JP2001002588A - 経皮エストロゲンアゴニスト・アンタゴニスト療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 経皮エストロゲンアゴニスト・アンタゴニス
ト療法を提供すること 【解決手段】 本発明は、エストロゲンアゴニスト・ア
ンタゴニスト療法を必要としているヒトを治療する方法
であって、該ヒトに、有効量のエストロゲンアゴニスト
・アンタゴニストを経皮手段によって投与することを含
む上記方法。特に、前記エストロゲンアゴニスト・アン
タゴニストが、式 （式中、Ｇは、 であり；そしてＲはＨ、ＯＨ、ＦまたはＣｌである）を
有する化合物から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴ
ニスト・アンタゴニスト療法のような治療を必要として
いるヒトのための経皮エストロゲンアゴニスト・アンタ
ゴニスト（ＳＥＲＭ）療法に関する。特に、本発明は、
乳癌、骨粗鬆症、肥満症、心臓血管病、高コレステロー
ル血症、子宮内膜症および前立腺疾患を含めたエストロ
ゲン不均衡に関連した異常を治療するまたは予防するの
に有効なエストロゲンアゴニスト・アンタゴニストであ
る５−置換−６−サイクリック−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレンオール化合物の経皮供給を行う方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮薬物デリバリーシステムは当該技術
分野において知られている。この分野における若干の特
許は、いろいろな目的のホルモン製剤の経皮供給に関す
る。このような特許の例は、次の通りである。

【０００３】Nederberge らの１９８９年３月２８日発
行の米国特許第４，８１６，２５８号は、ステロイドお
よび皮膚浸透促進量のグリセリンモノオレアートを含有
するマトリックスを含む、経皮投与用のエチニルエスト
ラジオールおよびレボノルゲストレルの薬物製剤を開示
している。

【０００４】Gail らの１９９２年６月１６日発行の米
国特許第５，１２２，３８２号は、エストロゲンおよび
ＳＴ−１４３５を含む、経皮投与用の組成物を開示して
いる。その製剤は、１日に決まった量のステロイドを供
給し、皮膚浸透促進剤を含む。

【０００５】Chien らの１９９１年６月１１日発行の米
国特許第５，０２３，０８４号および１９９２年３月６
日発行の米国特許第４，９０６，１６９号は、避妊製剤
中のエストロゲンおよびプロゲスチンの組合せを、それ
らホルモンを含有する支持層および接着剤層を含む経皮
装置と一緒に記載している。

【０００６】１９８６年１１月２５日発行の米国特許第
４，６２４，６６５号；１９８７年８月１８日発行の同
第４，６８７，４８１号；１９８９年３月３０日発行の
同第４，８３４，９７８号；および１９８９年３月７日
発行の同第４，８１０，４９９号および１９９０年３月
２２日発行の同第４，９２７，６８７号は、保持メンバ
ーの偶発的破裂によって引き起こされる供給すべき薬物
の用量減衰を防止すると云われ、薬物、特に避妊ステロ
イドの有効且つ長期の供給を確実にする経皮デリバリー
システムを記載している。適当なステロイドには、ノル
エチンドロン、ノルゲストレル、エストラジオール、レ
ボノルゲストレルおよびメストラノールが含まれる。

【０００７】米国特許第５，４２２，１１９号は、ホル
モン補充療法を必要としている女性に一連のエストロゲ
ンおよびプロゲスチンを交互に経皮投与する方法を記載
している。

【０００８】米国特許第５，５５２，４１２号は、本発
明で用いられるエストロゲンアゴニスト化合物を記載し
ている。この特許は本明細書中に参照により取り込まれ
る。

【０００９】ＷＯ９７／４３９８９号は、薬物の経皮供
給に有用であるヒドロゲル組成物を記載している。

【００１０】ＥＰ０３２８８０６号は、膜を含まない経
皮治療システムを記載しており、そのマトリックスは、
ポリアクリル酸接着剤、溶媒、浸透促進剤、およびエス
トロゲン、その誘導体およびそれらの組合せから成る。

【００１１】ＷＯ８７／０７１３８号は、支持層、活性
物質含有マトリックス、および剥離防止層で覆われた感
圧接着剤を有するエストラジオールパッチを記載してい
る。マトリックスおよび感圧接着剤は、かなりの技術的
費用を必要とする作業で、すなわち、均一化、脱ガス、
コーティング、乾燥および分離によって製造される。一
つの実施態様によれば、その支持層は感圧接着剤でコー
ティングされていなければならないので、追加の作業が
必要である。個々の部材は、別々の工程で接合される。
この理由のため、このパッチの製造は、極めて費用が掛
かり且つ複雑である。

【００１２】ＥＰ０１８６０１９号は、水膨潤性ポリマ
ーがゴム／接着剤樹脂素材に加えられ、そこからエスト
ラジオールが放出されうる活性物質パッチを記載してい
る。しかしながら、これら活性物質パッチからのエスト
ラジオール放出は、絶対的に不充分であるし、治療的必
要条件を満たすことができないという結果になる。

【００１３】ＤＥ−ＯＳ２００６９６９号は、システム
作用を示すパッチまたは感圧接着剤ドレッシングを記載
しているが、ここにおいて、避妊物質は接着剤成分中ま
たは接着剤薄膜中に包含される。接着剤薄膜はアクリル
酸樹脂であってよい。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、エストロゲンアゴニスト・アンタ
ゴニスト療法を必要としているヒトを治療する方法であ
って、そのようなヒトに、有効量のエストロゲンアゴニ
スト・アンタゴニストを経皮手段によって投与すること
を含む上記方法を提供する。

【００１５】本発明は、更に、エストロゲンアゴニスト
・アンタゴニスト療法を必要としているヒトを治療する
方法であって、そのようなヒトに、式

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中、Ｇは、

【００１８】

【化４】

【００１９】であり；そしてＲはＨ、ＯＨ、ＦまたはＣ
ｌである）を有する化合物から選択されるエストロゲン
アゴニストを経皮手段によって投与することを含む上記
方法を提供する。

【００２０】本発明は、更に、エストロゲンアゴニスト
・アンタゴニスト療法を必要としているヒトを治療する
方法であって、その経皮手段が経皮パッチまたはヒドロ
ゲル組成物である上記方法を提供する。

【００２１】本発明は、更に、エストロゲンアゴニスト
・アンタゴニストのヒトへの投与を１０〜５００μｇ／
日の実質的に等しい量で３〜１４日間にわたって与える
経皮パッチを提供する。

【００２２】本発明は、更に、マトリックスおよび薬学
的有効量の（−）−cis−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
または薬学的に許容しうる塩を含む経皮パッチを提供す
る。

【００２３】本発明の好ましい形態において、接着剤マ
トリックス型または薬物貯蔵型のパッチは、約１０〜５
００μｇ／日の経皮供給速度を与えるのに充分なエスト
ロゲンアゴニスト・アンタゴニストを含有して製造され
る。

【００２４】経皮供給に最も適したエストロゲンアゴニ
スト・アンタゴニストの選択は、当該技術分野において
皮膚浸透性を測定するのに用いられる慣用的な試験によ
って決定することができる。最も一般的であるのは、無
毛マウス皮膚またはヒト死体皮膚を用いるインビトロ・
スキン・プロテクション・チェインバー（In Vitro Ski
n Protection Chamber）である。文献には、これら試験
に関する多くの情報が含まれており、次の参考文献が代
表的である。

【００２５】（ａ）Kao J, Hall J. Skin Absorption a
nd Cutaneous First Pass Metabolism of Topical Ster
oids: In Vitro Studies with Mouse Skin in Organ Cu
lture. J Pharmacol Exp Ther 241(2),pp 482-487,198
7； （ｂ）Tojo K, Lee C. A Method for Predicting Stead
y-state Rate of SkinPenetration In Vivo. J Invest
Derm 92(1),pp 105-108,1989； （ｃ）Liu P, Higuchi WI, Song W, Kurihara-Bergstro
m T, Good WR. Quantitative Evaluation of Ethanol E
ffects on Diffusion and Metabolism of β-Estradiol
in Hairless Mouse Skin. Pharm.Res 8(7),pp 865-87
2,1991；および （ｄ）Roy S, Gutierrez M, Chiang C. Permeation of
Norethindrone,Norethindrone Acetate and Norethindr
one Diacetate Through Cadaver Skin. PharmRes Suppl
6,p 1168,1989。

【００２６】適当なエストロゲンアゴニスト・アンタゴ
ニストを選択する場合、皮膚浸透性およびそれと共に経
皮供給速度が重要であるが、製剤中のエストロゲンアゴ
ニストの安定性も一つの因子でありうる。安定性は、二
つの基本的な方法、すなわち、目視検査およびインビト
ロ分散で評価するまたは測定することができる。

【００２７】目視検査は、概して、結晶形成について肉
眼的および顕微鏡的レベル両方で行われる。インビトロ
分散についても同様に、当該技術分野において標準的で
あるインビトロ放出速度に関する試験がある。概して、
これら判定基準が満たされる場合、必要とされる経皮供
給速度は容易に得られる。

【００２８】本方法で用いることができる商業的に入手
可能な経皮パッチは多数ある。単に例示の目的で本明細
書中に二つのこのようなパッチを記載するが、他のもの
を用いてもよい。

【００２９】一つの知られているシステムでは、分散し
た形でホルモンを含有するアクリル酸コポリマー基剤の
固体接着剤のマトリックスが用いられている。そのシス
テムは、例えば、ポリエチレンテレフタレートを含んで
いてよい軟質支持箔の使用を伴う。放出ライナーがもう
一つの層を形成している（接着剤と接触している）。膨
潤性多糖ガラクトマンナンをその接着剤マトリックスに
加えて、全用途にわたってパッチの表面と水分補給され
た皮膚との間の接着を改良し且つ吸蔵作用によって引き
起こされる刺激現象を減少させる。好ましくは、３層ラ
ミネートを、支持箔、薬物マトリックスおよび放出ライ
ナーから生じる。現在は、この性状の市販製品がＳＹＳ
ＴＥＮ ＴＴＳという商標で販売されている。

【００３０】もう一つの市販製品は、ＥＳＴＲＡＤＥＲ
Ｍという商標で入手可能な製品である。ＥＳＴＲＡＤＥ
ＲＭ^TMは、そのままの皮膚に連続的に適用された際に、
速度制限膜を介してエストラジオールを放出するように
設計されたエストラジオール経皮システムである。その
ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ^TMシステムは、５層、すなわち、支
持層、薬物貯蔵部、制御膜、接着剤層および保護層を外
側から内側へその順序で含む。ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ薬物
貯蔵部の質的組成は、エストラジオール、アルコールお
よびヒドロキシプロピルセルロースである。

【００３１】経皮投与のためには、既に述べられてきた
ように、任意の適当な形のパッチを選択することができ
る。ホルモン製剤の投与において有用であることが知ら
れているもう一つは、Cordes および Wolff の１９８７
年３月２７日発行の米国特許第４，６６８，２３２号に
詳細に記載されており、その開示は本明細書中に参照に
より取り込まれる。この米国特許に記載されているシス
テムは、浸透性の支持層または被覆層；その支持層また
は被覆層に隣接した貯蔵層；ホルモンに浸透性の接着剤
層およびパッチを適用する前に除去される保護層を含む
４層システムである。初めに記載されたように、支持
層、薬物マトリックス接着剤層および放出ライナーを含
む３層システムを用いてもよい。

【００３２】本発明のためのエストロゲンアゴニスト・
アンタゴニストパッチは、エタノール性ゲル型の薬物貯
蔵部を用いて製造することができる。ホルモン、好まし
くは、（−）−cis−６−フェニル−５−［４−（２−
ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの重
量は、約１４０〜７０００μｇである。そのパッチは、
約１８ｃｍ²の表面積を有してよい。外観上は、それ
は、約１０ｃｍ²のパッチを含む貯蔵部と一緒に下地に
されてよい。これは、概して、約１０〜５００μｇ／日
の経皮供給速度を与える。

【００３３】発明の詳細な記述 好ましい態様において、本発明は、単独のまたは他の化
合物と組み合わされたエストロゲンアゴニスト量または
薬学的に許容しうる誘導体の制御放出のための、支持
層、それに結合していて且つエチルセルロース、非水素
化および／または水素化コロホニウム（colophony）の
エステルおよびラウリン酸を含む感圧接着剤を用いるこ
とによって製造される活性物質含有貯蔵部から成る活性
物質含有パッチに関する。

【００３４】エチルセルロースは、塩化エチルをアルカ
リセルロースと反応させることによって生じるセルロー
スエーテルである。その構造に関しては、概して、セル
ロース分子は、酸素橋かけによって結合した無水グルコ
ースまたはセロビオース単位の鎖であると考えられる。
酸素橋かけを含むこれら無水グルコースの長鎖は、極め
て安定であり且つ充分な柔軟性を有する。これらの性質
は、本発明によるエストロゲンアゴニスト含有パッチ中
において感圧接着剤を充分に凝集性にするのに用いられ
るが、これは、適用終了後に、残留物を全く残すことな
く皮膚からパッチを除去するのに必要である。その感圧
接着剤は、エチルセルロースを５〜２５重量％、好まし
くは、８〜１４重量％の比率で含む。

【００３５】コロホニウムのエステルの例には、例え
ば、メチルエステル、グリセリンエステル、ペンタエリ
トリトールエステル、マレイン酸で修飾されたペンタエ
リトリトールエステル、マレイン酸で修飾されたグリセ
リンエステル、およびトリエチレングリコールエステル
が含まれる。エストロゲンアゴニスト含有感圧接着剤中
のコロホニウムのエステルの比率は、５０〜９０重量
％、好ましくは、６０〜８０重量％に相当する。

【００３６】その感圧接着剤は、水素化コロホニウムの
エステルを単独でかまたは非水素化コロホニウムのエス
テルと一緒に含んでいてよい。

【００３７】特に好ましいコロホニウムのエステルに
は、トリエチレングリコールエステル、グリセリンエス
テル、および水素化コロホニウムのペンタエリトリトー
ルエステルが含まれる。

【００３８】ラウリン酸は、１２個のＣ原子を有する塩
基性カルボン酸である。それは、エストラジオールの皮
膚を介する浸透を増加させる。感圧接着剤中に含まれる
ラウリン酸の比率は、１〜２０重量％、好ましくは、２
〜１５重量％に相当する。

【００３９】充分に活性物質を放出する再結晶化を含ま
ないエストロゲンアゴニスト・アンタゴニスト含有パッ
チの貯蔵部は、エストラジオールおよびその薬学的に許
容しうる誘導体を単独でまたはゲスタゲンとの組合せ
で、全貯蔵部成分に相対して１５重量％である１の全濃
度で、すなわち、１：１〜１：１０のモル比で含む。

【００４０】そのエストロゲンアゴニスト・アンタゴニ
スト含有貯蔵部は、老化防止剤、可塑剤、酸化防止剤お
よび吸収向上剤を含めた群の少なくとも一つの成分を含
んでいてよい。適当な可塑剤は、当業者に知られてお
り、例えば、ＤＥ３７４３９４６号に記載されている。
通常は、エストロゲンアゴニスト・アンタゴニスト含有
貯蔵部中の可塑剤の比率は、最大５重量％まで達する。

【００４１】更に、活性物質含有貯蔵部も、老化防止剤
を最大１重量％までの濃度で含む。これらは当業者に知
られており、例えば、ＤＥ３７４３９４６号に記載され
ている。

【００４２】不浸透性支持層および剥離可能な保護層の
ための材料も、当業者に知られている（例えば、ＤＥ３
８４３２３９号）。

【００４３】エストロゲンアゴニスト・アンタゴニスト
含有貯蔵部は、溶液からかまたは溶融液から製造するこ
とができる。

【００４４】更に、その貯蔵部は、いくつかの層から成
っていてよい。

【００４５】貯蔵部が皮膚への不充分な自己粘着性を有
する場合、それは、追加の感圧接着剤層を感圧接着剤境
界とすることがありうる。これは、その経皮パッチが全
適用期間にわたって皮膚に付着するのを確実にする。

【００４６】経皮エストロゲンアゴニスト含有パッチの
特に好ましい構造は、一般的に知られているように、マ
トリックスが活性物質放出を制御し且つ Higuchi によ
る平方根の法則にしたがうマトリックスシステムであ
る。しかしながら、膜システムが特定の場合に充分に好
都合でありうるということは理解される。この場合、活
性物質放出を制御する膜は、貯蔵部と感圧接着剤層との
間に位置する。

【００４７】経皮パッチの厚みは治療的必要条件に依
り、したがって適合しうる。通常は、それは０．０３〜
０．６ｍｍである。

【００４８】本発明の経皮パッチは、患者の皮膚に直接
適用される。好ましい適用部位は、体幹のウエストライ
ンより下の清浄な乾燥したそのままの皮膚部分である。
好ましくは、臀部、股関節部または腹部が、これらの皮
膚部分は身体運動中にしわが寄ることが最も少ないこと
から選択される。

【００４９】次の実施例において、本発明の独特の実施
態様を示す。これらは、本発明を例示するためのもので
あり、いずれにせよ、発明を制限するものではない。部
および百分率は全て、特に断らない限り重量による。

【００５０】

【実施例】実施例１ （−）−cis−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２−オールをポリマーマ
トリックス中に溶解させて、この化合物約１０〜５００
μｇ／日を７日間放出するパッチを形成することによっ
て７日用パッチを製造する。

【００５１】実施例２ （−）−cis−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２−オールをポリマーマ
トリックス中に溶解させて、この化合物約１０〜５００
μｇ／日を１４日間放出するパッチを形成することによ
って１４日用パッチを製造する。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年５月２９日（２０００．５．２
９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｇは、

【化２】 であり；そしてＲはＨ、ＯＨ、ＦまたはＣｌである）を
有する化合物から選択される請求項１に記載の経皮手
段。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 5/30 5/30 5/32 5/32 9/00 9/00 15/00 15/00 19/10 19/10 35/00 35/00

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エストロゲンアゴニスト・アンタゴニス
   ト療法を必要としているヒトを治療する方法であって、
   有効量の該エストロゲンアゴニスト・アンタゴニストを
   経皮手段によって投与することを含む上記方法。
2. 【請求項２】 前記経皮手段が経皮パッチである請求項
   １に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記エストロゲンアゴニスト・アンタゴ
   ニストが、式 【化１】 （式中、Ｇは、 【化２】 であり；そしてＲはＨ、ＯＨ、ＦまたはＣｌである）を
   有する化合物から選択される請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記経皮パッチがヒドロゲル組成物であ
   る請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記経皮パッチが薬物貯蔵パッチである
   請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記エストロゲンアゴニスト・アンタゴ
   ニストの前記ヒトへの投与を１０〜５００μｇ／日の実
   質的に等しい量で３〜１４日間にわたって与える経皮パ
   ッチ。
7. 【請求項７】 マトリックスまたは貯蔵部および薬学的
   有効量の（−）−cis−６−フェニル−５−［４−（２
   −ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，
   ６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまた
   は薬学的に許容しうる塩を含む経皮パッチ。