JP2001058991A

JP2001058991A - スルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JP2001058991A
Application number: JP11233914A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawamoto; 博川元; Satoshi Ozaki; 諭司尾崎; Yoshiki Ito; 良樹伊藤; Zenichi Iwazawa; 善一岩沢
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2001-03-06

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物等に関する。【効果】本発明の化合物はノシセプチン受容体ＯＲＬ１
へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性
疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼
痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒ
ネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代
表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、
抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗
痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞
踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又
は低血圧治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野において
有用である。更に詳しくは、本発明のスルホンアミド誘
導体は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチン
の結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表
される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満
薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎＦＱ
と同一物質）はオピオイドペプチドと類似の構造を持つ
１７アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは
侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空
間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬
の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作
用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用など
を有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介
して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与している
と考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７
７巻、５３２頁（１９９５年）；ソサイエティー・フォ
ー・ニューロサイエンス（ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２２巻、４５５頁（１９９６
年）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、
８巻、４２３頁（１９９７年）；ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、９巻、１９４頁（１９９７
年）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、７５巻、１頁及び３３３頁（１９９６年）；ライ
フ・サイエンス（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、６０
巻、ＰＬ１５頁及びＰＬ１４１頁（１９９７年）等参
照］。また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止
されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性
が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが
知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ）、２３７巻、１
３６頁（１９９７年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、
３９４巻、５７７頁（１９９８年）等参照］。

【０００３】したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１
へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌
性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性
疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モル
ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強
薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療
薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療
薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治
療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待でき
る。

【０００４】本発明化合物と近似する化合物としては、
例えば国際公開ＷＯ９８／５４１６８号公報記載の化合
物等が挙げられる。しかしながら、該公報には、本発明
化合物について何ら具体的に開示も示唆もされていな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ノシ
セプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害
する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性
鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機
能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分
裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗
うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬
を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）

【０００７】

【化８】

【０００８】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂を；Ａ²は低級アルキレン基又は低級アルケニレン基
を；ｍは０又は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高
い親和性を有し、ノシセプチンの作用を阻害することに
より、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性
リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対す
る鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服
薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、
鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイ
マー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキン
ソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療
薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であるこ
とを見出し本発明を完成した。

【０００９】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその塩並びにその製造法及び用途に関する。

【００１０】本明細書に記載された記号及び用語につい
て説明する。

【００１１】「低級アルキレン基」とは、炭素数１ない
し６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味し、例え
ばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメ
チレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１−メチ
ルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、メチル
メチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、
ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン
基、２，２−ジメチルトリメチレン基等が挙げられる。

【００１２】「低級アルケニレン基」とは、炭素数２な
いし６の直鎖状又は分岐状のアルケニレン基を意味し、
例えばプロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニ
レン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、１
−メチルプロペニレン基、２−メチルプロペニレン基、
３−メチルプロペニレン、３，３−ジメチルプロペニレ
ン基等が挙げられる。

【００１３】「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし
６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチ
ルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブ
チル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，
２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げ
られる。

【００１４】一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」と
は、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例
えば塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げるこ
とができる。

【００１５】該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例え
ばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩等
の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩等が挙げられる。

【００１６】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その置
換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性
体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合がある
が、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はこれら全ての立体
異性体及びそれらの混合物をも包含する。

【００１８】Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を意
味し、ｍは０又は１を意味するが、例えば、Ａ¹がＣＨ₂
であり、かつ、ｍが１である化合物等が好適である。

【００１９】すなわち、式

【００２０】

【化９】

【００２１】で表される基は、２−アゼチジニル基、２
−ピロリジニル基、３−モルホリニル基又は２−ピペリ
ジル基を意味し、該基としては、例えば２−ピロリジニ
ル基等が好適である。

【００２２】Ａ²は低級アルキレン基又は低級アルケニ
レン基を意味する。

【００２３】Ａ²の低級アルキレン基としては、例えば
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適であ
る。

【００２４】Ａ²の低級アルケニレン基としては、例え
ばプロペニレン基等が好適である。

【００２５】Ａ²としては、低級アルキレン基が好適で
ある。

【００２６】Ｒ¹は低級アルキル基を意味する。

【００２７】Ｒ¹の低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基等、より好ましくはメチ
ル基等が好適である。

【００２８】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００２９】本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造
法又は実施例に示す方法等により製造することができ
る。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応
例に限定されるものではない。

【００３０】製造法１一般式（ＩＩ）

【００３１】

【化１０】

【００３２】［式中、Ｌ¹は脱離基を意味し、Ｒ¹は前記
の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００３３】

【化１１】

【００３４】［式中、Ｐ¹はイミノ基の保護基を；Ｐ²は
水素原子又はスルホンアミドの保護基となりうる基を意
味し、Ａ¹、Ａ²及びｍは前記の意味を有する］で表され
る化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ）

【００３５】

【化１２】

【００３６】［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ、Ｐ¹、Ｐ²及びＲ¹
は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合
物の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を製造することができる。

【００３７】Ｌ¹で示される「脱離基」としては、例え
ば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン
原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等の有機スルホニ
ルオキシ基又はＮ−メチルピロリジニウム基、イミダゾ
リル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基等が挙げら
れる。

【００３８】「イミノ基の保護基」としては、有機化学
の分野でそれ自体よく知られたイミノ基の保護基を挙げ
ることができ、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の
低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェ
ニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールア
ルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の
低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、
ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等が好ましい。

【００３９】「スルホンアミド基の保護基となりうる
基」とは、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）
の化合物との反応を妨げることなく、また、反応後に生
成したスルホンアミドの保護基の機能を有する基であれ
ばいずれの基でもよいが、例えばベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−
ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒド
リル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロ
イル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；
例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等の
アリールアルカノイル基；例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基等が挙げられ、特にベンジル基、ベンズヒドリル
基等が好ましい。

【００４０】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）の両者を等モル又はどちらか一
方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさな
い不活性溶媒中で行われる。

【００４１】当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例え
ばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等の非プロ
トン性極性溶媒、水等が好ましい。

【００４２】また、上記反応は塩基の存在下に行うこと
が好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等
の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が好ましい。

【００４３】当該塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表
される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、
好ましくは１ないし２モルである。

【００４４】反応温度は、通常、−７８℃ないし１５０
℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。

【００４５】反応時間は、通常、５分間ないし７日間、
好ましくは３０分間ないし２４時間である。

【００４６】反応終了後、常法により処理し、一般式
（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。

【００４７】このようにして得られた一般式（ＩＶ）で
表される化合物の保護基を除去することにより、一般式
（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【００４８】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び
目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文
献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒ
ｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）
（以下、文献Ｐという）等参照］又はそれに準ずる方法
に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すな
わち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましく
はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし
大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる
化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル
触媒等を用いる接触還元等により行われる。

【００４９】上記の方法により得られた一般式（Ｉ）の
化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等
を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手
段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成され
る。

【００５０】一般式（Ｉ）の化合物は、常法により医薬
として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩か
ら遊離化合物への変換も常法に従って行うことができ
る。

【００５１】一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される
化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法
［国際公開ＷＯ９８／５４１６８号公報；ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、３３巻、２１５７頁（１９６８年）；同４３
巻、１４７頁（１９７８年）；オーガニック・リアクシ
ョンズ（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ）、４０
５頁（１９７５年）等参照］若しくはこれらの方法に準
ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記
載する方法等により製造することができる。

【００５２】製造法Ａ

【００５３】

【化１３】

【００５４】［式中、Ｌ²は脱離基を；Ｒ^xは−Ａ²−Ｎ
Ｈ−Ｐ²で表される基へ変換しうる基を意味し；Ａ¹、Ａ
²、ｍ、Ｐ¹及びＰ²は前記の意味を有する］本製造法は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法
である。本製造法によれば、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物は、一般式１で表される化合物と一般式２で表
される化合物とを反応させ一般式３で表される化合物と
し、次いで該化合物３上のＲ^xで表される基を−Ａ²−Ｎ
Ｈ−Ｐ²で表される基へ変換することにより製造するこ
とができる。

【００５５】Ｌ²で示される「脱離基」としては、例え
ば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン
原子、又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ
基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。

【００５６】Ｒ^xの「−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ
変換しうる基」とは、−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基上
のアミノ基にアミノ基の保護基を有する基であって、当
該保護基を除去することにより所望の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²
で表される基へ変換できる基の他、有機化学の分野でそ
れ自体よく知られた、各種官能基変換反応又は増炭反応
等を適宜組み合わせることにより、−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で
表される基へ変換できる基であればいずれの基でもよい
が、該基としては、アミノ基が保護された−Ａ ²−ＮＨ
−Ｐ²で表される基の他、例えばアジド低級アルキル
基、アジド低級アルケニル基、シアノ基、シアノ低級ア
ルキル基、シアノ低級アルケニル基、ハロ低級アルキル
基、ハロ低級アルケニル基若しくは低級アルケニル基、
又は保護されていてもよい、ホルミル基、ホルミル低級
アルキル基、ホルミル低級アルケニル基、低級アルキル
カルボニル基、低級アルキルカルボニル低級アルキル
基、低級アルキルカルボニル低級アルケニル基、カルボ
キシル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級
アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基若しくはヒド
ロキシ低級アルケニル基等が挙げられる。

【００５７】上記の官能基を有する「低級アルキル基」
又は「低級アルケニル基」とは、各種官能基変換反応又
は増炭反応等による該基の変換後に、Ａ²で表される
「低級アルキレン基」又は「低級アルケニレン基」とな
りうる基を意味する。

【００５８】「アミノ基の保護基」としては、前記のイ
ミノ基の保護基に加えて、例えばフタロイル基；例えば
ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニト
ロベンジリデン基等のアラルキリデン基等の２価の保護
基が挙げられる。

【００５９】「ホルミル基又はカルボニル基の保護基」
としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、
ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げら
れる。

【００６０】「カルボキシル基の保護基」としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば
２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル
基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例
えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラル
キル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

【００６１】「ヒドロキシ基の保護基」としては、例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シ
リル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメ
チル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル
基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙
げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、トリチル基、ベンズヒドリル基、トリメチルシリル
エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル
基、ベンジル基等が好ましい。

【００６２】一般式１で表される化合物と一般式２で表
される化合物との反応は、化合物１と化合物２の両者を
等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反
応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

【００６３】当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例え
ばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が好ま
しい。

【００６４】また、上記反応は塩基の存在下に行うこと
が好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等
の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が好ましい。

【００６５】当該塩基の使用量は、一般式１で表される
化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好まし
くは１ないし２モルである。

【００６６】反応温度は、通常、−７８℃ないし１５０
℃、好ましくは室温ないし１２０℃である。

【００６７】反応時間は、通常、５分間ないし７日間、
好ましくは３０分間ないし２日間である。

【００６８】反応終了後、常法に従い処理し、一般式３
で表される化合物を製造することができる。

【００６９】一般式３で表される化合物上のＲ^xで表さ
れる基を−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ変換して一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物とする工程は、Ｒ^xで表
される基がアミノ基が保護された−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表
される基の場合には、常法に従って、アミノ基の保護基
を除去することにより行うことができ、Ｒ^xで表される
基がその他の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ変換しう
る基である場合には、有機化学の分野でそれ自体よく知
られた、各種官能基変換反応又は増炭反応等を適宜組み
合わせることにより行うことができる。

【００７０】アミノ基の保護基の除去は、前記製造法に
記載の文献Ｐ記載の方法に準じて行うことができる。

【００７１】アジド基のアミノ基への変換は、例えばパ
ラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、ホ
スフィン還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等によ
り行うことができる。

【００７２】シアノ基のアミノ基への変換は、例えば酸
化白金触媒等の金属触媒を用いる接触還元、又は水素化
金属錯体を用いる還元等により行うことができる。

【００７３】保護された、又は無保護のホルミル基又は
カルボニル基のアミノ基への変換は、必要に応じ保護基
を除去し、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム若しく
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の
存在下にアミンを作用させる還元的アミノ化反応を行う
か、又はホルミル基をオキシム若しくはイミンへと変換
した後、ラネーニッケル触媒等の金属触媒を用いる接触
還元、若しくはナトリウム若しくは水素化金属錯体を用
いる還元を行うことにより達成できる。

【００７４】ハロゲン原子のアミノ基への変換は、例え
ばアミノ基による置換を行うか、又はアジド基へと変換
した後、上記の方法を用いる等により行うことができ
る。

【００７５】保護された、又は無保護のヒドロキシ基の
アミノ基への変換は、必要に応じ保護基を除去した後、
例えばアジド基、ハロゲン原子等を経由することにより
行うか、又はホルミル基へ酸化した後、上記の方法によ
り行うことができる。

【００７６】ヒドロキシ基のホルミル基への酸化は、例
えばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化法、ピリジニウムクロ
ロクロメイト（ＰＣＣ）酸化法、ピリジニウムジクロメ
イト（ＰＤＣ）酸化法、デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ）酸化法、パリ（Ｐａｒｉｋｈ）酸化法等を用
いて行うことができる。

【００７７】保護された、又は無保護のカルボキシル基
のアミノ基への変換は、例えば水素化金属錯体等を用い
る還元によりヒドロキシ基へと変換した後、上記の方法
によるか、又は必要に応じ保護基を除去した後、例えば
ホフマン転位、シュミット転位若しくはクルチウス転位
等を行い、次いで生成物を加水分解することにより行う
ことができる。

【００７８】Ｒ^xが低級アルケニル基である場合には、
例えば当該低級アルケニル基にヒドロホウ素化−酸化法
によりヒドロキシ基を導入するか、又は当該低級アルケ
ニル基の二重結合をオゾン分解してホルミル基等を形成
した後、上記の方法によりアミノ基を導入することがで
きる。

【００７９】上記の各種官能基変換反応を、必要に応
じ、有機化学の分野でそれ自体よく知られた各種増炭反
応と組み合わせることにより、所望の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²
で表される基を有する化合物を製造することができる。

【００８０】当該増炭反応は、通常、有機化学の分野で
よく知られた炭素−炭素結合形成反応を用いて行うこと
ができ、該炭素−炭素結合形成反応としては、例えば塩
基の存在下又は非存在下に行われる置換反応若しくは付
加反応；有機金属試薬を作用させることによる付加反
応；塩基存在下におけるホスホニウム塩若しくはホスホ
ナートとの反応等を挙げることができる。

【００８１】Ｒ^xで表される基を−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表
される基へ変換する工程において、Ｐ²が水素原子であ
る基が生成し、該基にＰ²のスルホンアミド基の保護基
となりうる基を導入する必要がある場合、当該Ｐ²の導
入工程は、前記製造法に記載の文献Ｐ記載の方法に準じ
て行うことができる。

【００８２】なお、一般式１又は２で表される化合物は
市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例・参考例
記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組
み合わせることにより製造することができる。

【００８３】本発明の化合物の医薬としての有用性は、
例えば下記の薬理試験例により証明される。

【００８４】薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻
害実験）ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを
発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組み
込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次にｐＣＲ３／
ＯＲＬ１をトランスフェクタム（ニッポンジーン）を用
いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌＧ４１８に耐
性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この
安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行な
った。

【００８５】調製された膜画分、５０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］Ｔ
ｙｒ¹⁴−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍｐｈ
ａｒｍａｃｉａｂｉｏｔｅｃｈ）、１ｍｇＳＰＡ
（Ａｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａｂｉｏｔｅｃ
ｈ）及び被験化合物をＮＣｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグ
ネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳ
Ａ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁
し、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射
活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性
は、様々な濃度の本発明化合物による［¹²⁵Ｉ］Ｔｙｒ
¹⁴−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ
₅₀値）で表した。その結果を表１に示す。

【００８６】

【表１】

【００８７】薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質
活性化に対する拮抗作用）ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞
を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被
験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より
調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ
ＧＴＰγ［³⁵Ｓ］（ＮＥＮ）、１．５ｍｇＳＰＡ（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａｂｉｏｔｅｃｈ）
及び被験化合物をＧＤＰｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭＨ
ｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭＥＤＴＡ、５μＭＧＤＰ、ｐＨ
７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベー
トした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋
白質活性化に対する拮抗作用は、様々な濃度の本発明化
合物によるＧＴＰγ［³⁵Ｓ］結合の５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀値）で表した。その結果を表２に示す。このことか
ら本発明化合物はノシセプチンによるＧ蛋白質活性化に
対して拮抗作用を有することが示された。

【００８８】

【表２】

【００８９】以上の結果より、本発明の化合物はノシセ
プチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的
に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、
慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に
対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性
克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服
薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツ
ハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パー
キンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治
療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であ
る。

【００９０】一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又
は非経口的に投与することができ、そしてそのような投
与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モル
ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強
薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療
薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療
薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治
療薬又は低血圧治療薬として供することができる。本発
明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に
合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤
化の後投与することも可能である。その際の添加剤とし
ては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が
使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チ
タン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウ
モロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白
色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水
りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニ
ルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケ
イ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビア
ゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコー
ル、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン等が挙げられる。

【００９１】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ
剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げ
られ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って
調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用
時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であ
ってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生
理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、
更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００９２】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤
の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

【００９３】本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表
される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満
薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回
数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的と
する治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経
口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／
ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、
０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与す
るのが好ましい。また、症状によっては予防的に投与す
ることも可能である。

【００９４】

【発明の実施の形態】実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。

【００９５】

【実施例】実施例１１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン二塩酸塩の製造（１）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン１８７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に室温に
てトリエチルアミン０．３ｍｌ及びメタンスルホニルク
ロリド０．１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反
応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ
₂₅ ₄，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）；クロロホルム／
メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２１
０ｍｇを得た。（２）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オンの製造１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン２１０ｍｇのエタノー
ル２ｍｌ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素４０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で１６時間攪拌し
た。反応溶液をセライトろ過して、ろ液を濃縮し得られ
た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）；
クロロホルム／メタノール＝４／１）にて分離精製し表
題化合物１１６ｍｇを得た。（３）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン１１６ｍｇに１０％塩化水素−メタノールを作用させ
ることにより表題化合物１２２ｍｇを得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４６−
１．８８（１６Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（６Ｈ，
ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１７（３
Ｈ，ｍ），３．２８−３．４８（５Ｈ，ｍ），３．６７
−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６３−
４．７８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（２Ｈ，
ｍ），７．３０−７．４２（３／２Ｈ，ｍ），７．７３
−７．８２（１／２Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５３２実施例２１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（３−メチルスルホニルアミノプロピル）−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１−プロペ
ニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］
−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを用い実施例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。

【００９７】（遊離塩基として）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６−１．３２（２
Ｈ，ｍ），１．３７−１．９５（２３Ｈ，ｍ），２．３
５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４
Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．２０
（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．
７９−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６２（１
Ｈ，ｍ），５．１５−５．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．０
４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（１
Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５６０実施例３１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（３−メチルスルホニルアミノプロピル）−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノプロピルメチ
ル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−
３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オンを用い、実施例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２５−
１．８９（２０Ｈ，ｍ），２．０３−２．３１（６Ｈ，
ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．４２（９
Ｈ，ｍ），３．６５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９２
−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．．２０−４．４０（２
Ｈ，ｍ），４．４８−４．６３（１／２Ｈ，ｍ），７．
１６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（２
Ｈ，ｍ），７．６８−７．７５（１／２Ｈ，ｍ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５６０参考例１１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オンの製造（１）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチ
ル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オンの製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン５．８５ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液にｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシクロリド５．１９ｇ及びイ
ミダゾール３．２１ｇを加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて分離精製し表題化合
物４．６２ｇを得た。（２）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチ
ル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製
造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４
−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン４．６２ｇのジメチルホルムアミド
３００ｍｌ溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム０．４
５ｇを加え、室温で３０分間攪拌し、次いで（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ルブロミド５．５９ｇを加え、６０℃にて１４時間攪拌
した。反応液を氷冷下酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて分離精製し
表題化合物６．３５ｇを得た。（３）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４
−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン６．３５ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に１Ｍフッ化テト
ラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液１５．
３ｍｌを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１〜０／１）にて分離精製し表題化合物３．１１ｇを
得た。（４）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−メチルスルホニルオキシメチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンの製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン４６８ｍｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液
に室温にてトリエチルアミン１ｍｌ及びメタンスルホニ
ルクロリド０．３ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物５６２
ｍｇを得た。（５）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−
シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンの製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−メチルスルホニルオキシメチル−４−ピペリジル］−
３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン５６２ｍｇのジメチルホルム
アミド３０ｍｌ溶液に室温にてアジ化ナトリウム１６４
ｍｇを加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）にて分離精製し表題化合物２０６ｍｇを得た。（６）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−
シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンの製造１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン２０６ｍｇのテトラヒドロフラン−水（２０ｍ
ｌ−２ｍｌ）混液に室温にてトリフェニルホスフィン１
７６ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液の
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄，Ａｒｔ５７
４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝４／
１）にて分離精製し表題化合物１８７ｍｇを得た。参考例２１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１−プロペ
ニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］
−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンの製造（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピ
ペリジンの製造（１ＲＳ，５ＲＳ）−７−オキソ−１−［（１Ｓ）−１
−フェニルエチル］−２−アザ−６−オキサビシクロ
［３．２．１］オクタン２０．５ｇのメタノール２００
ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．６５ｇを加え、室温にて３
０分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム１５．４ｇを加
え室温にて３０分間攪拌した。メタノールを留去し、得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝２／３〜酢酸エチル）にて分離精製し低
極性画分より表題化合物１０．２ｇを、高極性画分より
表題化合物のエナンチオマー１２ｇを得た。（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシカルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジンの製造（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジ
ン１５．０３ｇのクロロホルム１５０ｍｌ溶液に氷冷下
トリエチルアミン２０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリ
ド５．３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液
をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより表題化合物の粗生成物を得た。（３）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシカル
ボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリ
ジンの製造上記の（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシカルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジン粗生成物のジメチルホルムアミド
１５０ｍｌ溶液に室温にてアジ化ナトリウム１１．３ｇ
を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合物粗
生成物１４．１ｇを得た。（４）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシカル
ボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリ
ジンの製造（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン１
４．１ｇのテトラヒドロフラン−水（１５０ｍｌ−１５
ｍｌ）混液に室温にてトリフェニルホスフィン１８ｇを
加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に戻し
テトラヒドロフランを留去し、１規定塩酸を加えクロロ
ホルムにて３回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムにて
アルカリ性とした後酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合
物１１．５ｇを得た。（５）（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−
（２−ニトロフェニルアミノ）−１−［（１Ｓ）−１−
フェニルエチル］ピペリジンの製造（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン１
１．５ｇのｎ−ブタノール１２０ｍｌ溶液に２−フルオ
ロニトロベンゼン９．２８ｍｌ、炭酸ナトリウム１８．
７ｇを加え、１３０℃にて１．５時間攪拌した。反応液
を室温に戻してろ過後ろ液をトルエンにて共沸留去し、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて分離精製し表題
化合物１４．２ｇを得た。（６）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリ
ジル］−３−メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−
ニトロフェニルアミノ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジン２．６４ｇを６６％含水エタノー
ル４５ｍｌに懸濁し鉄２．３ｇ及び塩化アンモニウム
３．７ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に
戻しセライトろ過後エタノールを留去し、得られた残渣
を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、得られた残渣をク
ロロホルム３０ｍｌに溶解し氷冷下カルボニルジイミダ
ゾール２．２ｇを加え、室温にて１晩攪拌した。反応液
をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチ
ルアミン３．８ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド１．
１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝７／３）にて分離精製し表題化合物３．０ｇを得
た。（７）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−３−
メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−１−
［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリジル］
−３−メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン１１．５ｇのメタノール１
２０ｍｌ溶液に塩酸４ｍｌ及び２０％水酸化パラジウム
−炭素２ｇを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で４時間
攪拌した。反応溶液をセライトろ過して、ろ液を濃縮後
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣を塩化メチレン１００ｍｌに
溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド５．３ｇを加
え、室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム６．４ｇを加え３時間攪拌した。塩
化メチレンを留去後酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し
表題化合物９．１ｇを得た。（８）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの
製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−３−メチル
スルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン３．１ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ
溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒ
ドロフラン溶液９ｍｌを加え、室温にて１晩攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することによ
り表題化合物の粗生成物２．８ｇを得た。（９）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製
造上記の１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン粗
生成物２．８ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液に氷
冷下水素化リチウムアルミニウム５００ｍｇを加え、室
温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより表題化合物１．６４ｇを得た。（１０）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い参考
例１（１）〜（３）と同様の方法にて表題化合物を製造
した。（１１）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン５９９ｍｇのジメチルスルホキシド１２
ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８５ｍｌ及び三酸化硫
黄・ピリジン錯体４８６ｍｇを加え、室温にて３０分間
攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで希釈し、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１２ｍｌに
溶解し、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル０．４１ｍ
ｌ及び水素化ナトリウム６１ｍｇを加え、室温にて３０
分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製
し表題化合物５７６ｍｇを得た。（１２）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン及び１−
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン５７６ｍｇのエタノー
ル１０ｍｌ溶液に水素化ホウ素リチウム１９０ｍｇを加
え、４０℃に加温して４時間攪拌した。反応液に水を加
え酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル／
アセトン＝１／１）にて分離精製し１−［（２Ｒ，４
Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２−（３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン２２２ｍｇ、及び１−［（２Ｓ，４Ｒ）
−１−シクロオクチルメチル−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン２８１ｍｇを得た。（１３）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１
−プロペニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンを用い参考例１（４）
〜（６）と同様にて表題化合物を製造した。参考例３１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンを参考例２（１０）〜（１２）と同様に
処理して得られた１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオ
クチルメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い、参考
例２（１３）と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【００９９】

【発明の効果】本発明の化合物はノシセプチン受容体Ｏ
ＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するの
で、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマ
チ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛
薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モ
ルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作
用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病
治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病
治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿
症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。

【０１００】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者岩沢善一茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内Ｆターム(参考） 4C063 AA03 CC26 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA43 ZA70 ZA81 ZC39 ZC42 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩。
【請求項２】Ａ¹がＣＨ₂であり、かつ、ｍが１である請
求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａ²が低級アルキレン基である請求項１記
載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹がメチル基である請求項１記載の化合
物。
【請求項５】一般式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｌ¹は脱離基を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）【化３】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｐ¹はイミノ基の保護基を；Ｐ²は水素原子又は
スルホンアミドの保護基となりうる基を意味する］で表
される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ）【化４】［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ、Ｐ¹、Ｐ²及びＲ¹は前記の意味
を有する］で表される化合物とし、該化合物の保護基を
除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）【化５】［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ及びＲ¹は前記の意味を有する］
で表される化合物又はその塩の製造法。
【請求項６】一般式（Ｉ）【化６】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体
拮抗薬。
【請求項７】一般式（Ｉ）【化７】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表さ
れる麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥
満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬。