JP2000510159A - フルオロエーテル組成物及び、ルイス酸の存在下におけるその組成物の分解抑制法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、無水フルオロエーテル化合物と生理学的に許容可能なルイス酸抑制剤（例えば、水、ブチル化ヒドロキシゲン（ｈｙｄｒｏｘｙｇｅｎｅ）、メチルパラベン、プロポホール、チモール）を含む麻酔薬組成物に関する。本組成物は安定性が改善されており、ルイス酸の存在下においても分解しない。

Description

【発明の詳細な説明】フルオロエーテル組成物及び、ルイス酸の存在下におけるその組成物の分解抑制 法 発明の技術分野 本発明は、一般に、ルイス酸の存在下においても分解しない、安定した麻酔用 フルオロエーテル組成物に関する。また、本発明は、ルイス酸の存在下における フルオロエーテルの分解抑制法についても開示する。発明の背景 フルオロエーテル化合物は麻酔薬として広く用いられている。麻酔薬として使 用されているフルオロエーテル化合物の例は、セボフルラン（フルオロメチル− ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）、エ ンフルラン（（±−）−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルジフルオ ロメチルエーテル）、イソフルラン（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエ チルジフルオロメチルエーテル）、メトキシフルラン（２，２−ジクロロ−１， １−ジフルオロエチルメチルエーテル）、及びデスフルラン（（±−）−２−ジ フルオロ メチル１，２，２，２−テトラフルオロエチルエーテル）を含む。 フルオロエーテルは優れた麻酔薬であるが、幾つかのフルオロエーテルでは安 定性に問題があることが判明した。より詳細には、特定のフルオロエーテルは、 １種類もしくはそれ以上のルイス酸が存在すると、フッ化水素酸等の潜在的に毒 性を有する化学物質を含む幾つかの産物に分解することが明らかになった。フッ 化水素酸は経口摂取及び吸入すると毒性を呈し、皮膚や粘膜を強度に腐食する。 従って、医療分野では、フルオロエーテルのフッ化水素酸等の化学物質への分解 に対する関心が高まっている。 フルオロエーテルの分解はガラス製の容器中で起こることが分かった。ガラス 製容器中でのフルオロエーテルの分解は容器中に存在する微量のルイス酸によっ て活性化されるものと考えられる。ルイス酸のソースはガラスの天然成分である 酸化アルミニウムであり得る。ガラス壁が何らかの原因で変質または腐食すると 酸化アルミニウムが露出し、容器の内容物と接触するようになる。すると、ルイ ス酸がフルオロエーテルを攻撃し、フルオロエーテルを分解する。 例えば、フルオロエーテルであるセボフルランが無水条件下でガラス容器中の １種類もしくはそれ以上のルイス酸と接触す ると、ルイス酸はセボフルランをフッ化水素酸と幾つかの分解産物に分解し始め る。セボフルランの分解産物は、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、メチ レングリコールビスヘキサフルオロイソプロピルエーテル、ジメチレングリコー ルビスヘキサフルオロイソプロピルエーテル、及びメチレングリコールフルオロ メチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルである。セボフルランの分解により 生じたフッ化水素酸が更にガラス表面への攻撃を進行させ、ガラス表面に更に多 くのルイス酸を露出させる。この結果、セボフルランの分解が一層促進される。 ルイス酸の存在下におけるセボフルランの分解メカニズムは次のように図解す ることができる： 略称 化合物名 化学構造式 HIFP ヘキサフルオロイソプロピルアルコール (CF₃)₂CHOH P1 メチレングリコールビスヘキサフルオロイ (CF₃)₂CHOCH₂OCH(CF₃)₂ ソプロピルエーテル P2 ジメチレングリコールビスヘキサフルオロ (CF₃)₂CHOCH₂OCH(CF₃)₂ イソプロピルエーテル S1 メチレングリコールフルオロメチルヘキサ (CF₃)₂CHOCH₂OCH₂F フルオロイソプロピルエーテル 従って、当分野においては、ルイス酸の存在下においても分解しないフルオロ エーテル化合物を含有する安定した麻酔薬組成物が求められている。発明の要約 本発明は、そこに有効な安定化量のルイス酸抑制剤が付加されたアルファフル オロエーテル部分を有するフルオロエーテル化合物を含有する安定な麻酔薬組成 物に関する。好適なフルオロエーテル化合物はセボフルランであり、また、好適 なルイス酸抑制剤は水である。本組成物は、ルイス酸抑制剤をフルオロエーテル 化合物に加えることにより、またはフルオロエーテル化合物をルイス酸抑制剤に 加えることにより、あるいは容器をルイス酸抑制剤で洗浄した後、フルオロエー テル化合物を加えることにより調製することができる。 また、本発明は、アルファフルオロエーテル部分を有するフ ルオロエーテル化合物の安定化法も含む。本方法は、有効な安定化量のルイス酸 抑制剤をフルオロエーテル化合物に加えることにより、ルイス酸による該フルオ ロエーテル化合物の分解を防止することを含む。好適なフルオロエーテル化合物 はセボフルランであり、また、好適なルイス酸抑制剤は水である。図面の簡単な説明 図１は、同量の酸化アルミニウム（５０ｍｇ）の存在下において、水の量を増 やすとセボフルランの分解度が減少することを実証するクロマトグラムを示して いる。図１に示されているセボフルランの同定された分解産物は、ヘキサフルオ ロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）、メチレングリコールビスヘキサフルオ ロイソプロピルエーテル（Ｐ１）、ジメチレングリコールビスヘキサフルオロイ ソプロピルエーテル（Ｐ２）、及びメチレングリコールフルオロメチルヘキサフ ルオロイソプロピルエーテル（Ｓ１）である。 図２は、オートクレーブ中において１１９℃で３時間加熱した後のセボフルラ ンの分解度を表すクロマトグラムを示している。 図３は、水がオートクレーブ中において１１９℃で３時間加 熱した後のセボフルランの分解を抑制する効果を表すクロマトグラムを示してい る。 図４は、実施例５及び６から得られる活性化されたタイプＩＩＩの褐色ガラス 製ボトルにおけるセボフルラン分解産物Ｐ２を比較した棒グラフである。このグ ラフは、４００ｐｐｍの水を加えることにより、セボフルランの分解が抑制され ることを示している。 図５は、実施例５及び６から得られる活性化されたタイプＩＩＩの褐色ガラス 製ボトルにおけるセボフルラン分解産物Ｓ１を比較した棒グラフである。このグ ラフは、４００ｐｐｍの水を加えることにより、セボフルランの分解が抑制され ることを示している。発明の詳細な説明 本発明はルイス酸の存在下においても分解しない、安定な麻酔薬組成物を提供 する。また、本発明は、該麻酔薬組成物の調製法についても開示する。 本発明の麻酔薬組成物は少なくとも１つの無水フルオロエーテル化合物を含ん でいる。本明細書で用いる「無水」という用語は、そのフルオロエーテル化合物 に含まれている水の量が約 ５０ｐｐｍ未満であることを意味している。本組成物に使用されるフルオロエー テル化合物は次の化学構造式Ｉに相当するものである。 上記の化学構造式Ｉにおいて、Ｒ₁；Ｒ₂；Ｒ₃；Ｒ₄；及びＲ₅は、それぞれ独 立に、水素、ハロゲン、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、１個から４個の炭素原子を有する置換されたアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄置 換アルキル）であり得る。化学構造式Ｉの好適な実施態様においては、Ｒ₁及び Ｒ₃はそれぞれ置換アルキルＣＦ₃であり、Ｒ₂、Ｒ₄、及びＲ₅はそれぞれ水素で ある。 本明細書で用いる用語「アルキル」は、１つの水素原子を除去することにより 飽和炭化水素から誘導される直鎖または分枝鎖のアルキル基を表している。アル キル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びその他同種類のものを 含む。また、本明細書で用いる「置換アルキル」とい う用語は、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ ル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル等の１つもしくはそれ以上の基で置 換されたアルキル基を表している。更に、本明細書で用いる用語「ハロゲン」は 周期表ＶＩＩＡ族の電気的陰性元素の１つを表している。 化学構造式Ｉを有するフルオロエーテル化合物は、アルファフルオロエーテル 部分−Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｆ−を含んでいる。ルイス酸はこの部分を攻撃し、それによ りフルオロエーテルの分解が起こり、様々な分解産物や毒性化学物質がもたらさ れる。 本発明で使用できる化学構造式Ｉの無水フルオロエーテル化合物の例は、セボ フルラン、エンフルラン、イソフルラン、メトキシフルラン、及びデスフルラン である。本発明で使用するのに好適なフルオロエーテル化合物はセボフルランで ある。 化学構造式Ｉを有するフルオロエーテル化合物の製造方法は当業者に広く知ら れており、それらの方法を用いて本発明の組成物を調製することができる。例え ば、セボフルランは、ここに参照として組み入れる米国特許３，６８９，５７１ 号や米国特許２，９９２，２７６号に開示されている方法を用いて調製すること ができる。 本発明の組成物は、合計で約９８％ｗ／ｗから約１００％Ｗ／ｗの化学構造式 Ｉを有するフルオロエーテル化合物を含んでいる。好適には、本組成物は少なく とも９９．０％ｗ／ｗの該フルオロエーテル化合物を含んでいる。 また、本発明の麻酔薬組成物は生理学的に許容可能なルイス酸抑制剤も含んで いる。本明細書で用いる「ルイス酸抑制剤」という用語は、ルイス酸の空軌道と 相互作用し、それによりその酸の潜在的な反応部位を遮断するあらゆる化合物を 表している。生理学的に許容可能なあらゆるルイス酸抑制剤を本発明の組成物に 使用することができる。本発明で使用できるルイス酸抑制剤の例は、水、ブチル 化ヒドロキシトルエン（１，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−メチ ルフェノール）、メチルパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）、 プロピルパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル）、プロポホール （２，６−ジイソプロピルフェノール）、及びチモール（５−メチル−２−（１ −メチルエチル）フェノール）を含む。 本発明の組成物は有効な安定化量のルイス酸抑制剤を含んでいる。本組成物に 使用できるルイス酸抑制剤の有効な安定化量 は、約０．０１５０％ｗ／ｗ（水当量）からフルオロエーテル化合物中における ルイス酸抑制剤の約飽和レベルまでであると考えられる。本明細書で用いる「飽 和レベル」という用語は、フルオロエーテル化合物中におけるルイス酸抑制剤の 最大溶解レベルを意味している。飽和レベルは温度依存性であり得ることが理解 されよう。また、飽和レベルは、本組成物に使用する個々のフルオロエーテル化 合物及び個々のルイス酸抑制剤にも依存するであろう。例えば、フルオロエーテ ル化合物がセボフルランで、且つルイス酸抑制剤が水の場合、本組成物を安定化 するために使用される水の量は、約０．０１５０％ｗ／ｗから０．１４％ｗ／ｗ （飽和レベル）であると考えられる。しかし、一旦本組成物がルイス酸に晒され ると、本組成物とルイス酸抑制剤の望ましくない分解反応を防止するため、ルイ ス酸抑制剤がルイス酸と反応するので、本組成物中のルイス酸抑制剤量は減少し 得ることに留意すべきである。 本発明の組成物で使用するのに好適なルイス酸抑制剤は水である。精製水また は蒸留水、あるいはそれらの組み合わせを使用することができる。先述の如く、 本組成物に付加できる水の有効量は、約０．０１５０％ｗ／ｗから約０．１４％ ｗ／ｗで あり、好適には約０．０４００％ｗ／ｗから約０．０８００％ｗ／ｗであると考 えられる。他のルイス酸抑制剤の場合は、水のモル量に基づくモル当量を使用す べきである。 フルオロエーテル化合物がルイス酸に晒されると、本組成物中に存在する生理 学的に許容可能なルイス酸抑制剤がルイス酸の空軌道に電子を供与し、該抑制剤 と該酸との間に共有結合を形成する。これにより、ルイス酸はフルオロエーテル のアルファフルオロエーテル部分との反応が妨げられ、フルオロエーテルの分解 が防止される。 本発明の組成物は様々な方法で調製することができる。ある局面では、先ずガ ラス製ボトル等の容器をルイス酸抑制剤で洗浄またはすすぎ洗いした後、その容 器にフルオロエーテル化合物が充填される。任意に、洗浄またはすすぎ洗いした 後、その容器を部分的に乾燥させてもよい。フルオロエーテルを容器に付加した 後、その容器を密封する。本明細書で用いる「部分的に乾燥」という用語は、乾 燥された容器または容器内に化合物の残留物が残るような不完全な乾燥プロセス を表している。また、本明細書で用いる「容器」という用語は、物品を保持する ために使用することができるガラス、プラスチック、スチール、 または他の材料でできた入れ物を意味している。容器の例は、ボトル、アンプル 、試験管、ビーカー等を含む。 別の局面では、フルオロエーテル化合物を容器に充填する前に、乾燥した容器 にルイス酸抑制剤を加える。ルイス酸抑制剤を加えた後、その容器にフルオロエ ーテル化合物が付加される。代替的に、既にフルオロエーテル化合物を含有して いる容器にルイス酸抑制剤を直接加えてもよい。 更に別な局面では、フルオロエーテル化合物が充填されている容器にルイス酸 抑制剤を湿潤条件下で加えてもよい。例えば、水分が容器内に蓄積するだけの充 分な時間の間、容器を湿潤チャンバー内に置くことにより、フルオロエーテル化 合物が充填された容器に水を加えることができる。 ルイス酸抑制剤は製造プロセスのあらゆる適切なポイントで本組成物に加える ことができ、例えば、５００リットル入り出荷容器等の出荷容器に充填する前の 最終製造ステップで加えることもできる。適当な量の本組成物をその容器から分 注し、当産業分野で使用するのにより好適なサイズの容器、例えば２５０ｍＬ入 りガラス製ボトル等の容器に入れて包装することができる。更に、適量のルイス 酸抑制剤を含有する少量の本組成物を 用いて容器を洗浄またはすすぎ洗いし、容器に残っている可能性のあるルイス酸 を中和することができる。ルイス酸を中和したら容器を空にし、その容器に付加 量のフルオロエーテル化合物を加え、容器を密封してもよい。 何ら制限的な意味を有することなく、例示のため、本発明の実施例を以下に挙 げる。実施例１：ルイス酸としての活性アルミナ タイプＩＩＩのガラスは主に二酸化珪素、酸化カルシウム、酸化ナトリウム、 及び酸化アルミニウムからなっている。酸化アルミニウムは既知のルイス酸であ る。ガラスマトリックスは常態ではセボフルランに不活性である。しかし、特定 の条件（無水、酸性）下では、ガラス表面が攻撃され、または変質し、セボフル ランを酸化アルミニウム等の活性ルイス酸部位に晒すことがある。 以下の３つのレベルの水分を含有する２０ｍｌのセボフルランに様々な量の活 性アルミナを付加することにより、セボフルランの分解における水の効果を試験 した：１）２０ｐｐｍの水−測定した量の水であって、それ以外に水は何も加え ていない；２）１００ｐｐｍの水−添加（ｓｐｉｋｅｄ）；３）２６０ ｐｐｍの水−添加。次の表１は実験のマトリックスを示している。 ２０ｐｐｍの水は水０．００２２％ｗ／ｗに相当することが理解されよう。サ ンプルを６０℃に放置し、２２時間後にガスクロマトグラフィーで分析した。図 １は、同量の酸化アルミニウム（５０ｍｇ）の存在下において、水の量が増える ほどセボフルランの分解度が減少することを示している（表１のＡ列）。酸化ア ルミニウムの量が２０ｍｇ及び１０ｍｇの場合も同様な傾向が観察された（Ｂ列 及びＣ列）。実施例２：水を加えた場合と加えない場合の、加熱によるアンプル内でのセボフ ルランの分解 約２０ｍＬのセボフルランをタイプＩの１つ目の５０ｍＬ入 り透明アンプルに入れ、２つ目のアンプルには約２０ｍＬのセボフルランと１３ ００ｐｐｍの水を入れた。両アンプルともフレームシール（ｆｌａｍｅ−ｓｅａ ｌｅｄ）した後、１１９℃で３時間オートクレーブした。次いで、２つのアンプ ルの内容物をガスクロマトグラフィーで分析した。図２は、１番目のアンプルに 入れたセボフルランが分解したことを示している。図３は、ルイス酸抑制剤、即 ち水を加えた結果、２番目のアンプルに入れたセボフルランは分解しなかったこ とを示している。実施例３：水添加試験（１０９ｍから９５１ｍ）によるアンプル内でのセボフル ランの分解 タイプＩの透明ガラス製アンプルを用いて、様々なレベルの水がセボフルラン の分解を抑制する効果について試験した。約２０ｍＬのセボフルランと、約１０ ９ｐｐｍから約９５１ｐｐｍの範囲の異なるレベルの水を各アンプルに入れた。 その後、それらのアンプルをシールした。合計１０本のアンプルにセボフルラン と様々な量の水を充填した。そのうち５本のアンプルをセットＡとし、残りの５ 本をセットＢとした。次いで、それらのアンプルを１１９℃で３時間オートクレ ーブした。セットＡのサンプルは一晩振とう機に掛け、水分をガラス表面に被覆 で きるようにした。セットＢのサンプルはガラス表面を水で平衡化することなく調 製した。幾つかの対照サンプルも調製した。オートクレーブに掛けていない２本 のアンプル（対照アンプル１及び対照アンプル２）と１本のボトル（対照ボトル ）に、それぞれ、２０ｍＬのセボフルランを充填した。どの対照サンプルにも水 を全く加えなかった。また、対照サンプルは一晩振とうもしなかった。ヘキサフ ルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）と総分解産物（メチレングリコールビスヘ キサフルオロイソプロピルエーテル、ジメチレングリコールビスヘキサフルオロ イソプロピルエーテル、メチレングリコールフルオロメチルヘキサフルオロイソ プロピルエーテルを含む）のレベルをガスクロマトグラフィーで測定した。その 結果が以下の表２に示されている。 上記表２の結果は、セットＡ及びセットＢのアンプルの場合：少なくとも５９ ５ｐｐｍの水があれば充分にセボフルランの分解を抑制できることを示している 。また、この結果は、一晩振とうしたアンプルと一晩振とうしなかったアンプル との間に有意な差がないことを示している。実施例４：６０℃または４０℃における水添加セボフルラン試験によるアンプル 内でのセボフルランの分解 タイプＩの透明ガラス製アンプルを用いて、様々なレベルの水及び温度がセボ フルランの分解抑制に及ぼす影響について試験した。約２０ｍＬのセボフルラン と、約１０９ｐｐｍから約９５１ｐｐｍの範囲の異なるレベルの水を各アンプル に入れた。その後、それらのアンプルをフレームシールした。分解プロセスを加 速するため、各水分レベルのサンプルを２つの加熱条件下に置いた。サンプルは 、６０℃の恒温装置（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｉｏｎ）に１４４時間置く か、あるいは４０℃の恒温装置に２００時間置いた。各サンプルにおいて得られ たセボフルランをガスクロマトグラフィーで分析し、ｐＨも調べた。ヘキサフル オロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）とセボフルランの総分解産物を測定し た。その結果が以下の表３に示されている。 表３の結果は、４０℃で２００時間貯蔵した場合、２０６ｐｐｍより以上のレ ベルの水があればセボフルランの分解を抑制できることを示している。また、サ ンプルを６０℃で１４４ 時間またはそれ以上貯蔵した場合には、３０３ｐｐｍより以上のレベルの水があ ればセボフルランの分解を抑制できる。このデータは、温度が上昇すると、セボ フルランの分解抑制に必要な水の量が増大することを示唆している。実施例５：活性化されたタイプＩＩＩの褐色ガラス製ボトル内におけるセボフル ランの分解 分解したセボフルランの貯蔵に使用したタイプＩＩＩの褐色ガラス製ボトルを 試験した。ボトルの内面にかなりの量の腐食があるボトルを選んだ。合計１０本 のタイプＩＩＩ褐色ガラス製ボトルを選択した。これらの各ボトルに含まれてい る分解したセボフルランを排液し、分解していない新鮮なセボフルランでこれら のボトルを数回すすぎ洗いした。約２０ｐｐｍの水を含有する約１００ｍＬの分 解していないセボフルランを各ボトルに入れた。開始時（時間ゼロ時）と５０℃ で１８時間加熱した後に、すべてのサンプルをガスクロマトグラフィーで分析し た。ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）とジメチレングリコー ルエーテル（Ｐ２）について測定した。その結果が以下の表４及び表５に示され ている。 表 ４ 時間ゼロ時の結果 表 ５ ５０℃で１８時間加熱後の結果 表４及び表５の結果は、これらのボトルのガラス表面が分解したセボフルラン により「活性化」されていたことを示している。このように、「活性化」された ガラス表面は新鮮なセボフルランの分解に対する開始剤として作用した。実施例６：活性化されたタイプＩＩＩ褐色ガラス製ボトル内でのセボフルランの 分解に関する追加試験 実施例５の各ボトル内でのセボフルランの分解の程度をガスクロマトグラフィ ーで定量化した。１０本のボトルを、対照Ｓｅｖｏグループ（ボトル２、３、５ 、７、８を含む）と試験Ｓｅｖｏグループ（ボトル１、４、６、９、１０を含む ）の２つのグループに分けた。 １０本のボトルすべてを、約２０ｐｐｍの水を含有する分解していないセボフ ルランで再度数回すすぎ洗いした。５本の対照Ｓｅｖｏグループのボトルに対し ては、約２０ｐｐｍの水を含有する１００ｍＬのセボフルランを各ボトルに入れ た。一方、５本の試験グループボトルに対しては、約４００ｐｐｍの水（添加） を含有する１００ｍＬのセボフルランを各ボトルに入れた。 開始時（時間ゼロ時）と５０℃で１８時間加熱した後にすべてのサンプルをガ スクロマトグラフィーで分析した。ヘキサフ ルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）、ジメチレングリコールビスヘキサ フルオロイソプロピルエーテル（Ｐ２）、及び総分解産物を測定した。その結果 が以下の表６に示されている。 表 ６ 時間ゼロ時と１８時間加熱後の結果 表６の結果は、時間ゼロ時では、表４のゼロ時の結果と比べると、セボフルラ ンの有意な分解が観察されなかったことを示している。表６の結果は、試験Ｓｅ ｖｏグループ（４００ｐｐｍ の水）ではセボフルランの分解度がかなり低減されたことを示している。分解産 物Ｐ２（ジメチレングリコールビスヘキサフルオロイソプロピルエーテル）、及 びＳ１（メチレングリコールフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテ ル）の量は、対照グループ１（２０ｐｐｍの水）の場合よりもずっと少なかった 。しかし、試験ＳｅｖｏグループのＨＦＩＰ濃度はかなり高く、ガラス表面が尚 も幾分活性状態にあったことを示唆している。 図４は、表５及び表６のデータから得られる分解産物ジメチレングリコールビ スヘキサフルオロイソプロピルエーテル（Ｐ２）量をグラフで比較したものであ る。また、図５は、実施例５及び６で現れる分解産物メチレングリコールフルオ ロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル（Ｓ１）量をグラフで比較したも のである。図４及び図５は共に、４００ｐｐｍの水を付加によりセボフルランの 分解が抑制されることを示している。実施例７：活性化されたタイプＩＩＩ褐色ガラス製ボトル内でのセボフルランの 分解に関する追加試験 実施例６の試験Ｓｅｖｏグループの５本のボトルからセボフルランをデカント した。各ボトルを新鮮なセボフルランで充分 にすすぎ洗いした。次いで、各ボトルに約１２５ｍＬの水飽和セボフルランを入 れた。その後、その５本のボトルを回転機に約２時間掛け、活性化されたガラス 表面に水を被覆できるようにした。次いで、各ボトルから水飽和セボフルランを 排液し、４００（添加）ｐｐｍの水を含有する１００ｍＬのセボフルランで置換 した。５０℃で１８時間、３６時間、及び１７８時間加熱した後、すべてのサン プルをガスクロマトグラフィーで分析した。ビスヘキサフルオロイソプロピルエ ーテル（Ｐ２）と総分解産物について測定した。その結果が以下の表７に示され ている。 表７の結果は、活性化されたガラス表面を加熱する前に水飽 和セボフルランで処理することにより、セボフルランの分解が大いに抑制された ことを示している。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月１０日（１９９９．１２．１０） 【補正内容】 請求の範囲 １． 一定量のセボフルランを含む麻酔薬組成物であって、該一定量のセボフル ランのルイス酸による分解を防止するのに十分量のルイス酸抑制剤を含有する麻 酔薬組成物 。２ ． 該ルイス酸抑制剤が水、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン、 プロピルパラベン、プロボホール、またはチモールからなるグループから選択さ れることを特徴とする、請求項１の組成物。３ ． 該ルイス酸抑制剤が水であることを特徴とする、請求項１の組成物。４ ． 該組成物が少なくとも約０．０４％ｗ／ｗから約０．１４％ｗ／ｗまでの 水を含んでいることを特徴とする、請求項３の組成物。５ ． 該ルイス酸抑制剤を上記一定量のセボフルランに付加するステップを含ん でいることを特徴とする、請求項１の麻酔薬組成物の調製法。６ ． 上記一定量のセボフルランを該ルイス酸抑制剤に付加するステップを含ん でいることを特徴とする、請求項１の麻酔薬組成物の調製法。７ ． 一定量のセボフルランのルイス酸による分解を防止する方法であって、該方法 が、ルイス酸による該一定量のセボフルランの分解を防止するために有効な 量のルイス酸抑制剤を該量のセボフルランに付加する ステップを含んでいること を特徴とする、一定量のセボフルランのルイス酸による分解を防止する方法。８ ． 該ルイス酸抑制剤が水、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン、 プロピルパラベン、プロポホール、またはチモールであることを特徴とする、請 求項７の方法。９ ． 該ルイス酸抑制剤が水であることを特徴とする、請求項７の方法。１０ ． 上記一定量のセボフルランに付加される水の量が約０．０４％ｗ／ｗか ら約０．１４％ｗ／ｗまでの範囲であることを特徴とする、請求項９の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チヤン，ステイーブ・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ホワイト・オーク・レイン・34030 (72)発明者 クロマツク，キース・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイ ク・ブラフ、ノース・ウオークガン・ロー ド・ナンバー・103・30051 (72)発明者 ホワン，シユイエン・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60015、リバ ーウツズ、リバーウツズ・ロード・2350 (72)発明者 河合 俊和 埼玉県鶴ヶ島太田ヶ谷988―２ (72)発明者 小林 真奈美 埼玉県入間郡三芳町藤久保271―８ (72)発明者 ロツフレド，デイビツド アメリカ合衆国、イリノイ・60126、エル ムハースト、カユーガ・アベニユー・171 (72)発明者 ラガバン，ラジヤゴパラン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ジーン・コート・865 (72)発明者 スパイシエール，イアール・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、スプリングサイド・ レイン・510 (72)発明者 ステルマツハ，アナレイト・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイ ク・フオレスト、イースト・アテリツジ・ ロード・86

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． そこに有効な安定化量のルイス酸抑制剤が付加されたアルファフルオロエ ーテル部分を有するフルオロエーテル化合物を含む麻酔薬組成物。 ２． 該無水フルオロエーテル化合物がセボフルラン、エンフルラン、イソフル ラン、メトキシフルラン、及びデスフルランからなるグループから選択されるこ とを特徴とする、請求項１の組成物。 ３． 該ルイス酸抑制剤が水、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン、 プロピルパラベン、プロポホール、またはチモールからなるグループから選択さ れることを特徴とする、請求項１の組成物。 ４． 該無水フルオロエーテル化合物がセボフルランであり、且つ該ルイス酸抑 制剤が水であることを特徴とする、請求項１の組成物。 ５． 該組成物が少なくとも約０．０１５０％ｗ／ｗから約０．１４００％ｗ／ ｗまでの水を含んでいることを特徴とする、請求項４の組成物。 ６． 該ルイス酸抑制剤を該フルオロエーテル化合物に付加するステップを含ん でいることを特徴とする、請求項１の麻酔薬組成物の調製法。 ７． 該フルオロエーテル化合物を該ルイス酸抑制剤に付加するステップを含ん でいることを特徴とする、請求項１の麻酔薬組成物の調製法。 ８． アルファフルオロエーテル部分を有する無水フルオロエーテル化合物の安 定化法であって、該安定化法が、ルイス酸によるフルオロエーテル化合物の分解 を防止するために、該無水フルオロエーテル化合物にその化合物にとって有効な 安定化量のルイス酸抑制剤を付加するステップを含んでいることを特徴とする、 無水フルオロエーテル化合物の安定化法。 ９． 該無水フルオロエーテル化合物がセボフルラン、エンフルラン、イソフル ラン、メトキシフルラン、またはデスフルランであることを特徴とする、請求項 ８の安定化法。 １０． 該ルイス酸抑制剤が水、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン 、プロピルパラベン、プロポホール、またはチモールであることを特徴とする、 請求項８の安定化法。 １１． 該無水フルオロエーテル化合物がセボフルランであり、 且つ該ルイス酸抑制剤が水であることを特徴とする、請求項８の安定化法。 １２． セボフルランに付加される水の量が約０．０１５０％ｗ／ｗから約０． １４００％ｗ／ｗまでの範囲であることを特徴とする、請求項１１の安定化法。