JP2000516198A - セロトニンの再取り込み阻害剤の胃腸に対する作用を克服するための５ｈｔ４レセプター拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はセロトニン再取り込み阻害剤の胃腸に対する副作用を回避、緩和、抑制、もしくは克服するための５ＨＴ４レセプターのレセプター拮抗剤の使用に関する。本発明は更には、セロトニン再取り込み阻害剤の胃腸に対する副作用を緩和、抑制、もしくは克服するための５ＨＴレセプター拮抗剤を含む薬剤学的製剤、ならびに５ＨＴ４レセプター拮抗剤およびセロトニン再取り込み阻害剤を含む薬剤学的組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 セロトニンの再取り込み阻害剤の胃腸に対する作用を克服するための５ＨＴ４レ セプター拮抗剤の使用 本発明は、（選択的）セロトニン再取り込み阻害剤の胃腸における副作用を回 避、緩和、抑制、もしくは克服するための５ＨＴ４レセプターの拮抗剤の使用に 関する。本発明は更には、セロトニンの再取り込み阻害剤の胃腸における副作用 を回避、緩和、抑制、もしくは克服するための、５ＨＴ４−レセプタ拮抗剤およ びセロトニン再取り込み阻害剤を含む薬剤学的製剤にも関する。 多くの異形をとる鬱病は最近では以前にも増して一般大衆に一層深く認識され るようになってきている。今日では鬱病は極度に損害の大きな疾患、かつ人口の 内で驚くべき大きな割合の人が患っている疾患として認識されている。自殺は鬱 病の中の最も極端な行動様式ではあるが、それほど深刻な症状に至っていない多 くの人々は苦痛を伴い、かつ部分的もしくは完全に何もできない状態で暮らして おり、これはその患者の家族にも悪影響を及ぼしうる。 鬱病は他の疾患もしくは症状と関連しているか、もしくはそのような他の症状 により引き起こされることがよくある。例えば鬱病はパーキンソン（Ｐａｒｋｉ ｎｓｏｎ’ｓ）病；ＨＩＶ感染；アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病；お よび蛋白同化ステロイドの乱用に関連する。鬱病は更にはいずれかの物質の乱用 に関連するかも知れず、あるいは頭部損傷、精神発達遅滞、もしくは脳卒中の結 果としてか、またはそれら と組合わされて生じる行動障害に関与するかも知れない（欧州特許第０７１４６ ６３号）。 過去２０年間の間には、抗鬱剤での鬱病の治療は入院させた鬱病入院患者の治 療から外来という状況に推移してきている。ここ数年の間には、中低度もしくは 緩和な抑鬱的症状を伴う患者を含む大多数の鬱病患者は一次医療で現在治療され ている。最近の研究により軽い鬱病が深刻な状況にあり、その患者に対する社会 的および経済的責務ならびに社会に対する高い費用を意味するということが示さ れている。そのような患者は抗鬱剤での治療から利益を得ることは明らかである 。治療学的慣習におけるこの革命に貢献する主要要員の内の一つは新規抗鬱剤の 導入であり、それら新規抗鬱剤の中でも選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓ ＳＲＩ）類が最も重要でありかつ最も広く処方されている。ＳＳＲＩは副作用の 発症率が一層低いと言われているものの、ＳＳＲＩの使用は依然として多数の不 利な作用により阻まれている。ＳＳＲＩでの治療中に最も頻繁に生じる不利な効 果は例えば下痢／軟便、便秘のような胃腸障害であり、その発症率は６〜３７％ である（Ｄｒｕｇｓ ４３（Ｓｕｐｐｌ．２）、１９９２）。吐き気は発症率に 関しては主要となる不利な効果である。これらの不利な効果は程度は軽度から中 低度まであるものの、そのため患者の中にはＳＳＲＩでの治療にしりごみしてし まうものもいる。吐き気を原因に治療取り消しを行った患者のパーセンテージの 範囲はそれらの患者の３〜８％の範囲内である。それに加え、ＳＳＲＩの投与の 後には患者が消化不良を患うことがたびたび観察されている。 ＳＳＲＩの投与に関連する胃腸障害が主に胃のコンプライアンスの減少に起因 することを我々は発見した。「胃のコンプライアンス」は胃壁 に作用する圧力に対する胃の容積の比率として表現され得る。胃のコンプライア ンスは胃の緊張状態に関連しており、この状態は近位胃の筋肉線維の緊張性収縮 の結果である。この近位部分は調節を受けた緊張性収縮（胃の収縮状態）を発揮 することにより胃の貯蔵機能、すなわち胃の収容および空腹を達成する。食物摂 取に対する応答としての適応性弛緩の障害がＳＳＲＩの使用に関連する幾つかの 胃腸障害もしくは疾患の病体生理学的原因となってよい。 ＳＳＲＩの摂取の後に消化不良を患う患者は空腹感を感じるが、通常の食事を 終えることができない。この現象は、この胃のコンプライアンスの減少により説 明される。通常被験者が食事を食べ始める際には、胃は適応性弛緩を示し、すな わちこれは摂取される食物を受け入れるために胃が弛緩するということである。 この適応性弛緩は胃のコンプライアンスが阻まれている際には不可能となる。 解決すべき問題はＳＳＲＩの摂取に関連する胃腸障害を回避、緩和、抑制、も しくは克服するための手段を提供することであり、これはつまり胃の緊張状態に より低下している胃のコンプライアンスを通常のレベルにまで正常化させること である。 意外なことに我々は、５ＨＴ４レセプター拮抗剤がＳＳＲＩの投与により引き 起こされる胃のコンプライアンスの減少を正常化させ、そのことによりＳＳＲＩ の投与により引き起こされる胃腸障害を回避、緩和、抑制、もしくは克服できる ことを見いだした。５ＨＴ４レセプター拮抗剤自体は胃のコンプライアンスに影 響を及ぼすことがなく、それらはＳＳＲＩにより引き起こされる胃への作用と単 に拮抗するに過ぎないように思われることは特筆すべきである。 従って、ＳＳＲＩにより引き起こされる胃腸障害を回避、緩和、抑制、もしく は克服するための医療薬の製造のための５ＨＴ４レセプター拮抗剤の使用が提供 される。更にはＳＳＲＩの胃腸障害を回避、緩和、抑制、もしくは克服する方法 も提供される。 本明細書で用いられる際には用語「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」は、 セロトニンの（再）取り込みを選択的に阻害する化合物を意味する。ある化合物 が選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるかどうかを決定するための適切な検 査は当該技術分野において知られている（総説についてはＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎ ｃｅｓ）５７、４１１−４４１、１９９５、を参照されたい）。 用語「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」もしくは「ＳＳＲＩ」は本明細書 中これ以降に両方共が用いられる。その用語は、その化合物自体、あるいは適切 な場合にはその薬剤学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、または再び適切な 場合にはその立体化学的異性形態を意味する。 用語「５ＨＴ４レセプター拮抗剤」はその化合物自体、あるいは適切な場合に はその薬剤学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、または再び適切な場合には その立体化学的異性形態を意味する。 本明細書これ以前に述べられる薬剤学的に許容される酸付加塩はその化合物を 形成することができる治療学的に有効な無毒性の酸付加塩形態を含むことが意味 される。塩基性特性を有する化合物は前記塩基形態を適切な酸で処理することに よりそれらの薬剤学的に許容される酸付加塩に転化することができる。適切な酸 は例えば、一例では塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硫酸； 硝酸；およびリン酸などのような無機酸；あるいは例えば、一例では酢酸、プロ パン酸、ヒドロキ シ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン ジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シ クラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などのような有 機酸を含む。 本明細書これ以前に述べられる薬剤学的に許容される付加塩はその化合物を形 成することができる治療学的に有効な無毒性の塩基付加塩形態を含むことが意味 される。このような塩基付加塩形態の例は例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、 カルシウム塩、および更には例えば一例ではアンモニア、アルキルアミン類、ベ ンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、例えばアルギニン、リ シンのようなアミノ酸類でもある。 本明細書これ以前に用いられる用語付加塩は更には、その化合物ならびにその 塩が形成され得る溶媒化合物をも含む。このような溶媒化合物は例えば水和物お よびアルコラートなどである。 用語「立体化学的異性形態」は本明細書内これ以前に用いられる場合には化合 物が保持することがある、生じる可能性のある異なる異性形態を特定する。 用語「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」もしくは「ＳＳＲＩ」は更には実 際に有効な成分を放出してよいプロドラッグもしくは形態をも意味してよい。 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉ ｎ Ｒｅｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は例えば、フラボキサミン、フル オキセチン、パロキセチン、セルトラリン、キタロプ ラム、ベンラファキシン、ケリクラミン、デュロキセチン、ミルナキプラン、ネ ファゾドン、シアノドシエピン、ＣＧＰ−６０８５−Ａ、ＦＧ−７０８０、ＬＹ −２８０２５３、ＬＹ−２８５９７４、もしくはＲＰ６８３０３である。（この リストは限定的であることを意味するのではない）。これらの選択的セロトニン 再取り込み阻害剤（Ｒｅｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の概要は例えばＰ ｒｏｕｓ Ｊ．Ｒ．により、Ｔｈｅ Ｙｅａｒ Ｄｒｕｇｓ Ｎｅｗｓ）１９９ ５ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ページ４７および４８に提供されている。ＣＧＰ−６０８ ５−Ａは４−（５，６−ジメチル−２−ベンゾフラニル）ピペリジンＨＣｌであ り、かつ最初にはＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４６、３８７（１９７７ ）に記載された。 用語「５ＨＴ４レセプター拮抗剤」は本明細書に用いられる場合には、ＩＵＰ ＨＡＲにより特定されているように５ＨＴ４レセプターに結合し（Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）１９９４、４４、１５７−２０３、を参 照されたい）かつ５ＨＴ４拮抗剤の効果を拮抗する化合物を意味する。ある化合 物が５ＨＴ４レセプター拮抗剤であるかどうかを決定するための適切な検査は、 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９３）、１５９３−１５９９に記載される「モル モット（Ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ）遠位結腸」−検査か、もしくはＡｒｃｈ．Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）３４３、４３９−４４６、に記載される検査であ る。 以下の化合物は５ＨＴ４レセプター拮抗剤として知られている（このリストは 限定的であることを意味するのではない）： それらの有用な薬理学的特性を考慮すると、主題である５ＨＴ４レセプター拮 抗剤と選択的セロトニン再取り込み阻害剤の両方共は投与目的のための様々な薬 剤学的形態に調剤されてよい。 ５ＨＴ４レセプター拮抗剤およびＳＳＲＩは例えば同一錠剤内の同一薬剤学的 剤形で存在してよい。このような場合では５ＨＴ４レセプター拮抗剤とＳＳＲＩ とは明らかに同時に投与される。当然のことであるが、この５ＨＴ４レセプター 拮抗剤が更にはＳＳＲＩとは別に製剤されてよい。しかしながら５ＨＴ４レセプ ター拮抗剤の単位剤形とＳＳＲＩの単位剤形とを同一パッケージ内、一層特異的 には同一ブリスター内に入れることが有利でありうる。例えば、５ＨＴ４レセプ ター拮抗剤の錠剤が一列に並んでおり、かつその横にＳＳＲＩの錠剤が一列に並 んでいるブ リスターを販売してもよい。 従って本発明は、抗欝剤療法における同時、個別、もしくは連続使用のための 組み合わせ調製物として５ＨＴ４レセプター拮抗剤とＳＳＲＩとを含む生産物を 含む。 本発明の薬剤学的組成物を調製するためには、有効成分として、塩基もしくは 酸付加塩形態をとる、ある特別な化合物の有効量が薬剤学的に許容される担体と の完全な混合物として組合わされ、その担体は投与について所望される調製物の 形態に依存して多種多様の形態をとることができる。これらの薬剤学的組成物は 、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、もしくは非経口注射による投与に 適する単位剤形をとることが所望される。例えば経口用剤形としての組成物を調 製する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エレキシル剤、および水剤のような 経口用液体調製物の場合には例えば水、グリコール、油、およびアルコールなど ；あるいは粉末剤、ピル剤、カプセル剤、および錠剤の場合には例えばスターチ 、糖、カオリンのような固形担体、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などのような 通常の薬剤学的媒質の内の如何なるものを利用してよい。投与の際の簡便さとい う理由から錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用単位剤形であり、このよう な場合には固形の薬剤学的担体が利用されることは明白である。非経口用組成物 については、例えば溶解度を補助するために他の成分を含めてよいが、通常、担 体として少なくともかなりの割合を占める滅菌水を含むだろう。例えば、その担 体を用い食塩水溶液、グルコース溶液、もしくは食塩水とグルコース水溶液との 混合物を含む注射用水剤を調製してもよい。適切な液体担体および懸濁用剤など を利用して、注射用懸濁剤を更に調製してよい。経皮投与に適 する組成物においては担体は場合によっては、浸透促進剤および／または適切な 湿潤剤を、場合によっては割合としては少ないいずれかの特性の適切な添加物と 組み合わせて含み、この添加物は皮膚に対する有意な有害効果は起こさない。前 記添加物は皮膚への投与を促進させることがあってもよく、そして／または所望 の組成物を調製するために役立ってもよい。これらの組成物は例えば経皮パッチ として、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として、のような様々な 方法で投与してもよい。投与の簡便さおよび投与量を均一にするためには単位剤 形で既述の薬剤学的組成物を製剤することが特に有利である。本明細書および本 明細書内の請求の範囲に用いられる単位剤形は単位投与量として適する物理学的 に個別の単位を意味し、各単位は、必要とされる薬剤学的担体と組み合わせた際 に所望の治療学的効果を生じるように計算された有効成分の予備決定量を含む。 そのような単位剤形の例は錠剤（刻目つき（ｓｃｏｒｅｄ）剤もしくはコーティ ング剤を含む）、カプセル剤、ピル剤、粉末剤パケット（ｐａｃｋｅｔ）、ウエ ハー剤、注射用水剤もしくは懸濁剤、茶サジ量剤、および大サジ量剤など、なら びにそれらの分離複合物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。 ５ＨＴ４レセプター拮抗剤ならびに選択的セロトニン再取り込み阻害剤の用量 は各々、ある特別な患者を治療している医者により設定される。 これらの薬物の幾つかのものについての用量基準は既に刊行物において見いだ すことができる。ＳＳＲＩの内の幾つかのものについては以下の用量基準が適用 される。 キタロプラム：約５〜約１０ｍｇを一回／日；好ましくは約１０〜約３０ｍｇ を一回／日； フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇを一回／日；好ましくは約５０〜約３ ００ｍｇを一回／日； パロキセチン：約５〜約１００ｍｇを一回／日；好ましくは約５〜約３００ｍ ｇを一回／日。 当業者は本明細書のこれ以降に示される検査結果から５ＨＴ４レセプター拮抗 剤の有効量を容易に決定することができる。一般的には５ＨＴ４レセプター拮抗 剤の有効量が０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、および特に０． ０４ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重となることが企図される。その日を通し て適切な間隔での２回、３回、４回、もしくはそれを上回る回数の亜用量（ｓｕ ｂ−ｄｏｓｅ）としての必要用量を投与することが好ましくてよい。前記亜用量 は例えば単位剤形あたり０．０１〜約２５０ｍｇ、興味深いことには０．０１〜 約１００ｍｇ、および特別には０．１ｍｇ〜１０ｍｇの５ＨＴ４レセプター拮抗 剤を含む単位剤形として製剤されてよい。 ＳＳＲＩおよび５ＨＴ４レセプター拮抗剤の以下の組み合わせ物が興味深いも のとして企図されている： キタロプラム／ＧＲ１２５４８７； フルボキサミン／ＧＲ１２５４８７ パロキセチン／ＧＲ１２５４８７ フルオキセチン／ＧＲ１２５４８７ キタロプラム／ＳＢ２０４０７０； フルボキサミン／ＳＢ２０４０７０ パロキセチン／ＳＢ２０４０７０ フルオキセチン／ＳＢ２０４０７０ 好ましい組み合わせ製剤はＳＳＲＩとしてはフルボキサミンおよび５ＨＴ４レ セプター拮抗剤としてはＧＲ１２５４８７であろう。 一般的には治療を施している医師は約１〜約２５０ｍｇ／用量の一般的範囲内 で所定のＳＳＲＩについての投与量を選択し、かつ５ＨＴ４レセプター拮抗剤の 投与量を選択することにより本発明の組み合わせ物を作成するだろう。一層好ま しい投与量はその組成物に依存し、約１〜約１００ｍｇ／用量であろう。 本発明の補助療法は、第一構成成分と、第二構成成分の内の一つとを、身体内 でのその２つの構成成分の有効レベルを提供するいずれかの様式で同時に投与す ることにより実施される。 ５ＨＴ４レセプター拮抗剤は更に、予防療法（ｐｒｏｒｙｌａｃｔｉｃ）とし て用いることもでき、これはすなわち、ある患者は５ＨＴ４レセプター拮抗剤を 最初に摂取し、そしてその後にＳＳＲＩを摂取し、このことにより胃腸の副作用 を完全に回避することができる。薬理学的実施例： 意識のある犬における電気式圧調節器により測定される胃の緊張状態 胃の緊張状態はマノメーターでの方法により測定することはできない。従って 電気式圧調節器を用いた。このことにより、意識のある犬における胃の緊張状態 の生理学的パターンおよび調節、ならびにこの緊張状態における検査用化合物の 影響の研究が可能となる。 この圧調節器は二重管１４−フレンチ（Ｆｒｅｎｃｈ）ポリビニル管により極 薄弛緩性ポリエチレンバッグ（最大容積：±７００ｍｌ）に連結される空気注入 系からなる。胃の緊張状態の変化は、定圧（予め選択されている）もしくは変化 する圧力レベルに維持されている胃内バッグ 内での空気の体積の変化を記録することにより測定した。この圧調節器は胃の中 に導入させてあり、空気を充填させた弛緩性バッグ内の圧力（予め決定されたも の）をそのバッグ内の空気用量を電気的フィードバッグシステムにより変化させ て一定に保つ。 従ってこの圧調節器は胃の運動（収縮もしくは弛緩）を一定の胃内圧での胃の 容積の変化（各々、減少もしくは増加）として測定する。この圧調節器は継電機 により注入−吸引システムに連結されるひずみゲージでできている。このひずみ ゲージと注入システムの両方が二重管ポリビニル管により極薄ポリエチレンバッ グに連結されている。圧調節器内のダイアルにより胃内バッグ内で維持されるべ き圧力レベルの選択が可能になる。 ７〜１７ｋｇの体重のメスのビーグル犬をパブロフ（Ｐａｖｌｏｖ）のオリの 中で素早く立てるように訓練した。全身麻酔および無菌的予防措置下で胃カニュ ーレをそれらの犬に挿入した。正中開腹術の後には、ラタルジェット（Ｌａｔａ ｒｊｅｔ）の神経の上２ｃｍの位置、大屈曲部と小屈曲部との間を縦軸方向での 胃壁切開を行った。二重巾着縫合により胃壁にカニューレを固定し、そして下肋 部の左腹部の剌創（ｓｔｕｂ ｗｏｕｎｄ）を介してそのカニューレを外部に導 出した。犬には２週間の回復期間を与えた。 実験開始時に、いずれかの胃液もしくは食物残渣を除去する目的でカニューレ を開けた。必要に応じて胃を４０〜５０ｍｌのぬるめのお湯で洗浄した。圧調節 器の極薄バッグを胃カニューレを通して胃底内に配置した。実験中には胃内バッ グがいつでも容易く広がるようにするため、ごく短時間内に圧力を最大１４ｍｍ Ｈｇ（約１．８７ｋＰａ）にまで上 昇させることによりバッグ内に１５０〜２００ｍｌの容積を注入した。この過程 を２度繰り返した。１時間の安定期間を与えた。 ２ｍｍＨｇ（約０．２７ｋＰａ）の胃内圧での３０分間の安定化期間の後に、 圧力−容積曲線を、２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）段階刻みで胃内圧を増加させ る（最高１４ｍｍＨｇ（約１．８７ｋＰａ））（２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ） では１１分、そして各圧力段階では３分）ことにより作成した。圧力のこれらの 変化は、手動により設定されるかもしくはコンピュータプログラムを介して設定 されるか（実験室での観察（ｌａｂ ｖｉｅｗ））のいずれかであろう。薬物投 与以前には少なくとも２本の安定な曲線が観察されなければならなかった。 その後に、検査化合物を２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）での最初の３〜５分の 間に皮下投与した。検査化合物を０．６３ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の時点でスク リーニングした。ある検査化合物がこのスクリーニング過程の間に活性を示すこ とが示された場合には、他の用量および経路を検査した。こうして、その化合物 により誘導された効果を評価するための４本の新規圧力−容積曲線が作成された 。 図面の簡単な説明： 図１：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるフルボ キサミンの効果（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。（ｎ＝４） 図２：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるキタロ プラムの効果（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。（ｎ＝４） 図３：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるパロキ セチンの効果（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。（ｎ＝４） 図４：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけ るフルオキセチンの効果（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。（ｎ＝４） 図５：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるＣＧＰ −６０８５−Ａの効果（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。（ｎ＝４） 図６：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるＧＲ １２５４８７の効果。（ｎ＝４） 図７：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるフルボ キサミンの効果を拮抗するＧＲ １２５４８７。（ｎ＝４） 図８：意識のある犬での圧力の変化により誘導された胃の弛緩におけるＧＲ １２５４８７の存在下でのフルボキサミン（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）の 効果。（ｎ＝４） 図面の情報の更に詳細な説明： 最初にフルボキサミンを皮下投与し、そして図１から理解することができるよ うな減少したコンプライアンスを観察することができる。曲線「投与前」はフル ボキサミンの投与以前の測定値を意味する。曲線「投与後」はフルボキサミンの 投与後の胃内での測定値を意味する。図１により胃の緊張状態は、圧力を増加さ せる際には対照実験（「投与前」）と比較すると高いままであることが示される 。 図２〜５は他のＳＳＲＩが投与される場合の胃の緊張状態の類似動向を示す。 この効果はキタロプラム（図２）、パロキセチン（図３）、フルオキセチン（図 ４）、およびＣＧＰ−６０８５−Ａ（図５）について示される。 図６は、ＧＲ １２５４８７（一つの５ＨＴ４レセプター拮抗剤）は胃の緊張 状態に全く影響を及ぼさないことを示す。対照実験についての 曲線は、ＧＲ１２５４８７（０．０４ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）の投与後に得られ る曲線と一致する。 図７は、ＧＲ １２５４８７（０．０４ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）がフルボキサ ミン（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（一つのＳＳＲＩ）で予備処理したイヌ の胃の緊張状態を正常化することができることを示す。予めフルボキサミン（一 つのＳＳＲＩ）で処理してあるイヌの、ＧＲ１２５４８７で処理した後の胃の緊 張状態の曲線は対照物の曲線とは有意には異ならない。 図８は、ＧＲ １２５４８７（０．０４ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（一つの５Ｈ Ｔ４レセプター拮抗剤）が、犬の胃の緊張状態がフルボキサミンにより影響を受 けることを回避することを示す。ＧＲ １２５４８７での最初の処理およびフル ボキサミン（０．６３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）での後続処理の後の胃の緊張状態 の曲線。組成物の実施例 本明細書中これ以降では、用語「Ａ．Ｉ．」は、ある５ＨＴ４レセプター拮抗 剤と、あるＳＳＲＩとの約１／１５の比率（５ＨＴ４レセプター拮抗剤／ＳＳＲ Ｉ）での組み合わせを意味する。実施例Ｄ．Ｉ．：カプセル剤 ４０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのスターチ、５６ ｇの乳酸、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸 マグネシウムを互いに激しく撹拌し合わせる。得られる混合物をその後に各カプ セル剤が４０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む１０００錠の適切な硬カプセル剤内に充填す る。実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの調製 ５００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇの乳酸、および２００ｇのスターチの混合物を 良く混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウ ムと１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿潤化させる。この湿式粉末混合物 をふるいにかけ、乾燥させ、そして再度ふるいにかける。その後に１００ｇの微 結晶セルロースおよび１５ｇの植物性硬化油を添加する。この全体物を良く混合 し、そして錠剤に圧縮させて各錠剤が５０ｍｇの有効成分を含む１０，０００錠 の錠剤を得る。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍ ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後に７ ５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを 添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロ ロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者の溶液に添加し、そしてその後に２． ５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン、および３０ ｍｌの濃厚な発色用懸濁物（ｃｏｌｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を添加し、そ してその全体物を均一化する。この錠剤コアは、このようにして取得される混合 物をコーティング用装置内で用いてコーティングする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボスマンス，ジヤン―ポール・ルネ・マリ ー・アンドレ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤により引き起こされる胃腸に対する 効果を回避、緩和、抑制、もしくは克服するための医薬の製造のための５ＨＴ４ レセプター拮抗剤の使用。 ２． ５ＨＴ４レセプター拮抗剤が、Ａ−８５３８０、ＳＢ ２０４０７０、 ＳＢ ２０７２２６、ＳＢ ２０７０５８、ＳＢ ２０７７１０、ＳＢ ２０５ ８００、ＳＢ ２０３１８６、ＳＤＺ ２０５５５７、Ｎ ３３８９、ＦＫ １ ０５２、ＳＣ ５６１８４、ＳＣ ５３６０６、ＤＡＵ ６２８５、ＧＲ １２ ５４８７、ＧＲ １１３８０８、ＲＳ２３５９７、ＲＳ ３９６０４、ＬＹ−３ ５３４３３、もしくはＲ ５０５９５から選択される請求の範囲１に記載の使用 。 ３． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルボキサミン、フルオキセチ ン、パロキセチン、セルトラリン、キタロプラム、ベンラファキシン、キルクラ ミン、デュロキセチン、ミルナキプラン、ネファゾドン、シアノドキジエピン、 ＣＧＰ−６０８５−Ａ、ＦＧ−７０８０、ＬＹ ２８０２５３、ＬＹ−２８５９ ７４、もしくはＲＰ ６８３０３から選択される請求の範囲１もしくは２に記載 の使用。 ４． ５ＨＴ４レセプター拮抗剤がＧＲ １２５４８７である請求の範囲１に 記載の使用。 ５． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がフルボキサミン、キタロプラム、 パロキセチン、フルオキセチン、ＣＰＧ−６０８５−Ａから選択される請求の範 囲１に記載の使用。 ６． 胃腸に対する効果が吐き気である請求の範囲１〜５の内のいずれかに記 載の使用。 ７． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の治療学的な量および５ＨＴ４レセ プター阻害剤の有効量、ならびに薬剤学的に許容される担体を含んでなる薬剤学 的組成物。 ８． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチンである請求の範囲 ７に記載の薬剤学的組成物。 ９． ５ＨＴ４レセプター拮抗剤がＧＲ １２５４８７である請求の範囲７に 記載の薬剤学的組成物。 １０． 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の治療学的な量および５ＨＴ４レセ プター拮抗剤の有効量が薬剤学的に許容される担体と完全に混合される請求の範 囲７に記載の薬剤学的組成物を調製するための方法。 １１． 抗欝剤療法における同時、個別、もしくは連続使用のための組み合わせ た製剤とし５ＨＴ４レセプター拮抗剤とＳＳＲＩとを含んでなる製品。