0.30(AcOEt：n-ヘキサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.80 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.9 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.2-3.1 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph + C6H4 CH2 )、4.54 (1H、m、NH-CH-CO)、6.0 (1H、
m、NH )、6.4-7.4(9H、m、芳香族-H)。
【０１２７】異性体 B 淡黄色油状物 (38%)、比旋光度 [α]D = +9.0o (c=0.
5、MeOH)、Rf 値；0.29(AcOEt：n-ヘキサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.75 (6H、d、J＝4.6 Hz、CH(C
H3)2 )、0.8-1.7 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)
3 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.1-3.1 (9H、d + m、J＝4.6 H
z、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 CH2 )、4.65 (1
H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4 (11H、m、NH x 2 + 芳香族-
H)。
5、MeOH)、Rf 値；0.29(AcOEt：n-ヘキサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.75 (6H、d、J＝4.6 Hz、CH(C
H3)2 )、0.8-1.7 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)
3 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.1-3.1 (9H、d + m、J＝4.6 H
z、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 CH2 )、4.65 (1
H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4 (11H、m、NH x 2 + 芳香族-
H)。
【０１２８】以下、実施例 1 の d-g と同様の方法で合
成した。 f) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-メチ
ルアミド異性体 B 白色固体 (89%)、融点；222 ℃、比旋光度 [α]D = -7.
2o (c=0.5、MeOH)、Rf値；0.38 (CHCl3：MeOH：AcOH＝9
5：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.78 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.
9-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.1-
3.0 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C 6H4 C
H2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4 (9H、m、芳香
族-H)。
成した。 f) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-メチ
ルアミド異性体 B 白色固体 (89%)、融点；222 ℃、比旋光度 [α]D = -7.
2o (c=0.5、MeOH)、Rf値；0.38 (CHCl3：MeOH：AcOH＝9
5：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.78 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.
9-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.1-
3.0 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C 6H4 C
H2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4 (9H、m、芳香
族-H)。
【０１２９】異性体 A 白色固体 (85%)、融点；173-177 ℃、比旋光度 [α]D =
+8.1o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.39 (CHCl3：MeOH：Ac
OH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.85 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.2-
3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C 6H4 C
H2 )、4.50 (1H、m、NH-CH-CO)、6.4-7.5 (9H、m、芳香
族-H)。
+8.1o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.39 (CHCl3：MeOH：Ac
OH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.85 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.2-
3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C 6H4 C
H2 )、4.50 (1H、m、NH-CH-CO)、6.4-7.5 (9H、m、芳香
族-H)。
【０１３０】g) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L- チロシン-N-メチルアミド異性体 B (収率 60%) 融点；220 ℃、比旋光度 [α]D = +5.6o (c=1.0、DM
F)、Rf 値；0.51 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.
0 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、
4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.5 (14H、m、芳香族-
H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L- チロシン-N-メチルアミド異性体 B (収率 60%) 融点；220 ℃、比旋光度 [α]D = +5.6o (c=1.0、DM
F)、Rf 値；0.51 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.
0 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、
4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.5 (14H、m、芳香族-
H)。
【０１３１】異性体 A (収率 50%) 融点；185-190 ℃、比旋光度 [α]D = +8.2o (c=0.5、M
eOH)、Rf 値；0.51 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-
CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.55 (1H、m、NH-CH-C
O)、6.5-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
eOH)、Rf 値；0.51 (CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-
CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.55 (1H、m、NH-CH-C
O)、6.5-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
【０１３２】h) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリ
ウム塩異性体 B 白色無定形粉末 (92%)、比旋光度 [α]D = +10.0o (c=
0.9、MeOH)、Rf 値；0.86 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.82 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7 (13H、m、J＝4.6 H
z、(CH3)2CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-3.0 (9H、
m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.50 (1
H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリ
ウム塩異性体 B 白色無定形粉末 (92%)、比旋光度 [α]D = +10.0o (c=
0.9、MeOH)、Rf 値；0.86 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.82 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7 (13H、m、J＝4.6 H
z、(CH3)2CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-3.0 (9H、
m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.50 (1
H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
【０１３３】異性体 A 白色無定形粉末 (95%)、比旋光度 [α]D = +13.5o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.86 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.82 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.0 (9H、m、N-CH3 + -CH
-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.47 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.0-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
1.0、MeOH)、Rf 値；0.86 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.82 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.0 (9H、m、N-CH3 + -CH
-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.47 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.0-7.5 (14H、m、芳香族-H)。
【０１３４】i) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウ
ム塩異性体 B 白色無定形粉末 (98%)、比旋光度 [α]D = -41.0o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.69 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.76 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C27H3 6N3O8SN
a に関して算出された分析値、理論値：C、55.37；H、
6.20；N、7.17。実測値：C、55.37；H、6.39；N、7.2
4。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.7 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-3.1 (9H、m、N-CH3 + -CH-
CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.50 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.22 (9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-O-スルホ-L-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウ
ム塩異性体 B 白色無定形粉末 (98%)、比旋光度 [α]D = -41.0o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.69 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.76 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C27H3 6N3O8SN
a に関して算出された分析値、理論値：C、55.37；H、
6.20；N、7.17。実測値：C、55.37；H、6.39；N、7.2
4。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.7 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-3.1 (9H、m、N-CH3 + -CH-
CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.50 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.22 (9H、m、芳香族-H)。
【０１３５】異性体 A 白色無定形粉末 (100%)、比旋光度 [α]D = -11.9o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.69 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.77 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C27H 36N3O8SN
a に関して算出された分析値、理論値：C、55.37；H、
6.20；N、7.17。実測値：C、55.45；H、6.29；N、7.3
6。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.4 (9H、m、N-CH3 + -CH
-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.2 (9H、m、芳香族-H)。
1.0、MeOH)、Rf 値；0.69 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.77 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C27H 36N3O8SN
a に関して算出された分析値、理論値：C、55.37；H、
6.20；N、7.17。実測値：C、55.45；H、6.29；N、7.3
6。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、2.0-3.4 (9H、m、N-CH3 + -CH
-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.2 (9H、m、芳香族-H)。
【０１３６】実施例４ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'- スルホフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 3-d の化合物
(3.49 g、10.0 mmol)、 実施例 2-b の化合物 (3.64
g、13.0 mmol)から白色固体の表記化合物 (3.69g、60%)
を得た。 融点；235-240 ℃、比旋光度 [α]D = -6.97o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.71 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 )δppm；0.55-1.06 (6H、m、CH-(CH3)
2 )、1.1-1.8 (16H、m、C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2 + PhCH
2 (CH2)2 )、2.2-2.8 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + CO-CH x
2)、2.81-3.2 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.58 (1H、m、NH-CH
-CO)、6.8-7.9 (9H、m、芳香族-H)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'- スルホフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 3-d の化合物
(3.49 g、10.0 mmol)、 実施例 2-b の化合物 (3.64
g、13.0 mmol)から白色固体の表記化合物 (3.69g、60%)
を得た。 融点；235-240 ℃、比旋光度 [α]D = -6.97o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.71 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 )δppm；0.55-1.06 (6H、m、CH-(CH3)
2 )、1.1-1.8 (16H、m、C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2 + PhCH
2 (CH2)2 )、2.2-2.8 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + CO-CH x
2)、2.81-3.2 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.58 (1H、m、NH-CH
-CO)、6.8-7.9 (9H、m、芳香族-H)。
【０１３７】b) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]- L-4'- スル
ホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 4-a の化合物 (3.84 g、6.29 mmol) に氷冷した
5% 含水トリフロロ酢酸 (45 ml) を加え、5 ℃ で一晩
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温で 1
時間撹拌後、析出した固体を濾取し、デシケーター内
で減圧乾燥した。 融点；243-256 ℃、比旋光度 [α]D= -4.95o (c=1.0、M
eOH)、Rf 値；0.53 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
67 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH-(C
H3)2 )、1.2-1.8 (7H、m、CH2CH(CH3)2 + PhCH2 (C
H2)2 )、2.2-2.7 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + CO-CH x 2)、
2.8-3.2 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.56 (1H、bm、NH-CH-C
O)、6.8-7.9 (9H、m、芳香族-H)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]- L-4'- スル
ホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 4-a の化合物 (3.84 g、6.29 mmol) に氷冷した
5% 含水トリフロロ酢酸 (45 ml) を加え、5 ℃ で一晩
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温で 1
時間撹拌後、析出した固体を濾取し、デシケーター内
で減圧乾燥した。 融点；243-256 ℃、比旋光度 [α]D= -4.95o (c=1.0、M
eOH)、Rf 値；0.53 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
67 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH-(C
H3)2 )、1.2-1.8 (7H、m、CH2CH(CH3)2 + PhCH2 (C
H2)2 )、2.2-2.7 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + CO-CH x 2)、
2.8-3.2 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.56 (1H、bm、NH-CH-C
O)、6.8-7.9 (9H、m、芳香族-H)。
【０１３８】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-
L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナト
リウム塩 実施例 4-b の化合物 (3.53 g、6.37 mmol)、HOBT (1.2
9 g、9.56 mmol)を DMF (180 ml) に溶解し、氷冷撹拌
下、EDC (1.83 g、9.56 mmol) を添加した。氷冷下で 1
時間撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (664 mg、9.5
6 mmol) を加え、トリエチルアミン (1.33 ml、9.56 mm
ol) を滴下した。氷冷下で 3 時間撹拌後、溶媒を減圧
留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラム (富士シリ
シア化学Chromatorex ODS DM-1020T；250 g、 5-20% Me
OH 水溶液で溶出) を用いて精製し、凍結乾燥する事に
より白色無定形粉末の表記化合物 (1.57 g、43%) を得
た。 比旋光度 [α]D= -3.73o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.42
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.66 (n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C27H36N3O7SNa に関して算出された分析
値、理論値：C、56.93；H、6.37；N、7.38。実測値：
C、56.69；H、6.58；N、7.1。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8-0.95 (6H、m、CH-(C
H3)2 )、0.96-1.82 (7H、m、CH2CH(CH3)2 + PhCH2 (CH2)
2 )、1.82-2.74 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + 2x CO-CH)、2.75
-3.5 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.56 (1H、brm、NH-CH-CO)、
6.95-7.40 (9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-
L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナト
リウム塩 実施例 4-b の化合物 (3.53 g、6.37 mmol)、HOBT (1.2
9 g、9.56 mmol)を DMF (180 ml) に溶解し、氷冷撹拌
下、EDC (1.83 g、9.56 mmol) を添加した。氷冷下で 1
時間撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (664 mg、9.5
6 mmol) を加え、トリエチルアミン (1.33 ml、9.56 mm
ol) を滴下した。氷冷下で 3 時間撹拌後、溶媒を減圧
留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラム (富士シリ
シア化学Chromatorex ODS DM-1020T；250 g、 5-20% Me
OH 水溶液で溶出) を用いて精製し、凍結乾燥する事に
より白色無定形粉末の表記化合物 (1.57 g、43%) を得
た。 比旋光度 [α]D= -3.73o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.42
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.66 (n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C27H36N3O7SNa に関して算出された分析
値、理論値：C、56.93；H、6.37；N、7.38。実測値：
C、56.69；H、6.58；N、7.1。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8-0.95 (6H、m、CH-(C
H3)2 )、0.96-1.82 (7H、m、CH2CH(CH3)2 + PhCH2 (CH2)
2 )、1.82-2.74 (7H、m、PhCH2 +NHCH3 + 2x CO-CH)、2.75
-3.5 (2H、m、C6H4-CH2 )、4.56 (1H、brm、NH-CH-CO)、
6.95-7.40 (9H、m、芳香族-H)。
【０１３９】実施例５ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) N-[4-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-
2(R)-イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラ
ニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 2-b の化合物
(8.18 g、29.2 mmol)、2(R)-イソブチル-3, 3-ジベン
ジルオキシカルボニル-n-プロパン酸 (11.6 g、29.2 mm
ol)から白色結晶の表記化合物 (12.6 g、65%)を得た。 融点；237-245 ℃、比旋光度 [α]D= -14.0o (c=1.0、M
eOH)、Rf 値；0.79 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
60 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.95-1.7 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.5-3.8 (m、C6H4 CH2
+ NHCH3 + CO-CHCH-CO)、4.3-4.8 (1H、m、NH-CH-C
O)、5.0-5.2 (4H、m、PhCH2 x 2)、7.2-7.9 (14H、m、
芳香族-H)。
S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L-4'-スルホフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) N-[4-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-
2(R)-イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラ
ニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 2-b の化合物
(8.18 g、29.2 mmol)、2(R)-イソブチル-3, 3-ジベン
ジルオキシカルボニル-n-プロパン酸 (11.6 g、29.2 mm
ol)から白色結晶の表記化合物 (12.6 g、65%)を得た。 融点；237-245 ℃、比旋光度 [α]D= -14.0o (c=1.0、M
eOH)、Rf 値；0.79 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
60 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.95-1.7 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.5-3.8 (m、C6H4 CH2
+ NHCH3 + CO-CHCH-CO)、4.3-4.8 (1H、m、NH-CH-C
O)、5.0-5.2 (4H、m、PhCH2 x 2)、7.2-7.9 (14H、m、
芳香族-H)。
【０１４０】b) N-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシカルボ
ニル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-a の化合物 (12.6 g、19.1 mmol)をMeOH (250
ml)に溶解し、10% Pd-C (50%湿体、12.6 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、凍結乾燥する事によ
り白色無定形粉末の表記化合物 (8.92 g、97%)を得た。 比旋光度 [α]D= +21.0o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.16
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.29 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 )δppm；0.75-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.95-1.7 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.8-3.2 (6
H、m、C6H4 CH2 + NHCH3 + (HO2C)2CH-CH)、3.55 (1H、
d、(HO2C)2 CH)、4.53 (1H、m、NH-CH-CO)、4.97 (2H、b
rm、2 x NH)、7.2-8.9(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
ニル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-4'-スルホフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-a の化合物 (12.6 g、19.1 mmol)をMeOH (250
ml)に溶解し、10% Pd-C (50%湿体、12.6 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、凍結乾燥する事によ
り白色無定形粉末の表記化合物 (8.92 g、97%)を得た。 比旋光度 [α]D= +21.0o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.16
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.29 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 )δppm；0.75-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.95-1.7 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.8-3.2 (6
H、m、C6H4 CH2 + NHCH3 + (HO2C)2CH-CH)、3.55 (1H、
d、(HO2C)2 CH)、4.53 (1H、m、NH-CH-CO)、4.97 (2H、b
rm、2 x NH)、7.2-8.9(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１４１】c) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3-
エチニルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-
メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-b の化合物 (8.72 g、18.2 mmol)、ピペリジ
ン (3.40 g、39.9 mmol)をエタノール (90 ml) に溶解
し、室温で 30分間撹拌後、36%ホルマリン液 (14.9 m
l、181 mmol) を加えた。室温で 1 時間、さらに 80 ℃
で 1 時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を 1 N 塩
酸 (200 ml) に溶解した。THF (200 ml)で2 回抽出し、
その THF 溶液を飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事により淡黄色
固体の表記化合物 (7.90 g、97%)を得た。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.75-1.0 (6H、m、CH
(CH3)2 )、1.1-2.0 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.70 (3H、
s、 NHCH3 )、2.9-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 ) 、3.4-3.8
(1H、m、HO2C-C-CH) 、4.45-4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、
5.12 (2H、brm、2x NH)、5.63、6.25 (2 x 1H、2 x s、
C=CH2 )、7.15-7.85 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
エチニルサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-
メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-b の化合物 (8.72 g、18.2 mmol)、ピペリジ
ン (3.40 g、39.9 mmol)をエタノール (90 ml) に溶解
し、室温で 30分間撹拌後、36%ホルマリン液 (14.9 m
l、181 mmol) を加えた。室温で 1 時間、さらに 80 ℃
で 1 時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を 1 N 塩
酸 (200 ml) に溶解した。THF (200 ml)で2 回抽出し、
その THF 溶液を飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事により淡黄色
固体の表記化合物 (7.90 g、97%)を得た。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.75-1.0 (6H、m、CH
(CH3)2 )、1.1-2.0 (3H、m、CH2CH(CH3)2)、2.70 (3H、
s、 NHCH3 )、2.9-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 ) 、3.4-3.8
(1H、m、HO2C-C-CH) 、4.45-4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、
5.12 (2H、brm、2x NH)、5.63、6.25 (2 x 1H、2 x s、
C=CH2 )、7.15-7.85 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１４２】d) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3-エチニルサクシニル]-L-4'-スルホフェニル
アラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-c の化合物 (7.90 g、17.6 mmol)、O-ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩 (11.3 g、70.5 mmol)、HO
BT (5.24 g、38.8 mmol)を DMF (320 ml)に懸濁し、-15
℃で撹拌下、TEA (7.13 g、70.5 mmol)、EDC (10.1
g、52.8 mmol)を添加後、室温で一晩撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラム(富士シリシ
ア化学 Chromatorex ODS-1020T ；200 g、30% から 36%
MeOH 水溶液で溶出)を用いて精製後、凍結乾燥する事
により、白色無定形粉末の表記化合物 (4.10 g、42%)
を得た。
ソブチル-3-エチニルサクシニル]-L-4'-スルホフェニル
アラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 5-c の化合物 (7.90 g、17.6 mmol)、O-ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩 (11.3 g、70.5 mmol)、HO
BT (5.24 g、38.8 mmol)を DMF (320 ml)に懸濁し、-15
℃で撹拌下、TEA (7.13 g、70.5 mmol)、EDC (10.1
g、52.8 mmol)を添加後、室温で一晩撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラム(富士シリシ
ア化学 Chromatorex ODS-1020T ；200 g、30% から 36%
MeOH 水溶液で溶出)を用いて精製後、凍結乾燥する事
により、白色無定形粉末の表記化合物 (4.10 g、42%)
を得た。
【０１４３】融点；102-106 ℃、比旋光度 [α]D= -13.
8o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.71 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.75-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-2.0 (3H、m、CH 2CH(CH3)2)、2.6-3.2 (6H、
m、 NHCH3 + C6H4 CH2 + CO-C-CH) 、4.5-4.75 (1H、
m、NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、4.90 (2H、
s、PhCH2 )、5.23、5.48(2 x 1H、2 x s、C=CH2 )、7.1-
7.8 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
8o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.71 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)、0.60 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.75-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-2.0 (3H、m、CH 2CH(CH3)2)、2.6-3.2 (6H、
m、 NHCH3 + C6H4 CH2 + CO-C-CH) 、4.5-4.75 (1H、
m、NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、4.90 (2H、
s、PhCH2 )、5.23、5.48(2 x 1H、2 x s、C=CH2 )、7.1-
7.8 (4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１４４】e) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナト
リウム塩 実施例 5-d の化合物 (4.10 g、7.41 mmol) をチオフェ
ンチオール (23.7 g、204 mmol) に溶解し、遮光及び窒
素雰囲気下、60 ℃で一晩撹拌した。反応液にEt2O を加
え、析出した結晶を濾取し、Et2O で洗浄後乾燥する事
により黄色結晶の表記化合物 (4.23 g、86%)を得た。 融点；221-226 ℃ (分解点)、比旋光度 [α]D= -35.0o
(c=1.0、MeOH)、Rf値；0.71 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)、0.69 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.5-1.7 (9H、m、(CH
3)2CH-CH2 )、1.8-3.6(9H、m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO +
C6H4 CH2 )、4.4-4.7 (3H、m、PhCH2 + N-CH-CO)、6.85-
7.9 (12H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(RS)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナト
リウム塩 実施例 5-d の化合物 (4.10 g、7.41 mmol) をチオフェ
ンチオール (23.7 g、204 mmol) に溶解し、遮光及び窒
素雰囲気下、60 ℃で一晩撹拌した。反応液にEt2O を加
え、析出した結晶を濾取し、Et2O で洗浄後乾燥する事
により黄色結晶の表記化合物 (4.23 g、86%)を得た。 融点；221-226 ℃ (分解点)、比旋光度 [α]D= -35.0o
(c=1.0、MeOH)、Rf値；0.71 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)、0.69 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4 + CDCl3)δppm；0.5-1.7 (9H、m、(CH
3)2CH-CH2 )、1.8-3.6(9H、m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO +
C6H4 CH2 )、4.4-4.7 (3H、m、PhCH2 + N-CH-CO)、6.85-
7.9 (12H、m、芳香族-H)。
【０１４５】f) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]
-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 実施例 5-e の化合物 (4.23 g、6.34 mmol) にアニソー
ル (5 ml) 及びフッ化水素 (50 ml) を加え、0 ℃で 30
分間撹拌した。フッ化水素を減圧留去し、残渣に Et2O
を加え、析出した結晶を濾取し、Et2O で洗浄した。得
られた結晶を、逆相カラムクロマトグラム (富士シリシ
ア化学 Chromatorex ODS-1020T ；200 g、9% から 13%
MeOH 水溶液で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥する事に
より、白色無定形粉末の表記化合物 (1.33 g、36.4%)
を2 種得た。
ブチル-3(R or S)-(チエニルチオメチレン)サクシニル]
-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 実施例 5-e の化合物 (4.23 g、6.34 mmol) にアニソー
ル (5 ml) 及びフッ化水素 (50 ml) を加え、0 ℃で 30
分間撹拌した。フッ化水素を減圧留去し、残渣に Et2O
を加え、析出した結晶を濾取し、Et2O で洗浄した。得
られた結晶を、逆相カラムクロマトグラム (富士シリシ
ア化学 Chromatorex ODS-1020T ；200 g、9% から 13%
MeOH 水溶液で溶出)を用いて精製し、凍結乾燥する事に
より、白色無定形粉末の表記化合物 (1.33 g、36.4%)
を2 種得た。
【０１４６】異性体 A (1.33 g、36%) 融点；142-148 ℃、比旋光度 [α]D= -44.9o (c=1.0、M
eOH)、Rf 値；0.44 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
51 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C23H30N3O7S3Na に
関して算出された分析値、理論値：C、47.66；H、5.2
2；N、7.25。実測値：C、47.4；H、5.44；N、7.03。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.7-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-1.7 (3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.8-3.6 (9H、
m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO+C6H4 CH2 )、4.4-4.7(1H、m、
NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、6.9-7.9 (7H、
m、芳香族-H)。
eOH)、Rf 値；0.44 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.
51 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C23H30N3O7S3Na に
関して算出された分析値、理論値：C、47.66；H、5.2
2；N、7.25。実測値：C、47.4；H、5.44；N、7.03。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.7-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-1.7 (3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.8-3.6 (9H、
m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO+C6H4 CH2 )、4.4-4.7(1H、m、
NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、6.9-7.9 (7H、
m、芳香族-H)。
【０１４７】異性体 B (0.40 g、11%) 融点；132-137 ℃、比旋光度 [α]D= +43.2o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.56 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C23H30N3O 7S3Na
に関して算出された分析値、理論値：C、47.66；H、5.2
2；N、7.25。実測値：C、47.39；H、5.5；N、7.11。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.7-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-1.7 (3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.8-3.6 (9H、
m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO+C6H4 CH2 )、4.4-4.7(1H、m、
NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、6.9-7.9 (7H、
m、芳香族-H)。
MeOH)、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.56 (n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C23H30N3O 7S3Na
に関して算出された分析値、理論値：C、47.66；H、5.2
2；N、7.25。実測値：C、47.39；H、5.5；N、7.11。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.7-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、1.0-1.7 (3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.8-3.6 (9H、
m、N-CH3 + S-CH2CHCH-CO+C6H4 CH2 )、4.4-4.7(1H、m、
NH-CH-CO)、4.85 (3H、brm、3 x NH)、6.9-7.9 (7H、
m、芳香族-H)。
【０１４８】実施例６ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-n-プロピルオキシメ
チレン-3(RS)-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) ベンジル 2(R)-ブロモ-3-n-プロピルオキシプロピ
オン酸 実施例 3-a と同様の方法により、2(R)-ブロモ-3-n-プ
ロピルオキシプロピオン酸 (1.16 g、5.52 mmol)から無
色油状の表記化合物 (1.11g、67%) を得た。 比旋光度 [α]D = +0.89o (c = 1.2、MeOH)、Rf 値；0.
61 (n-ヘキサン：AcOEt＝5：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.88 (3H、t、J = 7.7 Hz、CH3
) 、1.3-1.8 (2H、m、CH3 CH2 ) 、3.42 (2H、t、J = 6.
2 Hz、O-CH2 )、3.82 (2H、m、CH2 -O)、4.35 (1H、m、C
H)、5.22 (2H、s、CH2 Ph)、7.38 (5H、s、芳香族-H)。
チレン-3(RS)-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-L
-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 a) ベンジル 2(R)-ブロモ-3-n-プロピルオキシプロピ
オン酸 実施例 3-a と同様の方法により、2(R)-ブロモ-3-n-プ
ロピルオキシプロピオン酸 (1.16 g、5.52 mmol)から無
色油状の表記化合物 (1.11g、67%) を得た。 比旋光度 [α]D = +0.89o (c = 1.2、MeOH)、Rf 値；0.
61 (n-ヘキサン：AcOEt＝5：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.88 (3H、t、J = 7.7 Hz、CH3
) 、1.3-1.8 (2H、m、CH3 CH2 ) 、3.42 (2H、t、J = 6.
2 Hz、O-CH2 )、3.82 (2H、m、CH2 -O)、4.35 (1H、m、C
H)、5.22 (2H、s、CH2 Ph)、7.38 (5H、s、芳香族-H)。
【０１４９】b) ジベンジル 3(RS)-tert-ブトキシカル
ボニル-2(R)-n-プロピルオキシメチレンスクシネート 実施例 3-b と同様の方法により、実施例 6-a の化合物
(20.4 g 、67.9 mmol)から無色結晶の表記化合物 (22.
9 g、71%)を得た。 融点；31-33 ℃、比旋光度 [α]D = +3.22o (c=1.1、Me
OH)、Rf 値；0.45 (n-ヘキサン：AcOEt＝5：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.82 (3H、2 x t、J = 7.7 H
z、CH3 )、1.1-1.7 (11H、2 x s + m、CH3 CH2 + (CH3)3
C)、3.1-3.8 (5H、m、CH2 -O-CH2 、CH2-CH-CO)、3.91 (1
H、d、CO-CH-CO)、5.05-5.22 (4H、m、2 x CH2 Ph)、7.3
5 (10H、s、芳香族-H)。
ボニル-2(R)-n-プロピルオキシメチレンスクシネート 実施例 3-b と同様の方法により、実施例 6-a の化合物
(20.4 g 、67.9 mmol)から無色結晶の表記化合物 (22.
9 g、71%)を得た。 融点；31-33 ℃、比旋光度 [α]D = +3.22o (c=1.1、Me
OH)、Rf 値；0.45 (n-ヘキサン：AcOEt＝5：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.82 (3H、2 x t、J = 7.7 H
z、CH3 )、1.1-1.7 (11H、2 x s + m、CH3 CH2 + (CH3)3
C)、3.1-3.8 (5H、m、CH2 -O-CH2 、CH2-CH-CO)、3.91 (1
H、d、CO-CH-CO)、5.05-5.22 (4H、m、2 x CH2 Ph)、7.3
5 (10H、s、芳香族-H)。
【０１５０】c) 3-tert-ブトキシカルボニル-2(R)-n-プ
ロピルオキシメチレン-3-ブテン酸 実施例 6-b の化合物 (3.00 g、6.38 mmol) を MeOH (1
00 ml) に溶解し、10%Pd-C (50%湿体、1.5 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 6 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、濾液にピペリジン (694 ml、7.02 mmol)
を加え室温で15分間撹拌した。反応溶液に36% ホルマ
リン液 (3.86 ml、47.5 mmol) を加え室温で一晩撹拌、
さらに80 ℃で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣を AcOEt に溶解し、5% クエン酸水溶液、飽和
食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄した。有機層
を無水 MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロ
マトグラム (シリカゲル；50g、CH2Cl2：AcOEt＝7：1の
混合溶媒で溶出) で精製する事により、無色油状の表記
化合物 (1.09 g、66%) を得た。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.89 (3H、 t、J = 7.7Hz、CH2
CH3 )、1.1-1.75 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、
3.41 (2H、t、J = 6.3 Hz、O-CH2 -CH2)、3.57-3.98 (3
H、m、CO-CHCH2 -O)、5.77、6.34 (2 x 1H、2 x s、C=CH
2 )、9.2 (1H、brs、OH)。
ロピルオキシメチレン-3-ブテン酸 実施例 6-b の化合物 (3.00 g、6.38 mmol) を MeOH (1
00 ml) に溶解し、10%Pd-C (50%湿体、1.5 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 6 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、濾液にピペリジン (694 ml、7.02 mmol)
を加え室温で15分間撹拌した。反応溶液に36% ホルマ
リン液 (3.86 ml、47.5 mmol) を加え室温で一晩撹拌、
さらに80 ℃で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣を AcOEt に溶解し、5% クエン酸水溶液、飽和
食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄した。有機層
を無水 MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロ
マトグラム (シリカゲル；50g、CH2Cl2：AcOEt＝7：1の
混合溶媒で溶出) で精製する事により、無色油状の表記
化合物 (1.09 g、66%) を得た。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.89 (3H、 t、J = 7.7Hz、CH2
CH3 )、1.1-1.75 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、
3.41 (2H、t、J = 6.3 Hz、O-CH2 -CH2)、3.57-3.98 (3
H、m、CO-CHCH2 -O)、5.77、6.34 (2 x 1H、2 x s、C=CH
2 )、9.2 (1H、brs、OH)。
【０１５１】d) 4-アセチルチオ-3(RS)-tert-ブトキシ
カルボニル-2(R)-n-プロピルオキシメチレンブタン酸 実施例 6-c の化合物 (700 mg、2.71 mmol)とチオ酢酸
(5 ml、70.6 mmol)を混合し室温で一晩撹拌した。反応
混合物をカラムクロマトグラム (シリカゲル；100g、CH
2Cl2：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出) で精製する事に
より、無色油状の表記化合物 (823 mg、91%) を得た。 比旋光度 [α]D = -1.74o (c = 0.60、MeOH)、Rf 値；
0.56 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.90 (3H、 t、J = 7.8Hz、CH2
CH3 )、1.1-1.75 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、
2.22 (3H、s、CH3 CO)、2.80-3.55 (6H、m、SCH2 + CH2
-O-CH2 )、3.55-3.90 (2 H、m、2 x CO-CH)。
カルボニル-2(R)-n-プロピルオキシメチレンブタン酸 実施例 6-c の化合物 (700 mg、2.71 mmol)とチオ酢酸
(5 ml、70.6 mmol)を混合し室温で一晩撹拌した。反応
混合物をカラムクロマトグラム (シリカゲル；100g、CH
2Cl2：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出) で精製する事に
より、無色油状の表記化合物 (823 mg、91%) を得た。 比旋光度 [α]D = -1.74o (c = 0.60、MeOH)、Rf 値；
0.56 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.90 (3H、 t、J = 7.8Hz、CH2
CH3 )、1.1-1.75 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、
2.22 (3H、s、CH3 CO)、2.80-3.55 (6H、m、SCH2 + CH2
-O-CH2 )、3.55-3.90 (2 H、m、2 x CO-CH)。
【０１５２】e) 3(RS)-tert-ブトキシカルボニル-4-イ
ソプロピルチオ-2(R)-n-プロピルオキシメチレンブタン
酸 実施例 6-d の化合物 (823 mg、2.46 mmol)を窒素雰囲
気下で MeOH (14 ml)に溶解し 1 N NaOH水溶液 (12.3 m
l)を滴下しながら室温で撹拌した。25 分後、ヨウ化イ
ソプロピル (982 ml、9.84 mmol) を加え室温で激しく
撹拌した。反応混合物を 1 N 塩酸で中和し MeOH を減
圧留去後、1 N 塩酸を用いて溶液を酸性にした (pH=
2)。有機物を AcOEt で抽出し、飽和食塩水で 2 回洗浄
した。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；50g、CHCl3：
MeOH＝60：1の混合溶媒で溶出) で精製する事により、
無色油状の表記化合物 (653 mg、80%) を得た。 比旋光度 [α]D = +0.94o (c = 1.1、MeOH)、Rf 値；0.
46 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.89 (3H、 t、J =7.7 Hz、CH2
CH3 )、1.24 (6H、2 xd、J = 7.7 Hz、CH-(CH3)2 )、1.1
-1.80 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、2.60-3.27
(5H、m、O-CH2 -CH + CH-S-CH2 )、3.40 (2H、t、J = 6.
3 Hz、O-CH2 -CH2)、3.55-3.80 (2 H、m、2 x CO-CH)。
ソプロピルチオ-2(R)-n-プロピルオキシメチレンブタン
酸 実施例 6-d の化合物 (823 mg、2.46 mmol)を窒素雰囲
気下で MeOH (14 ml)に溶解し 1 N NaOH水溶液 (12.3 m
l)を滴下しながら室温で撹拌した。25 分後、ヨウ化イ
ソプロピル (982 ml、9.84 mmol) を加え室温で激しく
撹拌した。反応混合物を 1 N 塩酸で中和し MeOH を減
圧留去後、1 N 塩酸を用いて溶液を酸性にした (pH=
2)。有機物を AcOEt で抽出し、飽和食塩水で 2 回洗浄
した。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；50g、CHCl3：
MeOH＝60：1の混合溶媒で溶出) で精製する事により、
無色油状の表記化合物 (653 mg、80%) を得た。 比旋光度 [α]D = +0.94o (c = 1.1、MeOH)、Rf 値；0.
46 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3) δppm；0.89 (3H、 t、J =7.7 Hz、CH2
CH3 )、1.24 (6H、2 xd、J = 7.7 Hz、CH-(CH3)2 )、1.1
-1.80 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、2.60-3.27
(5H、m、O-CH2 -CH + CH-S-CH2 )、3.40 (2H、t、J = 6.
3 Hz、O-CH2 -CH2)、3.55-3.80 (2 H、m、2 x CO-CH)。
【０１５３】f) N-[4-tert-ブトキシ-3(RS)-イソプロピ
ルチオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレンサクシ
ニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 6-e の化合物
から無色透明結晶の表記化合物 (653 mg、80%)を得た。 融点；254 ℃(分解点)、比旋光度 [α]D = +3.26o (c =
0.70、MeOH)、Rf 値；0.64 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)、0.65 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.70-1.02 (3H、m、CH2 CH
3 )、1.24 (6H、2 x d、J= 7.7Hz、CH-(CH3)2 )、1.1-1.
8 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、2.5-3.8 (14H、
m、NHCH3 + C6H4-CH2 + CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x
CO-CH)、4.5 (1H、m、NH-CH-CO)、7.53 (4H、AA'BB'、
芳香族-H)。
ルチオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレンサクシ
ニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 ナトリウム塩 実施例 2-c と同様の方法により、実施例 6-e の化合物
から無色透明結晶の表記化合物 (653 mg、80%)を得た。 融点；254 ℃(分解点)、比旋光度 [α]D = +3.26o (c =
0.70、MeOH)、Rf 値；0.64 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)、0.65 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.70-1.02 (3H、m、CH2 CH
3 )、1.24 (6H、2 x d、J= 7.7Hz、CH-(CH3)2 )、1.1-1.
8 (11H、 s + m、CH3 CH2 + (CH3)3 C)、2.5-3.8 (14H、
m、NHCH3 + C6H4-CH2 + CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x
CO-CH)、4.5 (1H、m、NH-CH-CO)、7.53 (4H、AA'BB'、
芳香族-H)。
【０１５４】g) N-[4-ヒドロキシ-3(RS)-イソプロピル
チオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレンサクシニ
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 実施例 6-f の化合物 (1.32 g、2.22 mmol)、に氷冷し
た 5% 含水トリフロロ酢酸 (40 ml)、を加え、5 ℃で 2
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2O を加えて室
温で 1 時間撹拌後、析出した固体を濾取した。得られ
た固体を逆相カラムクロマトグラム (富士シリシア化学
Chromatorex ODS DM-1020T；90 g、5-15% MeOH 水溶
液で溶出)を用いて精製する事により、無色粉末の表記
化合物 (389 mg、32%)を得た。 融点；127-137 ℃、比旋光度 [α]D = -8.49o (c = 0.9
9、MeOH)、Rf 値；0.48 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.59 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.9 (3H、m、CH2 CH3 )、1.22
(6H、2 x d、J = 7.8Hz、CH-(CH3)2 )、1.4-1.75 (2H、
m、CH3 CH2 )、2.6-3.8 (14H、m、NHCH3 + C6H 4-CH2 +
CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x CO-CH)、4.55 (1H、m、N
H-CH-CO)、7.53(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
チオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレンサクシニ
ル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 実施例 6-f の化合物 (1.32 g、2.22 mmol)、に氷冷し
た 5% 含水トリフロロ酢酸 (40 ml)、を加え、5 ℃で 2
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2O を加えて室
温で 1 時間撹拌後、析出した固体を濾取した。得られ
た固体を逆相カラムクロマトグラム (富士シリシア化学
Chromatorex ODS DM-1020T；90 g、5-15% MeOH 水溶
液で溶出)を用いて精製する事により、無色粉末の表記
化合物 (389 mg、32%)を得た。 融点；127-137 ℃、比旋光度 [α]D = -8.49o (c = 0.9
9、MeOH)、Rf 値；0.48 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.59 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.9 (3H、m、CH2 CH3 )、1.22
(6H、2 x d、J = 7.8Hz、CH-(CH3)2 )、1.4-1.75 (2H、
m、CH3 CH2 )、2.6-3.8 (14H、m、NHCH3 + C6H 4-CH2 +
CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x CO-CH)、4.55 (1H、m、N
H-CH-CO)、7.53(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１５５】h) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-3(RS)-イ
ソプロピルチオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレ
ンサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1 ナトリウム塩 実施例4-cと同様の方法により、実施例 6-g の化合物
(370 mg、0.686 mmol)から、白色固体の表記化合物 (23
6 mg、62%) を得た。 融点；101-107 ℃、比旋光度 [α]D = -2.18o (c = 0.5
3、MeOH)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.56 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。C22H3 4N3O7S2
Na に関して算出された分析値、理論値：C、48.97；H、
6.35；N、7.79。実測値：C、48.79；H、6.51；N、7.6
2。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.9 (3H、m、CH2 CH3 )、1.22
(6H、2 x d、J = 7.7Hz、CH-(CH3)2 )、1.4-1.75 (2H、
m、CH3 CH2 )、2.6-3.8 (14H、m、NHCH3 + C6H 4-CH2 +
CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x CO-CH)、4.55 (1H、m、N
H-CH-CO)、7.53(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
ソプロピルチオメチレン-2(R)-n-プロピルオキシメチレ
ンサクシニル]-L-4'-スルホフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1 ナトリウム塩 実施例4-cと同様の方法により、実施例 6-g の化合物
(370 mg、0.686 mmol)から、白色固体の表記化合物 (23
6 mg、62%) を得た。 融点；101-107 ℃、比旋光度 [α]D = -2.18o (c = 0.5
3、MeOH)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)、0.56 (n-BuOH：AcOH：水= 4：1：1)。C22H3 4N3O7S2
Na に関して算出された分析値、理論値：C、48.97；H、
6.35；N、7.79。実測値：C、48.79；H、6.51；N、7.6
2。1 H-NMR (MeOH-d4) δppm；0.9 (3H、m、CH2 CH3 )、1.22
(6H、2 x d、J = 7.7Hz、CH-(CH3)2 )、1.4-1.75 (2H、
m、CH3 CH2 )、2.6-3.8 (14H、m、NHCH3 + C6H 4-CH2 +
CH2 -O-CH2 + CH-S-CH2 + 2 x CO-CH)、4.55 (1H、m、N
H-CH-CO)、7.53(4H、AA'BB'、芳香族-H)。
【０１５６】実施例７ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-p-メトキシフェニルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1の c-g と同様の方法により、実施例 3-d の化
合物、L-チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 塩酸塩
から以下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-p-メ
トキシフェニルアミド 白色固形物 (86%)、融点；87-89 ℃、比旋光度 [α]D =
-27.0o (c=1.02、CHCl3)、Rf 値；0.56 (AcOEt：n-ヘ
キサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.77 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.8 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.7 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、
2.8-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.74 (3H、s、OCH3 )、4.78
(1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.6 (13H、m、芳香族-H)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-p-メトキシフェニルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 1の c-g と同様の方法により、実施例 3-d の化
合物、L-チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 塩酸塩
から以下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-p-メ
トキシフェニルアミド 白色固形物 (86%)、融点；87-89 ℃、比旋光度 [α]D =
-27.0o (c=1.02、CHCl3)、Rf 値；0.56 (AcOEt：n-ヘ
キサン＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.77 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.8 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.7 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、
2.8-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.74 (3H、s、OCH3 )、4.78
(1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.6 (13H、m、芳香族-H)。
【０１５７】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L- チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 白色粉末 (41%)、融点；241-244 ℃、比旋光度 [α]D =
+9.39o (c=1.0、DMF)、Rf 値；0.24 (CHCl3：MeOH＝2
0：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-1.6(13H、m、(CH3)2CH-CH
2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-2.6 (4H、m、-CH-CO x 2 + C
H2 -Ph )、2.92 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.72 (3H、s、OC
H3 )、4.4-4.8 (3H、s+m、O-CH2 -Ph+NH-CH-CO)、6.5-7.6
(18H、m、芳香族-H)、8.32 (1H、m、NH)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L- チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 白色粉末 (41%)、融点；241-244 ℃、比旋光度 [α]D =
+9.39o (c=1.0、DMF)、Rf 値；0.24 (CHCl3：MeOH＝2
0：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-1.6(13H、m、(CH3)2CH-CH
2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-2.6 (4H、m、-CH-CO x 2 + C
H2 -Ph )、2.92 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.72 (3H、s、OC
H3 )、4.4-4.8 (3H、s+m、O-CH2 -Ph+NH-CH-CO)、6.5-7.6
(18H、m、芳香族-H)、8.32 (1H、m、NH)。
【０１５８】c) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L- チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 白色無定形粉末 (71%)、比旋光度 [α]D = -16.8 o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.5-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2）、1.0-1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-P
h)、1.8-2.7 (4H、m、-CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.8-3.2
(2H、m、C6H4 CH2 )、3.74 (3H、s、OCH3 )、4.5-5.1 (3
H、s+m、O-CH2 -Ph+ NH-CH-CO)、6.2-7.6 (18H、m、芳香
族-H)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L- チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 白色無定形粉末 (71%)、比旋光度 [α]D = -16.8 o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.5-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2）、1.0-1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-P
h)、1.8-2.7 (4H、m、-CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.8-3.2
(2H、m、C6H4 CH2 )、3.74 (3H、s、OCH3 )、4.5-5.1 (3
H、s+m、O-CH2 -Ph+ NH-CH-CO)、6.2-7.6 (18H、m、芳香
族-H)。
【０１５９】d) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O
-スルホ-L-チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 1
ナトリウム塩 白色無定形粉末 (73%)、比旋光度 [α]D = -7.4o (c=1.
1、DMF)、Rf 値；0.45(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。
C33H40N3O9SNa に関して算出された分析値、理論値：
C、58.48；H、5.95；N、6.2。実測値：C、58.27；H、6.
2；N、6.01。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-2.7 (4H、m、-CH-CO x 2 +
CH2 -Ph )、2.8-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.73and 3.75
(3H、s each、OCH3 )、4.5-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6
-7.6 (18H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O
-スルホ-L-チロシン-N-p-メトキシフェニルアミド 1
ナトリウム塩 白色無定形粉末 (73%)、比旋光度 [α]D = -7.4o (c=1.
1、DMF)、Rf 値；0.45(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。
C33H40N3O9SNa に関して算出された分析値、理論値：
C、58.48；H、5.95；N、6.2。実測値：C、58.27；H、6.
2；N、6.01。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-2.7 (4H、m、-CH-CO x 2 +
CH2 -Ph )、2.8-3.2 (2H、m、C6H4 CH2 )、3.73and 3.75
(3H、s each、OCH3 )、4.5-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6
-7.6 (18H、m、芳香族-H)。
【０１６０】実施例８ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニ
ドフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 a) Nα-tert -ブチルオキシカルボニル-L-4'-[N,N'-ビ
ス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニルアラ
ニン-N-メチルアミド Nα-tert -ブチルオキシカルボニル-L-4'-アミノフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド (2.00 g、6.82 mmol) を C
H2Cl2 (30 ml) に溶解し、1H-ピラゾール-N,N'-ビス(ベ
ンジルオキシカルボニル)カルボキサミジン (2.84 g、
7.51 mmol) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、AcOEt (30 ml) に溶解し30 分間撹拌後析
出した結晶を乾燥する事により白色固体の表記化合物
(3.95 g、96%) を得た。 融点；168 ℃、比旋光度 [α]D = +14.1o (c=1.0、CHCl
3)、Rf 値；0.20 (CHCl3：MeOH＝50：1)1 H-NMR (CDCl3)δppm；1.40 (9H、s、C(CH3)3 )、2.69
(3H、d、J = 4.8Hz、N-CH3 )、3.00 (2H、d、J = 6.8H
z、C6H4 CH2 )、4.9-5.4 (5H、m+s、OCH2 Ph x 2+NH)、6.0
0 (1H、m、NH)、7.0-7.7 (16H、m、芳香族-H+NH x 2)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニ
ドフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 a) Nα-tert -ブチルオキシカルボニル-L-4'-[N,N'-ビ
ス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニルアラ
ニン-N-メチルアミド Nα-tert -ブチルオキシカルボニル-L-4'-アミノフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド (2.00 g、6.82 mmol) を C
H2Cl2 (30 ml) に溶解し、1H-ピラゾール-N,N'-ビス(ベ
ンジルオキシカルボニル)カルボキサミジン (2.84 g、
7.51 mmol) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、AcOEt (30 ml) に溶解し30 分間撹拌後析
出した結晶を乾燥する事により白色固体の表記化合物
(3.95 g、96%) を得た。 融点；168 ℃、比旋光度 [α]D = +14.1o (c=1.0、CHCl
3)、Rf 値；0.20 (CHCl3：MeOH＝50：1)1 H-NMR (CDCl3)δppm；1.40 (9H、s、C(CH3)3 )、2.69
(3H、d、J = 4.8Hz、N-CH3 )、3.00 (2H、d、J = 6.8H
z、C6H4 CH2 )、4.9-5.4 (5H、m+s、OCH2 Ph x 2+NH)、6.0
0 (1H、m、NH)、7.0-7.7 (16H、m、芳香族-H+NH x 2)。
【０１６１】b) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-
3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'
-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 8-aの化合物 (142 g、235 mmol)を塩化水素のAc
OEt溶液 (4N、1000 ml) に溶解し、氷冷下 45 分撹拌し
た。反応液に Et2O (150 ml) を加え撹拌後、析出した
結晶を濾取し Et2O (100 ml) で 5 回洗浄し、乾燥し
た。得られた結晶 (127 g、235 mmol)、実施例 3-d の
化合物 (73.9 g、212 mmol)、HOBT (30.1 g、223 mmol)
を DMF (50 ml) とCH2Cl2 (1200 ml) に溶解し、-15℃
で撹拌下、TEA (32.8 ml、235 mmol)、EDC (44.7 g、23
3 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、さらに室温で
一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマ
トグラム (シリカゲル；12 kg、CH2Cl2：AcOEt＝6：1か
ら2：1の混合溶媒で溶出) で精製する事により、白色固
体の表記化合物 (異性体A；65.0 g、37%及び異性体B；5
8.0 g、33%)を得た。
3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'
-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 8-aの化合物 (142 g、235 mmol)を塩化水素のAc
OEt溶液 (4N、1000 ml) に溶解し、氷冷下 45 分撹拌し
た。反応液に Et2O (150 ml) を加え撹拌後、析出した
結晶を濾取し Et2O (100 ml) で 5 回洗浄し、乾燥し
た。得られた結晶 (127 g、235 mmol)、実施例 3-d の
化合物 (73.9 g、212 mmol)、HOBT (30.1 g、223 mmol)
を DMF (50 ml) とCH2Cl2 (1200 ml) に溶解し、-15℃
で撹拌下、TEA (32.8 ml、235 mmol)、EDC (44.7 g、23
3 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、さらに室温で
一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマ
トグラム (シリカゲル；12 kg、CH2Cl2：AcOEt＝6：1か
ら2：1の混合溶媒で溶出) で精製する事により、白色固
体の表記化合物 (異性体A；65.0 g、37%及び異性体B；5
8.0 g、33%)を得た。
【０１６２】異性体A 融点；191 ℃、比旋光度 [α]D = -10.1o (c=1.0、CHCl
3)、Rf 値；0.28 (n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.92-
2.1 (16H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.6 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH 2 -Ph )、
2.67 (3H、d、J = 4.6Hz、N-CH3 )、2.93 (2H、d、J =
5.9Hz、C6H4 CH2 )、4.56 (1H、m、NH-CH-CO)、5.13 and
5.18 (4H、s each、OCH2 Ph x 2)、5.98(1H、m、NH)、6.
50 (1H、m、NH)、6.8-7.65 (21H、m、芳香族-H+NH x
2)。
3)、Rf 値；0.28 (n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.92-
2.1 (16H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.6 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH 2 -Ph )、
2.67 (3H、d、J = 4.6Hz、N-CH3 )、2.93 (2H、d、J =
5.9Hz、C6H4 CH2 )、4.56 (1H、m、NH-CH-CO)、5.13 and
5.18 (4H、s each、OCH2 Ph x 2)、5.98(1H、m、NH)、6.
50 (1H、m、NH)、6.8-7.65 (21H、m、芳香族-H+NH x
2)。
【０１６３】異性体B 融点；160 ℃、比旋光度 [α]D = +10.7o (c=1.0、CHCl
3)、Rf 値；0.37 (n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.80 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.95 (16H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH
2 -CH2-Ph)、2.0-2.6 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH 2 -Ph
)、2.68 (3H、d、J = 4.6Hz、N-CH3 )、3.01 (2H、d、
J = 5.9Hz、C6H4 CH2 )、4.61 (1H、m、NH-CH-CO)、5.15
and 5.23 (4H、s each、OCH2 Ph x 2)、5. 8-6.3 (2H、
m、NH x 2)、6.95-7.75 (21H、m、芳香族-H+NH x 2)。
3)、Rf 値；0.37 (n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.80 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.95 (16H、s + m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH
2 -CH2-Ph)、2.0-2.6 (4H、m、 -CH-CO x 2 + CH 2 -Ph
)、2.68 (3H、d、J = 4.6Hz、N-CH3 )、3.01 (2H、d、
J = 5.9Hz、C6H4 CH2 )、4.61 (1H、m、NH-CH-CO)、5.15
and 5.23 (4H、s each、OCH2 Ph x 2)、5. 8-6.3 (2H、
m、NH x 2)、6.95-7.75 (21H、m、芳香族-H+NH x 2)。
【０１６４】c) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グ
アニド]フェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 8-b の化合物 (異性体A、56.0 g、67.1 mmol)
に氷冷した 5% 含水トリフロロ酢酸 (420 ml) を加え、
5 ℃ で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加
えて室温で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、
乾燥する事により、白色固体 (54.7 g) を得た。得られ
た白色固体、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1
6.8 g、105 mmol)、HOBT (10.5 g、77.3 mmol)を DMF
(1400 ml) に懸濁し、-15 ℃で撹拌下、TEA (15.2 ml、
109 mmol) 、EDC (20.1 g、105 mmol) を添加した。-15
℃で 1 時間、さらに室温で一晩撹拌後、氷水（3000 m
l)に滴下した。析出した固形物を濾取し、MeOH (3000 m
l) に懸濁後、室温で 1 時間撹拌した。不溶物を濾取し
デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体の表
記化合物 (47.0 g、76%)を得た。 融点；220 ℃（分解点）、Rf 値；0.58 (CHCl3：MeOH=1
0：1)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グ
アニド]フェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 8-b の化合物 (異性体A、56.0 g、67.1 mmol)
に氷冷した 5% 含水トリフロロ酢酸 (420 ml) を加え、
5 ℃ で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加
えて室温で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、
乾燥する事により、白色固体 (54.7 g) を得た。得られ
た白色固体、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1
6.8 g、105 mmol)、HOBT (10.5 g、77.3 mmol)を DMF
(1400 ml) に懸濁し、-15 ℃で撹拌下、TEA (15.2 ml、
109 mmol) 、EDC (20.1 g、105 mmol) を添加した。-15
℃で 1 時間、さらに室温で一晩撹拌後、氷水（3000 m
l)に滴下した。析出した固形物を濾取し、MeOH (3000 m
l) に懸濁後、室温で 1 時間撹拌した。不溶物を濾取し
デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体の表
記化合物 (47.0 g、76%)を得た。 融点；220 ℃（分解点）、Rf 値；0.58 (CHCl3：MeOH=1
0：1)。
【０１６５】d) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 酢酸塩 実施例 8-c の化合物 (7.00 g、7.90 mmol) を AcOH (2
00 ml) に懸濁し、5%Pd-C (50％湿体、4.0 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 3 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣を AcOEt (300
ml) に懸濁後 30分撹拌した。不溶物を濾取しデシケー
ター内で減圧乾燥後、水 (370 ml) を加えて凍結乾燥す
る事により、白色無定形粉末の表記化合物 (4.30 g、93
%) を得た。 比旋光度 [α]D = -10.2o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.48
(CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。C30H44N6O6 に関し
て算出された分析値、理論値：C、61.62；H、7.58；N、
14.37。実測値：C、61.72；H、7.5；N、14.12。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.89(3H、s、CH3 COOH)、2.0-
2.8 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.96 (2
H、m、C6H4 CH2 )、4.4-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.5
(9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 酢酸塩 実施例 8-c の化合物 (7.00 g、7.90 mmol) を AcOH (2
00 ml) に懸濁し、5%Pd-C (50％湿体、4.0 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 3 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣を AcOEt (300
ml) に懸濁後 30分撹拌した。不溶物を濾取しデシケー
ター内で減圧乾燥後、水 (370 ml) を加えて凍結乾燥す
る事により、白色無定形粉末の表記化合物 (4.30 g、93
%) を得た。 比旋光度 [α]D = -10.2o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.48
(CHCl3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。C30H44N6O6 に関し
て算出された分析値、理論値：C、61.62；H、7.58；N、
14.37。実測値：C、61.72；H、7.5；N、14.12。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.89(3H、s、CH3 COOH)、2.0-
2.8 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.96 (2
H、m、C6H4 CH2 )、4.4-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.5
(9H、m、芳香族-H)。
【０１６６】実施例９ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R or S)-イソブチルサク
シニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチルアミド 2 ナ
トリウム塩 a) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R or S)-イソブチ
ルサクシニル]-O-ジ-tert-ブチルホスホ-L-チロシン-N-
メチルアミド 実施例 1-e の異性体 B (2.56 g、5.62 mmol)、1H-テト
ラゾール (1.18 g、16.8 mmol) を室温で DMF (25 ml)
に溶解し、ジ-tert-ブチル N,N-ジエチルホスホラミデ
ート(93%純度、1.88 g、7.01 mmol)を加え室温で 2 時
間撹拌した。反応溶液を -78 ℃に冷却し、m-クロロ過
安息香酸 (1.80 g、7.34 mmol) のCH2Cl2(25 ml) 溶液
を滴下した。室温まで昇温し 1 時間撹拌後、クロロホ
ルム (200ml) で希釈し、0.05 N HCl、飽和 NaHCO3 水
溶液の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄した。有機層を
無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し、Et2Oを加え
て室温で 1 時間撹拌した。析出した固形物を濾取し、
デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体の表
記化合物 (2.84 g、80%) を得た。 融点；175-177 ℃、比旋光度 [α]D = -17.7o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.76 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.52 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.49
(9H、s 、C(CH3)3 )、1.0-2.0(3H、m、(CH3)2 CH-C
H2 、)、2.2 (2H、m、CH2 CO)、2.5-3.5 (6H、 m、N-CH3
+ CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.5-5.1 (3H、m、NH-CH-C
O+OCH2 Ph)、6.7-7.6(14H 、m、芳香族-H + NH x 3)。
シニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチルアミド 2 ナ
トリウム塩 a) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R or S)-イソブチ
ルサクシニル]-O-ジ-tert-ブチルホスホ-L-チロシン-N-
メチルアミド 実施例 1-e の異性体 B (2.56 g、5.62 mmol)、1H-テト
ラゾール (1.18 g、16.8 mmol) を室温で DMF (25 ml)
に溶解し、ジ-tert-ブチル N,N-ジエチルホスホラミデ
ート(93%純度、1.88 g、7.01 mmol)を加え室温で 2 時
間撹拌した。反応溶液を -78 ℃に冷却し、m-クロロ過
安息香酸 (1.80 g、7.34 mmol) のCH2Cl2(25 ml) 溶液
を滴下した。室温まで昇温し 1 時間撹拌後、クロロホ
ルム (200ml) で希釈し、0.05 N HCl、飽和 NaHCO3 水
溶液の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄した。有機層を
無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去し、Et2Oを加え
て室温で 1 時間撹拌した。析出した固形物を濾取し、
デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体の表
記化合物 (2.84 g、80%) を得た。 融点；175-177 ℃、比旋光度 [α]D = -17.7o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.76 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、
0.52 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.49
(9H、s 、C(CH3)3 )、1.0-2.0(3H、m、(CH3)2 CH-C
H2 、)、2.2 (2H、m、CH2 CO)、2.5-3.5 (6H、 m、N-CH3
+ CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.5-5.1 (3H、m、NH-CH-C
O+OCH2 Ph)、6.7-7.6(14H 、m、芳香族-H + NH x 3)。
【０１６７】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R or
S)-イソブチルサクシニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N-メ
チルアミド 2 ナトリウム塩 実施例 9-a の化合物 (2.72 g、4.20 mmol) に氷冷した
10% 含水トリフロロ酢酸 (42 ml) を加え、5 ℃ で 1
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温
で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥する
事により、白色固体 (1.74 g) を得た。得られた白色固
体を 1 N NaHCO3水溶液 (13 ml) に溶解し逆相カラムク
ロマトグラム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-
1020T；100 g、 0-20% MeOH 水溶液で溶出) を用いて精
製し、凍結乾燥する事により白色無定形粉末の表記化合
物 (1.39 g、57%) を得た。 比旋光度 [α]D = -11.2o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.08
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.47 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (9H、m、(CH3)2CH-CH
2 、)、2.1 (2H、m、CH 2 CO)、2.5-3.2 (6H、m、N-CH3 +
CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.3-5.2 (3H、m、NH-CH-CO
+ OCH2 Ph)、6.9-7.6 (9H 、m、芳香族-H)。
S)-イソブチルサクシニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N-メ
チルアミド 2 ナトリウム塩 実施例 9-a の化合物 (2.72 g、4.20 mmol) に氷冷した
10% 含水トリフロロ酢酸 (42 ml) を加え、5 ℃ で 1
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室温
で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥する
事により、白色固体 (1.74 g) を得た。得られた白色固
体を 1 N NaHCO3水溶液 (13 ml) に溶解し逆相カラムク
ロマトグラム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-
1020T；100 g、 0-20% MeOH 水溶液で溶出) を用いて精
製し、凍結乾燥する事により白色無定形粉末の表記化合
物 (1.39 g、57%) を得た。 比旋光度 [α]D = -11.2o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.08
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.47 (n-BuOH：AcO
H：水＝4：1：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (9H、m、(CH3)2CH-CH
2 、)、2.1 (2H、m、CH 2 CO)、2.5-3.2 (6H、m、N-CH3 +
CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.3-5.2 (3H、m、NH-CH-CO
+ OCH2 Ph)、6.9-7.6 (9H 、m、芳香族-H)。
【０１６８】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R or S)
-イソブチルサクシニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチ
ルアミド 2 ナトリウム塩 実施例 9-b の化合物 (1.26 g、2.17 mmol) をMeOH (50
ml) に溶解し、5% Pd-C (50％湿体、1.26 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 4 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、残渣を水 (50 ml)
に懸濁後 30 分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を凍結
乾燥する事により、白色無定形粉末の表記化合物 (790
mg、75%) を得た。 比旋光度 [α]D = +10.6o (c=1.0、水)、Rf 値；0.31
(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C18H26N3O8Na2Pに関し
て算出された分析値、理論値：C、44.18；H、5.36；N、
8.59。実測値：C、43.91；H、5.48；N、8.55。1 H-NMR (MeOH-d4+D2O)δppm；0.5-1.8 (9H、m、(CH3)2C
H-CH2 )、2.1 (2H、m、CH2 CO)、2.4-3.2 (6H、m、N-CH3
+ CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.3-4.8 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.15 (4H 、s、芳香族-H)。
-イソブチルサクシニル]-O-ホスホ-L-チロシン-N- メチ
ルアミド 2 ナトリウム塩 実施例 9-b の化合物 (1.26 g、2.17 mmol) をMeOH (50
ml) に溶解し、5% Pd-C (50％湿体、1.26 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 4 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、残渣を水 (50 ml)
に懸濁後 30 分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を凍結
乾燥する事により、白色無定形粉末の表記化合物 (790
mg、75%) を得た。 比旋光度 [α]D = +10.6o (c=1.0、水)、Rf 値；0.31
(n-BuOH：AcOH：水＝4：1：1)。C18H26N3O8Na2Pに関し
て算出された分析値、理論値：C、44.18；H、5.36；N、
8.59。実測値：C、43.91；H、5.48；N、8.55。1 H-NMR (MeOH-d4+D2O)δppm；0.5-1.8 (9H、m、(CH3)2C
H-CH2 )、2.1 (2H、m、CH2 CO)、2.4-3.2 (6H、m、N-CH3
+ CO-CH2 CH-CO + CH2 -C6H4)、4.3-4.8 (1H、m、NH-CH-C
O)、7.15 (4H 、s、芳香族-H)。
【０１６９】実施例１０ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセト
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1 酢酸塩 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-シアノフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 3-d の化合物 (3.62 g、10.4 mmol)、L-4'-シア
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 塩酸塩 (3.62 g、
10.4 mmol)、HOBT (1.55 g、11.5 mmol)を DMF(70 ml)
に溶解し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (1.40 ml、12.5 mmo
l)、EDC (2.40g、12.5 mmol) を添加した。-15 ℃ で 1
時間、さらに 5 ℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。AcOEt (200 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、
飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；
1 kg、CHCl3：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出) 及び AcO
Et-n-ヘキサンから再結晶する事により精製し、白色固
体の表記化合物 (1.71 g、31%) を得た。 融点；196-198 ℃、比旋光度 [α]D = -13.3o (c=1.1、
MeOH)、Rf 値；0.65 (CHCl3：MeOH＝10：1)、0.52 (CHC
l3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.81 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.8 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.85 (7H、d+m、J = 4.6Hz、N-CH3 + -C
H-CO x 2 + CH2 -Ph )、3.02 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.62
(1H、m、NH-CH-CO)、6.10 (1H、m、NH )、6.50 (1H、
m、NH )、6.9-7.7 (9H、m、芳香族-H)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセト
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド 1 酢酸塩 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-シアノフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 3-d の化合物 (3.62 g、10.4 mmol)、L-4'-シア
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 塩酸塩 (3.62 g、
10.4 mmol)、HOBT (1.55 g、11.5 mmol)を DMF(70 ml)
に溶解し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (1.40 ml、12.5 mmo
l)、EDC (2.40g、12.5 mmol) を添加した。-15 ℃ で 1
時間、さらに 5 ℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。AcOEt (200 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、
飽和 NaHCO3 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；
1 kg、CHCl3：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出) 及び AcO
Et-n-ヘキサンから再結晶する事により精製し、白色固
体の表記化合物 (1.71 g、31%) を得た。 融点；196-198 ℃、比旋光度 [α]D = -13.3o (c=1.1、
MeOH)、Rf 値；0.65 (CHCl3：MeOH＝10：1)、0.52 (CHC
l3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.81 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.8 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.1-2.85 (7H、d+m、J = 4.6Hz、N-CH3 + -C
H-CO x 2 + CH2 -Ph )、3.02 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.62
(1H、m、NH-CH-CO)、6.10 (1H、m、NH )、6.50 (1H、
m、NH )、6.9-7.7 (9H、m、芳香族-H)。
【０１７０】b) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-シ
アノフェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 10-a の化合物 (1.73 g、3.24 mmol) に氷冷し
た 5% 含水トリフロロ酢酸 (16 ml) を加え、5 ℃ で 4
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室
温で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥す
る事により、白色固体の表記化合物 (1.22 g、79%) を
得た。 融点；234-235 ℃、比旋光度 [α]D = -8.7o (c=1.1、M
eOH)、Rf 値；0.35 (CHCl3：MeOH＝10：1)、0.46(CHC
l3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.83 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
5-1.85 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4
CH2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.25 (9H、m、芳
香族-H)。
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-シ
アノフェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 10-a の化合物 (1.73 g、3.24 mmol) に氷冷し
た 5% 含水トリフロロ酢酸 (16 ml) を加え、5 ℃ で 4
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et2Oを加えて室
温で 1 時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥す
る事により、白色固体の表記化合物 (1.22 g、79%) を
得た。 融点；234-235 ℃、比旋光度 [α]D = -8.7o (c=1.1、M
eOH)、Rf 値；0.35 (CHCl3：MeOH＝10：1)、0.46(CHC
l3：MeOH：AcOH＝95：5：3)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.83 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9
5-1.85 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4
CH2 )、4.60 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.25 (9H、m、芳
香族-H)。
【０１７１】c) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ア
ミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミド塩酸塩 実施例10-bの化合物 (1.22 g、2.55 mmol) をエタノー
ル (25 ml) に溶解し、濃塩酸 (1 ml)を加え、5% Pd-C
(50％湿体、600 mg) を添加後、水素を流しながら室温
で 10 時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、エタノール
を減圧留去し、残渣を水 (50 ml) に懸濁後 30 分撹拌
した。不溶物を濾取しデシケーター内で減圧乾燥後、Et
2Oを加えて室温で 1 時間撹拌した。析出した固形物を
濾取し、デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色
固体の表記化合物 (1.15 g、94%)を得た。 融点；194-202 ℃、比旋光度 [α]D = -15.1o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.32 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH
2-Ph)、2.2-2.7 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph
)、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.0 (2H、brs、CH2 -N
H2)、4.63 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.6 (9H、m、芳香
族-H)。
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ア
ミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミド塩酸塩 実施例10-bの化合物 (1.22 g、2.55 mmol) をエタノー
ル (25 ml) に溶解し、濃塩酸 (1 ml)を加え、5% Pd-C
(50％湿体、600 mg) を添加後、水素を流しながら室温
で 10 時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、エタノール
を減圧留去し、残渣を水 (50 ml) に懸濁後 30 分撹拌
した。不溶物を濾取しデシケーター内で減圧乾燥後、Et
2Oを加えて室温で 1 時間撹拌した。析出した固形物を
濾取し、デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色
固体の表記化合物 (1.15 g、94%)を得た。 融点；194-202 ℃、比旋光度 [α]D = -15.1o (c=1.0、
MeOH)、Rf 値；0.32 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH
2-Ph)、2.2-2.7 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph
)、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.0 (2H、brs、CH2 -N
H2)、4.63 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.6 (9H、m、芳香
族-H)。
【０１７２】d) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ア
セトイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド塩酸塩 実施例 10-c の化合物 (530 mg、1.02 mmol)を DMF (10
ml)に溶解し、氷浴中で撹拌しながらエチル アセトイ
ミデート塩酸塩 (252 mg、2.04 mmol)、TEA (416 μl、
3.00 mmol)を加え 1 時間撹拌した。DMFを減圧留去し、
残渣に1 N 塩酸を加えて pH を 2 に調整した後、ダイ
ヤイオン HP-20 (三菱化学；100 ml、 10-80% MeOH 水
溶液で溶出) を用いて精製し、水 (20 ml) を加えて凍
結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記化合物 (51
1 mg、65%) を得た。 比旋光度 [α]D = -16.5o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.23
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (7H、 m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.17（3Ｈ、s、C-CH3 )、2.26-2.77 (7H、m、N-CH3 + -C
H-CO x 2 + CH2-Ph )、2.8-3.2 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.
38 (2H、brs、C H2 -NH)、4.58(1H、m、NH-CH-CO)、6.8-
7.55 (9H、m、芳香族-H)。
or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ア
セトイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド塩酸塩 実施例 10-c の化合物 (530 mg、1.02 mmol)を DMF (10
ml)に溶解し、氷浴中で撹拌しながらエチル アセトイ
ミデート塩酸塩 (252 mg、2.04 mmol)、TEA (416 μl、
3.00 mmol)を加え 1 時間撹拌した。DMFを減圧留去し、
残渣に1 N 塩酸を加えて pH を 2 に調整した後、ダイ
ヤイオン HP-20 (三菱化学；100 ml、 10-80% MeOH 水
溶液で溶出) を用いて精製し、水 (20 ml) を加えて凍
結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記化合物 (51
1 mg、65%) を得た。 比旋光度 [α]D = -16.5o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.23
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (7H、 m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.17（3Ｈ、s、C-CH3 )、2.26-2.77 (7H、m、N-CH3 + -C
H-CO x 2 + CH2-Ph )、2.8-3.2 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.
38 (2H、brs、C H2 -NH)、4.58(1H、m、NH-CH-CO)、6.8-
7.55 (9H、m、芳香族-H)。
【０１７３】e) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-アセトイミドイルイミノメチレンフェニル
アラニン-N-メチルアミド塩酸塩 実施例 10-d の化合物 (465 mg、0.832 mmol)、O-ベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (200 mg、1.25 mmol)、
HOBT (169 mg、1.25 mmol)を DMF (10 ml) に懸濁し、-
15 ℃で撹拌下、TEA (288 μl、2.08 mmol) 、EDC (240
mg、1.25 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、さら
に室温で一晩撹拌後、DMFを留去した。残渣に1 N 塩酸
を加えて pH を 2 に調整した後、ダイヤイオン HP-20
(三菱化学；100 ml、 20-80% MeOH水溶液で溶出) 及び
カラムクロマトグラム (シリカゲル；50 g、CHCl3：Me
OH＝9：1から1：1の混合溶媒、MeOH及び AcOH で溶出)
で精製し、水 (20 ml) を加えて凍結乾燥する事によ
り、白色無定形粉末の表記化合物 (420 mg、76%)を得
た。 比旋光度 [α]D = -1.3o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.25
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7(13H、m、(CH3)2CH-CH
2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.90(3H、s、CH3 COOH)、2.0-3.
1 (12Ｈ、s+ｍ、C-CH3 +N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph+ C
6H4 CH2 )、4.36 (2H、brs、CH2 -NH)、4.4-5.2 (3H、s+
m、NH-CH-CO + OCH2 Ph)、6.8-7.6 (14H、m、芳香族-
H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-アセトイミドイルイミノメチレンフェニル
アラニン-N-メチルアミド塩酸塩 実施例 10-d の化合物 (465 mg、0.832 mmol)、O-ベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (200 mg、1.25 mmol)、
HOBT (169 mg、1.25 mmol)を DMF (10 ml) に懸濁し、-
15 ℃で撹拌下、TEA (288 μl、2.08 mmol) 、EDC (240
mg、1.25 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、さら
に室温で一晩撹拌後、DMFを留去した。残渣に1 N 塩酸
を加えて pH を 2 に調整した後、ダイヤイオン HP-20
(三菱化学；100 ml、 20-80% MeOH水溶液で溶出) 及び
カラムクロマトグラム (シリカゲル；50 g、CHCl3：Me
OH＝9：1から1：1の混合溶媒、MeOH及び AcOH で溶出)
で精製し、水 (20 ml) を加えて凍結乾燥する事によ
り、白色無定形粉末の表記化合物 (420 mg、76%)を得
た。 比旋光度 [α]D = -1.3o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.25
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7(13H、m、(CH3)2CH-CH
2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.90(3H、s、CH3 COOH)、2.0-3.
1 (12Ｈ、s+ｍ、C-CH3 +N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph+ C
6H4 CH2 )、4.36 (2H、brs、CH2 -NH)、4.4-5.2 (3H、s+
m、NH-CH-CO + OCH2 Ph)、6.8-7.6 (14H、m、芳香族-
H)。
【０１７４】f) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-アセトイミドイルイミノメチレンフェニルア
ラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 10-e の化合物 (200 mg、0.291 mmol) をAcOH
(10 ml) に溶解し、5%Pd-C (50％湿体、200 mg) を添加
後、水素を流しながら室温で 30 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水 (10 ml)
を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記
化合物 (159 mg、91%) を得た。 比旋光度 [α]D = -8.9o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.13
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.50(n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C32H47N5O6に関して算出された分析値、
理論値：C、64.3；H、7.93；N、11.72。実測値：C、64.
35；H、8.01；N、11.68。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.90(3H、s、CH3 COOH)、2.0-
3.1 (12Ｈ、s+ｍ、C-CH3+N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph
+ C6H4 CH2 )、4.36 (2H、brs、CH2 -NH)、4.6 (1H、m、NH
-CH-CO)、6.8-7.6 (9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-アセトイミドイルイミノメチレンフェニルア
ラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 10-e の化合物 (200 mg、0.291 mmol) をAcOH
(10 ml) に溶解し、5%Pd-C (50％湿体、200 mg) を添加
後、水素を流しながら室温で 30 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水 (10 ml)
を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記
化合物 (159 mg、91%) を得た。 比旋光度 [α]D = -8.9o (c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.13
(CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：1)、0.50(n-BuOH：AcOH：
水＝4：1：1)。C32H47N5O6に関して算出された分析値、
理論値：C、64.3；H、7.93；N、11.72。実測値：C、64.
35；H、8.01；N、11.68。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.7 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.90(3H、s、CH3 COOH)、2.0-
3.1 (12Ｈ、s+ｍ、C-CH3+N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph
+ C6H4 CH2 )、4.36 (2H、brs、CH2 -NH)、4.6 (1H、m、NH
-CH-CO)、6.8-7.6 (9H、m、芳香族-H)。
【０１７５】実施例１１ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピ
オンイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド 1酢酸塩 実施例 10 の d-f と同様の方法により、実施例 10-c
の化合物、エチル プロピオンイミデート塩酸塩から以
下の化合物を合成した。 a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピオンイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド塩酸塩 白色無定形粉末 (79%)、比旋光度 [α]D = -14.1o (c=
0.2、MeOH)、Rf 値；0.32 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (10H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph +
CH2-CH3 )、2.2-2.75 (9H、m、N-CH3 + -CH-COx 2 + CH
2 -Ph + CH2 -CH3 )、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.38 (2
H、brs、CH2 -NH)、4.59 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.5
(9H、m、芳香族-H)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピ
オンイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メ
チルアミド 1酢酸塩 実施例 10 の d-f と同様の方法により、実施例 10-c
の化合物、エチル プロピオンイミデート塩酸塩から以
下の化合物を合成した。 a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-プロピオンイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド塩酸塩 白色無定形粉末 (79%)、比旋光度 [α]D = -14.1o (c=
0.2、MeOH)、Rf 値；0.32 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (10H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph +
CH2-CH3 )、2.2-2.75 (9H、m、N-CH3 + -CH-COx 2 + CH
2 -Ph + CH2 -CH3 )、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、4.38 (2
H、brs、CH2 -NH)、4.59 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.5
(9H、m、芳香族-H)。
【０１７６】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-プロピオンイミドイルイミノメチレンフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド塩酸塩 白色無定形粉末 (76%)、比旋光度 [α]D = -4.4o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値；0.53 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.55-1.0 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-1.75 (10H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -C
H2-Ph + CH2-CH3 )、2.2-2.8 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO
x 2 + CH2 -Ph + CH2 -CH3 )、2.95(2H、m、 C6H4 CH2 )、
4.4-4.75 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、4.84 (2H、s、
OCH2 Ph)、6.9-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-プロピオンイミドイルイミノメチレンフェ
ニルアラニン-N-メチルアミド塩酸塩 白色無定形粉末 (76%)、比旋光度 [α]D = -4.4o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値；0.53 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.55-1.0 (6H、m、CH(C
H3)2 )、1.0-1.75 (10H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -C
H2-Ph + CH2-CH3 )、2.2-2.8 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO
x 2 + CH2 -Ph + CH2 -CH3 )、2.95(2H、m、 C6H4 CH2 )、
4.4-4.75 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、4.84 (2H、s、
OCH2 Ph)、6.9-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
【０１７７】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-プロピオンイミドイルイミノメチレンフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 白色無定形粉末 (91%)、比旋光度 [α]D = -9.7o (c=0.
2、MeOH)、Rf 値；0.35 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。C33H49N5O6に関して算出された分析値、理論値：
C、64.79；H、8.07；N、11.45。実測値：C、64.95；H、
8.12；N、11.38。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.75 (16H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph + CH2-CH3 )、1.88 (3H、s、CH3
COOH)、2.2-3.2 (11Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph+ C6H4 CH2 + CH2 -CH3)、4.38 (2H、brs、CH2 -NH)、4.
45-4.8 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.5 (9H、m、芳香族-
H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-プロピオンイミドイルイミノメチレンフェニ
ルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 白色無定形粉末 (91%)、比旋光度 [α]D = -9.7o (c=0.
2、MeOH)、Rf 値；0.35 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。C33H49N5O6に関して算出された分析値、理論値：
C、64.79；H、8.07；N、11.45。実測値：C、64.95；H、
8.12；N、11.38。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.75 (16H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph + CH2-CH3 )、1.88 (3H、s、CH3
COOH)、2.2-3.2 (11Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph+ C6H4 CH2 + CH2 -CH3)、4.38 (2H、brs、CH2 -NH)、4.
45-4.8 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.5 (9H、m、芳香族-
H)。
【０１７８】実施例１２ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1 酢酸塩 実施例 10 の d-f と同様の方法により、実施例 10-c
の化合物 (3-RS体)、エチル ベンズイミデート塩酸塩か
ら以下の化合物を合成した。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズイミ
ドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1 酢酸塩 実施例 10 の d-f と同様の方法により、実施例 10-c
の化合物 (3-RS体)、エチル ベンズイミデート塩酸塩か
ら以下の化合物を合成した。
【０１７９】a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(R
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズ
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド塩酸塩 白色無定形粉末 (71%)、比旋光度 [α]D = -9.0o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値；0.34 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.4-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.95-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -C
H2-Ph)、2.1-2.8 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -P
h )、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、3.6-4.6 (4H、m、CH2 -N
H + NH-CH-CO)、6.9-8.0 (14H、m、芳香族-H)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-ベンズ
イミドイルイミノメチレンフェニルアラニン-N-メチル
アミド塩酸塩 白色無定形粉末 (71%)、比旋光度 [α]D = -9.0o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値；0.34 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.4-0.95 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.95-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -C
H2-Ph)、2.1-2.8 (7H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -P
h )、2.95 (2H、m、 C6H4 CH2 )、3.6-4.6 (4H、m、CH2 -N
H + NH-CH-CO)、6.9-8.0 (14H、m、芳香族-H)。
【０１８０】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-ベンズイミドイルイミノメチレンフェニルアラニ
ン-N-メチルアミド塩酸塩 白色無定形粉末 (92%)、比旋光度 [α]D = -4.6o (c=1.
1、MeOH)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
1.8-3.3 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6
H4 CH2 )、4.4-5.1 (5H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO + OCH2 P
h)、6.9-8.1 (19H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-ベンズイミドイルイミノメチレンフェニルアラニ
ン-N-メチルアミド塩酸塩 白色無定形粉末 (92%)、比旋光度 [α]D = -4.6o (c=1.
1、MeOH)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
1.8-3.3 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6
H4 CH2 )、4.4-5.1 (5H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO + OCH2 P
h)、6.9-8.1 (19H、m、芳香族-H)。
【０１８１】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-ベンズイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン
-N-メチルアミド 1 酢酸塩 白色無定形粉末 (79%)、比旋光度 [α]D = -4.3o (c=1.
1、MeOH)、Rf 値；0.54 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。C37H49N5O6に関して算出された分析値、理論値：
C、67.35；H、7.49；N、10.61。実測値：C、67.6；H、
7.34；N、10.44。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.55-1.85 (13H、m、(CH3)2CH
-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.93 (3H、s、CH3 COOH)、2.
0-3.4 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4
CH2 )、4.4-4.8 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、7.0-7.9
(14H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-ベンズイミドイルイミノメチレンフェニルアラニン
-N-メチルアミド 1 酢酸塩 白色無定形粉末 (79%)、比旋光度 [α]D = -4.3o (c=1.
1、MeOH)、Rf 値；0.54 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。C37H49N5O6に関して算出された分析値、理論値：
C、67.35；H、7.49；N、10.61。実測値：C、67.6；H、
7.34；N、10.44。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.55-1.85 (13H、m、(CH3)2CH
-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.93 (3H、s、CH3 COOH)、2.
0-3.4 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4
CH2 )、4.4-4.8 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、7.0-7.9
(14H、m、芳香族-H)。
【０１８２】実施例１３ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセトアミ
ドメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミド a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フェニ
ルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセトアミドメチレ
ンフェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 10-c の化合物 (3-RS体、500 mg、0.97 mmol)を
DMF (10 ml)に溶解し、氷浴中で撹拌しながら無水酢酸
(109 μl、1.16 mmol)、TEA (285 μl、2.04mmol)を加
え 1 時間反応した。DMFを減圧留去し、残渣に Et2O を
加えて室温で1 時間撹拌した。析出した固形物を濾取
し、デシケータ内で減圧乾燥する事により、白色固体の
表記化合物 (500 mg、98%)を得た。 融点；155-161 ℃、比旋光度 [α]D = -14.3o (c=1.0
4、DMF)、Rf 値；0.24 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-1.65 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.80+1.82 (3H、s each、CH3
-CO)、1.9-3.7 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph +
C6H4 CH2 )、4.0-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、6.9
-8.5 (12H、m、芳香族-H + NH x 3)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセトアミ
ドメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミド a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フェニ
ルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アセトアミドメチレ
ンフェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 10-c の化合物 (3-RS体、500 mg、0.97 mmol)を
DMF (10 ml)に溶解し、氷浴中で撹拌しながら無水酢酸
(109 μl、1.16 mmol)、TEA (285 μl、2.04mmol)を加
え 1 時間反応した。DMFを減圧留去し、残渣に Et2O を
加えて室温で1 時間撹拌した。析出した固形物を濾取
し、デシケータ内で減圧乾燥する事により、白色固体の
表記化合物 (500 mg、98%)を得た。 融点；155-161 ℃、比旋光度 [α]D = -14.3o (c=1.0
4、DMF)、Rf 値；0.24 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-1.65 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.80+1.82 (3H、s each、CH3
-CO)、1.9-3.7 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 +CH2 -Ph +
C6H4 CH2 )、4.0-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、6.9
-8.5 (12H、m、芳香族-H + NH x 3)。
【０１８３】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-アセトアミドメチレンフェニルアラニン-N-メチ
ルアミド 実施例 10-e と同様の方法 (ただし、ダイヤイオン HP-
20 処理は行わなかった) により、実施例13-aの化合物
( 450 mg、 0.86 mmol)から白色固体の表記化合物 (520
mg、96%) を得た。 融点；233-239 ℃、Rf 値；0.36 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
1.80 + 1.82 (3H、s each、CH3 -CO)、1.9-3.2（9Ｈ、
ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 CH2 )、4.0-4.7
(3H、m、CH2 -NH +NH-CH-CO)、4.76 (2H、s、OCH2 Ph)、
6.8-8.5 (18H、m、芳香族-H + NH x 4)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-アセトアミドメチレンフェニルアラニン-N-メチ
ルアミド 実施例 10-e と同様の方法 (ただし、ダイヤイオン HP-
20 処理は行わなかった) により、実施例13-aの化合物
( 450 mg、 0.86 mmol)から白色固体の表記化合物 (520
mg、96%) を得た。 融点；233-239 ℃、Rf 値；0.36 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
1.80 + 1.82 (3H、s each、CH3 -CO)、1.9-3.2（9Ｈ、
ｍ、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 CH2 )、4.0-4.7
(3H、m、CH2 -NH +NH-CH-CO)、4.76 (2H、s、OCH2 Ph)、
6.8-8.5 (18H、m、芳香族-H + NH x 4)。
【０１８４】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-アセトアミドアミノメチレンフェニルアラニン-N-
メチルアミド 実施例 10-f と同様の方法により、実施例 13-b の化合
物 (470 mg、0.75 mmol) から白色無定形粉末の表記化
合物 (130 mg、32%) を得た。 比旋光度 [α]D = -15.0o (c=0.32、DMF)、Rf 値；0.26
(CHCl3：MeOH＝10：1)、0.34 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)。C30H42N4O5に関して算出された分析値、理論
値：C、66.89；H、7.86；N、10.4。実測値：C、66.85；
H、7.87；N、10.44。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-1.65 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.80 + 1.82 (3H、s each、C
H3 -CO)、1.9-3.7 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph + C6H4 CH2 )、4.0-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-C
O)、6.9-8.5 (13H、m、芳香族-H + NH x 4)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-アセトアミドアミノメチレンフェニルアラニン-N-
メチルアミド 実施例 10-f と同様の方法により、実施例 13-b の化合
物 (470 mg、0.75 mmol) から白色無定形粉末の表記化
合物 (130 mg、32%) を得た。 比旋光度 [α]D = -15.0o (c=0.32、DMF)、Rf 値；0.26
(CHCl3：MeOH＝10：1)、0.34 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)。C30H42N4O5に関して算出された分析値、理論
値：C、66.89；H、7.86；N、10.4。実測値：C、66.85；
H、7.87；N、10.44。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-1.65 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.80 + 1.82 (3H、s each、C
H3 -CO)、1.9-3.7 (9Ｈ、ｍ、N-CH3 + -CH-CO x2 + CH2 -
Ph + C6H4 CH2 )、4.0-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-C
O)、6.9-8.5 (13H、m、芳香族-H + NH x 4)。
【０１８５】実施例１４ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドメ
チレンフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フェニ
ルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジ
ルオキシカルボニル)グアニドメチレン]フェニルアラニ
ン-N-メチルアミド 1酢酸塩 実施例 10-c の化合物 (3-RS体、500 mg、0.97 mmol)を
DMF (8 ml) に溶解し、氷浴中で撹拌しながら1H-ピラゾ
ール-N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)カルボキサ
ミジン(470 mg、1.16 mmol) 及びTEA (162μl、1.16 mm
ol) を加え室温で一晩撹拌した。DMF を減圧留去し、残
渣に Et2O を加えて室温で 1 時間撹拌した。析出した
固形物を濾取し、デシケータ内で減圧乾燥する事によ
り、白色固体の表記化合物 (650 mg、86%) を得た。 融点；141-145 ℃、比旋光度 [α]D = -14.0o (c=0.7
1、DMF)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.9-1.8 (7H、 m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.0-3.1 (9H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 +C6H4
CH2 )、4.3-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、5.03 (2
H、s 、OCH2 Ph)、5.19 (2H、s 、OCH2 Ph)、6.8-7.6 (2
0H、m、芳香族-H + NH)、7.8-8.7 (1H、m、NH x 3)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドメ
チレンフェニルアラニン-N-メチルアミド 1酢酸塩 a) N-[4-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フェニ
ルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジ
ルオキシカルボニル)グアニドメチレン]フェニルアラニ
ン-N-メチルアミド 1酢酸塩 実施例 10-c の化合物 (3-RS体、500 mg、0.97 mmol)を
DMF (8 ml) に溶解し、氷浴中で撹拌しながら1H-ピラゾ
ール-N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)カルボキサ
ミジン(470 mg、1.16 mmol) 及びTEA (162μl、1.16 mm
ol) を加え室温で一晩撹拌した。DMF を減圧留去し、残
渣に Et2O を加えて室温で 1 時間撹拌した。析出した
固形物を濾取し、デシケータ内で減圧乾燥する事によ
り、白色固体の表記化合物 (650 mg、86%) を得た。 融点；141-145 ℃、比旋光度 [α]D = -14.0o (c=0.7
1、DMF)、Rf 値；0.41 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
0.9-1.8 (7H、 m、(CH 3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-Ph)、
2.0-3.1 (9H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 +C6H4
CH2 )、4.3-4.7 (3H、m、CH2 -NH + NH-CH-CO)、5.03 (2
H、s 、OCH2 Ph)、5.19 (2H、s 、OCH2 Ph)、6.8-7.6 (2
0H、m、芳香族-H + NH)、7.8-8.7 (1H、m、NH x 3)。
【０１８６】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド
メチレン]フェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 14-a の化合物( 600mg、 0.76 mmol)、O-ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩 (180 mg、1.14 mmol)、HO
BT (120 mg、0.91 mmol)を DMF (8 ml) に懸濁し、-15
℃で撹拌下、TEA (160 μl、1.14 mmol) 、EDC (170 m
g、0.91 mmol)を添加した。-15 ℃で 1 時間、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液を 0.5 N塩酸中に滴下し、析
出した結晶を濾取し、10% 炭酸ナトリウム水溶液、水及
び Et2O の順で洗浄しデシケータ内で減圧乾燥する事に
より、白色固体の表記化合物( 520mg、76%)を得た。 融点；233-237 ℃、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.35-0.9 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.9-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH
2-Ph)、1.8-3.0 (9H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH
3 +C6H4 CH2 )、4.25-4.6 (3H、m、CH2 -NH+NH-CH-CO)、4.
76 (2H、s 、OCH2 Ph)、5.02 (2H、s 、OCH2 Ph)、5.19
(2H、s 、OCH2 Ph)、6.8-7.5 (26H、m、芳香族-H + NH x
2)、7.8-8.7 (1H、m、NH x 3)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド
メチレン]フェニルアラニン-N-メチルアミド 実施例 14-a の化合物( 600mg、 0.76 mmol)、O-ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩 (180 mg、1.14 mmol)、HO
BT (120 mg、0.91 mmol)を DMF (8 ml) に懸濁し、-15
℃で撹拌下、TEA (160 μl、1.14 mmol) 、EDC (170 m
g、0.91 mmol)を添加した。-15 ℃で 1 時間、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液を 0.5 N塩酸中に滴下し、析
出した結晶を濾取し、10% 炭酸ナトリウム水溶液、水及
び Et2O の順で洗浄しデシケータ内で減圧乾燥する事に
より、白色固体の表記化合物( 520mg、76%)を得た。 融点；233-237 ℃、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.35-0.9 (6H、m、CH(C
H3)2 )、0.9-1.8 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH
2-Ph)、1.8-3.0 (9H、m、 -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH
3 +C6H4 CH2 )、4.25-4.6 (3H、m、CH2 -NH+NH-CH-CO)、4.
76 (2H、s 、OCH2 Ph)、5.02 (2H、s 、OCH2 Ph)、5.19
(2H、s 、OCH2 Ph)、6.8-7.5 (26H、m、芳香族-H + NH x
2)、7.8-8.7 (1H、m、NH x 3)。
【０１８７】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-グアニドメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1酢酸塩 実施例 14-b の化合物(400 mg、0.45 mmol) を AcOH (2
0 ml) に懸濁し、5% Pd-C (50％湿体、400 mg) を添加
後、水素を流しながら室温で 4 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水 (20 ml)
を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記
化合物 (240 mg、90%) を得た。比旋光度 [α]D = -9.3
4o (c=0.97、DMF)、Rf 値；0.19 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)。C31H46N6O6に関して算出された分析値、理論
値：C、62.19；H、7.74；N、14.04。実測値：C、62.2；
H、7.67；N、14.04。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.05-1.55 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-P
h)、1.70 (3H、s、CH3 COOH)、2.1-3.0 (9H、m、-CH-CO
x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 + C6H4 CH2 )、4.0-4.6 (3H、m、
CH2 -NH + NH-CH-CO)、6.9-7.5 (9H、m、芳香族-H + NH
x 2)、7.7-8.4 (4H、m、NH x 4)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-グアニドメチレンフェニルアラニン-N-メチルアミ
ド 1酢酸塩 実施例 14-b の化合物(400 mg、0.45 mmol) を AcOH (2
0 ml) に懸濁し、5% Pd-C (50％湿体、400 mg) を添加
後、水素を流しながら室温で 4 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水 (20 ml)
を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記
化合物 (240 mg、90%) を得た。比旋光度 [α]D = -9.3
4o (c=0.97、DMF)、Rf 値；0.19 (CHCl3：MeOH：AcOH＝
5：2：1)。C31H46N6O6に関して算出された分析値、理論
値：C、62.19；H、7.74；N、14.04。実測値：C、62.2；
H、7.67；N、14.04。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-0.9 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.05-1.55 (7H、 m、(CH3)2 CH-CH2 、+ CH2-CH2 -CH2-P
h)、1.70 (3H、s、CH3 COOH)、2.1-3.0 (9H、m、-CH-CO
x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 + C6H4 CH2 )、4.0-4.6 (3H、m、
CH2 -NH + NH-CH-CO)、6.9-7.5 (9H、m、芳香族-H + NH
x 2)、7.7-8.4 (4H、m、NH x 4)。
【０１８８】実施例１５ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
meta-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 3 の e-i と同様の方法により、L-meta-チロシ
ン-N-メチルアミド 塩酸塩から以下の化合物を合成し
た。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-meta-チロシン-
N-メチルアミド 白色固体 (26%)、融点；72 ℃、比旋光度 [α]D = -15.
7o (c=1.0、CHCl3)、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
2.0 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-COx 2 + CH
2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.72 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4
(11H、m、芳香族-H + NH x2 )、8.00 (1H、brs、OH)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-
meta-チロシン-N-メチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 3 の e-i と同様の方法により、L-meta-チロシ
ン-N-メチルアミド 塩酸塩から以下の化合物を合成し
た。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-meta-チロシン-
N-メチルアミド 白色固体 (26%)、融点；72 ℃、比旋光度 [α]D = -15.
7o (c=1.0、CHCl3)、Rf 値；0.57 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.82 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
2.0 (16H、s + m、(CH3)2 CH-CH2 、+ C(CH3)3 + CH2-CH2
-CH2-Ph)、2.2-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-COx 2 + CH
2 -Ph + C6H4 CH2 )、4.72 (1H、m、NH-CH-CO)、6.3-7.4
(11H、m、芳香族-H + NH x2 )、8.00 (1H、brs、OH)。
【０１８９】b) N-[4-ベンジロキシアミノ-2(R)-イソブ
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-meta -チロシン-N-メチルアミド 白色固体 (62%)、融点；229 ℃、比旋光度 [α]D = -8.
8o (c=1.0、MeOH)、Rf値；0.48 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-3.
2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、
4.4-4.8 (1H、m、NH-CH-CO)、4.82 (2H、s、OCH2 Ph)、
6.5-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
チル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-meta -チロシン-N-メチルアミド 白色固体 (62%)、融点；229 ℃、比旋光度 [α]D = -8.
8o (c=1.0、MeOH)、Rf値；0.48 (CHCl3：MeOH＝10：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.8 (6H、m、CH(CH3)2 )、0.9-
1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.8-3.
2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph + C6H4 CH2 )、
4.4-4.8 (1H、m、NH-CH-CO)、4.82 (2H、s、OCH2 Ph)、
6.5-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
【０１９０】c) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-O-スルホ-L-meta-チロシン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 白色無定形粉末 (71%) 、比旋光度 [α]D = +2.6o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.
8-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 C
H2 )、4.4-4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、4.82 (s、OCH2 Ph)、
6.9-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-O-スルホ-L-meta-チロシン-N-メチルアミド 1
ナトリウム塩 白色無定形粉末 (71%) 、比旋光度 [α]D = +2.6o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値；0.66 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：2：
1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.0 (6H、m、CH(CH3)2 )、
1.0-1.7 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.
8-3.2 (9H、m、N-CH3 + -CH-CO x 2 + CH2 -Ph+ C6H4 C
H2 )、4.4-4.7 (1H、m、NH-CH-CO)、4.82 (s、OCH2 Ph)、
6.9-7.6 (14H、m、芳香族-H)。
【０１９１】d) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-O-スルホ-L-meta-チロシン-N-メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 白色無定形粉末 (定量的) 、比旋光度 [α]D = -3.7o
(c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.49 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C27H36N3O8NaSに関して算出された分析値、理論
値：C、55.37；H、6.2；N、7.17。実測値：C、55.22；
H、6.04；N、7.03。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.75 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-2.85 (7H、m、N-CH3 + -
CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.9 (2H、m、C6H4 CH2 )、4.65
(1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.4 (9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-O-スルホ-L-meta-チロシン-N-メチルアミド 1 ナ
トリウム塩 白色無定形粉末 (定量的) 、比旋光度 [α]D = -3.7o
(c=1.0、MeOH)、Rf 値；0.49 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C27H36N3O8NaSに関して算出された分析値、理論
値：C、55.37；H、6.2；N、7.17。実測値：C、55.22；
H、6.04；N、7.03。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.75 (13H、m、(CH3)2CH-
CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.9-2.85 (7H、m、N-CH3 + -
CH-CO x 2 + CH2 -Ph )、2.9 (2H、m、C6H4 CH2 )、4.65
(1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.4 (9H、m、芳香族-H)。
【０１９２】実施例１６ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-ヒ
ドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1 酢酸塩 a) メチル 3(R)-カルボキシ-2(S)-ヒドロキシ-5-メチル
ヘキサノエート 3(R)-カルボキシ-2(S)-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノエ
ート (440 mg、2.31 mmol) に無水トリフルオロ酢酸 (4
ml)を加え、0 ℃で 4 時間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣に MeOH (4 ml)を加え 0 ℃で 2 時間撹拌し、MeOH
を留去後、カラムクロマトグラム (シリカゲル；35
g、CHCl3：MeOH＝20：1の混合溶媒で溶出)で精製する事
により、無色油状の表記化合物 (344 mg、73%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.94 (6H、d、J = 5.0 Hz、CH(C
H3)2 )、1.3-2.0 (3H、m、(CH3)2 CH-CH2 、)、2.8-3.2 (1
H、m、CH-CO2H)、3.82 (3H、s、OCH3)、4.29 (1H、d、J
= 3.5 Hz、HO-CH)、6.6 (2H、brm、OH + CO2H )。
ドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフェニルアラニン-
N-メチルアミド 1 酢酸塩 a) メチル 3(R)-カルボキシ-2(S)-ヒドロキシ-5-メチル
ヘキサノエート 3(R)-カルボキシ-2(S)-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノエ
ート (440 mg、2.31 mmol) に無水トリフルオロ酢酸 (4
ml)を加え、0 ℃で 4 時間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣に MeOH (4 ml)を加え 0 ℃で 2 時間撹拌し、MeOH
を留去後、カラムクロマトグラム (シリカゲル；35
g、CHCl3：MeOH＝20：1の混合溶媒で溶出)で精製する事
により、無色油状の表記化合物 (344 mg、73%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.94 (6H、d、J = 5.0 Hz、CH(C
H3)2 )、1.3-2.0 (3H、m、(CH3)2 CH-CH2 、)、2.8-3.2 (1
H、m、CH-CO2H)、3.82 (3H、s、OCH3)、4.29 (1H、d、J
= 3.5 Hz、HO-CH)、6.6 (2H、brm、OH + CO2H )。
【０１９３】b) N-[3(S)-ヒドロキシ-2(R)-イソブチル-
4-メトキシサクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキ
シカルボニル)グアニド]フェニルアラニン-N-メチルア
ミド 実施例 16-a の化合物 (270 mg、1.80 mmol)、L-4'-[N,
N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニル
アラニン-N-メチルアミド塩酸塩 (1.19 g、2.20 mmo
l)、HOBT (540 g、4.00 mmol)を DMF (6 ml) に溶解
し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (620 μl、4.40 mmol)、EDC
(420 mg、2.20 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、
さらに 5 ℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。AcOEt
(30 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和NaHCO3
水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄し
た。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；50 g、CHC
l3：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出)で精製し、クロロホ
ルム- n-ヘキサンより再固化する事により、白色固体の
表記化合物 (0.40 g、45%)を得た。 融点； 175 ℃、比旋光度 [α]D = -17.4o (c=1.03、CH
Cl3)、Rf 値； 0.20 (CHCl3：MeOH＝50：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.1 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
0-1.6 (3H、m、(CH3)2 CHCH2 )、2.4-3.5 (6H、d + m、J
= 4.8 Hz、N-CH3 + CH-CO + CH2 -C6H4)、3.65 (3H、s、
CO2 CH3 )、3.90 (1H、m、NH)、4.23 (1H、m、NH-CH-C
O)、4.4-4.7 (1H、m、HO-CH-CO)、5.08 (2H、s、Ph-CH2
-O)、5.25 (2H、s、Ph-CH2 -O)、6.34 (1H、m、NH)、6.7
5 (1H、m、HO)、7.0-7.7 (16H、m、芳香族H + NH x
2)。
4-メトキシサクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキ
シカルボニル)グアニド]フェニルアラニン-N-メチルア
ミド 実施例 16-a の化合物 (270 mg、1.80 mmol)、L-4'-[N,
N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニル
アラニン-N-メチルアミド塩酸塩 (1.19 g、2.20 mmo
l)、HOBT (540 g、4.00 mmol)を DMF (6 ml) に溶解
し、-15 ℃ で撹拌下、TEA (620 μl、4.40 mmol)、EDC
(420 mg、2.20 mmol) を添加した。-15 ℃で 1 時間、
さらに 5 ℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。AcOEt
(30 ml) を加え、飽和食塩水、1 N 塩酸、飽和NaHCO3
水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄し
た。有機層を無水 MgSO4 で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、カラムクロマトグラム (シリカゲル；50 g、CHC
l3：MeOH＝50：1の混合溶媒で溶出)で精製し、クロロホ
ルム- n-ヘキサンより再固化する事により、白色固体の
表記化合物 (0.40 g、45%)を得た。 融点； 175 ℃、比旋光度 [α]D = -17.4o (c=1.03、CH
Cl3)、Rf 値； 0.20 (CHCl3：MeOH＝50：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.7-1.1 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.
0-1.6 (3H、m、(CH3)2 CHCH2 )、2.4-3.5 (6H、d + m、J
= 4.8 Hz、N-CH3 + CH-CO + CH2 -C6H4)、3.65 (3H、s、
CO2 CH3 )、3.90 (1H、m、NH)、4.23 (1H、m、NH-CH-C
O)、4.4-4.7 (1H、m、HO-CH-CO)、5.08 (2H、s、Ph-CH2
-O)、5.25 (2H、s、Ph-CH2 -O)、6.34 (1H、m、NH)、6.7
5 (1H、m、HO)、7.0-7.7 (16H、m、芳香族H + NH x
2)。
【０１９４】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(S)-ヒドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 16-b の化合物 (0.32 g、0.46 mmol)に、氷冷し
たアルカリ性ヒドロキシルアミンの MeOH 溶液(0.7 M,
5.0 ml) を加え、室温で 3 時間撹拌した。1 N塩酸で p
H 3-4 とした後、反応液を減圧留去した。残渣をAcOH
(20 ml) に懸濁し、5% Pd-C (50％湿体、0.5 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣を逆相カラムク
ロマトグラム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-
1020T；50 g、 0-20% MeOH水溶液で溶出) を用いて精製
し、凍結乾燥する事により白色無定形粉末の表記化合物
(0.12 g、54%) を得た。比旋光度 [α]D = +8.27o (c=
1.04、MeOH)、Rf 値； 0.22 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C21H34N6O7に関して算出された分析値、理論
値：C、52.27；H、7.1；N、17.42。実測値：C、52.32；
H、7.21；N、17.35。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.86 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.0
-1.85 (3H、m、(CH3)2 CHCH2 )、1.90 (3H、s、CH3 CO
2H)、2.5-2.85 (4H、m、N-CH3 + CH-CO)、2.9-3.2(2H、
m、CH2 -C6H4)、4.5-5.0 (2H、m、NH-CH-CO + HO-CH-C
O)、7.0-7.55 (4H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(S)-ヒドロキシサクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 16-b の化合物 (0.32 g、0.46 mmol)に、氷冷し
たアルカリ性ヒドロキシルアミンの MeOH 溶液(0.7 M,
5.0 ml) を加え、室温で 3 時間撹拌した。1 N塩酸で p
H 3-4 とした後、反応液を減圧留去した。残渣をAcOH
(20 ml) に懸濁し、5% Pd-C (50％湿体、0.5 g) を添加
後、水素を流しながら室温で 5 時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣を逆相カラムク
ロマトグラム (富士シリシア化学 Chromatorex ODS DM-
1020T；50 g、 0-20% MeOH水溶液で溶出) を用いて精製
し、凍結乾燥する事により白色無定形粉末の表記化合物
(0.12 g、54%) を得た。比旋光度 [α]D = +8.27o (c=
1.04、MeOH)、Rf 値； 0.22 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C21H34N6O7に関して算出された分析値、理論
値：C、52.27；H、7.1；N、17.42。実測値：C、52.32；
H、7.21；N、17.35。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.86 (6H、m、CH(CH3)2 )、1.0
-1.85 (3H、m、(CH3)2 CHCH2 )、1.90 (3H、s、CH3 CO
2H)、2.5-2.85 (4H、m、N-CH3 + CH-CO)、2.9-3.2(2H、
m、CH2 -C6H4)、4.5-5.0 (2H、m、NH-CH-CO + HO-CH-C
O)、7.0-7.55 (4H、m、芳香族-H)。
【０１９５】実施例１７ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(R or
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アミジ
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 8 の b-d と同様の方法により、 Nα-tert -ブ
チルオキシカルボニル-4'-[N-(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノ]フェニルアラニン-N-メチルアミドから以
下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N-(ベンジ
ルオキシカルボニル)アミジノ]フェニルアラニン-N-メ
チルアミド 白色固体 (18%)、融点； 233 ℃ (分解点)、比旋光度
[α]D = +0.99o (c=1.1、MeOH)、Rf 値； 0.48 (CHC
l3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.6 (16H、s +m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH
2-Ph +C(CH3)3 )、2.2-2.8 (7H、d + m、J = 4.7 Hz、
-CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 )、3.10 (2H、m、C6H4 CH2
)、 4.56 (1H、m、NH-CH-CO)、5.20 (2H、s、 Ph-CH2 -
O)、6.2-6.6 (2H、m、NH x 2)、7.1-7.5(14H、m、芳香
族-H)、7.7-7.9 (2H、m、NH x 2)。
S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-アミジ
ノフェニルアラニン-N-メチルアミド 1 酢酸塩 実施例 8 の b-d と同様の方法により、 Nα-tert -ブ
チルオキシカルボニル-4'-[N-(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノ]フェニルアラニン-N-メチルアミドから以
下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(R or S)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N-(ベンジ
ルオキシカルボニル)アミジノ]フェニルアラニン-N-メ
チルアミド 白色固体 (18%)、融点； 233 ℃ (分解点)、比旋光度
[α]D = +0.99o (c=1.1、MeOH)、Rf 値； 0.48 (CHC
l3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.6 (16H、s +m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH
2-Ph +C(CH3)3 )、2.2-2.8 (7H、d + m、J = 4.7 Hz、
-CH-CO x 2 + CH2 -Ph + N-CH3 )、3.10 (2H、m、C6H4 CH2
)、 4.56 (1H、m、NH-CH-CO)、5.20 (2H、s、 Ph-CH2 -
O)、6.2-6.6 (2H、m、NH x 2)、7.1-7.5(14H、m、芳香
族-H)、7.7-7.9 (2H、m、NH x 2)。
【０１９６】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-[N-(ベンジルオキシカルボニル)アミジノ]
フェニルアラニン-N-メチルアミド 白色固体 (38%)、融点； 259-261 ℃、Rf 値； 0.40 (C
HCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.85 (6H、m、(CH3)2 CH-CH2 )、
1.2-2.1 (9H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph + -C
H-CO x 2 )、2.5-3.2 (7H、m、C6H4 CH2 + CH2 -Ph + N-C
H3 )、4.5-5.1 (5H、m、NH-CH-CO + Ph-CH2 -O x 2)、6.9
-7.7 (19H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシ
ニル]-L-4'-[N-(ベンジルオキシカルボニル)アミジノ]
フェニルアラニン-N-メチルアミド 白色固体 (38%)、融点； 259-261 ℃、Rf 値； 0.40 (C
HCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.85 (6H、m、(CH3)2 CH-CH2 )、
1.2-2.1 (9H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph + -C
H-CO x 2 )、2.5-3.2 (7H、m、C6H4 CH2 + CH2 -Ph + N-C
H3 )、4.5-5.1 (5H、m、NH-CH-CO + Ph-CH2 -O x 2)、6.9
-7.7 (19H、m、芳香族-H)。
【０１９７】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-アミジノフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 酢酸塩 白色無定形粉末 (96%)、比旋光度 [α]D = -7.04o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値； 0.45 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C30H43N5O6に関して算出された分析値、理論
値：C、63.25；H、7.61；N、12.29。実測値：C、63.3
3；H、7.62；N、12.34。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.85 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.1-1.75 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-P
h )、1.91 (3H、s、CH3 CO2H)、2.0-2.55 (4H、m、-CH-C
O x 2 + CH2 -Ph )、2.67 (3H、m、N-CH3 )、2.8-3.2 (2
H、m、C6H4 CH2 )、4.5-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.8
5 (9H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(R or S)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニ
ル]-L-4'-アミジノフェニルアラニン-N-メチルアミド
1 酢酸塩 白色無定形粉末 (96%)、比旋光度 [α]D = -7.04o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値； 0.45 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。C30H43N5O6に関して算出された分析値、理論
値：C、63.25；H、7.61；N、12.29。実測値：C、63.3
3；H、7.62；N、12.34。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.85 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.1-1.75 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-P
h )、1.91 (3H、s、CH3 CO2H)、2.0-2.55 (4H、m、-CH-C
O x 2 + CH2 -Ph )、2.67 (3H、m、N-CH3 )、2.8-3.2 (2
H、m、C6H4 CH2 )、4.5-5.0 (1H、m、NH-CH-CO)、6.9-7.8
5 (9H、m、芳香族-H)。
【０１９８】実施例１８ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 3 の e-i と同様の方法により、L-チロシン-N-1
-ナフチルアミド 塩酸塩から以下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-1-ナ
フチルアミド 融点； 89-93 ℃、比旋光度 [α]D = -18.8o (c=0.97、
CHCl3)、Rf 値； 0.72(n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-0.9 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、0.9-1.85 (16H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-
Ph + C(CH3)3 )、2.2-2.6 (4H、m、 CH-CO x 2+ Ph-C
H2 )、3.1 (2H、m、CH2 -C6H4)、4.97 (1H、m、NH-CH-C
O)、6.6-8.1 (16H、m、芳香族-H)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O-スルホ-L-チロ
シン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリウム塩 実施例 3 の e-i と同様の方法により、L-チロシン-N-1
-ナフチルアミド 塩酸塩から以下の化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L- チロシン-N-1-ナ
フチルアミド 融点； 89-93 ℃、比旋光度 [α]D = -18.8o (c=0.97、
CHCl3)、Rf 値； 0.72(n-ヘキサン：AcOEt＝1：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-0.9 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、0.9-1.85 (16H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-
Ph + C(CH3)3 )、2.2-2.6 (4H、m、 CH-CO x 2+ Ph-C
H2 )、3.1 (2H、m、CH2 -C6H4)、4.97 (1H、m、NH-CH-C
O)、6.6-8.1 (16H、m、芳香族-H)。
【０１９９】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L- チロシン-N-1-ナフチルアミド 融点；210-235 ℃、比旋光度 [α]D = -14.2o (c=1.0、
DMF)、Rf 値；0.58 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2 )、1.0-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 +CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.8-2.6 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.95 (2
H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.0 (3H、m、NH-CH-CO + Ph-CH2
-O)、6.4-8.1 (21H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L- チロシン-N-1-ナフチルアミド 融点；210-235 ℃、比旋光度 [α]D = -14.2o (c=1.0、
DMF)、Rf 値；0.58 (CHCl3：MeOH＝10：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.4-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2 )、1.0-1.6 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 +CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.8-2.6 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.95 (2
H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.0 (3H、m、NH-CH-CO + Ph-CH2
-O)、6.4-8.1 (21H、m、芳香族-H)。
【０２００】c) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L- チロシン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリ
ウム塩 白色無定形粉末 (87%)、比旋光度 [α]D = -15.7o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値； 0.62 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.9-2.8 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.9-3.2
(2H、m、CH2 -C6H4)、4.5-5.1 (3H、s + m、NH-CH-CO +
Ph-CH2 -O)、6.75 (1H、m、NH)、6.9-8.0 (21H、m、芳香
族-H)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-O-スルホ-L- チロシン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリ
ウム塩 白色無定形粉末 (87%)、比旋光度 [α]D = -15.7o (c=
1.0、MeOH)、Rf 値； 0.62 (CHCl3：MeOH：AcOH＝5：
2：1)。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.6-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.9-2.8 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.9-3.2
(2H、m、CH2 -C6H4)、4.5-5.1 (3H、s + m、NH-CH-CO +
Ph-CH2 -O)、6.75 (1H、m、NH)、6.9-8.0 (21H、m、芳香
族-H)。
【０２０１】d) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O
-スルホ-L-チロシン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリウ
ム塩 白色無定形粉末 (94%)、Rf 値； 0.24 (CHCl3：MeOH：A
cOH＝5：2：1)。C36H4 0N3O8NaSに関して算出された分析
値、理論値：C、61.97；H、5.78；N、6.02。実測値：
C、61.74；H、5.66；N、5.97。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.8-2.8 (4H、m、 CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、3.1 (2
H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.2 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6-8.
0 (16H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-O
-スルホ-L-チロシン-N-1-ナフチルアミド 1 ナトリウ
ム塩 白色無定形粉末 (94%)、Rf 値； 0.24 (CHCl3：MeOH：A
cOH＝5：2：1)。C36H4 0N3O8NaSに関して算出された分析
値、理論値：C、61.97；H、5.78；N、6.02。実測値：
C、61.74；H、5.66；N、5.97。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.0 (6H、m、(CH3)2 CH-CH
2 )、1.0-1.8 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-Ph
)、1.8-2.8 (4H、m、 CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、3.1 (2
H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.2 (1H、m、NH-CH-CO)、6.6-8.
0 (16H、m、芳香族-H)。
【０２０２】実施例１９ N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-フェニルアミド 1 酢酸塩実施例 8
の b-d と同様の方法により、Nα-tert -ブチルオキシ
カルボニル-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)
グアニド]フェニルアラニン-N-メチルアミドから以下の
化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベ
ンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニルアラニン-N
-フェニルアミド 白色固体 (18%)、融点；166-169 ℃、比旋光度 [α]D =
-10.5o (c=1.0、CHCl 3)、Rf 値； 0.21 (CHCl3：MeOH
＝50：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-0.9 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、 0.9-1.9 (16H、s +m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -C
H2-Ph + C(CH3)3 )、2.2-2.6 (4H、m、CH-CO x 2+ Ph-C
H2 、3.09 (2H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.0 (2H、m、NH-CH-
CO + NH)、5.0-5.3 (4H、m、Ph-CH2 -O x 2 )、6.6-7.7
(27H、m、芳香族-H + NH x 3)。
-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-グアニドフ
ェニルアラニン-N-フェニルアミド 1 酢酸塩実施例 8
の b-d と同様の方法により、Nα-tert -ブチルオキシ
カルボニル-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)
グアニド]フェニルアラニン-N-メチルアミドから以下の
化合物を合成した。 a) N-[4-tert-ブトキシ-2(R)-イソブチル-3(RS)-(3-フ
ェニルトリメチレン)サクシニル]-L-4'-[N,N'-ビス(ベ
ンジルオキシカルボニル)グアニド]フェニルアラニン-N
-フェニルアミド 白色固体 (18%)、融点；166-169 ℃、比旋光度 [α]D =
-10.5o (c=1.0、CHCl 3)、Rf 値； 0.21 (CHCl3：MeOH
＝50：1)。1 H-NMR (CDCl3)δppm；0.6-0.9 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2)、 0.9-1.9 (16H、s +m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -C
H2-Ph + C(CH3)3 )、2.2-2.6 (4H、m、CH-CO x 2+ Ph-C
H2 、3.09 (2H、m、CH2 -C6H4)、4.6-5.0 (2H、m、NH-CH-
CO + NH)、5.0-5.3 (4H、m、Ph-CH2 -O x 2 )、6.6-7.7
(27H、m、芳香族-H + NH x 3)。
【０２０３】b) N-[4-(N-ベンジロキシアミノ)-2(R)-イ
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニ
ド]フェニルアラニン-N-フェニルアミド 白色固体 (38%)、融点；240 ℃ (分解点)、比旋光度
[α]D = +3.42o (c=1.1、DMF)、Rf 値； 0.32 (CHCl3：
MeOH＝20：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2) 、1.0-1.65 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-
Ph )、1.7-2.4 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.6-3.2
(2H、m、CH2 -C6H4)、4.5-4.95 (3H、s + m、NH-CH-CO
+ Ph-CH2 -O)、5.0-5.4 (4H、m、Ph-CH2 -O x 2 )、6.8-
7.8 (29H、m、芳香族-H)。
ソブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]
-L-4'-[N,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニ
ド]フェニルアラニン-N-フェニルアミド 白色固体 (38%)、融点；240 ℃ (分解点)、比旋光度
[α]D = +3.42o (c=1.1、DMF)、Rf 値； 0.32 (CHCl3：
MeOH＝20：1)。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm；0.3-0.95 (6H、m、(CH3)2 CH-C
H2) 、1.0-1.65 (7H、m、(CH3)2 CH-CH2 + CH2-CH2 -CH2-
Ph )、1.7-2.4 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.6-3.2
(2H、m、CH2 -C6H4)、4.5-4.95 (3H、s + m、NH-CH-CO
+ Ph-CH2 -O)、5.0-5.4 (4H、m、Ph-CH2 -O x 2 )、6.8-
7.8 (29H、m、芳香族-H)。
【０２０４】c) N-[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソ
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-グアニドフェニルアラニン-N-フェニルアミド 1
酢酸塩 白色無定形粉末(96%)、比旋光度 [α]D = -11.1o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値； 0.32 及び 0.36 (CHCl3：MeOH：AcO
H＝5：2：1)。C35H46N6O6に関して算出された分析値、
理論値：C、65；H、7.17；N、12.99。実測値：C、65.1
9；H、7.18；N、12.95。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.92 (3H、s、CH3 CO2H)、2.0-
2.8 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.8-3.3 (2H、m、C
H2 -C6H4)、4.5-5.2 (1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.8 (14
H、m、芳香族-H)。
ブチル-3(RS)-(3-フェニルトリメチレン)サクシニル]-L
-4'-グアニドフェニルアラニン-N-フェニルアミド 1
酢酸塩 白色無定形粉末(96%)、比旋光度 [α]D = -11.1o (c=1.
0、MeOH)、Rf 値； 0.32 及び 0.36 (CHCl3：MeOH：AcO
H＝5：2：1)。C35H46N6O6に関して算出された分析値、
理論値：C、65；H、7.17；N、12.99。実測値：C、65.1
9；H、7.18；N、12.95。1 H-NMR (MeOH-d4)δppm；0.5-1.8 (13H、m、(CH3)2CH-C
H2 + CH2-CH2 -CH2-Ph)、1.92 (3H、s、CH3 CO2H)、2.0-
2.8 (4H、m、CH-CO x 2 + Ph-CH2 )、2.8-3.3 (2H、m、C
H2 -C6H4)、4.5-5.2 (1H、m、NH-CH-CO)、6.8-7.8 (14
H、m、芳香族-H)。
【０２０５】実施例 20 コラゲナーゼ阻害活性測定 実施例の化合物及び対照化合物のヒト線維芽細胞より得
られたコラゲナーゼ(MMP-1)阻害活性をY. Murawakiらの
方法 [Journal of Hepatology, 18, p328-334(1993)]
により測定した。潜在的プロコラゲナーゼを35℃で 2 m
M アミノフェニル酢酸水銀と 2 時間インキュベーショ
ンすることにより活性化した。フルオレッセイン標識化
ウシタイプ I コラーゲンを基質として用い阻害活性を
測定した。0.4M 塩化ナトリウム、10 mM 塩化カルシウ
ムを含む50 mM トリス塩酸緩衝液 pH7.5中の基質 (0.5m
g/ml) の溶液に、活性化したコラゲナーゼを添加した。
得られた溶液を 35 ℃において 2 時間インキュベーシ
ョンした。基質の酵素消化を80 mM o-フェナントロリン
の添加により停止、25μg/ml ブタ膵臓エラスターゼを
上述のトリス塩酸緩衝液に溶解したものを加え、37 ℃
において10分間インキュベーションした。得られた溶液
に70％エタノール、0.67 M 塩化ナトリウムを含む170 m
M トリス塩酸緩衝液 pH 9.5を加え、未消化の基質を300
0gで20分間遠心することにより沈殿させた。上清を採取
し、励起波長495nm、測定波長520nmにおける蛍光強度を
測定し、阻害活性を求めた。IC50は基質の切断を酵素単
独により達成される切断を50％に減少する、消化酵素に
おけるアッセイした化合物の濃度である。測定結果は表
1 に示した。いずれも対照化合物と比較して同等ある
いはそれ以上の阻害活性を示した（表1）。尚、対照化
合物は N-[4-(N-ヒドロキシルアミノ)-2(R)-イソブチル
サクシニル]-O-メチル-L-チロシン-N-メチルアミド (対
照化合物１、米国特許第4599361)、N-[4-(N-ヒドロキシ
ルアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-フェニルトリメチレ
ンサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド (対照化合
物２、欧州特許出願公開第575844 A2)、N-[4-(N-ヒドロ
キシルアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-チエニルチオメ
チレンサクシニル]-L-フェニルアラニン-N-メチルアミ
ド (対照化合物３、米国特許第5412145)、N-[4-(N-ヒド
ロキシルアミノ)-2(R)-n-プロピルオキシメチレン-3(S)
-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-O-メチル-L-チ
ロシン-N-メチルアミド (対照化合物４、米国特許第544
2110) であり各々の特許を参考に合成した。
られたコラゲナーゼ(MMP-1)阻害活性をY. Murawakiらの
方法 [Journal of Hepatology, 18, p328-334(1993)]
により測定した。潜在的プロコラゲナーゼを35℃で 2 m
M アミノフェニル酢酸水銀と 2 時間インキュベーショ
ンすることにより活性化した。フルオレッセイン標識化
ウシタイプ I コラーゲンを基質として用い阻害活性を
測定した。0.4M 塩化ナトリウム、10 mM 塩化カルシウ
ムを含む50 mM トリス塩酸緩衝液 pH7.5中の基質 (0.5m
g/ml) の溶液に、活性化したコラゲナーゼを添加した。
得られた溶液を 35 ℃において 2 時間インキュベーシ
ョンした。基質の酵素消化を80 mM o-フェナントロリン
の添加により停止、25μg/ml ブタ膵臓エラスターゼを
上述のトリス塩酸緩衝液に溶解したものを加え、37 ℃
において10分間インキュベーションした。得られた溶液
に70％エタノール、0.67 M 塩化ナトリウムを含む170 m
M トリス塩酸緩衝液 pH 9.5を加え、未消化の基質を300
0gで20分間遠心することにより沈殿させた。上清を採取
し、励起波長495nm、測定波長520nmにおける蛍光強度を
測定し、阻害活性を求めた。IC50は基質の切断を酵素単
独により達成される切断を50％に減少する、消化酵素に
おけるアッセイした化合物の濃度である。測定結果は表
1 に示した。いずれも対照化合物と比較して同等ある
いはそれ以上の阻害活性を示した（表1）。尚、対照化
合物は N-[4-(N-ヒドロキシルアミノ)-2(R)-イソブチル
サクシニル]-O-メチル-L-チロシン-N-メチルアミド (対
照化合物１、米国特許第4599361)、N-[4-(N-ヒドロキシ
ルアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-フェニルトリメチレ
ンサクシニル]-L-チロシン-N-メチルアミド (対照化合
物２、欧州特許出願公開第575844 A2)、N-[4-(N-ヒドロ
キシルアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-チエニルチオメ
チレンサクシニル]-L-フェニルアラニン-N-メチルアミ
ド (対照化合物３、米国特許第5412145)、N-[4-(N-ヒド
ロキシルアミノ)-2(R)-n-プロピルオキシメチレン-3(S)
-イソプロピルチオメチレンサクシニル]-O-メチル-L-チ
ロシン-N-メチルアミド (対照化合物４、米国特許第544
2110) であり各々の特許を参考に合成した。
【０２０６】
【表１】
【０２０７】実施例 21 ストロメライシン阻害活性測定 実施例の化合物及び対照化合物のヒト線維芽細胞より得
られたストロメライシン(MMP-3)阻害活性をS. S. Twini
ngの方法 [Anal.Biochem., 143, p30 (1984)]により測
定した。潜在的プロストロメライシンを 37 ℃で 20μg
/ml ヒトプラスミンと 2 時間インキュベーション後、
2.8 mg/ml ジイソプロピルフルオロホスフェート溶液を
加え反応を停止させ活性化した。フルオレッセイン標識
化カゼインを基質として用い阻害活性を測定した。10 m
M 塩化カルシウムを含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 pH 7.
8中の基質 (1 mg/ml) の溶液に、活性化したストロメラ
イシンを添加した。得られた溶液を 37 ℃において 2
時間インキュベーションした。基質の酵素消化を 5％
トリクロロ酢酸の添加により停止し、未消化の基質を 3
000 gで 20 分間遠心することにより沈殿させた。上清
を採取し、0.5 Mトリス塩酸緩衝液 pH 8.5 を加え、励
起波長 495 nm、測定波長520 nmにおける蛍光強度を測
定し、阻害活性を求めた。IC50 は基質の切断を酵素単
独により達成される切断を 50％ に減少する、消化酵素
におけるアッセイした化合物の濃度である。測定結果は
表１に示した。いずれも対照化合物と同じ立体配置を有
する異性体は、それぞれ対照化合物と比較して同等ある
いはそれ以上の阻害活性を示した (表1)。
られたストロメライシン(MMP-3)阻害活性をS. S. Twini
ngの方法 [Anal.Biochem., 143, p30 (1984)]により測
定した。潜在的プロストロメライシンを 37 ℃で 20μg
/ml ヒトプラスミンと 2 時間インキュベーション後、
2.8 mg/ml ジイソプロピルフルオロホスフェート溶液を
加え反応を停止させ活性化した。フルオレッセイン標識
化カゼインを基質として用い阻害活性を測定した。10 m
M 塩化カルシウムを含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 pH 7.
8中の基質 (1 mg/ml) の溶液に、活性化したストロメラ
イシンを添加した。得られた溶液を 37 ℃において 2
時間インキュベーションした。基質の酵素消化を 5％
トリクロロ酢酸の添加により停止し、未消化の基質を 3
000 gで 20 分間遠心することにより沈殿させた。上清
を採取し、0.5 Mトリス塩酸緩衝液 pH 8.5 を加え、励
起波長 495 nm、測定波長520 nmにおける蛍光強度を測
定し、阻害活性を求めた。IC50 は基質の切断を酵素単
独により達成される切断を 50％ に減少する、消化酵素
におけるアッセイした化合物の濃度である。測定結果は
表１に示した。いずれも対照化合物と同じ立体配置を有
する異性体は、それぞれ対照化合物と比較して同等ある
いはそれ以上の阻害活性を示した (表1)。
【０２０８】実施例 22 TNF-a 産生抑制作用測定 ヒト単球系白血病細胞株 U937 [ 5%ウシ胎仔血清 (免疫
生物研) を加えたRPMI1640 (日水製薬)を用いて、37
℃、5% CO2 培養器内で培養後、マルチウェルプレート
の各ウェルに1x10-6個 / 1 mlずつ分注後、Phorbol 12-
myristate 13-acetate (和光純薬) 10-7 M 存在下で一
夜培養し、マクロファージ様細胞に分化させた] に大腸
菌 O127: B8 株由来のLipopolysaccaride (Sigma) 0.1
μg/ml を単独あるいは実施例の化合物と同時に添加
し、37 ℃、5% CO2 培養器内で 6 時間培養した。培養
終了後、培地を採取し 3000 rpm、10 分間遠心分離して
上清を精製水で希釈しTNF-α測定用キット (Genzyme)
を用いて測定した (表 2)。
生物研) を加えたRPMI1640 (日水製薬)を用いて、37
℃、5% CO2 培養器内で培養後、マルチウェルプレート
の各ウェルに1x10-6個 / 1 mlずつ分注後、Phorbol 12-
myristate 13-acetate (和光純薬) 10-7 M 存在下で一
夜培養し、マクロファージ様細胞に分化させた] に大腸
菌 O127: B8 株由来のLipopolysaccaride (Sigma) 0.1
μg/ml を単独あるいは実施例の化合物と同時に添加
し、37 ℃、5% CO2 培養器内で 6 時間培養した。培養
終了後、培地を採取し 3000 rpm、10 分間遠心分離して
上清を精製水で希釈しTNF-α測定用キット (Genzyme)
を用いて測定した (表 2)。
【０２０９】
【表２】
【０２１０】実施例 23 水への溶解性の測定 実施例の化合物または対照化合物を蒸留水中に入れ 20
±5 ℃で 5 分毎に強く30 秒間振り混ぜ、30 分後に溶
解したかどうかを目視により確認した。測定結果は表３
に示した。対照化合物はいずれも 1 mg/ ml未満の溶解
性であったのに対し、実施例の化合物は30〜320 mg/ml
以上の水溶性があった (表3)。
±5 ℃で 5 分毎に強く30 秒間振り混ぜ、30 分後に溶
解したかどうかを目視により確認した。測定結果は表３
に示した。対照化合物はいずれも 1 mg/ ml未満の溶解
性であったのに対し、実施例の化合物は30〜320 mg/ml
以上の水溶性があった (表3)。
【０２１１】
【表３】
【０２１２】実施例 24 急性毒性試験 実施例の化合物を注射用蒸留水に 10 mg/ mlの濃度で溶
解した。この溶液をマウス尾静脈から 10 mg/ kgで注入
しマウスの状態を 8 日間観察した。全ての実施例化合
物において死亡例、及び体重減少は認められなかった。
次の状態は、本発明によって提供される中間体が得られ
る一般式(I)の化合物を含有する製薬学的調製物を示
す。
解した。この溶液をマウス尾静脈から 10 mg/ kgで注入
しマウスの状態を 8 日間観察した。全ての実施例化合
物において死亡例、及び体重減少は認められなかった。
次の状態は、本発明によって提供される中間体が得られ
る一般式(I)の化合物を含有する製薬学的調製物を示
す。
【０２１３】実施例25 次の成分を含有する軟膏剤は常法により製造することが
できた。
できた。
【０２１４】実施例 26 次の成分を含有する点眼剤は常法により製造することが
できた。
できた。
【０２１５】実施例 27 次の成分を含有する注射剤は常法により製造することが
できた。
できた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 305/24 Ｃ０７Ｃ 305/24 309/61 309/61 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｆ 9/12 Ｃ０７Ｆ 9/12 (72)発明者 森田 安夫 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 本郷 朋子 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 伊藤 元 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 安田 純子 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 須田 栄子 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 井下田 勝広 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 森川 忠則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式(１) 【化１】 （式中、R３、R４は、同一又は異なって、水素、(C1-
C6)アルキル基、アリール基またはアリール(C1-C6)アル
キレン基を表し、 Dは-Y-C基またはC基 (Yは(C1-C6)アルキレン基、酸素、
イミノ基、(C1-C6)アルキレンイミノ基を表し、Cはスル
ホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ基、(C1-C 6)アシル
基、アシルイミドイル基、ジホスホノメチン基、ジカル
ボキシメチン基。ただし、Ｙが酸素であるとき、Cは(C1
-C6)アシル基でない）、水素、水酸基、保護されたリン
酸基、保護されたジホスホノメチン基、保護されたジカ
ルボキシメチン基、ニトロ基、アミノ基、保護されたグ
アニド基、保護されたグアニドメチレン基、シアノ基、
アミノメチレン基、または保護されたアミジノ基を表
し、 Ｑは水素、 【化２】 （式中、R1は、水素、水酸基、アリール(C1-C6)アルキ
レン基または-A-SOn-B基(Aは、(C1-C6)アルキレン基を
表し、Bは、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アシル基、ア
リール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少な
くとも１個有する５〜６員環骨格を表し、nは0,1または
2 のいずれかの数を表す。）を表し、R2は、水素、(C1-
C6)アルキル基、(C1-C6)アルキルオキシ基または(C1-
C6)アルキルチオ基を表し、R7は、(C1-C6)アルキル基、
ベンジル基、置換ベンジル基、フェナシル基または2,2,
2-トリクロロエチル基を表す）、 【化３】 【化４】 （式中、R6は、水素、未置換のベンジル基、トリアルキ
ルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、テトラ
ヒドロピラニル基またはtert-ブチル基を表す）、また
は 【化５】 を表す）で表される化合物（但し、Ｑが（５）で表わさ
れる構造の時、Ｄはシアノ基でない）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000352603A JP2001192364A (ja) | 1995-04-25 | 2000-11-20 | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12304595 | 1995-04-25 | ||
| JP7-123045 | 1995-04-25 | ||
| JP2000352603A JP2001192364A (ja) | 1995-04-25 | 2000-11-20 | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53236196A Division JP3156794B2 (ja) | 1995-04-25 | 1996-04-25 | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001192364A true JP2001192364A (ja) | 2001-07-17 |
Family
ID=26460061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000352603A Pending JP2001192364A (ja) | 1995-04-25 | 2000-11-20 | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001192364A (ja) |
-
2000
- 2000-11-20 JP JP2000352603A patent/JP2001192364A/ja active Pending
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