JP2000507580A - ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ）Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞表面の増殖因子受容体と細胞増殖を開始させる核シグナル とを連結するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学 的研究によれば、ＲａｓはＧ調節タンパク質様機能を有する。Ｒａｓは不活性状 態ではＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化されると、ＲａｓはＧＤ ＰをＧＴＰに変換するように誘発され、構造変化を起こす。ＧＴＰ結合形態のＲ ａｓは、増殖刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内在ＧＴＰアーゼ活性により該シ グナルが停止されると、該タンパク質はその不活性なＧＤＰ結合形態に戻る〔Ｄ ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．６２：８５１−８９１（１９９３）〕。結腸直腸ガン、外分泌性膵臓ガン 及び骨髄性白血病を含む多くのヒトガンに、突然変異を起こしたｒａｓ遺伝子（ Ｈａ−ｒａｓ）Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及 びＮ−ｒａｓ）が見出される。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ 活性を欠いており、増殖刺激シグナルを構造全体に伝達する。 Ｒａｓは、正常な機能を営む場合にもガン機能を営む場合にも原形質膜に局在 すると考えられる。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３種の翻訳後修飾が関与し 、該３種の修飾はいずれもＲａｓのＣ末端で生起する。ＲａｓのＣ末端は、「Ｃ ＡＡＸ」又は「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と称される配 列モチーフを含んでいる〔Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１０：５８ ３−５８６（１９８４）〕。このモチーフは、特定の配列に応じて、それぞれＣ₁₅ 又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル 化を触媒する酵素ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲ ラニル−タンパク質トランスフェラーゼのシグナル配列としての役割を果たす〔 Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（ １９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅ ｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７（１ ９９２）〕。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後にファルネシル化されることが知られ ている数種のタンパク質のうちの１種である。他のファルネシル化タンパク質に は、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類接合因子、核ラミン（ lamins）及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１４１８２（１９９４）は、ファルネシル化 されたペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらはまた 、上記に列記したものの他に、構造及び機能が解明されていないファルネシル化 タンパク質が存在することも示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天中でＲａ ｓ形質転換細胞の増殖が阻止され、該細胞の形質転換表現型の他の性質が変化す ることが証明された。さらに、特定のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤は、細胞内でＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に阻止す ることも証明された〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｌｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０： １９３７−１９４２（１９９３）〕。最近、ある種のファルネシル−タンパク質 トランス フェラーゼ阻害剤が、ヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を阻止すること〔 Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９１：９１４１−９１４５（１９９４）〕及びｒａｓトランスジェニックマウス において乳ガン及び唾液腺ガンの退行を誘発すること〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎ ａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５）〕が証明され た。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接阻害 が、ロバスタチン〔Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ〕及びコンパクチ ン〔Ｈａｎｃｏｃｋら，前掲；Ｃａｓｅｙら,前掲；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉ ｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９）〕を用いて証明された。これらの薬剤は 、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生律速酵素であるＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラー ゼは、ファルネシルピロリン酸を利用してファルネシル基との共有結合によりＲ ａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を修飾する〔Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．，２６５：１４７０１−１４ ７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３− １１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０）〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼを抑制してファルネシルピロリン酸の生合成を阻害すると、培養細胞中でＲ ａｓの膜局在化が阻止される。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼの直接阻害は、必要量の一般的なイソプレン生合成阻害剤を用いた場合に 比べ、より特異的であり且つ副作用が少ない。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害剤は、２ つの一般種として記載されている。第１種の阻害剤はファルネシル二リン酸（Ｆ ＰＰ）のアナログであり、第２種の阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａ ｓ）に関連する。記載されているペプチド由来阻害剤は、一般に、タンパク質の プレニル化シグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子であ る〔Ｓｃｈａｂｅｒら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ， ８８：７３２−７３６（１９９１）〕。そのような阻害剤は、タンパク質のプレ ニル化を阻害しつつファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ酵素の代替基質としても作用し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る 〔米国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，７２５（１９９４）〕。一般に、ＣＡＡＸ誘導体か らチオールが欠失すると、化合物の阻害力が劇的に低下することが証明されてい る。しかし、チオール基は、薬物動力学、薬力学及び毒性の点で、ＦＰＴアーゼ 阻害剤を治療に用いることを制限する。従って、チオールの機能を他のもので補 うことが望ましい。 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、血管平滑筋細 胞増殖の阻害剤であり、従って、動脈硬化症及び血管の糖尿病性傷害の予防及び 治療に有用であることが報告された（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０）。 また最近、場合によってピペリジン成分が混和される特定の三環式化合物がＦ ＰＴアーゼ阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ９５／ １０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００ １及びＥＰ０６７５１１２ Ａ１）。 従って、本発明の１つの目的は、チオール成分を有しておらず、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従ってタンパク質の翻訳後のファル ネシル化を阻害する疑ペプチド化合物を開発することである。本発明の他の目的 は、本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造法を開発す ることである。発明の要旨 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する、疑ペプ チド２，３−ジケトピペラジン含有化合物を包含する。本発明の化合物は、チオ ール成分を欠いており、従って動物の薬物動態学的挙動の改善、急速な自動酸化 及び内在チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の阻止、 並びに全身毒性の低減といった独自の利点を提供する。さらに本発明には、これ らのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法組成物及び該組成物 の製造法も包含される。 本発明の化合物は、式Ａによって示される： 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実 施態様において、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式Ａ ： 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｃ Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され； Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁴、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ⁵、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵ で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵若しくはＳＯ₂Ｒ⁵、 （５） −ＮＲ⁴Ｒ⁶、 6) 7) 8) 9) 10） （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁴Ｒ⁶、 12） 13） 14） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択されるか；あるいは Ｒ²とＲ³は、同一のＣ原子に結合し、一緒になって−ＣＨ₂）_u−（ここで、炭 素原子のうちの１個は：Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰） −から選択される成分で任意置換され る）を形成し； Ｒ₂とＲ₃は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル 、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニル（ここで、置換された基は ： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁴とＲ⁶は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環及びアリール（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）-、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＨ−で置換されている）から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され ている）から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ)−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明化合物の好ましい実施態様は、次式： 〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される）から選択され、 Ｒ³はＨ及びＣＨ₃から選択され； された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ビリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリ ル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ビロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｘは、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキルのうちの１種以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の化合物の好ましい実施態様は、式Ｂ： 〔式中、Ｒ^1aは：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ³はＨ及びＣＨ₃から選択され； された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^9aは水素又はメチルであり； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソビペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明のより好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤は、式Ｃ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³はＨ及びＣＨ₃から選択され；された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ） ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の第２のより好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｄ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で 置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され： Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル(ここで、置換さ れた基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁴、 （５） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の好ましい化合物は以下の通りである： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチ ル］−１−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン； （Ｓ）−５−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾ リルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ビペラジンジオン ； １−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４−シアノベンジル）ビリジン −４−イル）メチル］−ピペラジン−２，３−ジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２， ３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン； （Ｓ）−５−ベンジル−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメ チル］−１−フェニル−２，３−ピペラジンジオン； （Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリル メチル］−５−（２−メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−２，３−ピペラジンジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミ ダゾリルメチル］−１−フェニルピペラジン−２，３−ジオン； １−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン− ２，３−ジオン； １−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル］−４−（２，３−ジ メチルフェニル）ピペラジン−２，３−ジオン 又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異性体である。 本発明の化合物の特定の例は： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３− クロロフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン（Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメ チル］−５−（２−メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−２，３−ピペラジンジオン １−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２ ，３−ジオン 又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異性体である。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物やラセミ混合物として 、また個々のジアステレオマーとして生成し得るが、光学異性体を含めた全ての 可能な異性体は本発明に包含される。任意の可変成分（例えば、アリール、複素 環、Ｒ¹、Ｒ²など）が任意の構成成分中に２回以上出てくる場合、該成分の定義 はそれらが出てくる都度独立しているものとする。また、構成成分／又は可変成 分の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に のみ許容され得る。 本明細書に用いられている「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとし；「アルコキシ」は、酸 素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明 細書に用いられている「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロ モ及びヨードを意味する。 本明細書に用いられている「アリール」とは、各環が最大７員からなる任意の 安定な単環式又は二環式炭素環を意味し、少なくとも一つの環は芳香族である。 そのようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル 、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが含 まれる。 本明細書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、飽和又は不飽和 であり且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子とからなる、安定な５〜７員単環式複素環又は安定な８〜１１員二環式複素 環を表し、且つ上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の 二環式基を含む。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子位置で結合して安 定な構造を形成し得る。そのような複 素環成分の例には、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル 、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリ ニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピ ラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イ ミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イ ソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソ チアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキ ソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニ ル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニ ル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル 、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル 、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、 チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チ エノチエニル及びチエニルが含まれるが、それらには限定され ない。 本明細書に用いられている「ヘテロアリール」とは、各環が最大７員からなり 、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳ からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される任意の安定な単環式又は二環 式炭素環を意味するものとする。そのような複素環成分の例には、ベンゾイミダ ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾ チオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキ サゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾ チエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン 、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソイ ンドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロ リル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニ ル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及び チエニルが含まれるがそれらには限定されない。 本明細書においてＲ²及びＲ³の定義に用いられている用語「置換された基」と は、置換基Ｒ²及びＲ³が選択される、置換Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_2-8アルケニル 、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリール又は置換複素環を意味するものとする。 本明細書においてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の定義に用いられている、置換Ｃ_1-8 アルキル、置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテ ロアリール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル及び置換 複素環は、化合物の残りの成分への結合点に加えて１〜３個の置換基を含有する 成分を含む。そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＨ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミ ダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、 イソチアゾリル及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（但し、それらには限定されない ）基から選択するのが好ましい。 本明細書に用いられている用語「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換 シクロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂ 、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ （Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及 びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（但し、それらには限定されない）基から選択され る１種又は２種の置換基で置換された環式基を包含するものとする。 Ｒ²とＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成すると、環状成分が形成される 。そのような環状成分の例には、以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 さらに、そのような環状成分は、場合によってヘテロ原子を含み得る。そのよ うなヘテロ原子含有環状成分の例には以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 置換基（例えば、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴など）から環系中に引かれた線は、指示され ている結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示している。 Ｒ^1aは及びＲ^1bは独立に：水素、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−又は 非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換若しくは置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−から選択される〕から選択するのが好ましい。 Ｒ²は：Ｈ、 並びにＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニ ルから選択される置換されていないか又は置換された基〔該置換された基は： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁴、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、 （５） −ＮＲ⁴Ｒ⁶、 6) 7) 8) 9) 10) （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁴Ｒ⁶、 12) 13) 14) （１５）Ｎ₃、又は （１６）Ｆ のうちの１種以上で置換されている〕 から選択するのが好ましい。 Ｒ³は：水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は：水素、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又は置 換アリール及び非置換又は置換シクロアルキ ルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁵は、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又は置換アリール及び非置 換又は置換シクロアルキルであるのが好ましい。 Ｒ⁹としては水素又はメチルが好ましい。Ｒ⁹は水素であるのが最も好ましい。 Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択するのが好ましい。 Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−から選 択するのが好ましい。 Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択するのが好ましく、フェニルであれ ばなお好ましい。 Ｚは、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、非置換又は置換ピ リジル、非置換又は置換フラニル及び非置換又は置換チエニルから選択するのが 好ましい。Ｚは非置換又は置換フェニルであるのがより好ましい。 Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であるのが好ましい。 Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラ ゾリル、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択するのが好ましく、イ ミダゾリル及びピリジルから選択するのがより好ましい。 ｎ及びｒは独立に、０、１又は２であるのが好ましい。 ｐは０又は１であるのが好ましい。 ｓは０であるのが好ましい。 ｔは１であるのが好ましい。 以下の部分 は： から選択するのが好ましい。 ある分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は可変成 分（例えば、Ｒ^1a、Ｒ⁹、ｎなど）の定義も、該分子中の他の位置におけるそれ らの定義とは独立しているものとする。従って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、 −ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物上の置換基及び置換パ ターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手し得る出発物質から当業界で公知 の方法及び以下に記載の方法に従って容易に合成し得る化合物を得るように当業 者が選択し得るものと理解されたい。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸 から形成される、本発明の化合物の慣用の無毒性塩が含まれる。例えば、そのよ うな慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、 硝酸などのような無機酸から誘導された塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、 フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュ ウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの ような有機酸から製造された塩が含まれる。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物か ら、慣用の化学的方法に従って合成し得る。一般に該塩は、イオン交換クロマト グラフィーによるか、又は適当な溶媒又は種々の溶媒の組合わせ体中、遊離塩基 と、化学量論量若しくは過剰の目的塩形成無機又は有機酸とを反応させて製造す る。 本発明の化合物の生成に用いられる反応は、文献公知であるか又は実験手順に 例示されているものであってよい、エステル加水分解、保護基の開裂などのよう な標準的な操作法に加えて、図式１〜１４に示されている反応を利用して実施す る。 これらの反応を順次用いて本発明の化合物を得てもよいし、該反応を用いてフ ラグメントを合成し、その後で、図式に記載されているアルキル化反応により該 フラグメントを結合してもよい。図式１〜１４の概要 ： 必要とされる中間体は市販物から得られる場合もあるし、大抵は、文献手順に 従って製造し得る。２，３−ジケトピペラジンは、一般に、図式１に示されてい る方法で製造し得る。適切 に置換された２−オキサゾリジノンＩをアミノ化して、ジアミンIIを得る。次い で、これをクロロシュウ酸メチルと反応させて、第２級アミドIIIを得る；酸脱 保護して、主要中間体IVを得る。ジケトピペラジンVIへの閉環は、保護されたイ ミダゾリルアルデヒドＶなどのアルデヒドを用いた還元的アルキル化と同時に生 起する。イミダゾリル保護基は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸性 条件下に除去し得る。あるいは、イミダゾリルをアルキル化し、次いで脱保護し て、VIIIなどの化合物を得ることもできる。 中間体IVは、環化し、IXなどの種々のアルデヒドを用いて還元的アルキル化し 得る。アルデヒドは、適切なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌ ｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ ，１９８８，６７，６９−７５に記載のものなどの標準的な手順に従って製造 し得る（図式２）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノール又はジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシア ノホウ水素化ナトリウムなどの種々の還元剤を用いｐＨ５〜７で実施し得る。塩 化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて生成物Ｘを脱保護して、 最終化合物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩは、例えば、特にトリフル オロアセテート、ヒドロクロリド又はアセテート塩として塩形態で分離される。 生成物ジアミンＸＩをさらに選択的に保護してＸIIを得、次いで、第２級アルデ ヒドを用いてＸIIを還元的アルキル化してＸIIIを得ることができる。保護基の 除去及びジヒドロイミダゾールＸＶなどの環化生成物への変換は文献手順に従っ て実施し得る。 図式３に示されているように、イミダゾール酢酸ＸVIは、標準的手順に従って アセテートＸVIIに変換し得る。先ず、保護されたイミダゾールＸＶIIIをハロゲ ン化アルキルと反応させ、次いで、還流メタノールで処理して、位置特異的にア ルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸIXを得る。該エステルを加水分解し て、該酸を酸塩化物に変換する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合剤の存在下に、適当に置換されたリチ ウムジケトピペラジンＸＸＩと反応させると、ＸＸIIなどのアシル化生成物が生 成する。 中間体IVを、図式４のＸＸIIIなどの保護ヒドロキシル基を有するアルデヒド で環化／還元的アルキル化する場合、その後で保護基を除去してヒドロキシル基 を露出させ得る（図式４、５）。 該アルコールを標準条件下に例えばアルデヒドに酸化し、次いで、該アルデヒド をグリニャール試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸVIIなどの第 ２級アルコールを得ることができる。さらに、完全に脱保護されたアミノアルコ ールＸＸＶを（先に記載の条件下に）種々のアルデヒドで還元的アルキル化して 、ＸＸIXなどの第２級アミン（図式５）又は第３級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＶを利用してＸＸＸなどの２−アジリジニル メチルピペラジンを合成することもできる（図式６）。ジメチルホルムアミドな どの溶媒中、１，１’−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムでＸＸ Ｖを処理すると、アジリジンＸＸＸが生成する。塩基の存在下に、チオールなど の求核剤の存在下にアジリジンを反応させ、脱保護して、開環生成物ＸＸＸIIを 得る。 さらに、標準的な手順に従って、中間体IVをＯ−アルキル化チロシンなどのア ミノ酸由来のアルデヒドと反応させて、図式７に示されているＸＸＸＶなどの化 合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基の場合には、先ず、ＸＸＸＶを水素 化してフェノールを露出させ、酸でアミン基を脱保護して、ＸＸＸVIを得るこ とができる。あるいは、ＸＸＸＶ中のアミン保護基を除去し、ＸＸＸVIIなどの Ｏ−アルキル化フェノールアミンを得ることもできる。 反応図式８は、置換基Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成する本 発明の化合物の合成法の例を示している。例えば、１−アミノシクロヘキサン− １−アールＸＸＸVIIIは、実質的に図式１及び２に略述した手順に従って中間体 IXＬに変換し得る。該中間体IXＬを上記のように脱保護し、図式３〜７に記載の ように反応させて最終生成物を得ることができる。イミダゾリルアルキル置換基 の生成に用いられる試薬は、当業界で周知の他の試薬に容易に取り換えられるし 、ピペラジン上の他のＮ−置換基の生成に容易に利用し得るものと理解されたい 。 図式９は、任意置換されたホモセリンラクトンＸＬIIを用いたＢｏｃ保護中間 体ＸＬIIIの製造法を示している。中間体ＸＬIIIは、先行図式に示されているよ うに、脱保護し、環化／還元的アルキル化又はアシル化し得る。あるいは、ジケ トピペラジンＸＬIVのヒドロキシル成分をメシル化し、エタンチオールのナトリ ウム塩などの適当な求核剤で置換して、スルフィドＸＬＶを得ることもできる。 ジケトピペラジンＸＬIVを酸化して、ジ ケトピペラジン上のカルボン酸ＸＬIVを生成することも可能であり、さらに該生 成物を用いて、エステル又はアミド成分を生成することもできる。 天然のアミノ酸には認められない側鎖を有する一般式ＩＬのアルデヒドは、容 易に合成し得るイミンＸＬVIIで出発し、図式１０に示されているように反応さ せて製造し得る。 図式１１〜１４は、可変成分Ｗがピリジル成分として存在する本発明の化合物 の合成に有用な適当に置換されたアルデヒドの合成法を示している。可変成分Ｗ として他の複素環式成分を含むアルカノールを製造するための類似の合成法も当 業界では周知である。図式１ 図式１（続き） 図式２ 図式２（続き） 図式３ 図式３（続き） 図式４ 図式４（続き） 図式５ 図式６ 図式７ 図式７（続き） 図式８ 図式８（続き） 図式９ 図式９（続き） 図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１３ 反応図式１４ 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。これらの 化合物は、ガンの治療に用いるために患者に投与し得る。本発明の化合物を用い て治療し得るガン種の例としては、結腸直腸ガン、外分泌性膵臓ガン、骨髄性白 血病及び神経学的腫瘍が含まれるがそれらには限定されない。そのような腫瘍は 、ｒａｓ遺伝子自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調節し得るタンパク質〔即 ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂ１、１ｃｋ、ｆ ｙｎ〕における突然変異、又は他のメカニズムにより発生し得る。 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は、腫瘍の 血管形成を阻害し、それによって腫瘍の増殖を抑制し得る〔Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａ ｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５）〕。本発明 の化合物のそのような血管形成防止特性は、網膜血管新生に関連した特定の形態 の失明の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子におけるガン遺伝子の突然 変異の結果として異常に活性化される(即ち、Ｒａｓ遺伝子自体は突然変異によ ってガン遺伝子形態に活性化 されることはない)良性及び悪性の他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、該抑 制は、有効量の本発明化合物をそのような治療を要する哺乳動物に投与すること により達成される。例えば、ＮＦ−１の形態は良性の増殖性障害である。 本発明の化合物は、ある種のウイルス性感染症の治療、特に、肝炎デルタウイ ルス及び関連ウイルスの治療にも有用であり得る〔Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２）〕。 本発明の化合物は、新生血管内膜の形成を阻止することにより、経皮内腔貫通 冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である〔Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａ ｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５）〕。 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る〔Ｄ． Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，Ａｍｅｒ１ｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔ ｈｏ１ｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ ，Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａ１，２：Ａ３１６０（１９８８）〕。 本発明の化合物は真菌性感染症の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的な 薬学的慣例に従い、単独で、又は好ましくは医薬上許容し得る担体若しくは希釈 剤、及び場合によってミョウバンなどの公知アジュバントと組み合わせて医薬組 成物として投与し得る。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内 、皮下、直腸内及び局所的投与経路を含めて非経口的に投与し得る。 本発明の化学療法化合物を経口使用する場合、選択された化合物は、例えば、 錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水性液剤若しくは懸濁剤として投与し得る 。経口投与用錠剤に一般的に用いられている担体には、ラクトース及びコーンス ターチが含まれ、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの滑潤剤が添加される。 カプセル形態で経口投与する場合に有用な希釈剤には、ラクトース及びコーンス ターチ粉末が含まれる。経口投与用に水性懸濁剤が必要な場合には、有効成分を 乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望なら、特定の甘味剤及び／又は矯味・矯臭 剤を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、通常、有効成 分の滅菌溶液をつくるが、該溶液のｐＨは適当に調整且つ緩衝する必要がある。 静脈内使用の場合、溶質の全体的な濃度を調節して製剤を等張とする必要がある 。 本発明の化合物は、治療を受ける状態に対して特に有効であ るとして選択される他の周知治療薬と同時投与してもよい。例えば、本発明の化 合物は、公知抗ガン剤や細胞傷害性剤と組み合わせて用いても有用である。同様 に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再発狭窄症、多嚢胞性腎疾患、肝炎デルタウ イルス及び関連ウイルス感染症並びに真菌感染症の治療及び予防に有効な薬剤と 組み合わせて用いるのも有用であり得る。 固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製品は、以下に記載の用 量範囲内の本発明化合物と、認可された用量範囲内の他の医薬上有効な物質とを 用いる。あるいは、組み合わせ組成物が不適切な場合には、本発明の化合物と公 知の医薬上許容し得る物質とを連続して使用することもできる。 本発明はさらに、治療上有効量の本発明化合物を、該化合物のみ又は医薬上許 容し得る担体若しくは希釈剤と共に投与することを含む、ガン治療に有用な医薬 組成物を包含する。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物、及びｐＨレベ ルが例えば７．４の生理食塩水などの薬理上許容し得る担体を含む水溶液が含ま れる。該溶液は、患者の血流中に局所的に適用量を注射して導入し得る。 本明細書に用いられている用語「組成物」とは、特定の成分 を特定の量で含む生成物及び特定の成分を特定の量で組み合わせることによって 直接又は間接に得られる任意の生成物を包含するものとする。 本発明の化合物を患者に投与する場合、１日当たりの用量は、一般に、個々の 患者の年齢、体重及び応答並びに該患者の症状の重篤度に応じて異なり、通常、 処方医師により決定される。 １つの適用例としては、ガンの治療を受けている哺乳動物に適当量の化合物を 投与する。投与は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ、好まし くは１日につき体重１ｋｇ当たり０．５〜約４０ｍｇの量で行う。 本発明の化合物は、ある組成物中のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するアッセイの構成成分として も有用である。従って、テストすべき組成物を２分し、２つの部分を既知のＦＰ Ｔアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及び ファルネシルピロリン酸を含む混合物（該混合物のうち１種は本発明の化合物を 含む）と接触させ得る。アッセイ混合物を当業界では周知のＦＰＴアーゼで基質 をファルネシル化するに十分な時間インキュベートした後、周知の免疫学法、放 射化学法又はクロマトグラフィー法により、アッセイ混合物の化学含量を決定し 得る。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるから、本発明の化合 物を含むアッセイ混合物中では基質の量が不変であるのに対して、本発明の化合 物を含まないアッセイ混合物中に基質が存在しないか又は基質の量が減少してい れば、テスト組成物中にＦＰＴアーゼが存在することを示す。 上記のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含む 組織試料の同定及び酵素の定量に有用であることは当業者には容易に明らかであ ろう。従って、本発明の効力ある阻害剤化合物は、試料中の酵素の量を定量する 活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ、過剰量の既知ＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステイン を有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出物のアリ コートからなる一連の試料を、種々の濃度の本発明化合物の存在下に適切な時間 インキュベートする。試料の酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分有効な阻 害剤（即ち、Ｋｉがアッセイ容器中の酵素濃度より実質的に小さいもの）の濃度 は、該試料中の酵素の濃度の ほぼ半分に等しい。 実施例 以下に記載の実施例は、本発明に対する理解を深める一助とするためのもので ある。用いられている特定の物質、種及び条件は、本発明をさらに例示すること を意図とし、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。 実施例１ ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３−ク ロロフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメ チル）−イミダゾールの調製 ２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロク ロリド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリエチルアミン（９０ ．６ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液から白色固体が沈降した。５００ｍ ｌのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を滴 下した。反応混合物を２０時間攪拌し、氷上に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。 得られた生成物を冷ジオキサンでスラリ ー化し、濾過、真空乾燥して、白色固体として標記生成物を得た。該生成物は次 のステップにそのまま用いるのに十分な純度を有していた。ステップＢ ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチ ル）−イミダゾールの調製 ステップＡのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、先行ステップで調製）を５００ｍ ｌのピリジン中に懸濁した。無水酢酸（７４ｍｌ，７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、 反応混合物を４８時間攪拌すると均質になった。溶液を２ＬのＥｔＯＡｃ中に注 ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃及 びブラインで洗浄し、次いで、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して粗生成 物を得た。該アセテートは白色粉末として分離され、（８５．８ｇ、２ステップ に対し収率８６％）次の反応にそのまま用いるのに十分な純度を有していた。ステップＣ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾールヒドロブロミドの調製 ５００ｍｌのＥｔＯＡｃ中のステップＢの生成物（８５．８ｇ，２２５ｍｍｏ ｌ）及びα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で２０時間攪拌す ると、薄黄色の沈降物が形成された。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、固 体イミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空濃縮して、容量を２００ｍｌと し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却、再度濾過した。濾液を真空濃縮して 、容量を１００ｍｌとし、６０℃でさらに２時間再加熱し、室温に冷却、真空濃 縮して、薄黄色の固体を得た。固体物質全てを合わせ、５００ｍｌのメタノール に溶解し、６０℃に温めた。２時間後、溶液を真空下に再濃縮して白色固体を得 、これをヘキサン中ですり砕いて、可溶性物質を除去した。残留溶媒を真空除去 して、白色固体として標記生成物ヒドロブロミド（５０．４ｇ，収率６７％，Ｈ ＰＬＣによる純度８９％）を得た。該生成物をさらに精製することなく次のステ ップに用いた。ステップＤ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシ メチル）−イミダゾールの調製 １．５ＬのＴＨＦ／水（３：１）中のステップＣのアセテート（５０．４ｇ， １５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ，４５０ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡＣ（３Ｌ） で希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄した。次いで、 溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、薄黄色のふわふわした固体と して粗生成物（２６．２ｇ，収率８２％）を得た。該生成物はさらに精製せずに 次のステップに用いるのに十分な純度を有していた。ステップＥ ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾール カルボキシアルデヒドの調製 ５００ｍｌのＤＭＳＯ中のステップＤのアルコール（２１．５ｇ，１０１ｍｍ ｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（５６ｍｌ，４０２ｍｍｏｌ）、次 いでＳＯ₃−ピリジン錯体（４０．５ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後 、反応混合物を２．５ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（４×１Ｌ）及びブラインで 洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、白色粉末としてアルデヒド （１８．７ｇ，収率８８％）を得た。該生成物はさらに精製せずに次のステップ に用いるのに十分な純度を有していた。ステップＦ ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミンヒ ドロクロリドの調製 ５００ｍｌのジクロロメタン中の３−クロロアニリン(３０．０ｍｌ，２８４ ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、１，４−ジオキ サン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（８０ｍｌ，３２０ｍｍｏｌのＨＣｌ）を滴下した 。溶液を室温に温め、次いで、真空濃縮して、白色粉末を得た。この粉末と２− オキサゾリジノン（２４．６ｇ，２８２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下に １６０℃で１０時間加熱すると、固体が融解し、ガスの発生が認められた。反応 混合物を冷却すると、薄茶色の固体として粗なジアミンヒドロクロリド塩が形成 された。ステップＧ ：Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３ −クロロフェニル）エチレンジアミンの調製 ステップＦのアミンヒドロクロリド（約２８２ｍｍｏｌ、先行ステップで調製 した粗物質）を５００ｍｌのＴＨＦ及び５００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に 入れ、０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ，２８２ｍ ｍｏｌ）を加えた。３０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水とブライ ンで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、茶色の油状物として標記 カルバメート（７７ｇ、２ステップでの収率１００％、¹Ｈ ＮＭＲによる純度 約８０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップＨ ：メチルＮ−［２−（ｔ−ブトキシカルバモイル） エチル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）オキサル アミドの調製 １０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中のステップＧの生成物（１．１５ｇ，４．２６ｍｍｏ ｌ）及びトリエチルアミン（１．１９ｍｌ，８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に 冷却した。クロロシュウ酸メチル（０．４３１ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）を滴下 し、反応混合物を攪拌下に０℃に維持した。１時間後、もう１部のクロロシュウ 酸メチル（０．２０ｍｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に 注ぎ、水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し た。溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、標記化合物を得、これを さらに精製することなく次のステップに用いた。ステップＩ ：メチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）オキサルアミドヒドロクロリドの 調製 ４０ｍｌのＥｔＯＡｃ中のステップＨのＢｏｃ保護アミン（１．０ｇ，２．８ １ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。４０分後、反応混合物中に 窒素ガスを吹き込んで過 剰なＨＣ１を除去し、混合物を室温に温めた。溶液を真空濃縮して、粘性の白色 固体としてヒドロクロリドを得、これをさらに精製することなく次のステップに 用いた。ステップＪ ：４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−１−（３−クロロフエニル）ピ ペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリドの調製 ５ｍｌの１，２−ジクロロエタン中のステップＩのアミンヒドロクロリド（４ ００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４Å分子ふるい粉末（１ｇ） 、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ ）を加えた。ステップＥのアルデヒド（３７５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え 、反応混合物を一晩攪拌し、室温に温めた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、濾過、真空濃縮した。得られた生成物を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、プロピ ルアミン（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで真空濃縮し 、シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて 精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣl／エーテル溶液で処理し 、真空濃縮し た。標記生成物ヒドロクロリド（１９０ｍｇ）は白色固体として分離された。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ４２０（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ₂・１．４０ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３２； 実測値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．４２；Ｎ，１４．１２。 実施例２ （Ｓ）−５−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ピペラジンジオンヒ ドロクロリド ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（ｓ）−（ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）−ヘキサンアミドの調製 無水脱気ＤＭＦ（３００ｍｌ）中で２（Ｓ）−ブトキシカルボニルアミノヘキ サン酸（２４．６ｇ，０．１０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ ンヒドロクロリド（１５．５ｇ，０．１５ｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（２ ２．３ｇ，０．１１７ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４．３ｇ，０．１０６ｍｏｌ） を窒素下に２０℃で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンを 加えてｐＨを７とした。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＭＦを高真空下に蒸留し、 残留物を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムに分配した。有機層を飽和重炭酸ナ トリウム、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を 真空除去して、標記化合物を得た。ステップＢ ：２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘ キサナールの調製 機械的に攪拌したエーテル（２５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ ５．００ｇ，０．１３１ｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に−４５℃に冷却した。温度 を−３５℃以下に維持しながら、エーテル（１２５ｍｌ）中のステップＡの生成 物（２８．３ｇ，０．１０３ｍｏｌ）の溶液を加えた。添加完了後、反応混合物 を５℃に温め、次いで、−４５℃に再冷却した。温度を−５℃以下に維持しなが ら、水中の硫酸水素カリウム（２７．３ｇ，０．２００ｍｏｌ）の溶液をゆっく り加えた。クエンチした後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセラ イトを通して濾過し、エーテルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルと２％硫酸水素 カリウムに分配した。飽和ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水 し、溶媒を除去して、標記化 合物を得た。ステップＣ ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）− （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミ ンの調製 ２，３−ジメチルアニリン（８．３２ｍｌ，６８．３ｍｍｏｌ）を窒素下にジ クロロエタンに溶解した。酢酸を加えてｐＨを５とし、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（１７．２ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）及び粉砕した分子ふるい（４ｇ ）を加えた。ジクロロエタン（８０ｍｌ）中のステップＢの生成物（１３．３ｇ ，６２．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を一晩攪 拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。水性層を除去し 、有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ヘキサンから 結晶化して、標記化合物を得た。ステップＤ ：（Ｓ）−５−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シア ノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１− （２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ピペラ ジンジオンヒドロクロリドの調製 実施例１のステップＨ、Ｉ及びＪの手順を用い、ステップＣ の生成物から標記化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （３０−５０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に入 れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、白色粉末とし て標記生成物ヒドロクロリドを得た。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・１．３０Ｈ₂Ｏの元素分析: 計算値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．２３； 実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．６０；Ｎ，１３．０４。 実施例３ １−（３−クロロフェニル）−４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４ −イル］メチル］−ピペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カル ボン酸メチルエステルの調製 無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の活性化Ｚｎ（粉末；２５０ｍｇ）の懸濁液に、アル ゴン下に０℃で、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−シアノベンジルブロミド（６２ ５ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を〜３分かけてゆっくり加えた。氷浴を除去 し、スラリ ーを室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、３−ブロモピリジン−４−カルボ ン酸メチルエステル（５４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次いでジクロロビス（ト リフェニルホスフィン）ニッケル（II）（５０ｍｇ）を加えた。得られた赤みを 帯びた茶色の混合物を〜４０−４５℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、Ｅｔ ＯＡｃ（１００ｍ）と５％水性クエン酸（５０ｍｌ）に分配した。有機層をＨ₂ Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を蒸発させた後、残 留物をヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィー にかけて精製し、清澄なガム状物として標記化合物４２０ｍｇを得た。ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２５３。ステップＢ ：３−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシ メチル）−ピリジンの調製 標記化合物は、メタノール（５ｍ１）中のステップＡのエステル（４１５ｍｇ ）を室温でホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ）で還元して得た。該溶液を４時 間攪拌した後蒸発させ、生成物をクロロホルム中２％メタノールで溶離するシリ カゲルのクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得た。ＦＡＢ ｍｓ （Ｍ＋１）２２５。ステップＣ ：３−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナール の調製 ジオキサン（１０ｍｌ）中のステップＢのアルコール（２４０ｍｇ，１．０７ ｍｍｏｌ）を還流下に３０分間活性化二酸化マンガン（１．０ｇ）で酸化して標 記化合物を得た。濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（融点：８０− ８３℃）。ステップＤ ：１−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４ −シアノベンジル）ピリジン−４−イル）メチル］ −ピペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリドの 調製 標記化合物は、実施例１のステップＪに記載の還元的アルキル化を用い、ステ ップＣのビリジナールと実施例１のステップＩのアミンヒドロクロリドから調製 する。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、標 記生成物ヒドロクロリドを得る。実施例４ ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３ −ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリド 標記化合物は、実施例１のステップＦからＪに記載の手順を用い、但し、ステ ップＦで、３−クロロアニリンの代わりに２，３−ジメチルアニリンを用いて調 製した。ステップＪの生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣ ｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮した。標記生成物ヒドロクロリドは白色粉 末として分離された。 ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ−０．８０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６２．０８；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．０８； 実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．１１。 実施例５ （Ｓ）−５−ベンジル−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチ ル］−１−フェニル−２，３−ビペラジンジオンヒドロクロリド ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｓ）−（ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピ オンアミドの調製 無水脱気ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、窒素下に２０℃で、２（Ｓ）−（ｔ−ブト キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロビオン酸（３９．８０ｇ，０．１５ ０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２１．９５ ｇ，０．２２５ｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（３１．５２ｇ，０．１６５ｍ ｏｌ）及びＨＯＢＴ（２０．２５ｇ，０．１５０ｍｏｌ）を攪拌した。Ｎ−メチ ルモルホリンを加えてｐＨを７とする。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＭＦを高減 圧下に蒸留し、残留物を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムに分配した。有機層 を飽和重炭酸ナトリウム、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱 水した。溶媒を真空除去して、標記化合物を得た。ステップＢ ：２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ３−フェニルプロピオンアルデヒドの調製 機械的に攪拌したエーテル（１Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６．５ ９ｇ，０．１６５ｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に−４５℃に冷却した。温度を−３ ５℃以下に維持しながら、 エーテル（１５０ｍｌ）中のステップＡの生成物（０．１５０ｍｏｌ）の溶液を 加えた。添加完了後、反応混合物を５℃に温め、次いで−４５℃に再冷却した。 温度を−５℃以下に維持しながら、水中の硫酸水素カリウム（３６．１ｇ，０． ２６５ｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。クエンチした後、反応混合物を室温で １時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、エーテルを蒸発させ、残留 物を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムに分配した。飽和ブラインで洗浄し、次 いで硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を除去して、標記化合物を得た。ステップＣ ：Ｎ−フェニル−２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミンの調製 窒素下にアニリン（３．００ｍｌ，３２．９ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶 解した。ステップＢの生成物（７．０ｇ，２９．９１）を加え、反応混合物を室 温で１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．５１ｇ，４４ ．８６ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨを５に調整した。反応混合物を一晩攪拌し、次い で飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。水性層を除去し、有機層を 飽和ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで脱水した。ヘキサン中８％酢酸エチル を用いるシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た。ステップＤ ：（Ｓ）−５−ベンジルー［１−（４−シアノベン ジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−フェニ ル−２，３−ピペラジンジオンヒドロクロリドの 調製 実施例１のステップＨ,．Ｉ及びＪに記載の手順を用い、ステップＣの生成物 から標記化合物を調製する。該生成物を塩化メチレン中５０％アセトンを用いる シリカゲルクロマトグラフィ カラム（ＤｅｌｔａＰａｋ^TMＣ１８，５０ｍＭ，１００Å）を用いる分取ＨＰＬ Ｃにかけて精製し、水中０．１％トリフルオロ酢酸→５０％アセトニトリル中０ ．１％トリフルオロ酢酸を用いる勾配溶離にかけて純粋生成物を分離する。合わ せた純粋画分を蒸発させ、残留物を遊離塩基に変換した。これを塩化メチレンに 溶解し、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、標記生成 物ヒドロクロリドを得た。 Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂・２Ｈ₂Ｏ・ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１２．７８； 実測値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．５５。実施例６ （Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメ チル］−５−（２−メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフルオロメトキ シ）フェニル］−２，３−ピペラジンジオンヒドロクロリド ステップＡ ：１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イ ミダゾールカルボキシアルデヒドの調製 ２５０ｍｌのＤＭＦ中の２−メチルイミダゾールカルボキシアルデヒド（２０ ．４８ｇ，１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、炭酸セシウム（９１ｇ，２７９ ｍｍｏｌ）、次いで４−シアノベンジルブロミド（３６．５ｇ，１８６ｍｍｏｌ ）を加えた。４時間後、反応混合物を１．５ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（３× １Ｌ）及びブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃 縮して、薄黄色の固体としてアルデヒド位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ） を得た。短いシリカゲルカラム（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を介して濾過し、 真空濃縮した後、混合物を温５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、薄黄 色の針状物として目的生成物（５．４５ｇ）を得た。ステップＢ ：２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ４−メチルペンタナールの調製 実施例２のステップＡ及びＢの手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシンか ら標記化合物を調製した。ステップＣ ：２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− Ｎ−［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］ −４−メチルペンタンアミンの調製 実施例２のステップＣの手順を用い、但し、２，３−ジメチルアニリンの代わ りに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いて、ステップＢの生成物から 標記化合物を調製した。ステップＤ ：（Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２ −メチル−５−イミダゾリルメチル］−５−（２ −メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフ ルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ピペラジ ンジオンヒドロクロリドの調製 実施例１のステップＨ、Ｉ及びＪの手順を用い、但し、ステップＪで、１−（ ４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに実施 例６のステップＡのアルデヒドを用い、ステップＣの生成物から標記化合物を調 製した。 該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−６０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）にかけて精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶 液で処理し、真空濃縮して、白色粉末として標記生成物ヒドロクロリドを得た。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃・１．０ＨＣｌ・２．１０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．７９；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．４１； 実測値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．３８。 実施例７ ４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］− １−フェニルビペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリ 実施例１のステップＧ、Ｈ、Ｉ及びＪの手順を用い、但し、ステップＪで、１ −（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに 実施例６のステップＡのアルデヒドを用い、Ｎ−フェニルエチレンジアミンから 標記化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−８％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、白 色粉末として標記生成物ヒドロクロリドを得た。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・１．４０ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，５．０１；Ｎ，１５．５５； 実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１５．５２。 実施例８ １−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２ ，３−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：４−ニトロ−１−（トリフェニルメチル）イミダ ゾールの調製 ６０ｍｌの無水ＤＭＦ中の４−ニトロイミダゾール（７．２８ｇ，６４．４ｍ ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（９．８７ｍ１，７０．８ｍｍｏ ｌ）、次いでクロロトリフェニルメタン（１７．９５ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）を 加えた。５分後、溶液を室温に温めた。３０分後、反応混合物を氷上に注ぎ、濾 過し、氷水で洗浄した。得られた生成物を真空次いでＰ₂Ｏ₅下に乾燥し、白色粉 末として標記生成物（２２．２９ｇ，収率９７％）を得た。該生成物はそのまま 次のステップに用い るのに十分な純度を有していた。ステップＢ ：４−アミノ−１−（トリフェニルメチル）イミダ ゾールの調製 ステップＡの生成物（５７２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム −木炭（１４５ｍｇ）の溶液に、注射針を介して水素ガス気泡をゆっくり吹き込 んだ。２時間後、反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、セライトを介して 濾過して触媒を除去した。溶液を真空濃縮して、ふわふわした白色固体として粗 生成物を得た。該生成物はそのまま次のステップに用いるのに十分な純度を有し ていた。ステップＣ ：Ｎ−［２，２−ジエトキシ（エチル）］−２，３ −ジメチルアニリンの調製 ３０ｍｌの無水ＤＭＦ中の２，３−ジメチルアニリン（２．０ｍｌ，１６．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、炭酸セシウム（５．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）、次い でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．５０ｍｌ，１６．６ｍｍｏ ｌ）を加えた。溶液を１１０℃に温め、４日間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（１ ００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。反 応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水 とブラインで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、茶色の油状物と して標記生成物を得た。該生成物をさらに精製することなくそのまま次のステッ プに用いた。ステップＤ ：メチル Ｎ−［２，２−ジエトキシ（エチル）］ −Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）オキサルア ミドの調製 １０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液中のステップＣの 粗生成物（６４４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の一部を０℃に冷却した。クロロシュ ウ酸メチル（０．５０ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を攪拌しな がら０℃に維持した。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、 真空濃縮して、茶色の油状物を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー （１５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精製し、目的生成物５９２ｍｇ を得た。ステップＥ ：メチル Ｎ−（２−オキソエチル）−Ｎ−（２， ３−ジメチルフェニル）オキサルアミドの調製 １０ｍｌのジクロロメタン中のステップＤのエステル（７１ ９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水（１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（ １ｍｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨ ＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、 黄色油状物としてアルデヒド（０．５３ｇ，収率１００％）を得た。該アルデヒ ドはさらに精製せずに次のステップに用いるのに十分な純度を有していた。ステップＦ ：１−［１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリ ル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラ ジン−２，３−ジオンの調製 ２ｍｌの１，２−ジクロロエタン中のステップＢのアミン（２００ｍｇ，０． ６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４Åモレキュラーシーブ粉末（４００ｍｇ ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ） 及びステップＥのアルデヒド（１４４ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。反 応混合物を一晩攪拌し、室温に温めた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中 に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾 過、真空濃縮した。得られた生成物（２３０ｍｇ，収率７１％）は、さらに精製 せ ずに次のステップに用いるのに十分な純度を有していた。ステップＧ ：１−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメ チルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオンヒ ドロクロリドの調製 ３ｍｌのＥｔＯＡｃ中のステップＦの生成物（２６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ ）及び４−シアノベンジルブロミド（１０７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を 一晩還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及 びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮し、シリカケルのフ ラッシュクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し 、目的生成物と共にシアノベンジル化物質を得た。該生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ 、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、標記生成物ヒド ロクロリドを得た。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋１）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂・０．５ＨＣｌ・０．７０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ， １７．７８； 実測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．９７。実施例９ １−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル］−４−（２，３−ジメ チルフェニル）ピペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：４−シアノベンジルアルコールの調製 ５０ｍｌのエタノール中の４−シアノベンズアルデヒド（１．９７ｇ，１５． ０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でホウ水素化ナトリウム（０．５７ｇ，１５．０ｍｍ ｏｌ）を加えた。４日後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次い でＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、白色ろう状固体として生成物（１．８２ｇ， 収率９２％）を得た。該生成物はさらに精製せずに次のステップに用いるのに十 分な純度を有していた。ステップＢ ：１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピ ペラジン−２，３−ジオンヒドロクロリドの調製 １．０ｍｌのジクロロメタン中のステップＡの４−シアノベンジルアルコール （１５３ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液 に、−７８℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ，０．３７９ｍ ｍｏｌ）次いで無水トリフル酸（０．０５３ｍｌ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加え た。２０分後、１．０ｍｌのジクロロメタン中の実施例８のステップＦのジケト ピペラジン（１５３ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して滴下 した。３０分かけて反応混合物を室温に温め、次いで真空濃縮した。溶液を２ｍ ｌのエタノールに入れ、１時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ 中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾 過、真空濃縮して、粗生成物を得た。該生成物をシリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に 入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、白色粉末と して標記生成物ヒドロクロリド（３０．８ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・１．９０ＨＣｌ・１．２０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．２０；Ｎ，１４．２８； 実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．７５。実施例１０ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼアッセイ。 部分精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａ ｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、それぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０），Ｐｏｍｐｌ ｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧｉ ｂｂｓら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載の 方法に従って調製した。ウシＦＰＴアーゼを、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキ シエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０ ０ｍＭ ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢ ｑ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭ Ｒａ ｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含む１００μｌ容量中３１℃ で６０分間アッセイした。ＦＰＴアーゼを用いて反応を開始し、エタノール中１ ．０ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を用いて反応を停止した。 ＴｏｍＴｅｃ ＭａｃｈII細胞回収装置を用いてフィルターマット上に沈降物を 回収し、１００％エタノールで洗浄、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンター で計数した。該アッセイは、基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形性 があった。反応期間中１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰが利用された。精製した化 合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ中に２０ 倍希釈した。テスト化合物存在下の放射能の取り込み量とテスト化合物不在下の 放射能の取り込み量とを比較して阻害％を測定する。 ＯｍｅｒらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６（１ ９９３）に記載の方法でヒトＦＰＴアーゼを調製した。上記のように、但し、０ ．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール ２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えて、ヒトＦＰＴアーゼ 活性をアッセイした。反応は３０分間実施し、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）ト リクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加えて反応を停止し、ウシ酵素について上 記したように処理した。 上記アッセイにより、実施例１、２及び４〜８に記載の本発 明の化合物をヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性についてテストし、ＩＣ５０が ≦１０μＭであることが知見された。 実施例１１ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイに用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現したＲ ａｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞のｖ−ｒａｓ系である。該アッセイは本質的にＪ． Ｅ．ＤｅＣｌｕｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１７ （１９９１）に記載のように実施する。１０ｃｍ皿に５０〜７５％の集密度でま いた細胞をテスト化合物〔溶媒（メタノール又はジメチルスルホキシド）の最終 濃度は０．１％である〕で処理する。３７℃で４時間処理した後、１０％標準Ｄ ＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ ／ｍｍｏｌ）を補充した、メチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌで細胞を標識す る。さらに２０時間経過した後、１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＤＴＴ；１０ｍｇ ／ｍｌアプロチネン;２ｍｇ／ｍｌロイペプチン；２ｍｇ／ｍｌアンチパイン； ０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に細胞を溶解し、溶解物を１００，０ ００×ｇで４５分間遠心分離して清澄化する。同数の酸−沈降性カウントを含む 溶解物のアリコートにＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）を加えて１ｍｌと し、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９〔Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． ４３：２９４−３０４（１９８２）〕と共に免疫沈降させる。 ４℃で２時間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコートした プロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分かけて加える。 免疫沈降物を、ＩＰ緩衝液〔２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭ Ｅ ＤＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デオキシコレート／０．１％ ＳＤＳ／０．２Ｍ ＮａＣｌ〕で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で 煮沸し１３％アクリルアミドゲルにローディングする。色素前端が底に達したら 、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ中ですすぎ、乾燥して、オートラジ オグラフィーにかける。ファルネシル化されたｒａｓタンパク質とファルネシル 化されていないｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク 質へのファルネシル転移の阻害率（％）を決定する。実施例１２ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的重要性を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆ又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に 及ぼす本発明の化合物の作用をテストする。Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本 発明の化合物の特異性を評価するための分析にｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質 転換した細胞を含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を、アガ ロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコの 修飾イーグル培地）を含んだ０．３％アガロース層に、１プレート（直径３５ｍ ｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。両層とも０．１％メタノール又は 適切な濃度の本発明化合物（アッセイに用いた最終濃度の１０００倍でメタノー ルに溶解した）を含む。週に２回、細胞に０．１％メタノール又は該濃度の本発 明の化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを与える。培養を播種してから１６日後に顕 微鏡写真を撮り、比較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/496 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/04 403/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，テリーザ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ_Sアルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｃ Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される）から選択され； Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₅）_pＯＲ⁴、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ⁵、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵で置換されたアリール若しくは 複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁵若しくはＳＯ₂Ｒ⁵、 （５） −ＮＲ⁴Ｒ⁶、 6) 7) 8) 9) 10) （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁴Ｒ⁶、 12) 13) 14) （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択されるか；あるいは Ｒ²とＲ³は、同一のＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（ここで、 炭素原子のうちの１個は：Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される成分で任意置換される）を形成し； Ｒ₂とＲ₃は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル 、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニル（ここで、置換された基は ： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁴とＲ⁶は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、複素環及びアリール（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されてい る） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はびＮから選択され るヘテロ原子で置換されび （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではな く； Ｗは複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ）置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6シ クロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、Ｏ、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 の、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬上許容し得る塩。 ２． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される） から選択され、 Ｒ₃はＨ及びＣＨ₃から選択され； された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は （５）のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、 Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなくＡ¹が結合、ｎが ０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｘは、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ （Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその光学異性体若しくは医薬上許容し得る塩。 ３． 式Ｂ： 〔式中、Ｒ^1aは：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ³はＨ及びＣＨ₃から選択され； された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^9aは水素又はメチルであり； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選 択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロ アリールメチル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択さ れる置換されていないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴ Ｒ⁶、Ｃ_3-6シクロ アルキル、アリ−ル、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴ Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ４． 式Ｃ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され ； Ｒ³はＨ及びＣＨ₃から選択され； された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁴、 （４） ＳＲ⁵、ＳＯ₂Ｒ⁵、又は 5) のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びア リールから選択され； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択される置換されてい ないか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁶、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵若しくは−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁴、 （ｅ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；及び （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 の、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ５． 式Ｄ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、及び （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ⁴とＲ⁶は独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール及び複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁵は：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択さ れ； Ｘは−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、置換さ れた基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁴、 （５） ＮＲ⁴Ｒ⁶、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁶、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 の、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ６． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物であって ： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３− クロロフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン； （Ｓ）−５−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル） −５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ピ ペラジンジオン； １−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４−シアノベンジル）ピリジン −４−イル）メチル］−ピペラジン−２，３−ジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２， ３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン； （Ｓ）−５−ベンジル−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメ チル］−１−フェニル−２，３−ピペラジンジオン； （Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリル メチル］−５−（２−メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−２，３−ピペラジンジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］ −１−フェニルピペラジン−２，３−ジオン； １−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン− ２，３−ジオン； １−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル］−４−（２，３−ジ メチルフェニル）ビペラジン−２，３−ジオン又はその医薬上許容し得る塩若し くは光学異性体。 ７． ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（ ３−クロロフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオンである、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ８． （Ｓ）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾ リルメチル］−５−（２−メチル−１−プロピル）−１−［３−（トリフルオロ メトキシ）フェニル］−２，３−ピペラジンジオン である、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異性 体。 ９． １−（４−イミダゾリル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジ ン−２，３−ジオン である、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １０． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項１に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １１． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項２に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １２． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項３に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １３． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項６に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １４． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１ ０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 １５． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１１に記載の組成物を治療上有効量投 与することを含む方法。 １６． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１２に記載の組成物を治療上有効量投 与することを含む方法。 １７． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１３に記載の組成物を治療上有効量投 与することを含む方法。 １８． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 １９． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １１に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む前記方法。 ２０． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １２に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２１． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １３に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２２． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を治療する方法であって、該治療 を必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投与するこ とを含む方法。 ２３． 網膜の血管新生に関連する失明を治療する方法であって、該治療を必要 とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含 む方法。 ２４． 肝炎デルタウイルス及び関連ウイルス感染症を治療する方法であって、 該治療を必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投与 することを含む方法。 ２５． 再発性狭窄症を予防する方法であって、該予防を必要とする哺乳動物に 、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２６． 多嚢胞性腎疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物 に、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２７． 請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを 合わせることにより製造された医薬組成物。 ２８． 請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを合わせることを含 む医薬組成物の製造方法。