JP2000507578A - 改良された多剤耐性活性を有するｎ―（２―オキソアセチルまたはスルホニル）―ピロリジン／ピペリジン―２―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、以下の式（Ｉ）および（II）の化合物に関する。この化合物は、治療剤または予防剤に対する細胞の感受性を維持、増加、または回復し得る。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、多剤耐性細胞の処置、多剤耐性の進行の予防、および多剤耐性ガンの治療における使用に特によく適合する。

Description

【発明の詳細な説明】 改良された多剤耐性活性を有するN-(2-オキソアセチルまたはスルホニル) -ピロリジン/ピペリジン-2-カルボン酸誘導体 発明の分野 本発明は、治療剤または予防剤に対する細胞の感受性を維持するか、高めるか 、または回復できる新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有 する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、多剤耐性（ multi-drug resistance）の拡大を防止するためおよび多剤耐性癌の処置に使用 するために、多剤耐性細胞の治療に、特によく適合する。本発明はまた、神経細 胞中の神経突起の成長を刺激する方法および薬学的組成物に関する。 発明の背景 化学療法レジメの効能に影響を与える主要な問題点には、化学療法剤に曝すと 、多数の構造的に無関係の薬物および治療剤に耐性になる細胞の進化がある。こ のような多剤耐性の出現は、しばしば、170-kD膜のP-糖タンパク質(gp−170また はMDRI)の過剰発現の存在下にて起こる。このgp-170タンパク質は、癌細胞株だ けでなく、ある種の健康な組織の血漿膜にも存在し、細菌輸送タンパク質と同族 である(Haitら、Cancer Communications、Vol．1(1)、35(1989)；WesT、TIBS、V ol.15、42(1990))。このタンパク質は、輸出ポンプとして作用し、毒性化学物質 を積極的に押出すことにより、薬物耐性を与える。このポンプの機構は未知であ るものの、このgp-タンパク質が、ある種の化学的特性または物理的特性(例えば 、疎水性、カルボニル基の存在、またはグルタチオン結合体の存在)を共有する 物質を追い出すことにより、機能すると推測されている(Westを参照)。 最近では、検出可能なP-糖タンパク質を欠いたMDR細胞株のH69AR細胞において 、多剤耐性の原因となる他のタンパク質、すなわち、MRP(多剤耐性関連タンパク 質)が同定された(S．P．C．Coleら、Science、258、pp．1650-54(1992))。MRPは また、他の非P-糖タンパク質MDR細胞株(例えば、HL60/ADRおよびMCF-7乳癌細 胞)でも、検出されている(E．Schneiderら、Cancer Res.、54、pp．152-58(1994 )；およびN．Krishnamacharyら、Cancer Res.、53、pp．3658-61(1993))。 このMRP遺伝子は、このATP結合カセット上科の他のメンバーである190kDの膜 会合タンパク質をコードする。MRPは、P-糖タンパク質と同様に機能すると思わ れ、この細胞から天然産物薬物を除去するためのポンプとして、作用する。MRP に対する可能な薬理学作用は、グルタチオンS-結合体のATP依存性の輸送であり 得る(G．Jedlitschkyら、Cancer Res.、54、pp．4833-36(1994)；I．Leierら、J ．Biol．Chem. 、269、pp．27807-10(1994)；およびMullerら、Proc ．Natl．Acad ．Sci．USA 、91、pp．13033-37(1994))。 臨床的な薬物耐性におけるMRPの役割は、依然として、明確に規定すべきであ るが、MRPは、抗癌剤に対する広範な耐性の原因となる他のタンパク質であり得 ると思われる。 多剤耐性を抑制し、そして薬物感受性を回復するために、種々の化学薬剤が投 与されている。ある薬物は、化学療法剤に対する多剤耐性(「MDR」)細胞の応答 性を改善するものの、それらは、しばしば、望ましくない臨床上の副作用を伴う (Haitらを参照せよ)。例えば、シクロスポリンＡ(「CsA」)は、広く認められた 免疫抑制剤であり、ある種の癌細胞を化学療法剤に対して敏感にできるものの(S laterら、Br ．J．Cancer、Vol．54、235(1986))、この効果を得るのに必要な濃 度では、その免疫系が化学療法によって既に傷つけられた患者において、著しい 免疫抑制が生じる(Haitらを参照せよ)。さらに、CsAの使用は、しばしば、腎毒 性、肝毒性および中枢神経系疾患を含めた好ましくない副作用を伴う。同様に、 カルシウム輸送ブロッカーおよびカルモジュリンインヒビターの両方は、MDR細 胞を敏感にするが、それぞれは、望ましくない生理学的効果を生じる(Haitら；T wentymanら、Br ．J．Cancer、Vol．56、55(1987)を参照せよ)。 最近では、MDR細胞の感作において、臨床的に価値が高い可能性があり得る薬 剤が開発されている。これらの薬剤には、免疫抑制作用を示さないCsAアナログ( 例えば、11-メチル-ロイシンシクロスポリン(11-met-leu CsA)(Haitら；Twentym anらを参照せよ))、または低用量で効果的であり得る薬剤(例えば、免疫抑制剤F K-506(Epand and Epand、Anti-Cancer Drug Design 6、189(1991)))が挙げ られる。PCT公報WO 94/07858は、このイムノフィリンFK-506およびラパマイシン とある程度構造的に類似した、新規な種類のMDR改変剤に言及している。これら の開発にもかかわらず、依然として、MDR細胞を治療剤または予防剤に対して再 感作するか、または多剤耐性の進行を防止するために使用できる、さらに効果的 な薬剤が必要とされている。 興味深いことに、イムノフィリンFK506のような化合物は、多剤耐性に対して 効果的であるだけでなく、神経突起の成長を剌激するのにも効果的であることが 明らかになった。同時係属中の米国特許出願第08/486,004号では、本発明の共同 出願人は、他のMDR逆転化合物（reversing compound）もまた、外来性または内 在性NGFの存在下または非存在下にて、神経突起の成長を刺激できることを発見 した。これらの化合物は、全て、細胞タンパク質FKBP12を結合する能力を有して いた。FKBP12単独の発現は、神経細胞にて、神経突起の成長を刺激することが分 かったので、FKBP21は、神経突起の成長と関連していると思われる。 W．E．Lyonsら[Proc ．Natl．Acad．Sci．USA、91，pp．3191-95(1994)]は、FK 506が、ラット褐色細胞腫の細胞株にて、神経突起の成長を刺激する際に、神経 成長因子(NGF)と相乗的に作用することを立証した。興味深いことに、別のイム ノフィリンであるラパマイシンは、神経突起の成長に対するFK-506の効果を阻害 せず、むしろ、それ自体、神経親和性であって、FK-506と共に、追加効果を示す 。知覚神経節では、FK-506は、類似の神経親和性効果を示したが、そのような効 果は、ラパマイシンにより妨害された。ラパマイシンおよびFK506の両方は、細 胞タンパク質、FK506結合タンパク質またはFKBP12に結合する能力を有する。 これらの結果から、著者は、FK-506が、それがFKBP12およびカルシニウリン（ calcineurin）との複合体化および後者のホスファターゼ活性の阻害によって、 その神経親和性効果を発揮したとの推測に達した。他方、著者は、FK-506が、「 ストリッピング」機構(例えば、膜レセプタ、RyRおよびIP₃RからのFKBP12の除去 に関与しているもの)を介して作用することを提案した。 神経突起の成長を剌激することにより処置できる広範囲の疾患、およびこの特 性を有することが知られている比較的少数のFKBP12結合化合物を考慮すると、別 の神経親和性FKBP12結合化合物が、非常に必要とされている。発明の要旨 本発明は、先に記述のMDR改変剤と比べて、多剤耐性(「MDR」)細胞の薬物感受 性を維持するか、高めるか、または回復させる能力を驚くほど改良した新規化合 物、これらの化合物を含有する組成物およびそれらの使用方法を提供する。本発 明の化合物は、単独で使用できるか、または細胞(特に、MDR細胞)における薬物 の治療効果または予防効果を維持するか、高めるか、または回復させるか、また はMDR細胞の発育を防止する他の治療剤または予防剤と組み合わせて、使用でき る。本発明の１実施態様に従って、これらの新規化合物、組成物および方法は、 癌および他の疾患用の処置または予防用の化学療法レジメを補助するかまたは向 上させるために、有利に使用される。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法 およびこれらの方法で有用な中間体を提供する。 他の実施態様では、本発明はまた、神経細胞内の神経突起の成長を剌激する方 法および薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、FKBP12を結合し、そして神 経突起の成長の著しい増加を引き起こす。 提供された神経親和性組成物は、本発明の化合物を、単独でまたは公知の神経 親和性因子と組み合わせて、含有する。本明細書中で記述の方法は、神経突起の 成長を引き起こすこれらの組成物を使用し、それゆえ、種々の疾患および身体の 外傷により生じる神経の損傷を処置するのに有用である。 発明の詳細な説明 本発明は、２種の関連した種類の化合物に関し、これらは、多剤耐性(MDR)細 胞における薬物の効力を高めるか、または神経細胞における神経突起の成長を刺 激するかのいずれかの能力を有する。これらの種類の化合物の１つは、式(Ｉ)に より表わされる：ここで： Ａは、CH₂、Ｏ、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]であり； Ｂは、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキルであるか、あるいは(C2-C6)-直鎖ま たは分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり、ここで、Ｂの１個の炭素原子 が、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]で置換 される； Ｄは、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-[(C1-C4)- アルキル]-4-ピペラジニル；必要に応じて環の３位および/または４位に置換基 を含む、５員〜７員のシクロアルキル環またはシクロアルケニル環であり、ここ で、該置換基が、オキソ、OH、(C1-C4)-アルキル、O-[(C1-C4)-アルキル]、O-[( C2-C4)-アルケニル]、NH₂、N,Nジ-[(C1-C4)-アルキル]アミノ、またはハロゲン から選択され；あるいは、各環が５員〜６員でなり、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ま たはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む、単環式または二環 式の芳香族環構造であり； Ｅは、SO₂、または-C(O)-C(O)-であり； Ｇは、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-[(C1-C4)- アルキル]-4-ピペラジニル、(C1-C7)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)-直鎖 または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)-シクロアルキルであるか 、あるいは各環が５員〜６員でなる単環式または二環式の芳香族環構造であり； ここで、任意のＧ中の２個までの炭素原子が、必要に応じてＯ，Ｓ，SO、SO₂、 またはＮによって独立して置換され； ここで、Ｇは、必要に応じて、以下から独立して選択される３個までの置換基 を含む：ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C6 )-直鎖または分枝鎖アルケニル、O-[(C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]、O-[( C2-C5)-直鎖または分枝鎖アルケニル]、O-ベジル、アミノ、カルボキシル、N-[( C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]、N-[(C2-C5)-直鎖または分枝鎖アルケニル] 、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ；そしてここで、任意の独 立した置換基の１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、Ｎ、またはＳで置換される ； Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員芳 香族環であるか、あるいはＮ、Ｏ、またはＳから選択される０個〜２個のヘテロ 原子を含む６員芳香族環であり； Ｊは、５員または６員からなるＱの各環中の３位に結合した、単環式または二 環式の芳香族環構造であり、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択 される４個までのヘテロ原子を含む； ここで、Ｊは、必要に応じて、以下から独立して選択される３個までの置換基 を含む：ハロ、OH，CH₂OH、NO₂、SO₃H、トリフルオロメチル、トリフルオロメト キシ、O-フェニル、1,2-メチレンジオキシ、NR¹R²、アミノ、カルボキシル、N-[ (C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]-カルボキサミド、N-[(C2-C5)-直鎖または 分枝鎖アルケニル]-カルボキサミド、N-モルホリノカルボキサミド、N-ベンジル カルボキサミド、N-チオモルホリノカルボキサミド、N-ピコリノイルカルボキサ ミド、モルホリニル、ピペリジニル、O-R³、CH₂-(CH₂)_q-R³、O-(CH₂)_q-R³、(CH₂ )_q-O-R³、CH=CH-R³、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは(C2-C6)-直 鎖または分枝鎖アルキルであり、ここで、任意の置換基において、１個の炭素原 子が、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、O、SO₂、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]からな る群から選択されるヘテロ原子で置換され； ここで、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキ ル、(C2-C6)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルおよびベンジルか らなる群から選択され； R³は、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジ ル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾイル、2-メチルチアゾイル、チアゾイル 、2-チエニル、3-チエニル、およびピリミジルからなる群から選択され；そして ｑは、０〜２であり； ｎは、１または２である。 上で挙げた「Qの３位」は、この化合物の残りの部分に対するQの結合点と関連 している。本願の目的上、この結合点は、適当な化学専門用語と不一致である可 能性があるにもかかわらず、その１位と称される。 O、Ｓ、SO、SO₂、NHまたはN−[(C1−C4)−アルキル]「により必要に応じて置 き換えた」ものに関連して、本明細書中で使用される「炭素原子」との用語には 、その炭素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシ クロアルケニルの鎖または環のどこに位置しているかに依存して、C、CH、CH₂ま たはCH₃が含まれる。同様に、O、Ｓ、SO、SO₂、NHまたはN−[(C1−C4)−アルキ ル]による置換が指示する内容には、また、この鎖または環における置換位置に 依存して、O、OH、Ｓ、SH、SH₂、SO、SOH、Ｎ、NH、NH₂、N−[(C1−C4)−アルキ ル]およびN(H)−[(C1−C4)−アルキル]が含まれる。 本発明の他の種類の化合物は、式(II)により表わされる： ここで： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＱは、上記で定義した通りであり； Ｋは、Ｈ、（C5-C7）シクロアルキル、（C5-C6）芳香族環、1-[(C1-C4)-アル キル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペラジニ ル、(C1-C7)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)直鎖または分枝鎖のアルケニル またはアルキニルであり、ここで、Ｋ中の２個までの炭素原子は、必要に応じて 、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NH、NO、またはN-(C1-C4)アルキルで独立して置換され、 ここで、Ｋは、必要に応じて、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メト キシ、または(C1-C3)アルキルから独立して選択される２個までの置換基を含み ；そして ＬおよびＭは、Ｈ、(C1-C7)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)直鎖または分 枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから独立して選択され、ここで、R²およびR³ 中の１個の炭素原子が、必要に応じてＯ，Ｓ，SO、SO₂、NH、またはN-(C1-C4)ア ルキルで置換され、 ここで、ＬおよびＭは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カル ボキシ、または５員〜６員の芳香族環から独立して選択される２個までの置換基 を含み、該芳香族環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子 を含み；そしてｎは、１または２である。 本発明の式(I)および(II)の化合物には、全ての光学異性体およびラセミ異性 体が含まれる。１位および２位の立体化学は、RまたはSのいずれかであり得る。 好ましい実施態様では、１位の立体化学は、Sである。 好ましくは、式(Ｉ)または式(II)のいずれかの化合物に存在し得る単環式また は二環式の環のどれも、環１個あたり、１個を超えるヘテロ原子を含有しない。 さらに好ましくは、式(Ｉ)および式(II)の化合物では、Aは、酸素であり、そ してEは、−C(O)−C(O)−である。ｎが２であり、Qにおけるヘテロ原子の可能な 位置に、１位および３位(すなわち、芳香環がこの分子の残りと結合している位 置、およびJがこの芳香環と結合している位置)が含まれない化合物は、さらによ り好ましい。これらの化合物は、式(III)および式(IV)により表わされる： 好ましくは、式(III)および式(IV)の化合物では： Ｂは、プロピル、エチル、または1-メチルエテニルであり； Ｄは、フェニル、N-モルホリニル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-(N-メチ ル)-ピペリジニル、4-ピリジル、またはピラニルであり； Ｇは、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-フルオロフ ェニル、2-フラニル、1,1-ジメチル-2-メトキシエチル、t-ブチル、4-(4-ヒドロ キシ)ピラニル、イソブチル、4-ピラニル、イソブチル、イソプロピル、1-メチ ルシクロヘキシル、1,1,2-トリメチルプロピル、1-ヒドロキシシクロヘキシル、 1-トリメチルプロピル、4-メトキシ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、5-メトキシ メチル-2-メチルフェニル、2-メチルシクロヘキシル、5-(1-メチル-1-メトキシ エチル)-2-メチルシクロヘキシル-2-エニル、2-メチルシクロヘキシル、5-(1-メ チル-1-メトキシエチル)-2-メチルシクロヘキシル、5-エトキシ-2-メチルシクロ ヘキシル、4-エトキシ-N-アセト-2-ピロリジニル、または5-イソプロピル-2-メ チルシクロヘキシルであり；そして Ｊは、4-フェニル-1-(3-ピリジル)-1-ブテニル、2,5-ジエトキシフェニル、4- フェニル-1-(3-ピリジル-N-オキシド)-1-ブテニル、2-メトキシフェニル、1-(3- ピリジル)-1-ペンテニル、2-エトキシフェニル、2,5-ジプロポキシフェニル、2, 6-ジメトキシフェニル、1-(3-ピリジル)-1-ブテニル、1-(3-ピリジル)-1-ペンテ ニル、1-(3-ピリジル)-1-ヘキセニル、1-(4-メチルフェニル)-1-ペンテニル、2, 6-ジメトキシメチルフェニル、1-シクロヘキシル-1-ペンテニル、2-エトキシメ チル-N-インドリル、1-シクロヘキシル-3-メトキシ-1-プロペニル、2,6-ジエト キシメチルフェニル、1-(3-ピリジル)-1-ヘキサ-1,5-ジエニル、1-(4-ピラニル) -1-ヘサ-1,5-ジエニル、1-シクロヘキシル-1-ヘキセニル、2,5-ジプロピル-N-ピ ロリル、2-メチル-5-ブチル-N-ピロリル、3-(1-メトキシ)-2-ヘキセニル、3-(1- メトキシ)-4-メチル-2-ペンテニル、2,5-ジメチル-N-ピロリル、3-(2-メチル)-3 -ヘプテニル、または2-(2-ヘキセニル)であり；そして Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、CH、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。 本発明の最も好ましい化合物は、式(III)および式(IV)により表わされ、以下 の表で挙げた他の成分および配向(「R/S」)を有するものである。式(III)の化合 物は、「W」成分がない(これは、この表では、「−」で示される)ことにより、 式(IV)の化合物とは区別される。 本発明の化合物は、任意の通常の方法を用いて、得ることができる。好ましく は、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質(例えば、α−アミノ酸)から 、化学的に合成される。これらの化合物の合成のためにモジュール法および収束 法もまた、好ましい。収束法では、成長分子鎖への小断片の増加付加の代わりに 、例えば、最終生成物の大部分が、合成の最終段階にて、一緒にされる。本願の 実施例では、これらの化合物の種々の合成スキームが提示されている。 本発明の組成物および方法で使用する化合物は、選択的な生物学的特性を高め る適当な官能性を付加することにより、修飾できる。このような修飾は、当該技 術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神 経系)への生物学的貫入を高めること、経口受容可能性を高めること、注射によ る投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を 変えることを含む。 本発明の化合物は、細胞毒性化合物(例えば、化学療法において、典型的に用 いられるもの)に対するMDR細胞の感受性を高め、回復しまたは維持する能力によ り特徴付けられる。この能力に基づいて、本発明の化合物は、薬物耐性の癌、腫 瘍、転移または疾患を罹った患者において、化学療法の効率を高めるために、有 利に使用される。さらに、本発明の化合物は、非耐性細胞において、処置剤また は予防剤に対する感受性を維持できる。従って、本発明の化合物は、患者におい て、多剤耐性(「MDR」)を処置するかまたは防止するのに、有用である。さらに 特定すると、これらの化合物は、P-糖タンパク質が媒介したMDR、およびMRPが媒 介したMDRを処置し防止するのに、有用である。 本発明の化合物はまた、FKBP-12に対するそれらの結合親和性によって、神経 突起の成長を刺激する能力により、特徴付けられる。その能力に基づいて、本発 明の化合物は、外傷または疾患の結果として神経損傷を患った患者において、神 経の成長を刺激するのに使用できる。 本明細書全体にわたって使用する「患者」の用語は、ヒトを含めた哺乳動物を 意味する。 多剤耐性は、当該技術分野では、細胞内に、２種の独立したタンパク質(MDR1P -糖タンパク質またはMRPタンパク質)が存在することにより、ある程度まで、説 明されている。いずれかのタンパク質により生じる薬物感受性を回復することに 対する本発明の化合物の有効性を定量する方法は、公知である。例えば、本発明 の化合物を試験するには、薬物の抗増殖活性の回復を測定するのに公知のいずれ かのアッセイが使用できる。これらのアッセイは、特定の薬物に耐性がありかつ MDR1およびMRPの１個または両方の存在により特徴付けられる細胞株を使用する 。これらの細胞株には、HL60/ADR、L1210、P338D、CHOおよびMCF7が挙げられる 。次いで、この細胞株は、それが耐性のある薬物(例えば、ドキソルビシン)の存 在下または非存在下にて、本発明の化合物に曝露される。 本発明の化合物の神経栄養活性は、それらのFKBP12に対する親和性およびそれ らがFKBP12ロトマーゼ(rotomase)活性を阻害する能力に直接関係している。これ らの特性を対象とするためには、当該技術分野で公知のいくつかのアッセイが使 用できる。例えば、報告配位子として標識FK-506を用いた競合LH20結合アッセイ が、M．W．Hardingら,Nature,341,758-60頁(1989)およびJ．J．Siekierkaら,Nat ure ,341,755-57頁(1989)に記述されている。 好ましくは、このアッセイは、FKBP12ロトマーゼ活性の阻害を測定する。この ようなアッセイはまた、M．W．Hardingら(前出)およびJ．J．Siekierkaら(前出) により、記述されている。このアッセイでは、人工基質(N-スクシニル-Ala-Ala- Pro-Phe-p-ニトロアニリド)の異性化に続いて、分光測光分析が行われる。この アッセイには、シス形態の基質FKBP12、インヒビターおよびキモトリプシンが含 まれる。キモトリプシンは、この基質のトランス形から、p-ニトロアニリドを開 裂できるが、シス形からはそれを開裂できない。p-ニトロアニリドの放出が測定 される。 他の実施態様によれば、本発明は、多剤耐性の処置または防止に効果的な量で 、本発明の化合物またはそれらの薬学的受容可能な誘導体を含有する薬学的組成 物を提供する。他の実施態様によれば、本発明は、神経突起の成長を刺激するの に効果的な量で、本発明の化合物またはそれらの薬学的受容可能な誘導体を含有 する薬学的組成物を提供する。「薬学的受容可能な誘導体」とは、患者に投与す ると、(直接的または間接的に)本発明の化合物を提供できる本発明の化合物また は任意の他のいずれかの化合物の任意の薬学的受容可能な塩、エステル、または このようなエステルの塩を表わす。 薬学的受容可能な塩は、無機または有機の酸および塩基から誘導される。この ような酸塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ア スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、 ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン 酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオ ン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、 チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウ ム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類 金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基を有する塩(例 えば、ジシクロヘキシルアミン塩)、N-メチル-D-グルカミン、およびアミノ酸( アルギニン、リジン)を有する塩などが挙げられる。また、この塩基性窒素含有 基は、低級アルキルハロゲン化物(塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プ ロピル、およびブチル)；硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジ ブチルおよびジアミル)；長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デ シル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば 、臭化ベンジルおよびフェネチル)などのような試薬で四級化できる。それによ り、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。 本発明の薬学的組成物は、さらに、いずれかの薬学的受容可能なキャリア、ア バジェンドまたはビヒクルを含有する。本発明の薬学的組成物で使用できる薬学 的受容可能なキャリア、アバジェンドおよびビヒクルには、イオン交換体、アル ミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク(例えば、ヒト血清 アルブミン)、緩衝液基質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビ ン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質 (例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩 化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニル ピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン −ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂 が挙げられるがこれらに限定されない。 本発明によれば、薬学的組成物は、無菌の非経口製剤の形状(例えば、無菌の 注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液)であり得る。本明細書で使用する「非 経口的」の用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘 内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含める この非経口的調製剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当 該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はま た、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中(例えば、1,3-ブタンジ オール中の溶液として)の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用 できる適当なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナト リウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性 油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの不揮発性油が使用で き、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸( 例えば、オレイン酸)およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能 なオイル(例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチ ル化した型)と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液ま たは懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤(例えば、Ph. Helvまた は類似のアルコール)を含有できる。 本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に受容可能な投薬形状(これには 、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限 定されない)で、経口的に投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常 使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑 剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた、典型的に、添加される。カプセ ル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチ が挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要な場合、その活性成分は、乳化剤お よび懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、ある種の甘味料、香料または着色剤 を添加してもよい。 他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で、投与で きる。これらの組成物は、この試薬と、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温 で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて薬物を放出する )と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜 蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。 本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、局所的な適用により容易 にアクセスできる領域または器官(目、皮膚または下部腸道の疾患を含む)を含む 場合、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所製 剤は、容易に調製できる。 下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤(上記参照)により、または適当な 浣腸製剤にて、行うことができる。局所的な経皮パッチもまた、使用できる。 局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上のキャ リアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方してもよい 。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状ワセリン、透明ワセ リン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合 物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この 薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁する かまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方でき る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノー ル、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。 眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤(例えば、ベンジルアルコニウム クロライド)と共にまたはなしで、pHを調整した等張性の滅菌生理食塩水の微細 化懸濁液として、または、好ましくは、pHを調整した等張性の滅菌生理食塩水の 溶液として、処方できる。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏(例 えば、ペトロラタム)で処方できる。 本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる 。このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で公知の技術に従って、調製 され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生 物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他 の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。 単一の投薬形状を生成するこのキャリア物質と組み合わせ得る活性成分の量は 、処置する対象、および特定の投与様式に依存して、変わる。しかしながら、任 意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメは、種々の要因に依存し 、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健 康 状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬物の組 合せ、および処置する医師の判断および処置すべき特定の疾患の重篤度が含まれ る。活性成分の量はまた、もしこの成分と共に投与される処置剤または予防剤が あればそれに依存する。 好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、所望の用途によって、処置剤 または神経栄養剤と組み合わせて、投与される。 例えば、本発明の化合物は、この患者内のMDR細胞の感受性を高めるために、 １種またはそれ以上の化学療法剤(例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシ ン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、マイトキサ ントロン、テニパシド（tenipaside）、タキソールおよびコルチシン)と共に、 投与できる。同じ目的のために、本発明の化合物はまた、化学感作剤(例えば、 シクロスポリンＡおよびその類似物、フェノチアジンおよびチオキサンテン(thi oxantheres))と組み合わせて、投与できる。本明細書で使用される場合、「化学 感作剤」の用語は、本発明の化合物を除外する。 神経栄養用途には、本発明の化合物は、他の神経栄養因子、例えば、神経成長 因子(NGF)、インシュリン成長因子(IGF-1)およびその活性トランケート誘導体( 例えば、gIGF-1)、酸性および塩基性繊維芽細胞成長因子(それぞれ、aFGFおよび bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄 養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン-3(N T-3)およびニューロトロフィン4/5(NT-4/5)と組み合わせることができる。本明 細書で使用する「神経栄養因子」の用語は、FK-506およびラパマイシンだけでな く、本明細書で記述のFKBP12結合化合物も除外する。 この追加試薬は、単一の薬学的組成物の一部にしても良く、または別個に逐次 または同時に患者に投与しても良い。それゆえ、好ましい１実施態様によれば、 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および化学感作剤を含有する。他の好 ましい実施態様によれば、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および化学 療法剤を含有する。さらに他の好ましい実施態様によれば、本発明の薬学的組成 物は、本発明の化合物および神経栄養剤を含有する。 他の実施態様によれば、本発明は、本発明の組成物を投与することにより、患 者における多剤耐性を処置するかまたは防止する方法を提供する。MDRを処置す るかまたは防止するのに効果的な投薬量レベルは、約0.01mg/体重１kg/１日と約 100mg/体重１kg/１日との間、好ましくは、約0.5mg/体重１kg/１日と約50mg/体 重１kg/１日との間の範囲の本発明の化合物である。MDRを処置するのに使用する 典型的な組成物は、それが本発明の化合物の単独でも、本発明の化合物と他の化 学療法剤または化学感作剤との組合せでも、約５％と約95％の間の活性化合物(w /w)を含有する。好ましくは、このような調製物は、約20％と約80％の間の活性 化合物を含有する。 本発明の化合物と組み合わせて使用される化学感作剤または化学療法剤の量は 、同一組成物の一部でも別個に投与されても、単独処置で使用する量よりも少な い。好ましくは、化学感作剤または化学療法剤の量は、単独処置で使用する投薬 量の80％未満である。このような試薬の単独処置投薬量は、当該技術分野で公知 である。 他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物を投与することにより、神経突 起成長を刺激する方法を提供する。この化合物および必要に応じて神経栄養因子 (単一投薬形状を形成するためにキャリア物質と組合せ得る)の量は、処置する患 者、特定の投与様式に依存して変わる。本発明の薬学的組成物の２種の活性成分 は、相乗的に作用し神経突起成長を刺激する。 多剤耐性の処置または神経突起成長の刺激では、約0.01mg/体重１kg/１日と約 100mg/体重１kg/１日の間、好ましくは、約0.5mg/体重１kg/１日と約50mg/体重 １kg/１日の間の投薬量レベルのこの活性成分化合物が、有用である。典型的な 調製物は、約５％と約95％の間の活性化合物(w/w)を含有する。好ましくは、こ のような調製物は、約20％と約80％の間の活性化合物を含有する。 これらの組成物および組合せ療法における神経栄養因子の量は、その神経栄養 因子だけを使用する単独処置で必要な量より少ない。好ましくは、この組成物は 、0.01〜100mg/体重１kg/１日の間の投薬量の本発明の化合物を投与できるよう に、処方されるべきである。この神経栄養因子は、同一組成物の一部でも別個に 投与されても、0.01μg/体重１kg/１日と100μg/体重１kg/１日の間の投薬量で 、投与するべきである。 本発明の神経栄養方法および組成物は、種々の疾患または外傷により起こる神 経損傷の修復を処置するのに使用できる。これらには、アルツハイマー病、パー キンソン病、ALS、卒中および卒中に関連する虚血、神経パロパシー(paropathy) 、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨神経挫傷、脊髄傷害および顔面神経挫 傷が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例 は、例示の目的だけのためのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限 定するものとして解釈すべきではない。 実施例1--化合物11の調製 ブロモヒドロキノン(10.0g、0.053mol)のDMF(70mL)溶液に、1-ブロモプロパン (39.0ｇ、0.318mol)および炭酸セシウム(50ｇ、0.153mol)を添加し、そして90℃ で２日間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチル(500 mL)で洗浄した。この溶液を濃縮し、そして0.25％酢酸エチル−ヘキサンで溶出 するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、ブロモ ベンゼン(136)(9.0g，62%)を得た； ブロモベンゼン(136)(6.6ｇ、24.2mmole)のTHF(50mL)溶液に、−78℃で、窒素 雰囲気下にて、ヘキサン中のn-BuLi(1.6M、33ml、52.9mmole)を滴下し、そして 同じ温度で１時間撹拌した。得られた混合物を、−78℃で、トリメチルボレート (9.0ml、79.5mmole)で処理し、そして３時間にわたって、室温まで暖めた。この 反応混合物にHCl水溶液(100mL、７%)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。そ の水層をCH₂Cl₂で洗浄した。全ての有機物を合わせ、そしてMgSO₄で乾燥した。 この溶液を濃縮し、そして0.5％メタノール−CH₂Cl₂〜２％メタノール−CH₂Cl₂ で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色の固形物として、 ボロン酸(boronic acid)(137)(4.3ｇ、75％)を得た； CH₂Cl₂(50mL)およびDMF(５mL)の混合物中の5-ブロモニコチン酸(5.0ｇ、24.8m mole)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (5.21ｇ、27.2mmole)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.66g、27.2mm ole)およびジイソプロピルエチルアミン(4.74ml、27.2mmole)を添加し、この混 合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCH₂Cl₂(200mL)で希釈し、そして 水(100ml×３)で洗浄した。その有機相をMgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。その 粗製油を、33％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけて、透明なオイルとして、ブロモピリジン(138)(4.5ｇ、74％)を得た ； アミド(138)(4.2ｇ、17.1mmole)のTHF(40mL)溶液に、０℃で２時間にわたって 、1-ブロモ-3-フェニルプロパンおよびマグネシウムから調製したフェニルプロ ピルマグネシウムブロマイド(0.5M、70ml、35.0mmole)を滴下した。この反応混 合物をNH₄Cl水溶液(５mL)で反応停止し、そして酢酸エチル(300mL)で抽出した。 これらの有機物をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして20％酢酸エチル−ヘキサンで 溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、ケ トン(139)(2.34ｇ、45％)を得た； ブロモピリジン(139)(304mg、1.0mmole)およびテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウム(O)(30mg、0.024mmole)のトルエン(30mL)撹拌混合溶液に、エ タノール２mlに溶解したボロン酸(137)(420mg、２mmole)、およびH₂O(２ml)に溶 解した炭酸ナトリウム(420mg、４mmole)を連続的に添加した。得られた溶液を還 流状態で２時間加熱し、そして室温まで冷却した。この溶液を酢酸エチル(100mL )で希釈し、分離した有機相をMgSO₄で乾燥した。この溶液を濃縮し、そして20％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、 無色のオイルとして、ビアリール(140)(215mg、55％)を得た； ケトン(140)(210mg、0.54mmole)のメタノール(10mL)溶液に、０℃で、水素化 ホウ素ナトリウム(30mg、0.79mmole)を添加し、この混合物を室温で20分間撹拌 した。この反応混合物を水(１mL)で反応停止し、そして濃縮した。その残油をCH ₂ Cl₂で抽出し、その有機相をMgSO₄で乾燥した。この溶液を濃縮し、そして50％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、 無色のオイルとして、アルコール(141)(157mg、74％)を得た； アルコール(141)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、(S)-N-2-トリメチルシリルエトキシ カルボニルピペコリン酸(210mg、0.77mmole)、N-エチル-N'-1-(3-ジメチルアミ ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(150mg、0.77mmole)およびジメチルアミノピ リジン(３mg、0.025mmole)を添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、 そしてH₂O(５mL)を添加することにより、反応停止した。この混合物をCH₂Cl₂(20 mL)で希釈した。その有機相をMgSO₄で乾燥した。この溶液を濃縮し、そして20％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、 無色のオイルとして、エステル(142)(230mg、93％)を得た； エステル(142)(220mg、0.34mmole)のアセトニトリル(15mL)溶液に、フッ化セ シウム(800mg、5.26mmole)を添加し、この懸濁液を還流状態で14時間加熱した。 この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH₂Cl₂(100mL)で希釈した。この混合 物をセライトで真空濾過し、そしてCH₂Cl₂で洗浄した。この溶液を濃縮し、そし て２％MeOH-CH₂Cl₂〜５％MeOH-CH₂Cl₂で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけて、無色のオイルとして、アミン(143)(85mｇ、50％)を得た； アミン(143)(40mg、0.080mmole)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、3,4-ジメトキシベンゾ イルギ酸(85mg、0.405mmole)およびN-エチル-N'-1-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(80mg、0.417mmole)を添加した。得られた混合物を室温で ５日間撹拌し、そしてH₂O(５mL)で反応停止した。この混合物をCH₂Cl₂(20mL)で 希釈し、層分離し、その有機相をMgSO₄で乾燥した。この溶液を濃縮し、そして0 .5％Me OH-CH₂Cl₂〜1.0％ MeOH-CH₂Cl₂で溶出するシリカゲル上でクロマトグラ フィーにかけて、無色のオイルとして、11(6.8mg、24％)および化合物11のジア ステレオマー(8.9mg、32％)を得た；TLC Rf=0.20(2.5％CH₂Cl₂/MeOH)(化合物11) 、Rf=0.23(2.5％ CH₂Cl₂/MeOH)(化合物11のジアステレオマー)； 実施例２--化合物79の調製 メタノール(1.23L)中のD,L-ピペコリン酸300ｇ(2.32mole)の沸騰混合物に、D- 酒石酸348ｇ(2.32mole)を添加した。この溶液を５分間撹拌し、次いで、室温ま で冷却した。この塩を濾過し、メタノールで洗浄し、そして水/アセトンから２ 回再結晶することにより洗浄して、144(124.2ｇ)を得た。 144(124.2ｇ、0.445mole)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン340ml(1.95m ole)の０℃撹拌混合物に、クロロトリメチルシラン282ml(2.23mole)を滴下した 。この混合物を室温まで暖め、そして１時間撹拌した。この混合物を０℃まで再 冷却し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン85mL(0.49mole)で処理し、続い て、塩化メチレン(270ml)に溶解したジ-t-ブチルジカーボネート102ｇ(0.467mol e)を滴下した。この反応系を室温まで暖め、そして一晩撹拌した。この溶 媒を減圧下にて蒸発させ、1N NaOH水溶液で塩基化し、そしてエーテルで洗浄し た。その水相をKHSO₄で酸性化し、エーテルで抽出し、その有機相をMgSO₄で乾燥 した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチル/ヘキサンからの再結 晶により精製して、光学的に純粋な145(76ｇ)を得た。 145(3.6ｇ、15.7mmole)のエタノール(30ml)溶液を０℃まで冷却し、15分間に わたってHCL(気体)流にかけ、そして室温で48時間撹拌した。この溶媒を減圧下 にて撹拌し、そして得られた残留物を塩化メチレンに溶解した。この溶液をNaHC O₃(水溶液)で２回そしてブラインで１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、その溶媒を減 圧下にて蒸発させて、146(2.5ｇ)を得た。 146(2.5ｇ、14.0mmole)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.4ml(19.1mmo le)の０℃撹拌溶液に、メチルオキサリルクロリド(methyloxalyl chloride)1.6m l(17.5mmole)を添加した。この混合物を35分間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、 水で１回そしてブラインで１回洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。この溶媒を減 圧下にて蒸発させ、そして９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲル上の クロマトグラフィーにより精製して、147(3.52ｇ)を得た。 LiBr(12.3ｇ、142mmole)を、穏やかに加熱しつつ、１-メチルシクロヘキサノ ール(10.8ｇ、94.6mmole)に溶解した。これに、48％HBr(５mL)を添加し、この混 合物を０℃まで冷却し、さらに、滴下様式で、HBr(水溶液)17mLを添加した。こ れを3.5時間撹拌し、その時点で、その上層を分離し、エチレングリコールで洗 浄し、エーテルで希釈し、次いで、Na₂SO₄で乾燥した。濾過した溶液を注意深く 濃縮して、淡黄色のオイルとして、1-ブロモ-1-メチルシクロヘキサン(148)12.4 ｇ(70mmole、74％）を得たが、これは、tlcおよび¹H MRにより、95％より高い純 度であった。 臭化物148(8.0ｇ、45.2mmole)をTHF(20mL)に溶解し、そしてMg°削り屑1.14ｇ (47.4mmole)で処理した。この反応系を、1,2-ジクロロメタン２滴での開始に続 いて、全体で90分間にわたって、55℃まで加熱した。室温まで冷却し、そしてメ チルシクロヘキシルグリニヤール試薬(149)として使用した。 室温でCH₂Cl₂(10mL)に溶解したメチルオキサミド(147、1.5ｇ、6.17mmole)を 、上で調製したグリニヤール溶液の一部を滴下して処理した。この反応の進行は 、出発物質の所望生成物への転化率により認められるように、tlcにより追跡し た。出発物質の完全な消費には、このグリニヤール試薬５〜６当量が必要であっ た。この反応を10％KHSO₄の添加により停止し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。これ らの有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。ヘ キサン中の10％酢酸エチルを用いたシリカゲルからの溶出により、生成物(150)( 712mg、37％）を得、これは、tlcおよび1H NMRにより純粋であった。 このエチルエステル150(575mg、1.86mmole)を、０℃で、THF(4mL)に溶解し、 そしてゆっくりとした滴下様式にて、１N LiOH(２当量)で処理した。30分後に室 温まで上げ、そして一晩撹拌した。この反応系を10％KHSO₄で酸性OIし、CH₂Cl₂ で抽出し、その有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そしてストリッピ ングして、酸151(510mg、1.81mmole、98％)を得、これは、¹H NMRにより純粋で あり、HPLC分析により決定したように、0.5％未満のエピマーを含有していた。 2-ブロモ-m-キシレン(157ｇ、0.849mol)の四塩化炭素(1.5L)溶液に、N-ブロ モスクシンイミド(362ｇ、2.034mol)および過酸化ベンゾイル(1.38ｇ、7.75mmol e)を添加し、そして還流状態で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却 し、そしてH₂O(500ml×２)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。得られ た固形物をn-ヘキサン(１L)で洗浄し、そしてi-PrOHから再結晶して、無色の固 形物(98ｇ、34％)として、このトリブロマイド(152)を得た； 水素化ナトリウム(鉱油0.62mol中の80％分散体として、18.6ｇ)の無水THF(80m L)懸濁液に、０℃で、エタノール(34.1mL、0.583mol)を添加し、そして30分間撹 拌した。この混合物に、トリブロマイド(152)(33.0ｇ、0.096mol)を添加し、そ して45℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチ ル(200mL)で希釈した。この溶液をH₂Oで洗浄し、その有機物をMgSO₄で乾燥した 。この溶液を濃縮し、そして30％CH₂Cl₂−ヘサンで溶出するシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、ジエチルエステル(153)(25.0g 、95％)を得た； ブロモベンゼン(153)(25.0ｇ、91.6mmole)のTHF(250mL)溶液に、−78℃で、N₂ 雰囲気下にて、ヘキサン中のn-BuLi溶液(1.6M、63ml、101mmole)を滴下し、そし て同じ温度で２時間撹拌した。得られた混合物に、−78℃で10分間にわたって、 トリメチルボレート(34ml、0.3mol)を添加し、そして２時間撹拌した。こ の反応混合物を１時間にわたって室温まで暖め、そして一晩撹拌した。この反応 混合物に、4N HCl(300mL)水溶液を添加し、そして４時間撹拌した。この混合物 を約250mlまで濃縮し、そしてCH₂Cl₂(300ml×３)で抽出した。これらの有機物を 2N NaOH(200ml×２)で抽出した。合わせた水層をCH₂Cl₂で洗浄し、そして6N HCl でT:pH２まで酸性化した。この混合物をCH₂Cl₂で抽出し、MgS_{4 で}乾燥し、そして 濃縮して、無色の固形物として、ボロン酸(154)(10.5g、48％）を得た。 5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(10.Oｇ、52.4mmole)の無水THF( 100mL)溶液に、−78℃で、ビニルマグネシウムブロマイド(THF中の1.OM溶液、60 .0ml、60.0mmole)をゆっくりと添加し、そして１時間撹拌した。この反応混合物 をNH₄Cl飽和水溶液(10mL)の添加により反応停止し、そして室温まで暖めた。こ の混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。得ら れたオイルを、10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけて、無色のオイルとして、アルコール(155)(6.0ｇ、52％）を得 た。 このアルコール(155)(2.80ｇ、12.6mmole)のCH₂Cl₂(100mL)溶液に、酸化マン ガン(IV)(5.0g、57.5mmole)およびモルホリン(92.3ml，26.4mmole)を添加し、こ の懸濁液を室温で14時間撹拌した。この混合物をセライトで真空濾過し、そして CH₂Cl₂で洗浄した。この溶液を濃縮し、そして10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出 するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、ケトン (156)(3.5ｇ、91％）を得た； トルエン(100mL)中のこのブロモチオフェン(156)(2.0ｇ、6.6mmole)およびテ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(500mg、0.402mmole)の撹拌混 合物に、エタノール７mlに溶解したボロン酸(154)(2.57ｇ、10.8mmole)、および H₂O(４mL)に溶解した炭酸ナトリウム一水和物(2.74ｇ、22.1mmole)を連続的に添 加した。得られた溶液混合物を還流状態で14時間加熱し、そして室温まで冷却し た。この溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、分離した有機相をMgSO₄で乾燥した 。この溶液を濃縮し、そして10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上 でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、ビアリール(157)(2.16ｇ 、79％）を得た； 水素化アルミニウムリチウム(170mg、4.48mmole)の無水THF(20mL)懸濁液に、 このケトン(157)(1.82ｇ、4.36mmole)の-40℃無水THF(10mL)溶液を滴下し、この 混合物を20分間撹拌した。この反応混合物を、ロシェル塩水溶液(５mL)の添加に より反応停止し、そして室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチル(50ml×２) で抽出し、これらの抽出物をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして2.5％ MeOH-CH₂Cl₂ で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、 このアルコール(158)(1.54ｇ、84％)を得た； アルコール(158)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、(R)-(-)-α-メトキシフェニル酢酸(1 .22g、7.36mmole)、N-エチル-N'-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.41ｇ、7.36mmole)および4-ジメチルアミノピリジン(３mg、0.025mmole )を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、そしてH₂O(５mL)を添加す ることにより、反応停止した。この混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈した。その有機 相をMgSO₄で乾燥し、この溶液を濃縮し、そしてジエチルエーテルで溶出するシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、これらのエス テルのジアステレオマー混合物(1.51ｇ、72％)を得た。このエステル(159)を、 ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにさらにかけること により、純粋形態で単離した(290mg、28％)；TLC Rf＝0.24(ジエチルエーテル)( 化合物159)、Rf=0.31(ジエチルエーテル)(化合物159のジアステレオマー)； このエステル(159)(290mg、0.511mmole)のメタノール(１mL)溶液に、室温で、 1N NaOH溶液(４mL、４mmole)を添加し、その混合物を１時間撹拌した。この溶液 を濃縮し、そしてCH₂Cl₂(10ml×２)で抽出した。これらの抽出物をMgSO₄で乾燥 し、濃縮し、そして５％MeOH-CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィ ーにかけて、無色のオイルとして、このアルコール(160)(210mg、98％) を得た。 このアルコール(160)(20mg、0.048mmole)のCH₂Cl₂(２mL)溶液に、この酸(151) (35mg、0.124mmole)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(25mg、0.121mm ole)、(-)-ショウノウスルホン酸(8.0mg、0.0345mmole)および4-ジメチルアミノ ピリジン(4.0mg、0.0328mmole)を添加した。得られた混合物を室温で６日間撹拌 し、そしてH₂O(１mL)を添加することにより、反応停止した。その水層をCH₂Cl₂( ５ml×２)で抽出した。合わせた有機物をMgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。得ら れたオイルを、１％MeOH-CH₂Cl₂〜２％MeOH-CH₂Cl₂で溶出するシリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけた。このエステル(79)を含有する画分を集め、そして濃 縮し、得られたオイルを30％酢酸エチル−ヘキサン〜50％酢酸エチル−ヘキサン で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色の固形物として、 このエステル(79)(11mg、34％）を得た。TLC Rf＝0.30(５％CH₂Cl₂/Me0H)； 実施例３--化合物78の調製 138(6.17ｇ、25.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジ ウム(0)(0.55ｇ、0.48mmole)のトルエン(300mL)溶液に、エタノール(20mL)中の1 54(5.00g、21.0mmol)および水(20mL)中の炭酸ナトリウム一水和物(5.20ｇ、42mm ol)を添加した。この溶液を還流状態で16時間加熱し、そして層分離した。その 水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、そしてオイルに なるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としての１：１の酢 酸エチル：ヘキサン)による精製により、無色のオイルとして、152(6.00g、80％ )を得た。 152'(485mg、1.35mmol)のTHF(５mL)０℃溶液に、ビニルグリニヤール試薬(1.0 M THF溶液6.8ml、6.8mmol)を添加し、この反応系を０℃で１時間撹拌し た。モルホリン(235mg、2.70mmol)を添加し、この反応を水で停止した。この反 応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、そしてオイ ルになるまで濃縮した。酢酸エチル中の０〜５％エタノールで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色のオイルとして、161(245mg、4 5％)を得た。 161(240mg、0.58mmol)の−40℃THF溶液に、水素化アルミニウムリチウム(23mg 、0.61mmol)を添加した。この反応系を20分間撹拌し、ロシェル塩で反応停止し 、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、そしてオイ ルになるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としての塩化メ チレン中の２〜３％メタノール)による精製により、無色のオイルとして、化合 物162(170mg、71％)を得た。 162(170mg、0.41mmol)、S-(+)-α-メトキシフェニル酢酸(206mg、1.24mmol)、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(238mg、1.24mmol)およ びDMAP触媒の溶液を、無水塩化メチレン(５mL)中で配合し、そして３日間撹拌し た。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水および飽和重炭 酸塩溶液で洗浄した。その塩化メチレン層を乾燥し(MgSO₄)、そして黄色のオイ ルになるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてのエチル エーテル中の２％エタノール)による精製により、無色のオイルとして、極性の 低いジアステレオマー163(45mg、20％）および極性の高いジアステレオマー164( 29mg、13％)を得た。 163(42mg、0.075mmol)の０℃メタノール(２mL)溶液に、1N NaOH(112μL、0.11 2mmol)を添加し、この反応混合物を1.5時間撹拌した。この混合物を水で希釈し 、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO₄)、そして濃 縮して、無色のオイルとして、165(30mg、97％)を得た。 化合物165(23mg、0.055mmol)、151(24mg、0.0825mmol)、1,3-ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(19mg、0.0935mmol)およびショウノウスルホン酸触媒およびDM APを無水塩化メチレン(１mL)中で配合し、この溶液を一晩撹拌した。この塩化メ チレンを真空中で除去し、得られたオイルを、塩化メチレン中の１〜 ５％エタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルお よびロートマー(rotomer)の混合物として、78(24mg、65％)を得た。 実施例４--化合物82の調製 エチルインドール-3-カルボキシレート21.45ｇ(113mmole)および3-ブロモベン ズアルデヒド66ml(567mmole)のDMF(35ml)撹拌溶液に、酸化銅(Ｉ)81ｇ(567mmole )を添加し、この懸濁液を120℃で一晩加熱した。この反応混合物をセライトで濾 過し、そして水および酢酸エチルで分配した。その有機相を重硫酸カリウム水溶 液で２回、重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、 そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残留 物を、３：１塩化メチレン/ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラ フィーにより精製して、166(4.21ｇ)を得た。 166(3.0ｇ、10.2mmole)の−78℃THF(30ml)撹拌溶液に、THF中の１Mビニルマグ ネシウムブロマイド25.6ml(25.6mmole)を滴下した。この混合物を−30℃まで暖 め、そして1/2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、そして酢 酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、そして硫酸マグネシ ウムで乾燥した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残留物を、７：３ヘキサ ン/ジエチルエーテルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精 製して、167(1.80ｇ)を得た。 167(1.2ｇ、3.7mmole)および2,6-ルチジン0.5ml(4.8mmole)の０℃塩化メチレ ン撹拌溶液に、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート1.2ml( 4.4mmole)を滴下した。この混合物を０℃で20分間撹拌した。この反応系を塩化 メチレンで希釈し、そして重硫酸カリウム水溶液で２回、水で２回、ブラインで １回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を減圧下にて蒸発さ せて、168(1.7ｇ)を得た。 水素化アルミニウムリチウム170mg(4.5mmole)の０℃THF(5ml)撹拌溶液に、THF (3ml)中の168(1.7ｇ、3.6mmole)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、そし て硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、次いで、室温まで暖め、そして過剰の硫 酸ナトリウム粉末で処理した。この混合物を15分間撹拌し、そして濾過した。こ の溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残留物を、95：５ヘキサン/酢酸エチルを用 いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、169(0.86ｇ)を得 た。 ０℃のTHF(６ml)中の水素化ナトリウム62mg(2.6mmole)の撹拌混合物に、169(0 .86ｇ、2.0mmole)を添加した。この混合物を20分間撹拌し、次いで、ヨードメタ ン0.4ml(5.0mmole)で処理し、室温まで暖め、そして一晩撹拌した。この反応系 を０℃まで再冷却し、そして水でゆっくりと反応停止した。水および酢酸エチル で分配した。その有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸マグネ シウムで乾燥した。この溶媒を減圧下にて蒸発させて、170(0.92ｇ)を得た。 170(0.92ｇ、2.0mmole)の０℃THF(５ml)撹拌溶液に、THF中の１Mテトラブチル アンモニウムフルオライド2.4mL(2.4mmole)を添加した。この反応系を室温まで 暖め、そして２時間撹拌した。酢酸エチルおよび希塩酸で分配した。次いで、そ の有機相を希塩酸で２回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾 燥した。その残留物を、溶離液として３：１ヘキサン：ジエチルエーテルを用い て、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、171(470mg)を得た。 塩化メチレン(15mL)中の171(450mg、1.5mmole)、４Å粉末化シーブ1.3ｇおよ びモルホリン0.25mL(2.9mmole)の撹拌混合物に、酸化マンガン(IV)1.3ｇ(15mmol e)を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応系をセライトで濾 過し、そして減圧下にて蒸発させて、172(448mg)を得た。 −78℃でのTHF(４ml)中の水素化アルミニウムリチウム43mg(1.14mmole)の撹拌 混合物に、THF(４ml)に溶解した172(448mg、1.14mmole)を添加した。この混合物 を２時間撹拌し、そして硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりと反応停止し、次いで 、室温まで暖め、そして過剰の硫酸ナトリウム粉末で処理した。この混合物を15 分間撹拌し、そして濾過した。この溶媒を減圧下にて蒸発させて、173(450mg)を 得た。 173(450mg、1.15mmole)、(+)-(s)-α-メトキシフェニル酢酸565mg(3.40mmole) および4-ジメチルアミノピリジン触媒の塩化メチレン(７ml)撹拌溶液に、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩650mg(3.4mmole)を添 加した。この反応系を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、そして重炭酸 ナトリウム水溶液で２回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリ ウムで乾燥した。この溶媒を減圧下にて乾燥し、その残留物を、溶離液としてジ エチルエーテルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し て、所望の高いRfのジアステレオマーである174(260mg)を得た。 −78℃でのジエチルエーテル(１ml)中の水素化アルミニウムリチウム18mg(0.4 8mmole)の撹拌混合物に、ジエチルエーテル(１ml)に溶解した174を添加した。こ の混合物を２分間撹拌し、そして硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、次いで、 室温まで暖め、そして過剰の硫酸ナトリウム粉末で処理した。この混合物を15分 間撹拌し、そして濾過した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残留物を、溶 離液として３：97エチルアルコール/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのク ロマトグラフィーにより精製して、175(154mg)を得た。 147(250mg、1.02mmole)の０℃塩化メチレン撹拌溶液に、THF中の１M第三級ブ チルマグネシウムクロライド3.08ml(3.08mmole)を添加した。この反応系を０℃ で15分間撹拌し、そして塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。その水相を塩 化メチレンで３回抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで１回洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を減圧下にて蒸発させた。その残留物を 、 溶離液として９：１ヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのクロマト グラフィーにより精製して、176(102mg)を得た。 176(102mg、0.38mmole)の０℃THF(１mL)撹拌溶液に、1N水素化リチウム0.76ml (0.76mmole)を添加した。この反応系を室温まで暖め、そして４時間撹拌し、次 いで、10％重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、そして塩化メチレンで３回抽出し た。その有機層を合わせ、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、この溶媒を減圧下にて蒸発させて、177(85mg)を得た。 175(20mg、0.051mmole)、177(18mg、0.076mmole)、ジシクロヘキシルカルボジ イミド18mg(0.086mmole)およびショウノウスルホン酸触媒の室温での塩化メチレ ン(１ml)撹拌溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン触媒を添加した。この反応系 を一晩撹拌した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、そして３：２酢酸エチル/ヘ キサンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、82(23m g)を得た。TLC Rf：0.12(３：２酢酸エチル/ヘキサン）、 実施例５--化合物94の調製 2,3-ジメチル-2-ブタノール16ｇ(157mmole)および臭化リチウム20.4ｇ(235mmo le)の０℃溶液に、48％臭化水素酸水溶液36.4ml(314mmole)を滴下した。この反 応系を２時間撹拌し、次いで、室温まで暖めた。その有機相をエチレングリコー ルで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、176(20ｇ)を得た。 176(５ｇ、30.3mmole)のTHF(５ml)溶液に、マグネシウム削り屑810mg(33.3mmo le)を添加した。初期の発熱後、この反応系を、１時間にわたって、還流状態 まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして塩化メチレン(５ml)中の147( 900mg、3.7mmole)に添加し、そして一晩撹拌した。この反応系を０℃まで冷却し 、そして0.5N塩酸水溶液で酸性化し、その有機相を水で２回、重炭酸ナトリウム 水溶液で１回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥 した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残留物を、９：１ヘキサン/酢酸エ チルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、177(121m g)を得た。 177(121mg、0.41mmole)の０℃THF(１ml)溶液に、1N水素化リチウム水溶液1.0m l(1.04mmole)を滴下した。この反応系を室温まで暖め、一晩撹拌し、０℃まで再 冷却し、１N塩酸1.1mlで酸性化し、そしてベンゼンで３回抽出した。その有機相 を０℃まで冷却し、窒素流に0.5時間にかけ、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し た。この溶媒を減圧下にて蒸発させて、178(95mg)を得た。 175(13mg、0.033mmole)、178(14mg、0.052mmole)、ジシクロヘキシルカルボ ジイミド12mg(0.056mmole)およびショウノウスルホン酸触媒の室温での塩化メチ レン(１ml)撹拌溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン触媒を添加した。この反応 系を一晩撹拌した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その生成物を、99：１塩化 メチレン/エチルアルコールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ り精製して、94(10mg)を得た。TLC Rf：0.41(95：５ジエチルエーテル/エチルア ルコール）、 実施例６--化合物27の調製 乾燥THF(500ml)中の1,3-ベンゼンジメタノール31.05ｇ（225mmol）（benzened emethanol）（Aldrich Chemical Co.）の溶液に、80％水素化ナトリウムを7.76 ｇ（232mmol）添加した。この懸濁液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド34 .97ｇ(232mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで 、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル中で抽出し、MgSO₄で乾燥し、そ して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル５：１で 溶出）により、アルコール（179）を33.3ｇ得た（59％）。 CH₂Cl₂（100ml）中のアルコール（179）33.2ｇ（131.5mmol）の溶液に、０℃ において、TEMPO 350mg（2.2mmol）、0.67Mの次亜塩素酸ナトリウム295mL（197m mol）（重炭酸ナトリウム7.5ｇおよび臭化ナトリウム1.34ｇ（13.1mmol）を含有 する）を添加した。得られた混合物を、０℃で0.5時間撹拌し、次いで酢酸エ チル中で抽出した。有機相を、ヨウ化カリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム 水溶液で順番に洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出）により、アルデヒド18 0を31.4ｇ（95％）得た。 乾燥エーテル(100mL)中の3-ブロモピリジン8.1ｇ（51.1mmol）の溶液に、-78 ℃において、31mLのn-BuLiの1.6Ｍヘキサン溶液（31mL）を添加し、そして得ら れた混合物を、-78℃で20分間撹拌した。この溶液に、乾燥エーテル（190mL）中 のアルデヒド180 12.8ｇ(51.1mmol)の溶液を添加し、そしてこの溶液を-78℃で １時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、層を分離させ、そして 水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そし て減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（５：３）を用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、アルコール181 12ｇ（71％）を無 色のオイルとして得た。NMR(500MHz，CDCl₃)0.06(6H,s)0.91(9H,s)4.71(2H,s)5. 83(1H,s)7.68(6H,m)8.40(1H,m)8.52(1H,d,J=2.3Hz)。 CH₂Cl₂（90mL）中のアルコール181 12ｇ（36.4mmol）、MnO₂ 21ｇ（241.5mmol ）、および４Åモレキュラーシーブ6.8ｇの混合物を、室温で一晩撹拌した。反 応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ケトン182 10.8ｇ（ 90％）を無色のオイルとして得た。NMR（500MHz,CDCl₃）0.06(6H,s)0.89(9H,s)4 .76(2H,s)7.3-7.7(6H,m)8.77(1H,d,J=1.7Hz)8.95(1H,d,J:1.7Hz)。 乾燥THF（120mL）中のn-ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド8.1ｇ(20.2 8mmol)の懸濁液中に、０℃において、n-BuLiの1.6Ｍヘキサン溶液11.5mLを添加 した。得られた赤色溶液を、０℃で30分間撹拌した。この溶液に、乾燥THF（10m L中のケトン182 4.0ｇ（12.21mmol）を０℃で添加し、そしてこの混合物を、１ 時間にわたって室温まで加温した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル３：１を用いて溶出）により、E-オレフィン183および対応するZ-オ レフィン異性体の混合物を得た。この混合物を、ヘキサン/酢酸エチル（４：１ ）を用いてシリカゲル上でさらにクロマトグラフィーにかけ、純粋なオレフィン 183（970mg、19％）を無色のオイルとして得た。NMR（500MHZ,CDCl₃）0.08(6H,s )0.91(12H,m)1.4-1.6(2H,m)2.1-2.2(2H,m)4.75(2H,s)6.11(1H,t,J=7.4Hz)7.0-7. 5(6H,m)8.44(1H,d,J=4.5Hz)8.54(1H,d,J=1,1Hz)。 THF中のオレフィン(183)960mg(2.61mmol)およびテトラブチルアンモニウムフ ルオリド１Ｍ溶液13mLの混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、この混合物 を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し 、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル（５：１）を用いてシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、アルコール184（700mg，87％）を無色 のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.88(3H,m)1.37(2H,m)2.05(2H,m)4.69( 2H,s)6.12(1H,t,J=7.4Hz)7.0-7.5(6H,m)8.33(1H,m)8.46(1H,d,J=2.2Hz)。 CH₂Cl₂（10mL）中のアルコール184 579mg(2.24mmol)、MnO₂1.2g(13.8mmol)、 および４Åモレキュラーシーブ1.0ｇの混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで 、この混合物を濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮して、アルデヒド（185 ）(560mg、99％)を無色のオイルとして得た。NMR(500MHZ，CDCl₃)0.91(3H,m)1.5 0(2H,m)2.09(2H,m)6.22(1H,t,J=7.4Hz)7.1-7.9(6H,m)8.4-8.6(2H,m)10.03(1H,s) 。 乾燥THF（10mL）中のアルデヒド185 560mg(2.23mmol)の溶液に、-10℃で、ビ ニルマグネシウムブロミドの１Ｍ THF溶液4.5mLを添加し、そして得られた混合 物を-10℃で30分撹拌した。次いで、混合物を、飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、そし てCHCl₃を用いて抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下 で濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけ、アリルアルコール186（310mg，50％）を無色のオイル として得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.89(3H,t,J=7.3Hz)1.46(2H,m)2.10(2H,m)5.1-5 .3(3H,m)5.9-6.2(2H,m)7.0-7.2(3H,m)7.3-7.5(3H,m)8.33(1H,m)8.44(1H,d,J=2.4 Hz)。 アリルアルコール186 310mg(1.12mmol)、MnO₂ 488mg（5.61mmol）、および４ Åモレキュラーシーブ500mgの混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混 合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、エノン187（244mg、79％）を無 色のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.92(3H,J=7.3Hz)1.50(2H,m)2.11(2H ,m)5.93(1H,m)6.22(1H,t,J=7.4Hz)6.44(1H,m）7.1-7.3(2H,m)7.3-7.6(3H,m)7.76 (1H,s)7.92(1H,m)8.4-8.6(2H,m)。 CH₃CN（5.0mL）中のエノン187 244mg(0.88mmol)、モルホリン153mg(1.75mmol) 、およびトリエチルアミン1.83mL(13.13mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌し 、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CHCl₃/MeOH（100:3）を用いて シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ケトン(188)(240mg、75％)を、無色 のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.91(3H,t,J=7.3Hz)1.4-1.6(2H,m)2.0- 2.2(2H,m)2.44(4H,m)2.82(2H,t,J=6.8Hz)3.17(2H,t,J=6.8Hz)3.70(4H,m)6.19(1H ,t,J=7.3Hz)7.1-7.6(4H,m)7.76(1H,m)7.91(1H,m)8.49(2H,m)。 MeOH（5.0mL）中のケトン（188）240mg（0.67mmol）の溶液に、０℃で、NaBH₄ 25mg（0.67mmol）を添加し、得られた混合物を０℃で30分撹拌した。次いで、反 応混合物を、飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、そしてCHCl₃で抽出した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCHCl₃/MeOH（100：３） を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、アルコール（189）（208 mg、85％）を無色のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.94(3H,t,J=7.3Hz) 1.4-1.6(2H,m)1.8-2.0(2H,m)2.0-2.2(2H,m)2.4-2.7(6H,m)3.71(4H,m)4.93(1H,m) 6.11(1H,t,J=7.3Hz)7.0-7.2(2H,m)7.3-7.5(4H,m)8.41(1H,m)8.50(1H,d,J=1.5Hz) 。 CH₂Cl₂（2.0mL）およびDMF（2.0mL）中のBoc-L-ピコリン酸141mg（0.61mmol） の溶液に、アルコール（189）205mg(0.56mmol)、EDC119mg(0.62mmol)および触媒 量のDMAPを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。層を分離 し、そして有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣 をCHCl₃/MeOH（100：1）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、 エステル（190）（207mg、64％）を無色のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃ )0.91(3H,t,J=7.3Hz)1.2-1.8(15H,m)1.8-2.0(1H,m)2.0-2.3(4H,m)2.3-2.5(6H,m) 2.7-2.9(2H,m)3.67(4H,m)3.7-4.1(1H,m)4.7-4.9(1H,m)5.90(1H,m)6.14(1H,t,J=7 .3Hz)7.1-7.2(3H,m)7.3-7.5(3H,m)8.4-8.5(2H,m)。 CH₂Cl₂（1.5mL）中のエステル（190）207mg(0.36mmol)の溶液に、室温で、ト リフルオロ酢酸3.2mLを添加し、そして混合物を１時間室温で撹拌した。次いで 、反応混合物を、飽和（satyrated）K₂CO₃水溶液の滴下により中和した。層を分 離し、そして有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアミン（191 ）（155mg、89％）を淡い茶色のオイルとして得た。NMR(500MHz,CDCl₃)0.95(3H, t,J=7.3Hz)1.3-1.7(6H,m)1.7-2-1(2H,m)2.1-2.3(3H,m)2.3-2.5(8H,m)2.5-2.7(1H ,m)3.0-3.1(1H,m)3.3-3.5(1H,m)3.67(4H,m)5.89(1H,m)6.13(1H,t,J=7.3 Hz)7.0-7.2(3H,m)7.3-7.5(3H,m)8.44(2H,m)。 CH₂Cl₂(2.8mL)中のアミン(191)155mg（0.32mmol）の溶液に、室温で、3,4,5- トリメトキシベンゾイルギ酸80mg（0.33mmol）およびEDC 92mg(0.48mmol)を添加 した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、水を用いて分配し、そして有機層 をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をCHCl₃/MeOH（100:5）を 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、ジアステレオ異性体アミド (27)(166mg、74％）を、回転異性体の混合物として得た。NMR(500MHz,CDCl₃)1.8 -2.0(3H,m)1.4-1.6(6H,m)1.6-1.9(2H,m)2.0-2.2(3H,m)2.2-2.5(7H,m)3.0-3.3(1H ,m)3.3-3.5(1H,m)3.68(4H,m)3.8-4.0(9H,m)5.38(1H,d,J=3.8Hz)5.90(1H,m)6.14( 1H,m)7.1-7.3(3H,m)7.3-7.5(5H,m)8.42(2H,m)。２つのジアステレオ異性体の混 合物を、HPLC（ODSカラム、73：27 MeOH-H₂Oを用いる）によりさらに分離して 、各異性体を38mgおよび21mg得た。 実施例７--MDR感作アッセイ 本発明の化合物が薬物の抗増殖活性を増加させる能力をアッセイするために、 特定の薬物に対して耐性であることが公知である細胞株が用いられ得る。これら の細胞株には、L1210、P388D，CHO、およびMCF7細胞株が挙げられるが、これら に限定されない。あるいは、耐性細胞株が開発され得る。細胞株を、それが耐性 である薬物または試験化合物に曝露する；次いで、細胞の生存率を測定し、そし て、試験化合物の存在下で薬物に曝露した細胞の生存率と比較する。 MDR1 cDNAを有するpHaMDR1/Aレトロウイルスを用いて形質転換されたL1210マ ウス白血病細胞を用いてアッセイを行うために、本発明者らは、Pastanら、Proc .Natl ．Acad．Sci. 、第85巻、4486-4490（1988）に記載の手順に従う。耐性株、 標識化L1210VMDRC.06は、National Cancer InstituteのM．M．Gottesman博士か ら得られる。薬物耐性トランスフェクタントは、0.06mg/mlコルヒチン中で細胞 を培養することにより選択される。 多剤耐性アッセイは、細胞(２×10³、１×10⁴、または５×10⁴細胞/ウェル)を 96ウェルのマイクロタイタープレート中でプレーティングし、そして本発明の多 剤耐性変性剤化合物（「MDRインヒビター」）の存在下(１μＭ、2.5μＭ、また は10μＭ）または非存在下で、濃度範囲が50nM〜10nMであるドキソルビシンに曝 露することによって行われる（Fordら、Cancer Res.、第50巻、1748-1756（1990 ）に記載の通り）。３日の培養の後、細胞の生存率を、MTT（Mossman）またはXT T染料を用いて定量し、ミトコンドリアの機能を評価した。Mossman T.、J ．Immu nol．Methods 、第65巻、55-63（1983）もまた参照のこと。 プロトン核磁気共鳴（¹H NMR）スペクトルを、500MHzにおいてBruker AMX 500 上で記録する。化学シフトを、Me₄Si（σ0.0）に対する百万分率（σ）で報告す る。分析高速液体クロマトグラフィーを、Waters 600EまたはHewlett Packard 1 050液体クロマトグラフのいずれかを用いて行う。 ドキソルビシン単独にウいてのIC₅₀を、ドキソルビシン＋MDRインヒビターに ついてのIC₅₀と比較することにより、結果を決定した。MDR比は、（IC₅₀Dox／IC₅₀ Dox＋インヒビター）から計算し、化合物の強度を比較するために、整数値を 用いる。 本発明の化合物を、固有の抗増殖活性または細胞傷害活性について試験した。 結果を以下の表２に要約する。 実施例８--MRP媒介MDRの阻害 本発明の化合物が、P-グリコプロテイン媒介MDRに加えて、逆MPR媒介MDR（rev ersing MPR-mediated MDR）においても有用であることを示すために、本発明者 らは、非P-グリコプロテイン発現細胞株における阻害をアッセイする。 本発明者らは、96ウェルマイクロタイタープレート中で、HL60/ADR細胞をプレ ーティングする（４×10⁴細胞/ウェル）。次いで、細胞を、本発明の種々の化合 物の存在下（0.5μＭ〜10μＭ）または非存在下で、種々の濃度（50nM〜10μＭ ）のドキソルビシンに曝露する。細胞を３日間培養した後、それらの生存率を、 XTT染料法を用いて定量し、ミトコンドリアの機能を評価する。結果は、(ドキソ ルビシン＋MDRインヒビターについてのIC₅₀に対するドキソルビシン単独につい てのＩC₅₀の比として表される。IC₅₀値は、nMで表される。この結果は、MRP媒介 MDRが、本発明の化合物により阻害されていることを示す。 実施例９--FKBP12 結合アッセイ 本発明の組成物に存在する好ましいFKBP12結合化合物によるFKBPロトマーゼ活 性の阻害がアッセイされた。このアッセイにおいて、種々の量のFKBP12結合化合 物（0.1nM〜10μＭ）を、FKBP12およびキモトリプシンの存在下で、シス-N-スク シニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドに添加した。FKBP12は、基質のシス 型を、トランス型に転換する。このことにより、キモトリプシンがp-ニトロアニ リドを基質から切断する。p-ニトロアニリドの遊離は、分光学的に測定された。 このアッセイにより、本発明者は、FKBP12結合化合物の濃度の関数としてのロト マーゼ活性の１次速度定数の変化を測定し、かつ、見かけのＫ_iを見積もること ができた。本発明の組成物および方法において用いられた最も好ましいFKBP12結 合化合物およびそれらの計算されたＫ_iを、以下の表にまとめた。 実施例10--PC12培地中での 神経突起成長（Neurite Outgrowth）アッセイ 本発明の化合物がFKBP-12に結合する能力およびそのロトマーゼ活性を阻害す る能力はまた、神経成長を刺激し得ることを示唆した。 本発明で用いられる化合物の神経栄養活性を直接決定するために、W.E.Lyons ら、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，91，第3191-95頁（1994）に記載のアッセイ が行われる。 PC12ラットクロム親和性細胞腫細胞を、10％熱不活性化ウマ血清（HS）および ５％熱不活性化ウシ胎児血清（FBS）を補充したDulbecco変性Eagle培地（DMEM） 中で、37℃および５％CO₂に保持する。次いで、細胞を、５μｇ/cm²ラットテイ ルコラーゲンでコーティングして付着させた35mm培地ウェル当たり10⁵個プレー ティングした。次いで、培地をDMEM+２％HSおよび１％FBS，NGF（1〜100ng/ml） ならびに様々な濃度のFKBP12結合化合物（0.1nM-10μＭ）で置換した。コント口 ール培養物に、FKBP12結合化合物を含まないNGFを投与した。 本発明の化合物は、NGF単独で引き起こされる成長を越えて、これらの細胞中 で神経突起成長を増加させることができる。 実施例11--脊椎神経節（dorsal root ganglion）培養物における 神経突起成長のアッセイ 本発明で用いられるFKBP12結合化合物の神経栄養活性を直接決定する別の方法 は、W.E.Lyonsら、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA、91，3191〜95頁（1994）にま た記載されている、脊椎神経節培養アッセイである。 このアッセイにおいて、脊椎神経節を、16日目のラットの胚から切除し、そし て37℃で15％CO₂環境下において、N2培地を有する、コラーゲンでコーティング された35mmの皿中で培養する。次いで、知覚神経（sensory ganglia）を、種々 の濃度（０ng/ml〜100ng/ml）のNGFおよびFKB12結合化合物（0.1nM〜10μＭ）で 処置する。位相差顕微鏡下で２日ごとに結節を観察し、そして軸索（axon）の長 さを測定する。コントロール培養物は、FKBP12結合化合物を有さないか、あるい はFKBP12結合化合物とNGFとを有さないかのいずれかである。 本発明で用いられるFKBP12結合化合物は、NGFの存在下および非存在下の両方 においてFKBP12結合化合物を有さないコントロール培養物に比べて、神経突起成 長の増加を引き起こした。 本明細書の上記において本発明の多くの実施態様を記載してきたが、本発明者 らの基本的構成は改変されて、本発明の方法を用いる他の実施態様を提供し得る ことが明らかである。従って、本発明の範囲は、本明細書の上記で実施例により 示される特定の実施態様によって規定されるべきではなく、添付の請求の範囲に よって規定されるべきであることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１３ 31/454 ６１４ 31/4545 ６１５ 31/5377 31/535 ６０６ 31/7008 31/70 ６０２ 38/00 45/00 38/22 Ｃ０７Ｄ 401/12 45/00 405/06 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/14 405/06 409/12 405/14 409/14 409/12 Ａ６１Ｋ 37/02 409/14 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 サウンダース，ジェフリー オー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01720，アクトン，パーカー ストリート 164

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（Ｉ）の化合物： ここで： Ａは、CH₂、Ｏ、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]であり； Ｂは、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキルであるか、あるいは(C2-C6)-直鎖ま たは分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり、ここで、Ｂの１個の炭素原子 が、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]で置換 される； Ｄは、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、N-モルホリ ニル、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペラジニル；必要に応じて環の３位および/ま たは４位に置換基を含む、５員〜７員のシクロアルキル環またはシクロアルケニ ル環であり、ここで、該置換基が、オキソ、OH、(C1-C4)-アルキル、O-[(C1-C4) -アルキル]、O-[(C2-C4)-アルケニル]、NH₂、N,Nジ-[(C1-C4)-アルキル]アミノ 、またはハロゲンから選択され；あるいは、各環が５員〜６員でなり、必要に応 じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む、 単環式または二環式の芳香族環構造であり； Ｅは、SO₂、または-C(O)-C(O)-であり； Ｇは、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-[(C1-C4)- アルキル]-4-ピペラジニル、(C1-C7)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)-直鎖 または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル、(C5-C7)-シクロアルキルであるか 、あるいは各環が５員〜６員でなる単環式または二環式の芳香族環構造であり； こ こで、任意のＧ中の２個までの炭素原子が、必要に応じてＯ、Ｓ、SO、SO₂、ま たはNHによって独立して置換され； ここで、Ｇは、必要に応じて、以下から独立して選択される３個までの置換基 を含む：ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C6 )-直鎖または分枝鎖アルケニル、O-[(C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]、O-[( C2-C5)-直鎖または分枝鎖アルケニル]、O-ベンジル、アミノ、カルボキシル、N- [(C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]、N-[(C2-C5)-直鎖または分枝鎖アルケニ ル]、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ；そしてここで、任意 の独立した置換基の１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、NH、またはＳで置換さ れる； Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員芳 香族環であるか、あるいはＮ、Ｏ、またはＳから選択される０個〜２個のヘテロ 原子を含む６員芳香族環であり； Ｊは、５員〜６員からなるＱの各環中の３位に結合した、単環式または二環式 の芳香族環構造であり、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択され る４個までのヘテロ原子を含む； ここで、Ｊは、必要に応じて、以下から独立して選択される３個までの置換基 を含む：ハロ、OH、CH₂OH，NO₂、SO₃W トリフルオロメチル、トリフルオロメト キシ、O-フェニル、1,2−メチレンジオキシ、NR¹R²、アミノ、カルボキシル、N- [(C1-C5)-直鎖または分枝鎖アルキル]-カルボキサミド、N-[(C2-C5)-直鎖または 分枝鎖アルケニル]-カルボキサミド、N-モルホリノカルボキサミド、N-ベンジル カルボキサミド、N-チオモルホリノカルボキサミド、N-ピコリノイルカルボキサ ミド、モルホリニル、ピペリジニル、O-R³、CH₂−(CH₂)_q-R³、O-(CH₂)_q-R³、(CH₂ )_q-O-R³、CH=CH-R³、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは(C2-C6)-直 鎖または分枝鎖アルケニルであり、ここで、任意の置換基において、１個の炭素 原子が、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NH、またはN-[(C1-C4)-アルキル]か らなる群から選択されるヘテロ原子で置換され； ここで、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖アルキ ル、(C2-C6)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルおよびベンジ ルからなる群から選択され； Ｒ³は、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジ ル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾイル、2-メチルチアゾイル、チアゾイル 、2-チエニル、3-チエニル、およびピリミジルからなる群から選択され；そして ｑは、０〜２であり； ｎは、１または２である； ただし、Ｅが-C(O)-C(O)-であり、かつＪが単環式芳香族環である場合、Ｊは、 Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択される１個〜4５個のヘテロ環を含む。 ２．以下の式（II）の化合物： ここで： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＱは、請求項１で定義した通りであり、 Ｋは、Ｈ、（C5-C7）シクロアルキル、（C5-C6）芳香族環、1-[(C1-C4)-アル キル]-4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-[(C1-C4)-アルキル]-4-ピペラジニ ル、(C1-C7)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)-直鎖または分枝鎖のアルケニ ルまたはアルキニルであり、ここで、Ｋ中の２個までの炭素原子は、必要に応じ て、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NH，NO、またはN-(C1-C4)アルキルで独立して置換され、 ここで、Ｋは、必要に応じて、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メト キシ、または(C1-C3)アルキルから独立して選択される２個までの置換基を含み ；そして ＬおよびＭは、Ｈ、(C1-C7)-直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C7)-直鎖または 分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから独立して選択され、ここで、Ｌおよび Ｍ中の１個の炭素原子が、必要に応じてＯ、Ｓ、SO，SO²、NH、またはN-(C1-C4) -アルキルで置換され； ここで、ＬおよびＭは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カル ボキシ、または５員〜６員の芳香族環から独立して選択される２個までの置換基 を含み、該芳香族環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子 を含み； ｎは、１または２である； ただし、Ｅが-C(O)-C(O)-である場合、Ｋ、Ｌ、およびＭは、それらが結合する 炭素原子と一緒になって、非置換のC2-C6直鎖または分枝鎖アルケニルを形成し ない。 ３．前記化合物中の単環式環も二環式環も、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１ より多いヘテロ原子を含まない、請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ａが酸素であり；そしてＥが-C(O)-C(O)-である、請求項１または２に記載 の化合物。 ５．以下の式を有する、請求項４に記載の化合物： ここで： Ｂは、プロピル、エチル、または1-メチルエテニルであり； Ｄは、フェニル、N-モルホリニル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-(N-メチ ル)-ピペリジニル、4-ピリジル、またはピラニルであり； Ｇは、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-フルオロフ ェニル、2-フラニル、1,1-ジメチル-2-メトキシエチル、t-ブチル、4-(4-ヒドロ キシ)ピラニル、イソブチル、4-ピラニル、イソブチル、イソプロピル、1-メチ ルシクロヘキシル、1,1,2-トリメチルプロピル、l-ヒドロキシシクロヘキシル、 1-トリメチルプロピル、4-メトキシ-1-ヒドロキシ−シクロヘキシル、5-メトキ シメチル-2-メチルフェニル、2-メチルシクロヘキシル、5-(1-メチル-1-メトキ シエチル)-2-メチルシクロヘキシル-2-エニル、2-メチルシクロヘキシル、5-(1- メチル-1-メトキシエチル)-2-メチルシクロヘキシル、5-エトキシ-2-メチルシク ロヘキシル、4-エトキシ-N-アセト-2-ピロリジニル、または5-イソプロピル-2- メチルシクロヘキシルであり；そして Ｊは、4-フェニル-1-(3-ピリジル)-1-ブテニル、2,5-ジエトキシフェニル、4- フェニル-1-(3-ピリジル-N-オキシド)-1-ブテニル、2-メトキシフェニル、1-(3- ピリジル)-1-ペンテニル、2-エトキシフェニル、2,5-ジプロポキシフェニル、2, 6-ジメトキシフェニル、1-(3-ピリジル)-1-ブテニル、1-(3-ピリジル)-1-ペンテ ニル、1-(3-ピリジル)-1-ヘキセニル、1-(4-メチルフェニル)-1-ペンテニル、2, 6-ジメトキシメチルフェニル、1-シクロヘキシル-1-ペンテニル、2-エトキシメ チル-N-インドリル、1-シクロヘキシル-3-メトキシ-1-プロペニル、2,6-ジエト キシメチルフェニル、1-(3-ピリジル)-1-ヘキサ-１,5-ジエニル、1-(4−ピラニ ル)-1-ヘキサ-1,5-ジエニル、1-シクロヘキシル-1-ヘキセニル、2,5-ジプロピル -N-ピロリル、2-メチル-5-ブチル-N-ピロリル、3-(1-メトキシ)-2-ヘキセニル、 3-(1-メトキシ)-4-メチル-2-ペンテニル、2,5-ジメチル-N-ピロリル、3-(2-メチ ル)-3-ヘプテニル、または2-(2-ヘキセニル)であり；そして Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、CH、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。 ６．多剤耐性の処置または予防のための有効量の請求項１または２に記載の化合 物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む 、薬学的組成物。 ７．化学療法剤をさらに含む、請求項６に記載の薬学的組成物。 ８．前記化学療法剤が、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン 、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド 、タキソール、またはコルヒチンから選択される、請求項７に記載の薬学的組成 物。 ９．化学増感剤をさらに含む、請求項６に記載の薬学的組成物。 １０．前記化学増感剤が、シクロスポリンＡおよびそのアナログ、フェノチアジ ン、またはチオキサンテンから選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。 １１．患者において多剤耐性を処置または予防するための方法であって、該患者 に請求項６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。 １２．以下を含む、薬学的に受容可能な組成物： a）神経突起成長を刺激するのに有効な量の請求項１または２に記載の化合物 ； b）神経栄養因子；および c）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル。 １３．前記神経栄養因子が、神経成長因子（NGF）、インシュリン成長因子（IGF ）およびそれらの活性な切断された誘導体、酸性繊維芽細胞成長因子（aFGF）、 塩基性繊維芽細胞成長因子（bFGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、脳由来神経 栄養因子（BDNF）、毛様体神経栄養因子（CNTF）、グリア細胞株由来神経栄養因 子（GDNF）、ニューロトロフィン-3（NT-3）、およびニューロトロフィン-4/5（ NT-4/5）から選択される、請求項１２に記載の組成物。 １４．神経細胞中で、神経突起成長を刺激する方法であって、該神経細胞を、請 求項１２に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。 １５．前記神経細胞を、神経栄養因子と接触させるさらなる工程を包含する、請 求項１４に記載の方法。 １６．前記神経栄養因子が、神経成長因子（NGF）、インシュリン成長因子（IGF ）およびそれらの活性な切断された誘導体、酸性繊維芽細胞成長因子（aFGF）、 塩基性繊維芽細胞成長因子（bFGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、脳由来神経 栄養因子（BDNF）、毛様体神経栄養因子（CNTF）、グリア細胞株由来神経栄養因 子（GDNF）、ニューロトロフィン-3（NT-3）、およびニューロトロフィン-4/5（ NT-4/5）から選択される、請求項１５に記載の方法。 １７．前記方法を、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、卒中、および卒 中に関連する虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨挫 傷、脊髄傷害、または顔面神経挫傷を患っているかまたは患った患者の処置に用 いる、請求項に１４記載の方法。