JP2000506539A

JP2000506539A - 治療目的のヒスタミン投与

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Publication number: JP2000506539A
Application number: JP9541017A
Authority: JP
Inventors: ヘルスランド，クリストフェル; ヘルムードソン，スヴァンテ
Original assignee: マキシムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 2000-05-30
Also published as: US6221893B1; CA2253365A1; CN1228028A; WO1997042968A3; KR20000011046A; CN1150031C; AU2939897A; EP0921811A2; WO1997042968A2; AU738067B2; US5961969A; HK1022432A1; ZA974148B

Abstract

(57)【要約】細胞障害性エフェクター細胞の細胞障害性を増強するための方法に用いるために、循環ヒスタミンの有益安定レベルを得るための方法が開示されている。このような方法では、有益レベルの循環ヒスタミンが得られ、そしてナチュラルキラー細胞の細胞障害性を増強するその能力が、ヒスタミンにより増大される薬剤が投与される。あるいは、安定有益レベルの循環ヒスタミンは、化学療法または抗ウィルス治療を施されている患者で得られる。本発明はさらに、ヒスタミン、細胞障害性エフェクター細胞の細胞障害性を増強する薬剤、および化学療法剤を組合せる治療に用い得る。ヒスタミンおよび内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質の供給の最適化も、開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】治療目的のヒスタミン投与発明の背景本発明は、ヒスタミンが付加剤とともに投与される癌または感染症の治療方法に関する。付加剤は、ヒスタミンと相乗的にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の細胞障害活性を刺激する薬剤である。あるいは、付加剤は化学療法剤、抗ウィルス剤または抗生物質である。ヒスタミン、ヒスタミンと相乗的に作用してＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害性を増大する薬剤、並びに化学療法剤を組合せる方法も意図される。本発明は、ヒスタミンの体内での半減期は短いという従来の報告にもかかわらず、循環血中ヒスタミンの安定した有益レベルを獲得し、そしてこれらの有益レベルをヒスタミン投与後数時間または数日間保持し得る、という意外な所見に基づいている。この所見は、循環血中ヒスタミンの有益レベルを得るためのヒスタミン投与が他の薬剤による治療と併用される治療を促す。本発明はさらに、ヒスタミンの投与方法の改良に関する。本発明を関連評価するために、本発明につながる所見の簡単な再検討を下記に提示する。Ａ．免疫応答の生成に関与する細胞タイプ最近の抗癌および抗ウィルス戦略は、癌または抗ウィルス治療または療法の手段としての宿主免疫系の利用に集中している。免疫系は、宿主の身体中に存在する外来細胞または微生物を認識し、破壊するための複雑なメカニズムを進化させた。身体の免疫メカニズムを利用することは、悪性疾患およびウィルス感染の有効な治療を成し遂げるには魅力的なアプローチである。各々がそれ自体の特徴および役割を有する厖大なエフェクター細胞が、免疫応答を実行する。エフェクター細胞のひとつ、Ｂ細胞は、宿主が遭遇する外来抗原を標的とする抗体を産生する。補体系と組合せて、抗体は、標的抗原を保有する細胞または微生物の破壊を指図する。エフェクター細胞のもう一方のタイプ、Ｔ細胞は、免疫応答で異なる役割を演じるサブカテゴリーに分けられる。ヘルパーＴ細胞は効果的な免疫応答を備えるのに必要な他の細胞の増殖を刺激するサイトカインを分泌し、一方サプレッサーＴ細胞は免疫応答をダウンレギュレートする。Ｔ細胞の第三のカテゴリーは、細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であり、これはその表面に外来抗原が存在する標的細胞を直接溶解し得る。さらにエフェクター細胞の付加タイプは、種々の悪性細胞タイプを自発的に認識し、破壊する能力を有するリンパ球の一つのタイプであるナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）である。ＮＫ細胞のこの特徴のために、それらは抗癌および抗ウィルス治療に、そして悪性腫瘍およびウィルスに対する武器として宿主免疫系を用いることに基づいた療法に利用するための魅力的な候補たり得る。Ｂ．免疫応答を介在する関与サイトカイン前記の種々のエフェクター間の相互作用は、必要な場合に免疫応答を増大または低減するのに役立つ広範な化学因子の活性に影響される。このような化学モジュレーターは、エフェクター細胞それ自体により産生され、産生細胞因子として同一のまたは異なるタイプの免疫細胞の活性に影響を及ぼす。免疫応答のある範鴫の化学的介在物質はサイトカインであり、この分子は免疫系の細胞成分の増殖反応を刺激する。インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、抗原に応答したＴ細胞の増大におけるその役割とともに先ず同定されたＴ細胞により合成されるサイトカインである（ Smith，K.A.，Sience 240:1169（1988））。ＩＬ−２分泌が、ウィルスに対する宿主防衛に重要な役割を演じる細胞障害性エフェクターＴ細胞（ＣＴＬ）の完全な造成に必要であることは、十分公知である。いくつかの試験も、ＩＬ−２が、それを悪性疾患を治療するための魅力的な薬剤にする抗腫瘍作用を有するということを実証した（例えば、Lotze，M.T.et al.，“Interleukin 2”．ed．K.A．S mith，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，p237（1988）；Rosenberg，S.， Ann．Surgery 208:121（1988）参照）。実際、ＩＬ−２は、悪性黒色腫、腎細胞癌および急性骨髄性白血病に罹患した患者を治療するために利用されてきた（Ro senberg，S.A．et al.，N．Eng．J．Med.316:889-897（1978）；Bukowski，R.M. et al.，J．Clin．Oncol．7:477-485（1989）；Foa，R．et al.，Br．J．Haemat ol．77:491-496（1990））。ＮＫ細胞はＩＬ−２の抗腫瘍作用に関与する、と考えられる。例えば、ＩＬ− ２は、単離されたヒトＮＫ細胞の細胞毒性をインビトロ（in vitro）で、迅速且つ効果的に増大させる（Dempsey，R.A.，et al.，J．Immunol．129:2504 (1982) :Philips，J.H.，et al．J．Exp．Med．170:291（1989））。したがって、ＩＬ −２で処置されるＮＫ細胞の細胞障害活性は、未処置細胞で観察される細胞障害性の構成レベルより大きい。さらに、動物からＮＫ細胞が枯渇すると、ＩＬ−２の抗腫瘍作用がなくなる（Mule，J.J．et al，J．Immunol．Invest．139:285（1 987）；Lotze，M.T．et al.，前出）。ＮＫ細胞の役割に関するさらに別の証拠は、ＮＫ細胞がそれらの細胞表面にＩＬ−２受容体を発現する唯一の休止ヒト末梢血リンパ球であるという所見から得られる（Caliguri，M.A．et al．，J．Cli n．Invst．91:123-132（1993））。抗癌剤および抗ウィルス剤として有望な別のサイトカインは、インターフェロン−αである。インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は、白血病、骨髄腫および腎細胞癌を治療するために用いられてきた。単離ＮＫ細胞は、ＩＦＮ−αの存在下で細胞障害性増強を示す。したがって、ＩＬ−２と同様に、ＩＦＮ−αもＮＫ細胞介在細胞障害性を増大するよう作用する（Trinchieri，G．Adv．Immunol．4 7:187-376（1989））。Ｃ．ヒスタミンおよびヒスタミンアゴニスト処置のインビボ（in vivo）での結果ヒスタミンは生体アミン、即ち脱カルボキシル化後に薬理学的受容体により介在される生物活性を保有するアミノ酸である。即時型過敏症におけるヒスタミンの役割は、十分確定されている（Plaut，M．and Lichtenstein，L.M．1982 Hist amine and immune responses．In”Pharmacology of Histamine Receptors，”G anellin，C.R．and M.E．Parsons eds．John Wright & Sons，Bristol pp．392- 435）。ヒスタミンまたはヒスタミンアンタゴニストが、癌の治療に適用され得るか否かの試験は、矛盾する結果を生じた。いくつかの報告は、ヒスタミン単独の投与が悪性疾患を有する宿主における腫瘍増殖を抑制した、と示唆している（Burtin ，Cancer Lett．12:195（1981））。他方、ヒスタミンは齧歯類における腫瘍増殖を促進すると報告されている（Nordlund，J.J．et al．，J．Invest．Dermato l．81:28（1983））。同様に、ヒスタミン受容体アンタゴニストの作用を評価した場合に、矛盾する結果が得られた。いくつかの研究は、ヒスタミン受容体アンタゴニストが齧歯類およびヒトにおける腫瘍発達を抑制する、と報告している（Osband，M.E．et al .，Lancetl（8221）:636（1981））。他の研究は、このような処置が腫瘍増殖を増強し、そして腫瘍を誘発することさえある、と報告している（Barna，B.P．et al.，Oncology 40:43（1983））。Ｄ．ヒスタミンおよびＩＬ−２の相乗効果ヒスタミンを単独で投与した場合の相反する結果にもかかわらず、最近の報告は、ヒスタミンが、サイトカインと相乗的に作用してＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害性を増大することを明示している。したがって、ヒスタミンとサイトカインの組合せを用いる療法は、宿主免疫系を用いて悪性疾患を攻撃することに基づいた抗癌戦略に対する魅力あるアプローチを示す。同様に、十分公知のあらゆる抗ウィルス剤を用いる抗ウィルス治療も意図される。ヒスタミンアナログを用いた研究は、ヒスタミンの相乗効果が単球の細胞表面に発現されたＨ₂受容体を介して発揮される、と示唆する。例えば、Ｈ₂受容体アゴニストであるジマプリット（dimaprit）は、ＮＫ細胞介在細胞障害性を増大し得るが、一方生物学的活性を欠いた構造的類似のアナログは、作用を生じ得なかった。さらに、Ｈ₂受容体アンタゴニストはヒスタミンおよびジマプリットの作用を遮断し、ヒスタミン応答の導入にＨ₂受容体を関係させた（Hellstrand，K． et al．，J．Immunol．137:656（1986））。サイトカインと併用した場合のヒスタミンの相乗効果は、ＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害性に及ぼすヒスタミンの直接的な正の効果の結果ではない。むしろ、相乗効果は、細胞障害性細胞とともに存在する他のタイプの細胞により介在される細胞障害性のダウンレギュレーションの抑制に起因する。後述の考察は、ヒスタミンの相乗効果が他のタイプの細胞により発揮される負のシグナルの抑制に起因することを示唆するいくつかの証拠を提供する。米国特許第５，３４８，７３９号は、ヒスタミンとインターロイキン−２の相乗効果を開示する。前記のように、ＩＬ−２は普通はＮＫ細胞における細胞障害応答を誘発する。ＮＫ細胞を単独で用いたインビトロ試験は、ＩＬ−２が投与されると細胞障害性が刺激されることを確証する。しかしながら、単球の存在下では、ＮＫ細胞の細胞障害性のＩＬ−２誘発性増強は抑制される。単球の非存在下では、ヒスタミンは作用を及ぼさないか、あるいはＮＫ介在細胞障害性を弱度に抑制した（米国特許第５，３４８，７３９号；Hellstrand，K ．et al.，J．Immunol．137:656（1986）：Hellstrand，K．and Hermodsson，S. ，Int．Arch．Allergy Appl．Immunol．92:379-389（1990））しかしながら、単球存在下でヒスタミンおよびＩＬ−２に曝露されたＮＫ細胞は、ＮＫ細胞が単球存在下でＩＬ−２のみに曝露された場合に得られる値に対して、細胞障害性レベルの増加を示す（同上）。したがって、ヒスタミンとインターロイキン−２を組み合わせた処置によるＮＫ細胞の細胞障害性の相乗的増強は、ＮＫ細胞に及ぼすヒスタミンの直接作用に起因するのではなく、むしろ単球によって発生する阻害シグナルの抑制に起因する。特定のメカニズムに限定されることなく、ＮＫ細胞およびＣＴＬのような細胞障害性エフェクター細胞に及ぼす単球の阻害作用は、単球によるＨ₂Ｏ₂の発生に起因すると考えられる。単球によるＨ₂Ｏ₂の生成はＮＫ細胞の細胞障害性を抑制する、ということが報告されている（Van Kessel，K．P．M．et al.，Immunolog y，58:291-296（1986）；El-Hag，A．and Clark，R．A．J．Immunol．133:3291- 3297（1984）；Seaman，W.E．ｅｔａl.，J．Clin．Invest．69:876-888（1982 ））。ＮＫ細胞の細胞障害性の抑制におけるＨ₂Ｏ₂の役割のさらなる証拠は、Ｈ₂ Ｏ₂を除去するように作用する酵素であるカタラーゼを、ＩＬ−２に曝露された単球およびＮＫ細胞の調整に付加すると、単球の阻害作用が除去されるということを示すインビトロ試験から得られる（Seaman，前出）。したがって、ヒスタミンは、単球により生成されたＨ₂Ｏ₂のレベルを低減することにより、その相乗効果を発揮し得る（Hellstrand，K.，Asea，A．，Hermodsson，S．ristaminergic regulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity of granulocytes,monocytes an d natural killer cells，J．Leukoc．Biol．55:392-397（1994））。単球は、ＮＫ細胞およびＣＴＬ細胞障害性を負に調節する唯一の細胞タイプというわけではない。顆粒球は、インビトロでＮＫ細胞の構造性およびＩＬ−２誘発性細胞障害活性の両方を抑制する、ということを実験が実証している。前記の単球介在抑制と同様に、顆粒球介在抑制はＩＬ−２およびヒスタミンによる処置により相乗的に克服される（米国特許第５，３４８，７３９号；Hellstrand，K. ，Asea，A.，Hermodsson，S．Histaminergic regulation of antibody-dependen tcellular cytotoxicity of granulocytes，monocytes andnatural killer cell s，J．Leukoc．Bio1．55:392-397（1994））。Ｈ₂受容体は、顆粒球介在性抑制の克服に及ぼすヒスタミンの相乗効果を導入するのに関与する、と考えられる。例えば、ＮＫ細胞の抗体依存性細胞障害性の顆粒球介在抑制に及ぼすヒスタミンの作用は、Ｈ₂受容体アンタゴニストであるラニチジンにより遮断され、Ｈ₂受容体アゴニストであるジマプリットによって、模倣された。ヒスタミンおよびＩＬ−２による単球介在性ＮＫ細胞抑制の完全な、またはほぼ完全な排除と対比して、このような処置は、顆粒球介在性ＮＫ細胞抑制を部分的に除去するだけである（米国特許第５，３４８，７３９号；Hell strand，K．et al.，Histaminergic regulation of antibody dependent cellul ar cytotoxicity of granulocytes，monocytes and natural killer cells，J． Leukoc．Biol．55:392-397（1994））。前記の実験で示唆されたように、ヒスタミンおよびサイトカインを用いる療法は有効な抗癌戦略である。米国特許第５，３４８，７３９号は、黒色腫細胞系の接種前に、ヒスタミンおよびＩＬ−２を投与したマウスは、肺転移病巣の発生に対して防御された、ということを開示している。この作用は、ヒスタミンまたはＩＬ−２を単独で投与されたマウスと比較した場合よりも、ヒスタミンおよびＩＬ−２投与マウスで観察された転移病巣の有意の低減により実証されるように、ヒスタミンとＩＬ−２の間の相乗的相互作用の結果であった。肺転移病巣のアッセイで観察された相乗効果の他に、ヒスタミン＋ＩＬ−２治療の相乗効果は、それらに注入されたヒトおよびマウス由来の悪性細胞系を殺すマウスの能力を確定することにより、ＮＫ細胞の細胞障害性が測定されたアッセイにおいても観察された（同上）。単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）２型に対するＮＫ細胞依存性防御におけるヒスタミンの役割を調べるために実行された試験では、ヒスタミンの１回投与はＨＳＶを静注接種した動物における生存時間を延長し、ヒスタミンとＩＬ−２の組合せで処置された動物の生存時間に及ぼす相乗効果が観察される、ということが発見された（Hellstrand，K．et al.，Role of histamine in natural killer c ell-dependent protection against herpes simplex virus type 2 infection i nmice.，Clin．Diagn．Lab．Imlllumol．2:277-280（1995））。上記の結果は、ヒスタミンとＩＬ−２の組合せを用いる戦略が悪性疾患およびウィルス感染を治療する有効な手段である、ということを実証する。Ｅ．ヒスタミンおよびインターフェロン−αの相乗作用ヒスタミンはさらに、インターフェロン−αと相乗的に作用して、単球によるＮＫ細胞の細胞障害性の抑制を克服する（Hellstrand et al.，Regulation of t he NK cell response to interferon-alpha by biogenic amines，J．Interfero n Res．12:199-206（1992））。ＩＬ−２同様、インターフェロン−αはＮＫ細胞構成性ＮＫ細胞の細胞障害作用を増大する（同上）。単球はインビトロでの悪性標的細胞のＮＫ細胞死滅のインターフェロン−α介在性増強を抑制する。ＮＫ細胞の細胞障害作用の単球介在性抑制は、ヒスタミンおよびインターフェロン− αによる処置により克服された。ヒスタミンの作用はＨ₂受容体アンタゴニストにより遮断され、Ｈ₂受容体アゴニストにより模倣された。Ｈ₂受容体アゴニストであるジマプリットと構造的類似性を有するが、しかしアゴニストの活性を欠く化合物は、インターフェロン−αと相乗的に作用できなかった（Hellstrand et al.，J．Interferon Res．12:199-206（1992））。Ｆ．ヒスタミン、インターロイキン−２およびインターフェロン−αを組合せたヒトの治療前記のインビトロおよび動物結果は、ヒスタミン＋ＩＬ−２＋インターフェロン−αがヒト悪性疾患を治療するための有望な方法であることを示唆した。実際、ヒスタミン、ＩＬ−２およびインターフェロン−αの組合せ治療は、種々のヒト悪性疾患の治療に有効であることが立証され、ＩＬ−２単独で観察された値より有意に大きい７５％応答率を提供した（Hellstrand et al.，Histamine in immu notherapy of Advanced Melanoma:A Pilot Study，Cancer Immunology and Immu notherapy 39:416-419（1994））。前記の試験では、患者は、ＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標），Eurocetus）を１〜５日目および８〜１２日目に１８ｘ１０⁶Ｕ／ｍ²を４〜６週毎に反復して、並びにインターフェロン−α（１日につき６ｘ１０⁶Ｕを皮下注射）を一定注入された。ＩＬ−２の他に、患者のうち８名は、ヒスタミンジヒドロクロリド（１ｍｇ皮下注射）を１日２回与えられた（同上）。ＩＬ−２およびインターフェロン−αを与えられた群の中で、患者の１名だけが部分的または混合型応答を示し、応答率は１４％（７名中１名）であった。これに対して、ＩＬ−２，インターフェロン−αおよびヒスタミンをともに与えられた群は、対応する応答率が７５％（８名中６名）であった。これらの患者のうち２名だけが応答できなかった（同上）。したがって、ヒスタミン＋ＩＬ−２＋インターフェロン−αは有効な抗癌療法である。Ｇ．ヒスタミン＋ＩＬ−２＋化学療法剤によるヒトの治療近年、ヒスタミン、ＩＬ−２および化学療法剤を用いた治療の効能が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）罹患ヒト患者で試験された（Brune and Hellstrand，Remiss ion Maintenance Therapy with Histamine and Interleukin-2 in Acute Hyelog enous Leukemia，Br．J．Haematology，March 1996）。一組の実験で、ＮＫ細胞によるＡＭＬ芽細胞の死滅をインビトロで試験した。ＩＬ−２はＮＫ介在性細胞障害を誘発したが、しかし、この効果は単球により抑制された。ヒスタミンは、単球の非存在下では、ＩＬ−２誘発性細胞障害性反応に影響を及ぼさなかったが、しかし、単球の抑制作用を遮断した。しかしながら、Ｈ₂受容体アンタゴニストであるラニチジンの存在下では、ヒスタミンは単球抑制の克服に有効でなかった（同上）。さらに、寛解期の患者をヒスタミン＋ＩＬ−２＋化学療法剤であるシタラビンおよびチオグアニンで処置して、寛解の継続時間を測定し、処置開始前の寛解の長さと比較した。ヒスタミン＋ＩＬ−２＋シタラビン＋チオグアニンを与えられてる患者のうち５名は、公表時点では９〜２７ヶ月の間、完全寛解のままであった。２名の患者は８ヶ月と３３ヶ月間持続した寛解後に再発した。寛解、そしてその後のヒスタミン＋ＩＬ−２＋シタラビン＋チオグアニン摂生の開始前の再発を経た患者５名では、摂生開始後の寛解の持続時間は、従来の寛解の持続時間を超えた（同上）。このような「寛解時間の反転」はＡＭＬの自然経過ではまれであり、単一薬剤としてのＩＬ−２で処置したＡＭＬ患者のごく少数（＜１０％）に起こるだけであるといわれている（Shepherd et al.，Phase II Study of Sub cutaneous rHU IL-2 in Patients with Acute Myelogenous Leukemia in Partia l or Complete Second Remission and Partial Relapse，Br．J．Haematol．S87 ，205（1994））。したがって、ヒスタミン＋ＩＬ−２＋化学療法剤は有効な抗癌療法である。Ｈ．ヒスタミン供給の最適化ヒスタミンは、強力な生理作用を有する強生理活性分子である。有効量のヒスタミンのボーラス投与が、有意の望ましくない副作用、例えば潮紅、不快、心拍数および呼吸数増大、低血圧、並びに重度の頭痛を生じることを、我々は発見した。同時に、注入として比較的短時間に離散的な投与量で提供されるか、数日または数週間もの間、放出を制御されるならば、ヒスタミン介在療法は最も有効である、ということを我々は発見した。発明の概要本発明は、循環血中ヒスタミンの有益なレベルを達成するための、ヒスタミンまたはヒスタミン誘導薬剤の投与と、細胞障害性エフェクター細胞の細胞障害を増強するかまたは化学療法剤である第二の薬剤による治療を組合せる治療に関する。ヒスタミン、ＮＫ細胞の細胞障害を増強する薬剤、および化学療法剤の組合せも意図される。循環血中ヒスタミンの有益な安定レベルは、第二剤の投与前、投与中、投与後、あるいは投与経過中ずっとヒスタミンを投与することにより得られる、と理解される。本明細書中で用いる場合、「安定な」とは数時間、好ましくは数日間保持されるレベルを意味する。したがって、本発明は、患者のヒスタミンの安定高循環レベルを生じるための薬剤の調製における、ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物の使用を提供する。薬剤は、化学療法剤のような第二の治療剤とともに投与するためのものであり、悪性疾患、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患の治療に有用である。ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物は、好ましくは製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、Ｈ₂受容体アゴニスト、５ＨＴアゴニスト、セロトニン、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される。本発明の別の態様によれば、ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物を制御放出担体とともに含む組成物が提供される。担体は、約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率、すなわち約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす効率で、あるいは１分以上３０分以下の間、組成物を供給する特性を有する。制御放出担体は、好ましくはポリマー、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、錠剤、カプセル、注入ポンプ、注射ポンプ、眼用挿入物、経皮処方物、親水性ゴム、マイクロカプセルおよびコロイド薬剤供給システムから成る群から選択される。本発明のさらに別の態様によれば、製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、Ｈ₂受容体アゴニスト、有効治療量の内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される治療的有効量の物質を投与するためのデバイスが提供される。このデバイスは、注入デバイスと、治療的有効量の物質と、１分以上３０分以下の時間中、物質を供給するコントローラーを含む。好ましくは、コントローラーは、５分以上２０分以下の時間中、治療的有効量の物質を供給する。治療的有効量の物質は、約０．４〜１０ｍｇ／日、好ましくは約２．０ｍｇ／日であり、好ましくは約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で供給される。治療的有効量の物質はさらに、約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす。本デバイスは、好ましくは物質とともに注入デバイス内に含有される制御放出担体をさらに包含する。本発明のさらに別の態様によれば、悪性疾患、腫瘍性疾患またはウィルス性疾患を有する患者の治療方法が提供される。方法は、安定で高い、血中ヒスタミン濃度が達成されるような間、ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物を患者に投与することを含む。好ましくは、方法は、抗癌剤または抗ウィルス剤のような第二の治療剤を投与することをさらに含む。ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物、および第二剤は別々に、または一緒に投与される。本発明のより完全な理解およびその多数の付随する利点は、添付の図面とともに考える場合に下記の詳細な説明を参照すればより良好に理解されることが容易に認識される。本発明のその他の目的、利点および特徴は、下記の考察から当業者に明らかになる。図面の簡単な説明図１は、循環血中ヒスタミンの安定な有益レベルを得ることができることを示す。好適な実施形態の詳細な説明本発明に先立って、ヒスタミンは血液中で、５分程度の非常に短い半減期を有すると考えられた（Beaven，M.A.，Factors regulating availability of hista mineat tissue receptors in Pharmaco1ogy of Histamine Receptors，C.R．Gan ellin and M.E．Parsons eds.，Wright PSG，Bristol，U.K．pp.103-145（1982 ））。本発明は、従来の報告に反して、ヒスタミン投与の時点から、数時間または数日間も持続する循環血中ヒスタミンの安定レベルを達成することができるという、予期せぬ知見から生じた。本発明は、安定循環血中ヒスタミンについての最初の報告である。Ｈ₂受容体アンタゴニストおよびヒスタミンの両方の投与を伴う摂生を用いて、バーチンは、疾病の安定化を経た癌患者において正常レベルの循環血中ヒスタミンを得ることができた（Burtin et al.，Eur．J．Clin．Onc ol．24:161-167（1988））。しかしながら、バーチンが報告した正常レベルは、投与後の有意な期間の安定循環レベルの所見というより、むしろ癌の安定化の結果であると考えることが最も妥当である。Burtinが報告したレベルは、生理学的安定化の結果であったという証拠は、患者が寛解を経験した場合、バーチンが報告したヒスタミンの正常レベルは、患者の死亡前に正常レベル以下に低下していたという事実からである。バーチンは循環ヒスタミンレベルを測定した投与後の時間を特定しなかったが、しかしバーチンが報告した正常レベルは、外部投与ヒスタミンの継続の所見というより、むしろ癌の安定化に関連した内因的に産生されたヒスタミンの結果であったと思われる。癌に罹患した患者はしばしば循環血中ヒスタミンのレベル低減を示す（Burtin et al.，Decreased blood histamine levels in subjects with solid maligna nt tumors，Br．J．Cancer 47:367-372（1983））。したがって、ヒスタミン投与後、数時間または数日間持続する安定且つ有益な血中ヒスタミンレベルの所見から、ヒスタミンと細胞障害性エフェクター細胞介在細胞障害作用を増強する薬剤との間の相乗効果に基づいた、癌および抗ウィルス治療に容易に適用できることが判明する。このようなプロトコールでは、ＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性は、ヒスタミンと相乗的に作用して細胞障害性を増大する薬剤の活性を増大するのに十分な循環ヒスタミンの安定レベルを得るためのヒスタミンの投与と薬剤の投与とを組合せることにより増強される。さらに、悪性疾患の潰滅を目指す化学療法的治療は、血中ヒスタミンレベルの低下を引き起こす。実施例１は、化学療法剤／細胞増殖抑制剤シタラビンおよびチオグアニンで処置後の血中ヒスタミンレベルの低下を下記で説明する。実施例１寛解期のＡＭＩ患者５名において、全血液検体中のヒスタミンレベルを、シタラビン（皮下に１６ｍｇ／ｍ²／日）およびチオグアニン（経口で４０ｍｇ／日）での２１日間処置、または血小板数が≦５０ｘ１０⁹／ｌになるまでの処置の１〜５日前、および１〜２週間後に分析した。アッセイキットを添付した使用説明書にしたがって、Biomerica Inc．Newport Beach，CA 92663（カタログ番号１０５１）から入手可能な放射性免疫アッセイを用いてヒスタミンをヘパリン化静脈血で分析した。全患者で、ヒスタミンレベルは制癌剤で処置後、低減した（下表参照）。患者処置前の血中ヒスタミン処置後血中ヒスタミン（μmol／ｌ）（μmol／ｌ）１．０．２２検出不可能２．０．１２検出不可能３．０．１８検出不可能４．０．９３０．３８５．０．２４０．１４本発明は、血中ヒスタミンレベルが、化学療法の結果低減した患者の有益安定血中ヒスタミンレベルを元に戻すか、または保持するために使用し得る。循環ヒスタミンの有益レベルは、ナチュラルキラー細胞の細胞障害作用を増強する薬剤、または化学療法剤での処置前、処置中、または処置後にヒスタミンを投与することにより達成し得る。したがって、本発明は、細胞障害性エフェクター細胞の細胞障害作用を増強する薬剤の活性を増大する方法であって、前記の薬剤の細胞障害性増強作用を増大するのに十分な安定血中ヒスタミン濃度が達成されるようにヒスタミンを投与し、そして有益量の前記薬剤を投与することを含み、細胞障害性増強作用が増大される方法に関する。本明細書中で用いる場合、「ヒスタミン」とは、ヒスタミン、そのジヒドロクロリド塩（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ヒスタミンホスフェート、その他のヒスタミン塩、エステルまたはプロドラッグ、およびＨ₂受容体アゴニストを含む。セロトニンおよび５ＨＴアゴニストも意図される。患者自身の組織からの内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物の投与も、本発明の範囲内に含まれる。したがって、「ヒスタミン」という用語は、本明細書中で用いる場合、これらの化合物も同様に組み入れる。本発明の一態様では、ヒスタミンは、ＮＫ細胞およびＣＴＬ細胞障害作用を増強する薬剤の投与前に、投与される。別の実施態様では、ヒスタミンは細胞障害作用を増強する薬剤の投与後に、投与される。さらに別の実施態様では、ヒスタミンは細胞障害作用を増強する薬剤の投与経過中に、投与される。別の実施態様では、ヒスタミンは、細胞障害作用性を増強する薬剤の投与前、投与中、および投与後に、投与される。一実施態様では、ヒスタミンは、細胞障害作用を増強する薬剤の投与の少なくとも１日前に、投与される。好ましい実施態様では、有益安定レベルの循環血中ヒスタミンは、０．４〜１０ｍｇ／日の用量でヒスタミンを投与することにより得られる。さらに好ましい実施態様では、ヒスタミンは１〜４週間の期間中投与される。非常に好ましい実施態様では、ヒスタミンは１〜２週間の期間投与される。本発明の一実施態様では、有益安定レベルの循環血中ヒスタミン濃度は、少なくとも０．２μｍｏｌ／ｌである。本発明の一実施態様では、細胞障害性増強剤は、少なくとも１つのサイトカインである。好ましくは、サイトカインはインターロイキン−２である。本発明の好ましい態様では、インターロイキン−２は、０．５〜５０μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。さらに好ましい実施態様では、インターロイキン−２は１日〜４週間の期間投与される。本発明の別の実施態様では、サイトカインはインターフェロン−αである。好ましくは、インターフェロン−αは１０，０００〜２００，０００Ｕ／ｋｇ／日の用量で投与される。原発性黒色腫の治療のためには、インターフェロン−αの好ましい用量は２００，０００Ｕ／ｋｇ／日である。他の癌の治療のためには、インターフェロン−αの好ましい用量は５０，０００Ｕ／ｋｇ／日である。さらに別の実施態様では、インターフェロン−αは１８ヶ月までの期間投与される。好ましくは、インターフェロン−αは、２〜６週間投与される。さらに別の実施態様では、細胞障害性増強剤は、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２を含む。本発明の別の態様は、悪性疾患を有する患者をヒスタミンおよびその活性がヒスタミンにより増大される第二の有益な薬剤とを用いて治療する方法であって、有益血中ヒスタミンレベルが達成されるように、製薬上許容可能な形態のヒスタミンを投与し、前記の第二の有益薬を投与することを含む方法である。この態様の一実施態様では、ヒスタミンは第二の有益な薬剤の前に投与される。この態様の好ましい実施態様では、ヒスタミンは第二の有益な薬剤の投与の少なくとも１日前に投与される。本発明の別の実施態様では、ヒスタミンは第二の有益な薬剤の後に投与される。さらに別の実施態様では、ヒスタミンは前記の第二の有益な薬剤の投与経過中に投与される。本発明の別の態様では、ヒスタミンは第二の有益な薬剤の投与前、投与中、および投与後に、投与される。好ましくは、第二の有益な薬剤は、ＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性を刺激するよう作用する。本発明の第三の態様は、ａ）患者の血中ヒスタミンレベルを測定して、前記患者のＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性が、前記患者の血中ヒスタミンのレベルを増大することにより増強されるか否かを確定し、ｂ）患者に製薬上許容可能な形態のヒスタミンを投与し、これは前記患者のための、血中ヒスタミンの有益レベルが達成されるように、前記患者の血中ヒスタミンレベルを増大することにより、前記患者のＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性が前記の測定工程が増強され得ることを示す、前記測定工程であり、ｃ）前記の患者のＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性が増強されるように、有益レベルの血中ヒスタミンを保つ患者に第二剤を投与する、工程を含むＮＫ細胞およびＣＴＬの細胞障害活性を増強する方法である。本発明の一態様では、ヒスタミンは第二剤の前に投与される。この態様の好ましい場合には、ヒスタミンは第二剤の投与の少なくとも１日前に投与される。本発明の別の態様では、ヒスタミンは第二剤の後に投与される。別の実施態様では、ヒスタミンは第二剤の投与中に、投与される。別の実施態様では、ヒスタミンは第二剤の投与前、投与中、および投与後に、投与される。各々の場合、本発明の一実施態様は、第二剤として抗ウィルス剤、または抗菌剤を含有する。本発明はさらに、悪性疾患を有する患者を化学療法剤で治療し、前記循環血中ヒスタミンの有益安定レベルを得るのに十分な用量でヒスタミンを投与することにより、循環血中ヒスタミンの有益安定レベルを達成し、保持する方法を含む。化学療法剤の投与方法は、十分確立されている。一実施態様では、ヒスタミンは化学療法剤の前に投与される。別の実施態様では、ヒスタミンは化学療法剤の後に投与される。本発明の別の態様では、ヒスタミンは化学療法剤で治療中に投与される。さらに別の実施態様では、ヒスタミンは化学療法剤での治療前、治療中、および治療後に、投与される。患者の循環血中ヒスタミンレベルは治療の経過中にモニタリングされ、レベルが有益レベル以下に下がったかまたは有益レベルの下限に達した時には、有益レベルに押し上げられる。例えば、この実施態様では、ヒスタミンは患者のヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌ／ｌ以下に下がると投与される。あるいは、ヒスタミンは有益レベルを確立し、保持するのに十分な用量で定期的に投与される、と理解される。ヒスタミンおよびサイトカインを投与するための経路および担体組成物は、米国特許第５，３４８，７３９号に開示されている。手短に言えば、ヒスタミンは、非経口、腹腔内、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、経口または経皮を含む種々の経路で、投与される。遊離酸または製薬上許容可能な塩のような活性化合物の溶液が、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を含有する、または含有しない水中に投与される。分散液、例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれと油の混合物を用いたものも意図される。抗菌化合物も製剤に付加される。注射可能製剤としては、滅菌水溶液、または使用前に滅菌環境中に希釈または懸濁され得る粉末が挙げられる。例えば水、エタノールポリオール、植物油等を含有する溶媒分散媒のような担体も、付加される。レシチンおよび界面活性剤のようなコーティングを利用して、組成物の適正流動性を保持し得る。糖または塩化ナトリウムのような等張剤も、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような活性化合物の、吸収を遅延させるよう意図された物質と同様に付加される。滅菌注射用溶液は、当業者で公知のように調製され、保存および／または投与前に濾過される。滅菌粉末は、それらを含有する溶液または懸濁液から真空凍結乾燥される。製剤化合物に付加されるあらゆる物質は、用いられる量において製薬上許容可能で且つ実質的に非毒性であるべきである。維持−放出製剤および処方物も本発明の範囲内である。本特許の状況で利用されるような製薬上許容可能な担体としては、任意のそしてすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、等張と吸収遅延剤、および当業者で公知のようなものが挙げられる。すべて製剤は、均一投与および投与容易性のための投与単位形態で調製される。各投与単位形態は、製剤担体の必要量と関連して所望の治療効果を生じるよう算出された活性成分の予定量を含有する。化学療法剤の投与方法は、十分確立されている。前記の治療の目的のためには、血中ヒスタミンの有益レベルは少なくとも０．２μｍｏｌ／Ｌである。安定循環血中ヒスタミンレベル前記のように、本発明は、循環血中ヒスタミンの有益且つ安定レベルを得ることができる、という観察に基づいている。実施例２は、ヒスタミン投与後に得られた循環血中ヒスタミンの安定有益レベルを説明する。意外なことに、循環血中ヒスタミンの有益レベルは、ヒスタミン投与終了後かなりの期間、持続した。実施例２寛解期のＡＭＬ患者５名に、滅菌塩化ナトリウム中に希釈したヒスタミンジヒドロクロリド（Apoteksbolaget，Umea，Swedenから購入）と市販のバイアル中のヒト組換えインターロイキン−２（Proleukin（登録商標）、Eurocetus，the Ne therlands）とによる治療を施した。ヒスタミンおよびＩＬ−２を朝と夜に、別々の皮下注射で、２１日間連続して投与した。ヒスタミンは、０．１ｍｇのヒスタミン／ｍｌを含入する１ｍｌ注射器を用いて、皮下注射として投与した。ヒスタミン治療は、０．４〜０．７ｍｇヒスタミン／注射の用量で１日２回（朝と夜）投与した（即ち、ヒスタミンの一日総用量０．８〜１．４ｍｇ／日）。ＩＬ−２は、別々の１ｍｌ注射器を用いて、皮下注射として投与された。ＩＬ −２注射は、５０μｇのＩＬ−２／ｍｌを含有した。ＩＬ−２治療は、１日２回（朝と夜）施され、投与量は３５〜５０μｇのＩＬ−２／注射、即ち１日総用量７０〜１００μｇ／日であった。末梢静脈血試料を、治療開始前とその後毎週、１０ｍｌヘパリン化試験管中に採血した。試料は、ヒスタミンおよびＩＬ−２の最後の注入の少なくとも８時間後に採血された。全血試料中のヒスタミンの濃度は、二抗体ラジオイムノアッセイキット（Biomerica，Inc.，Newport Beach，CA 92663）（カタログ番号１０５１）を用いて、分析された。キットと一緒に提供されたメーカーの使用説明書（１９８９年６月付）にしたがった。指定時間に、血中ヒスタミンレベルを測定した。図１は、前記の実験結果を示す。データはマイクロモル／Ｌのヒスタミン濃度（平均±平均の標準誤差）として示した。患者は、実験開始時に０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下の血中ヒスタミンレベルを示した。ヒスタミン投与後、循環血中ヒスタミンレベルは有益レベルに上がった。意外なことに、循環血中ヒスタミンレベルは、ヒスタミン投与が中止された後でさえ、時間の持続期間中高いままであった。ヒスタミンおよびインターロイキン−２の組合せを用いた治療上記の安定血中ヒスタミンレベルは、ＮＫ細胞およびＣＴＬ細胞障害作用が、ヒスタミンおよび細胞障害性エフェクター細胞の細胞障害作用を増強する薬剤の相乗作用により増大される治療において適用できる。上記のように、細胞障害作用のこのようなエンハンサーの１つが、インターロイキン−２である。実施例３および４は、ＩＬ−２の活性を増大するヒスタミンの安定且つ有益レベルが達成される治療の方法を説明する。実施例３製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を、滅菌担体溶液中で、悪性疾患にかかっている患者に、皮下注射した。１週間後、循環血中ヒスタミンレベルが少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌに増大後、ＩＬ−２投与を開始した。ヒト組換えＩＬ−２（Proleukin（登録商標）、Eurocetus）を、１〜５日目および８〜１２日目に、２７μｇ／ｋｇ／日の連続注入により投与した。腫瘍疾患の客観的な寛解が観察されるまで、上記の手法を４〜６週間毎に繰り返した。部分的または完全応答が観察された後でも、治療を継続した。完全応答を示した患者では、周期間隔を長くして、治療を施した。治療としてはさらに、血中ヒスタミンの循環レベルの定期的モニタリングが含まれ、循環ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下に低下した場合に、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を注入して、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に回復させた。治療はさらに、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、週２回のように定期的間隔で１〜２週間の間、ヒスタミン０．５ｍｇ／日を投与することにより、循環血中ヒスタミンレベルを定期的に押し上げることを含む。実施例４ヒト組換えＩＬ−２（Proleukin（登録商標）、Eurocetus）を、１〜５日目および８〜１２日目に、２７μｇ／ｋｇ／日の連続注入により、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）２型に感染した患者に投与した。循環血中ヒスタミンレベルが少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌに増大するまで、製薬上許容可能な形態でヒスタミン０．５ｍｇ／日を滅菌担体溶液中で、皮下注射した。疾患の客観的寛解が観察されるまで、前記の手法を４〜６週間毎に繰り返した。部分的または完全反応が観察された後でも、治療を継続した。治療としてはさらに、血中ヒスタミンの循環レベルの定期的モニタリングが含まれ、循環ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下に低下した場合に、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を注入して、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に回復させた。治療はさらに、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、週２回のような定期的間隔で１〜２週間の間ヒスタミン０．５ｍｇ／日を投与することにより、循環血中ヒスタミンレベルを定期的に押し上げることを含む。所望により、循環血中ヒスタミンレベルを少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌに増大するために、製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を、ＩＬ− ２による治療の開始前に約１週間皮下注射することもできる。ヒスタミンとインターフェロン−αの組合せＮＫ細胞の細胞障害性の別のエンハンサーは、インターフェロン−αである。実施例５では、インターフェロン−αの活性を増大するヒスタミンの安定且つ有益レベルが達成される治療の方法を説明する。実施例５製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を、悪性疾患にかかっている患者、または原発性腫瘍を外科的に除去されている患者に、滅菌担体溶液中で皮下注射した。循環血中ヒスタミンレベルが少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌに増大後の１週間後、、インターフェロン−α投与を開始した。インターフェロンを、２〜６週間、適切な担体溶液中で５０，０００Ｕ／ｋｇ／日の用量で投与した。腫瘍の客観的退行が観察されるまで、上記の手法を２４ヶ月までの間、週に３回、あるいは１日数回も、繰り返した。部分的または完全応答が観察された後でも、ヒスタミン、ＩＬ−２およびインターフェロンによる治療を継続した。完全応答を示した患者では、周期間隔を長くして、治療を施した。治療としてはさらに、血中ヒスタミンの循環レベルの定期的モニタリングが含まれ、循環ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下に低下した場合に、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５〜２．０ｍｇ／日を追加注入して、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に回復させた。治療はさらに、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、週２回のような定期的間隔で１〜２週間の間ヒスタミン０．５ｍｇ／日を投与することにより、循環血中ヒスタミンレベルを定期的に押し上げることを含む。さらに、患者の治療耐容性および治療の結果により、インターフェロン−α投与の頻度を変えた。例えばインターフェロンは週３回、あるいは毎日でも、２４ヶ月までの期間中、投与し得る。インターフェロン治療を変化させて、有益な結果および患者の快適性をともに達成することは、当業者には周知である。実施例６は、抗ウィルス療法におけるインターフェロン−αの活性を増大するヒスタミンの安定且つ有益レベルを達成する治療の方法を説明する。実施例６製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を、インターフェロン−α とともに、Ｃ型肝炎に感染した患者に皮下注射した。循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、０．５〜２．０ｍｇ／日のヒスタミンを投与した。インターフェロンを、適切な担体溶液中で５０，０００Ｕ／ｋｇ／日の用量で投与した。肝臓酵素が正常化され、血清からのウィルスＲＮＡのクリアランスが観察されるまで、上記の手法を週に３回、あるいは１日数回も、２４ヶ月までの間繰り返した。部分的または完全反応が観察された後でも、ヒスタミンおよびインターフェロンによる治療を継続した。治療としてはさらに、血中ヒスタミンの循環レベルの定期的モニタリングが含まれ、循環ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下に低下した場合に、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５〜２．０ｍｇ／日を注入して、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に回復させた。治療はさらに、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、週２回のような定期的間隔で１〜２週間の間ヒスタミン０．５〜２．０ｍｇ／日を投与することにより、循環血中ヒスタミンレベルを定期的に押し上げることを含む。循環血中ヒスタミンレベルを少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に増大するために、インターフェロンによる治療の開始前に、約１週間、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を注入した。さらに、患者の治療耐容性および治療の結果により、インターフェロン−α投与の頻度を変えた。例えばインターフェロンは週３回、あるいは毎日でも、２４ヶ月までの期間中、投与し得る。インターフェロン治療を変化させて、有益な結果および患者の快適性をともに達成することは、当業者には周知である。ヒスタミン、ＩＬ−２およびインターフェロン−αの組合せ有益安定レベルの循環血中ヒスタミンはさらに、ＮＫ細胞の細胞障害作用のいくつかのエンハンサーを含む治療とともに用い得る。実施例７は、このような治療の投与方法を説明する。実施例７悪性疾患または、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）あるいは単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）１型または２型のようなウィルス感染にかかっている患者に、ヒト組換えＩＬ−２（ Proleukin（登録商標）、Eurocetus）を、１〜５日目および８〜１２日目に、２７μｇ／ｋｇ／日の連続注入により投与した。さらに患者は、皮下注射により投与される１日用量６ｘ１０⁶Ｕのインターフェロン−α、および製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５〜２．０ｍｇ／日を与えられた。循環血中ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に達するまで、１〜２週間、ヒスタミンを投与した。腫瘍の客観的退行が観察されるか、またはウィルス感染の改善が生じるまで、上記の手法を４〜６週間毎に繰り返した。部分的または完全応答が観察された後でも、治療を継続した。完全応答を示した患者では、周期間の間隔を長くして治療を施した。治療としてはさらに、血中ヒスタミンの循環レベルの定期的モニタリングが含まれ、循環ヒスタミンレベルが０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以下に低下した場合に、製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５〜２．０ｍｇ／日を１〜２週間注入して、循環血中ヒスタミンレベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に回復させた。治療はさらに、毎日、週２回または毎週といった定期的間隔でヒスタミンを投与することにより、循環血中ヒスタミンレベルを定期的に押し上げることを含む。滅菌担体溶液のような製薬上許容可能な形態のヒスタミンを、循環血中ヒスタミンレベルを少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌに増大するために、ＩＬ−２およびインターフェロンによる治療の開始前に約１週間、０．５〜１．０ｍｇ／注射を１〜４回／日で皮下注射した。さらに、患者の治療耐容性および治療の結果により、インターフェロン−α投与の頻度を変えた。例えばインターフェロンは週３回、あるいは毎日でも、２４ヶ月までの期間中、投与し得る。インターフェロン治療を変化させて、有益な結果および患者の快適性をともに達成することは、当業者には周知である。ヒスタミンと化学療法剤の組合せヒスタミンは、化学療法剤とともに用い得る。典型的には、循環ヒスタミンのレベルは化学療法中は低下する。低レベルの循環ヒスタミンは、単球によるＮＫ細胞の細胞障害性の抑制を引き起こす。この単球介在抑制は、循環ヒスタミンレベルを正常に戻すために化学療法の前、最中、後、または療法中ずっと、ヒスタミンを投与することにより排除し得る。したがって、本発明は、化学療法剤とともに、循環血中ヒスタミンレベルを正常レベルに戻すことを意図する。また、治療はＩＬ−２および／またはインターフェロン−αの投与も含み得る。癌治療に用いられる代表的化合物としては、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、エストラムスチン、イホスファミド、プレドニムスチン、ブスルファン、チオッテパ、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノムシン、ドキソルビン、ドゥノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ニトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、アマクリン、ミトキサントロン、タモキシフェン、ニルタミドおよびアミノグルテミドが挙げられる。悪性疾患に対してこれらの化合物を用いる手法は、十分確立されている。さらに、その他の癌治療化合物も本発明に利用し得る。治療の対象となる悪性疾患は、原発性および転移性悪性腫瘍疾患、血液悪性疾患、例えば急性および慢性骨髄性白血病、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ヘアリーセル白血病、脊髄形成異常症候群、真正赤血球増加症および本態性血小板増加症が挙げられるが、これらに限定されない。上記のように、ヒスタミン＋ＩＬ−２は、急性骨髄性白血病の治療において従来の化学療法との有効な組合せであることを立証した（Brune and Hellstrand， Br．J．Haematology，March 1996）。化学療法剤とＩＬ−２を組合せて本発明に用いる手法を、実施例８に示す。循環ヒスタミンの有益安定レベルは、化学療法剤のみを用いる治療にも用い得る、と理解される。実施例８一次、二次、その後のまたは完全寛解期のＡＭＬにかかっている患者を、ＩＬ −２（３５〜５０μｇ（６．３〜９ｘ１０⁵ＩＵと等価）を１日２回皮下注入）を用いて２１日工程で処置し、６週間間隔を置いて反復し、再発まで継続した。第一周期では、患者に、１６ｍｇ／ｍ²／日のシタラビン、および４０ｍｇ／日のチオグアニンから成る低用量の化学療法を３週間施した。その後、製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を１週間患者に皮下注射して、循環ヒスタミンを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上の安定有益レベルに引き上げた。その後、インターロイキン−２１００μｇ／日を３週間、患者に投与した。この期間の第２週中に製薬上許容可能な形態のヒスタミン０．５ｍｇ／日を投与することにより、循環ヒスタミンレベルを有益レベルに押し上げた。その後、患者を１週間休息させた。第１周期の終了時の休止期間後、第２周期を開始した。少なくとも０．２μｍｏｌｅ／Ｌの循環血中ヒスタミンレベルが達成されるまで、滅菌担体溶液中の製薬上許容可能形態のヒスタミン０．５ｍｇ／注射を１日２回、皮下注射した。シタラビン（１６ｍｇ／ｍ²／日、皮下注射）、およびチオグアニン（４０ｍｇ／日、経口投与）を２１日間（または血小板数が≦５０ｘ１０⁹／Ｌになるまで）投与した。中間の週で、１日２回の０．５ｍｇ／注射の製薬上許容可能形態のヒスタミンを患者に投与して、循環ヒスタミンを有益レベルに押し上げた。３週目の化学療法の終了時に、１日２回の０．５ｍｇ／注射の製薬上許容可能形態のヒスタミンを１週間、患者に投与した。その後、１００μｇ／日のインターロイキン−２を３週間、患者に投与した。循環ヒスタミンレベルは、上記のようにＩＬ−２治療の３週目の中間の週に押し上げられた。２週間、患者を休息させた。その後、第３周期を開始した。第３周期は第２周期と同一であった。あるいは、前記の手法中、循環ヒスタミンレベルを定期的にモニタリングし、血中ヒスタミンの有益レベルを０．２μｍｏｌｅ／Ｌ以上に保持するために、循環レベルが所望レベル以下に下がった場合には、必ずヒスタミンを投与した。さらに、有益循環レベルを保持するために治療中に一定間隔でヒスタミンを投与し得る。別の代替的方法は、デポー剤または制御放出形態で、ヒスタミンを提供することである。ヒスタミン供給の最適化制御放出賦形剤は、製薬科学の当業者には十分公知である。この業界の技術および製品は、制御放出、維持放出、延長作用、デポー剤、製復器、遅延作用、遅延放出および時限放出、と様々に呼ばれており、「制御放出」という用語は、本明細書中で用いる場合には、従来技術の各々を組み入れることを意図される。多数の制御放出賦形剤が公知であり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および再生コラーゲンのような、生分解性または生腐食性ポリマーが挙げられる。公知の制御放出薬剤供給デバイスとしては、錠剤、カプセル、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、眼用挿入物、ミニポンプ、並びにポンプおよび注射器のようなその他の注入デバイスが挙げられる。活性成分を徐々に放出する移植可能または注入可能ポリマーマトリックス、および経皮処方物も十分公知であり、本発明に用い得る。本発明に用いるのに適した注入デバイスとしては、注射ポンプ、自動注入システムおよびミニポンプが挙げられる。デバイスの実例としては、３０型着装携行式注入ポンプデバイス（Microject Corp.，Salt Lake City，Utahから入手可能）、およびバキサ（Ｂａｘａ）注射注入器（Baxa Corporation，Englewood，Co1 oradoから入手可能）が挙げられる。下記の方法でヒスタミンを供給し得るあらゆるデバイスを、本発明の方法に用い得る。本発明の注入デバイスは、好ましくは有効量のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、Ｈ₂受容体アゴニスト、またはそこに含入される有効治療量の内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質を有する。本デバイスは、製造中に所望の物質を予め装填し得るし、あるいは本デバイスは使用直前に物質を充填し得る。予備充填注入ポンプおよび注射器ポンプは、当業者には十分公知である。活性物質は、所望により制御放出担体を含有する処方物の一部である。コントローラーをデバイスと一緒に用いて、投与効率および投与される物質の量を制御する。コントローラーはデバイスと一体であっても、あるいは別個のものであってもよい。それは製造中に予備設定するか、またはユーザーが使用直前に設定することができる。このようなコントローラーおよび注入デバイスとともにそれを使用することは、当業者には十分公知である。制御放出経口処方物も、十分公知である。活性化合物は、可溶性または腐食性マトリックス中に組み込まれる。ヒドロキシメチルセルロースのような親水性ゴムが、一般的に用いられる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリン酸カルシウムのような、滑剤を用いて錠剤化工程を補佐し得る。非経口投与のためには、ヒスタミンまたは内因性ヒスタミン放出を誘発する化合物を、好ましくは適切なｐＨに緩衝させ、適切な（例えば等張）塩濃度を有する蒸留水と組合せ得る。。ヒスタミン処方物は、液体として、または使用前に再構成される粉末として提供される。それらは予備包装バイアル、注射器または注入器系として提供される。制御放出製剤は、ヒスタミンを複合化、または吸収するポリマーの使用により達成される。制御供給は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびプロタミンスルフェートのような適切な高分子、並びにこれらの高分子の濃度を選択することにより働き、そして活性化合物の放出を制御するために組み入れ方法が選択される。ヒスタミン化合物が水性構成分に溶解されて時間中に漸次放出されるヒドロゲルを、エチレングリコールメタクリレートのような親水性モノオレフィン性モノマーの共重合化により調製し得る。ヒスタミンが担体物質のマトリックス中に分散されるマトリックスデバイスが用いられ得る。担体は多孔質、非多孔質、固体、半固体、透過性または不透過性である。あるいは、効率制御膜に取り囲まれたヒスタミンの中央貯蔵所を包含するデバイスを用いて、ヒスタミンの放出を制御し得る。効率制御膜としては、エチレンビニルアセテートコポリマーまたはブチレンテレフタレート／ポリテトラメチレンエーテルテレフタレートが挙げられる。シリコンゴムデポー剤の使用も意図される。経皮パッチ、不浸透性裏打ちと膜表面との間に挟まれた定常状態貯蔵所および経皮処方物も用い得る。効率制御外部微孔質膜、またはシリコンポリマーマトリックスを通して分散されるヒスタミンのマイクロポケットを用いて、放出効率を制御し得る。これらの経皮パッチおよび処方物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホキシドまたはホスホン酸オキシドとのスクロース脂肪酸エステル、ユーゲノールまたはアゾンのような透過増強剤との組合せを用いてまたは用いずに、使用し得る。ヒスタミンの放出を制御するための考え得る別の方法は、ヒスタミンを、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ乳酸またはエチレンビニルアセテート共重合体のような、高分子物質の粒子中に組み入れることである。あるいは、ヒスタミンを高分子粒子に組み入れる代わりに、例えば、コアセルベーション法により、または界面重合により調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル中に閉じ込めるか、あるいはコロイド薬剤供給システム、例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル中に、またはマクロエマルジョン中に閉じ込め得る。このような技術は、製薬科学の当業者には十分公知である。好ましくは、ヒスタミンは、薬０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で患者に注射、注入、または放出される。約０．１ｍｇ／分の効率が好ましい。ヒスタミンは、好ましくは約１分、３分または５分〜約３０分の範囲の時間、好ましくは上限が約２０分で投与され、ヒスタミンの成人１日用量が約０．４〜約１０．０ｍｇの範囲、好ましくは約０．５〜約２．０ｍｇであるようにする。長期間、即ち約３０分以上投与されるヒスタミンは、効能の低下または欠如を引き起こすことが判明しているが、一方１〜３分未満の迅速投与は、より顕著で重篤な副作用を引き起こす。その副作用としては、アナフィラキシー、心不全、気管支痙彎、顕著な潮紅、不快、心拍数および呼吸数の増大、低血圧および重症頭痛が挙げられる。各用量のヒスタミンの投与は、１日１回から１日約４回までであり、１日２回が好ましい。投与は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、経口または経皮投与であり、直接皮下またはその他の注射または注入デバイスを利用するか、あるいは上記の種類の制御放出メカニズムにより介在されることができる。約１分〜約３０分の範囲の時間中に治療的に有効な量のヒスタミンを投与し得るあらゆる制御放出賦形剤または注入デバイスが用いられる。ヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、その他のヒスタミン塩、エステル、同族体、プロドラッグおよびＨ₂受容体アゴニストに加えて、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、並びに患者自身の組織からヒスタミンの放出を誘発する化合物の使用も、本発明の範囲内に含まれる。レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸および全てのトランス−レチノイン酸のようなその他のレチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンは、内因性ヒスタミンの放出を誘発することが公知の化合物である。これらの化合物は、経口、静脈内、筋肉内、皮下およびその他の承認された経路で、患者に投与される。しかしながら、投与効率は、約０．０５〜２．０ｍｇ／分の範囲で内因性ヒスタミンの放出を引き起こすべきである。ヒスタミン放出を誘発する各用量の化合物の投与は１日１回から１日約４回で、１日２回が好ましい。投与は皮下、静脈内、筋肉内、眼内、経口または経皮投与であり、前記の種類の制御放出メカニズムを組み入れることができる。約１分〜約３０分の範囲の時間中にヒスタミン放出を誘発する治療的に有効な量の化合物を投与し得るあらゆる制御放出賦形剤が用いられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年６月８日（１９９８．６．８）【補正内容】請求の範囲１．患者に少なくとも１週間の期間中、０．２ｍｍｏｌ／Ｌを上回る安定高循環レベルのヒスタミンを生成するための薬剤の調製における、ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物の使用。２．前記薬剤は、前記患者に複数服用回で投与されるためのものである、請求の範囲第１項に記載の使用。３．前記薬剤は、さらに第二の治療剤とともに投与されるためのものである、請求の範囲第２項に記載の使用。４．第二の治療剤は化学療法剤である、請求の範囲第３項に記載の使用。５．前記ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する前記化合物は、製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、Ｈ₂受容体アゴニスト、５ＨＴアゴニスト、セロトニン、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される、請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の使用。６．前記薬剤は、悪性疾患、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患の治療のためのものである、請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載の使用。７．制御された効率で、前記組成物を放出する担体と共に、ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物を含む組成物であって、前記担体が約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で、または１分以上３０分以下の時間中、前記組成物を供給する特性を有する組成物。８．前記組成物を、制御された効率で放出する担体は、ポリマー、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、錠剤、カプセル、注入ポンプ、注射ポンプ、眼用挿入物、経皮処方物、親水性ゴム、マイクロカプセルおよびコロイド薬剤供給システムから成る群から選択される、請求の範囲第７項に記載の組成物。９．０．２ｍｍｏｌ／Ｌを上回る安定高循環血中ヒスタミンレベルを得るために製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、Ｈ₂受容体アゴニスト、内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される物質を投与するためのデバイスであって、注入デバイスと、循環血中ヒスタミンレベルを上昇させるのに有効な量の前記物質と、１分以上３０分以下の時間中前記物質を供給するコントローラーと、を含むデバイス。１０．前記コントローラーは、５分以上２０分以下の時間中、前記治療的有効量の前記物質を供給する、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１１．前記物質の前記治療的有効量は約０．４〜１０ｍｇ／日である、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１２．前記物質の前記治療的有効量は約２．０ｍｇ／日である、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１３．前記治療的有効量の前記物質は、約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１４．前記コントローラーは、内因性ヒスタミンが約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で放出されるように前記治療的有効量の前記物質を供給する、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１５．前記注入デバイス内に前記物質と一緒に含入され、制御された効率で前記物質を放出する担体をさらに含む、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１６．悪性疾患、腫瘍性疾患またはウィルス性疾患を有する患者の治療方法であって、ａ）安定高血中ヒスタミン濃度が達成されるように期間中、前記患者にヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物を投与すること、を含む方法。１７．第二の治療剤を投与することをさらに含む、請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．前記第二剤は、抗癌剤または抗ウィルス剤である、請求の範囲第１７項に記載の方法。１９．前記ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する前記化合物、および前記第二剤は、別々に投与される請求の範囲第１７項に記載の方法。【手続補正書】【提出日】１９９９年８月１２日（１９９９．８．１２）【補正内容】請求の範囲１．ヒスタミンまたは内因性のヒスタミンの放出を誘発する化合物を含む薬剤であって、患者に少なくとも１週間の期間中、０．２ｍｍｏｌ／Ｌを上回る安定高循環レベルのヒスタミンを生成するための薬剤。２．前記患者に複数服用回で投与されるためのものである、請求の範囲第１項に記載の薬剤。３．さらに第二の治療剤とともに投与されるためのものである、請求の範囲第２項に記載の薬剤。４．さらに第二の治療薬と別々に投与されるためのものである、請求の範囲第２項に記載の薬剤。５．第二の治療剤は化学療法剤である、請求の範囲第３項または第２項いずれかに記載の薬剤。６．前記ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する前記化合物は、製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、Ｈ₂受容体アゴニスト、５ＨＴアゴニスト、セロトニン、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される、請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載の薬剤。７．悪性疾患、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患の治療のためのものである、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の薬剤。８．制御された効率で、前記組成物を放出する担体と共に、ヒスタミンまたは内因性ヒスタミンの放出を誘発する化合物を含む組成物であって、前記担体が約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で、または１分以上３０分以下の時間中、前記組成物を供給する特性を有する組成物。９．前記組成物を、制御された効率で放出する担体は、ポリマー、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、錠剤、カプセル、注入ポンプ、注射ポンプ、眼用挿入物、経皮処方物、親水性ゴム、マイクロカプセルおよびコロイド薬剤供給システムから成る群から選択される、請求の範囲第７項に記載の組成物。１０．０．２ｍｍｏｌ／Ｌを土回る安定高循環血中ヒスタミンレベルを得るために製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、Ｈ₂受容体アゴニスト、内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ− ３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される物質を投与するためのデバイスであって、注入デバイスと、循環血中ヒスタミンレベルを上昇させるのに有効な量の前記物質と、１分以上３０分以下の時間中前記物質を供給するコントローラーと、を含むデバイス。１１．前記コントローラーは、５分以上２０分以下の時間中、前記治療的有効量の前記物質を供給する、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１２．前記物質の前記治療的有効量は約０．４〜１０ｍｇ／日である、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１３．前記物質の前記治療的有効量は約２．０ｍｇ／日である、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１４．前記治療的有効量の前記物質は、約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１５．前記コントローラーは、内因性ヒスタミンが約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で放出されるように前記治療的有効量の前記物質を供給する、請求の範囲第９項に記載のデバイス。１６．前記注入デバイス内に前記物質と一緒に含入され、制御された効率で前記物質を放出する担体をさらに含む、請求の範囲第９項に記載のデバイス。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/417 Ａ６１Ｋ 31/417 38/00 39/35 39/35 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．患者におけるヒスタミンの安定高循環レベルを生じるための薬剤の調製におけるヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物の使用。２．前記薬剤は、さらに第二の治療剤とともに投与されるためのものである、請求の範囲第１項に記載の使用。３．第二の治療剤は、化学療法剤である、請求の範囲第２項に記載の使用。４．前記ヒスタミン、またはヒスタミン誘導化合物は、製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、Ｈ₂ 受容体アゴニスト、５ＨＴアゴニスト、セロトニン、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の使用。５．前記薬剤は、悪性疾患、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患の治療のためのものである、請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の使用。６．制御放出担体と一緒にヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物を包含する組成物であって、前記担体が、約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率、すなわち約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす効率で、または１分以上３０分以下の時間中、前記組成物を供給する特性を有する組成物。７．前記制御放出担体は、ポリマー、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、錠剤、カプセル、注入ポンプ、注射ポンプ、眼用挿入物、経皮処方物、親水性ゴム、マイクロカプセルおよびコロイド薬剤供給システムから成る群から選択される、請求の範囲第６項に記載の組成物。８．製薬上許容可能な形態のヒスタミン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒスタミンホスフェート、ヒスタミン塩、ヒスタミンエステル、ヒスタミン同族体、ヒスタミンプロドラッグ、セロトニン、５ＨＴアゴニスト、Ｈ₂受容体アゴニスト、有効治療量の内因性ヒスタミンの放出を誘発する物質、レチノイン酸、レチノイド、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンから成る群から選択される治療的有効量の物質を投与するためのデバイスであって、注入デバイスと、前記治療的有効量の前記物質と、１分以上３０分以下の時間中前記物質を供給するコントローラーと、を含むデバイス。９．前記コントローラーは、５分以上２０分以下の時間中、前記治療的有効量の前記物質を供給する、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１０．前記物質の前記治療的有効量は約０．４〜１０ｍｇ／日である、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１１．前記物質の前記治療的有効量は約２．０ｍｇ／日である、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１２．前記治療的有効量の前記物質は約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の内因性ヒスタミンの放出を引き起こす、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１３．前記コントローラーは、前記治療的有効量の前記物質を約０．０２５〜０．２ｍｇ／分の効率で供給する、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１４．前記注入デバイス内に前記物質と一緒に含有される制御放出担体をさらに含む、請求の範囲第８項に記載のデバイス。１５．悪性疾患、腫瘍性疾患またはウィルス性疾患を有する患者の治療方法であって、ａ）安定高血中ヒスタミン濃度が達成されるように、ある期間中、前記患者にヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物を投与する工程と、を含む方法。１６．第二の治療剤をさらに含む、請求の範囲第１５項に記載の方法。１７．前記第二剤は抗癌剤または抗ウィルス剤である、請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．前記ヒスタミンまたはヒスタミン誘導化合物、および前記第二剤は、別々に投与される、請求の範囲第１６項に記載の方法。