JP2000506498A - アリールエタノールアミン誘導体および非定型β―アドレノセプターのアゴニストとしてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のフェネタノールアミン誘導体： 〔Ｒ¹はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される一以上の置換基で場合により置換されたアリール基を表し、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ³は基Ａを表す（環はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される１〜４の別な置換基で置換されている）か、またはＲ³は基Ｂを表し（芳香環はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される３以内の別な置換基で場合により置換されている）、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵はＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（Ｚは結合またはＯを表す）、Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ｎは１〜３である）〕およびその生理学上許容される誘導体、それらの製造方法、および、非定型β-アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状の治療におけるそれらの用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールエタノールアミン誘導体および非定型β‐アドレノ セプターのアゴニストとしてのそれらの用途 本発明は、新規な化合物および医学上のそれらの用途に関する。特に、本発明 は新規フェネタノールアミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬 組成物、および非定型β‐アドレノセプター（β‐３‐アドレノセプターとして も知られる）におけるアゴニストとしての用途に関する。このようなレセプター は、例えばJ.R.S.Arch et.al.,Nature,309,163-165（1984）；C.Wilson et.al., Eur.J.Pharmacol.,100,309-319（1984）；L.J.Emorine et.al.,Science,245,111 8-1121（1989）;A.Bianchetti et.al.,Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)に記 載されている。非定型β‐アドレノセプターにおいて活性を有するフェネタノー ルアミン誘導体は、例えば欧州特許出願ＥＰ‐Ａ‐０４５５００６およびＥＰ‐ Ａ‐０５４３６６２に開示されている。 非定型β‐アドレノセプターは、ホルモン類アドレナリンおよびノルアドレナ リンの生理作用を媒介するアドレノセプターのファミリーに属する。サブタイプ のアドレノセプター、α₁‐、α₂‐、β₁‐、β₂‐およびβ₃‐（非定型）は、 それらの薬理性質および生理効果に基づき同定することができる。これらのレセ プター（β₃を除く）を刺激または遮断する化学剤が臨床医学で広く用いられて いる。更に最近では、他のレセプターとの相互作用に一部起因する副作用を減少 させるために、特異的なレセプター選択性に重きがおかれている。 非定型β‐アドレノセプターは、脂肪組織および胃腸管で生じることが知られ ている。 非定型β‐アドレノセプターアゴニストは、発熱性抗肥満剤および抗糖尿病剤 として特に有用であることがわかった。非定型β‐アドレノセプターアゴニスト 活性を有する化合物は、高血糖症の治療に有用であるとして、動物の成長促進剤 、血小板凝集阻害剤、陽性筋変力作用剤および抗アテローム硬化症剤として、お よび緑内障の治療に有用であるとして更に記載されている。 我々は、非定型β‐アドレノセプターでアゴニストとして作用する、新規フェ ニルエタノールアミン誘導体を見出した。本出願の優先権書類であるＧＢ９５２ ５１７７．３は、本発明による化合物の合成法を開示している。本出願の優先日 に未発行であるＷＯ９５／３３７２４では、非定型β‐アドレノセプターにおけ るアゴニストとしても有用である化合物の合成法を開示している。 本発明によれば、その第一の態様として下記式（Ｉ）の化合物： 〔上記式中 Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される一以上の置 換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、 Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ³は、基Ａ （上記において環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_{1 -6} アルコキシから選択される一〜四個の置換基により更に置換されている）を表 すか、またはＲ³は、基Ｂ （上記において芳香環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよ びＣ_1-6アルコキシから選択される三以内の置換基で場合により更に置換されて いてもよい）を表し、 Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ⁵はＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（ここで、Ｚは結合またはＯを表す）、 Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ここで、ｎは１〜３である）〕 およびその生理学上許容される誘導体が提供される。 一般式（Ｉ）において、アルキルは、直鎖および分岐鎖双方の飽和炭化水素基 を意味する。同様に、アルコキシは、直鎖および分岐鎖双方の基を意味する。 一般式（Ｉ）において、アリールは、フェニルおよびナフチルのような単環式 または二環式芳香炭素環式基を意味する。 好ましくは、Ｒ¹は、フェニル基を表し、この基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリ フルオロメチルから選択される一、二または三つの置換基で場合により置換され ていてもよい。更に、好ましくは、Ｒ¹は、塩素、フッ素もしくは臭素原子また はメチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルを表し、これらの 原子または基は好ましくはメタ位に位置している。最も好ましくは、Ｒ¹は、メ タ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表す。 Ｒ²は、好ましくは水素またはメチルである。 Ｒ³が基Ａであるとき、好ましい置換基はハロゲン、例えばフルオロまたはク ロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１以上の基で ある。 Ｒ³が基Ｂであるとき、ｎは好ましくは１または２であり、芳香環更なる置換 を有していない。 Ｒ⁴は好ましくは水素またはメチルである。 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ¹がメタ位に位置する塩素原子で置換さ れたフェニルを表し、Ｒ²が水素またはメチルを表し、Ｒ³が基Ａを表し、それは ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１以上の 基で置換されており、Ｒ⁴が水素またはメチルを表し、Ｒ⁵がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表す 場合、あるいはその生理学上許容される誘導体である。 式（Ｉ）の上記化合物が光学活性であることは明らかであろう。個別の単離さ れた異性体、およびラセミ体を含めたその混合物は、本発明の範囲内に属する。 式（II）の特に好ましい化合物は、‐ＣＨ（ＯＨ）‐基および‐ＣＨ（ＣＨ₃） ‐基の不斉炭素原子が（Ｒ）配置である場合である。 本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は： 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸； 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフエニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシ エチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸； 〔２‐クロロ‐４‐〔２‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシ エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸； 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキ シエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕 プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； またはそれらの生理学上許容される誘導体である。 本発明による好ましい化合物には： 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸； またはその生理学上許容される誘導体がある。 “生理学上許容される誘導体”とは、受容者へ投与されたとき、式（Ｉ）の化 合物またはその活性代謝産物または残留物を（直接または間接的に）供給する、 式（Ｉ）の化合物またはいずれか他の化合物の生理学上許容される塩、エステル 、またはこのようなエステルの塩を意味する。 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物にある官能基のいずれかにおいて修飾 されて、その生理学上許容される誘導体を形成できることは、当業者にとり明ら かであろう。このような誘導体として特に興味あるのは、カルボキシル官能基、 ヒドロキシル官能基またはアミノ基で修飾された化合物である。 式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される誘導体とが、二以上の位置において誘 導されたものであってもよいことも、当業者にとり明らかであろう。 式（Ｉ）の化合物の好ましい生理学上許容される誘導体は、その薬学上許容さ れる塩である。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、生理学上許容される無機および 有機酸および塩基から誘導されるものがある。適切な酸の例には、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、 乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン‐ｐ‐スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエ ン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン‐２‐スルホ ン酸およびベンゼンスルホン酸がある。それ自体は生理学上許容されないが、シ ュウ酸のような他の酸も、本発明による化合物およびそれらの生理学上許容され る酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の製造に有用であろう。 適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、ア ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ₄ ⁺（ＲはＣ_1-4 アルキルである）塩がある。 式（Ｉ）の化合物は、非定型β‐アドレノセプターにおいてアゴニストとして 作用し、それ自体は非定型β‐アドレノセプターアゴニストの投与による改善を うけ得る臨床的症状の治療に有用である。このような症状には、高血糖症、肥満 、高脂血症、過敏性腸症候群およびそれに関連した痛み、運動機能不全、過剰胃 腸分泌、非特異的下痢、神経性炎症、眼内圧の調節、トリグリセリド血症、糖尿 病、例えば非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはII型）、例えば 肥満ＮＩＤＤＭおよび非肥満ＮＩＤＤＭ、糖尿病合併症、例えば網膜症、ネフロ パシー、ニューロパシー、白内障、冠動脈心疾患およびアテローム性動脈硬化症 、骨粗鬆症と、胃腸障害、特に炎症性胃腸障害がある。 したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される 誘導体の有効量を被験者に投与することからなる、非定型β‐アドレノセプター アゴニストによる改善をうけ得る症状にかかった、ヒトを含めた哺乳動物の治療 方法を提供する。 本明細書において治療とは、予防的治療と症状の軽減とを含むものである。 別な態様において、本発明は、非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる 改善をうけ得る症状の治療用薬剤の製造に関する、一般式（Ｉ）の化合物または その生理学上許容される塩または溶媒和物の用途を提供する。 治療用として本発明による化合物は化学原料のまま投与することも可能である が、医薬処方物として活性成分を供することが好ましい。 このため、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される 誘導体を、それにとり生理学上許容される１種以上のキャリアと、場合により他 の治療および／または予防用成分と一緒に含んでなる、医薬処方物が更に提供さ れる。キャリアまたは賦形剤は、処方物の他成分と適合して、そのレシピエント に有害でないという意味で、“許容され”なければならない。 このため、本発明による化合物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投 与用に、あるいは吸入または通気（口または鼻を介する）による投与に適した形 で処方される。 経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプ ン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィ ラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、 滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（ 例えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤 （例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤と共に慣 用的手段で製造される、例えば錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で 周知の方法によりコートしてもよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロ ップまたは懸濁液の形をとるか、あるいはそれらは使用前に水または他の適切な ビヒクルで調製される乾燥製品として供される。このような液体製剤は、懸濁剤 （例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂肪） 、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、 アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）および保存 剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン 酸）のような薬学上許容される添加剤と共に慣用的手段で製造される。その製剤 は緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も適宜に含有していてよい。 経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出を行うように、適切に処方 してもよい。 経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またがロゼンジの形をとる 。 本発明による化合物は、注射、例えばボーラス注射または継続注入による非経 口投与向けに処方されてもよい。注射用の処方物は、単位剤形、例えばアンプル またはマルチ用量容器で供して、保存剤を添加してもよい。組成物は油性または 水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとり、懸濁、安 定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使 用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であっても よい。 本発明による化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的 坐薬基剤を含有した、坐剤または滞留浣腸剤のような経直腸組成物で処方されて もよい。 前記処方剤に加えて、化合物はデポ製剤として処方してもよい。このような長 期作用処方物は、埋込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）または筋肉内注射 により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマー または疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオ ン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方さ れる。 ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与用として本発明による化合物について提示さ れる用量は、遊離塩基の重量として、活性成分０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ ｍｇ〜１００ｍｇである。単位用量は、例えば１日１〜４回投与される。用量は 投与経路に依存する。患者の年齢および体重と治療される症状の重篤度に応じて 投与量に日常的変更を加えることが必要なことは明らかであろう。投与の正確な 用量および経路は、究極的には担当医または獣医の裁量に委ねられる。 本発明による化合物は、類似化合物の製造について当業界で知られるプロセス のいずれかにより製造される。 例えば、方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン中の ６Ｍ塩酸のような適切な混合液中で、下記式（Ｉａ）の化合物 （上記式中、Ｒ¹およびＲ²は式(I)の場合と同義であり、Ｒ^3'は酸性基がアルキ ルエステルで保護されたＲ³を表し、Ｒ^aおよびＲ^bは保護基である）の保護基の 脱保護反応により製造される。 方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下において下記式（ II）の化合物と下記式（III）の化合物とを反応させ： （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3'、Ｒ^aおよびＲ^bは前記のとおりである）、その後保 護基の除去により製造される。 式（II）の化合物は、還元剤の存在下で、下記式（IV）の化合物と下記式（V ）のアミン酸塩との反応により製造される （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^bは前記のとおりであり、Ｒ^cは保護に適したアル キル基である）。窒素の保護後に、エステルは水素化ジイソブチルアルミニウム のような適切な還元剤により還元される。 Ｒ³が基Ａであるとき、式（III）の化合物は、下記式（IV）の化合物 （上記式中、芳香環はＲ³について定義されたように場合により置換されていて いもよい）から、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において 、高温下におけるマロン酸の混合エステル、例えばメチル、ベンジルとの処理に より、その後適切な還元剤との処理により製造される。 反応に適した還元剤には、触媒、例えばパラジウム、白金または酸化白金、ラ ネーニッケルのような貴金属触媒、あるいは水素化ホウ素のような水素化物還元 剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムま たはシアノ水素化ホウ素ナトリウムがある。適切な反応条件は当業者にとり容易 に明らかであり、後記例で更に説明される。 Ｒ³が基Ｂを表す式(III)、（IV）、（V）および（VI）の化合物は既知化合物 であるか、または当業者に周知の標準操作により既知化合物から製造される。 式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は常法で用いてよい。例えば、'P rotective Groups in Organic Chemistry',Ed.,J.F.W.McOmie（Plenum Press,19 73）または'Protective Groups in Organic Synthesis'by Theodora W.Greene a nd P.M.G.Wuts（John Wiley and Sons,1991）参照。 慣用的なアミノ保護基には、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリ フェニルメチル基のようなアラルキル基と、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルまた はｔ‐ブトキシカルボニルのようなアシル基がある。 慣用的な酸素保護基には、例えば、トリメチルシリルまたはtert‐ブチルジメ チルシリルのようなアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルまたはtert‐ブチ ルのようなアルキルエーテル、あるいはアセテートのようなエステルがある。 存在するいかなる保護基の除去も、慣用的な操作で行える。 非定型β‐アドレノセプターアゴニストとは、非定型β‐アドレノセプターに より媒介される薬理応答を示す化合物である。この活性は、プロプラノロールの ような標準β‐アドレノセプター遮断薬による遮断に抵抗する応答によって、サ ブマイクロモル濃度でラット脂肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定 されている。 ヒト非定型β‐アドレノセプターでアゴニスト活性を調べるために特に有用な 方法では、下記の方法２に従い、ヒトβ‐３‐アドレノセプターによりトランス フェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用する。その細 胞系は、３種のレセプターにより本発明による化合物の選択性を調べるために、 類似した手法によって、ヒトβ‐１およびβ‐２‐アドレノセプターによりトラ ンスフェクトしてもよい。方法１ 細胞培養 一般的細胞培養指針に従う（Fershney,R.A.(1987)Culture of animal cells:A manual of basic technique.Wiley-Liss,Inc.,N.Y．）。標準細胞培養インキュ ベーターを用いる（３７℃、空気中５％ＣＯ₂、９５％相対湿度）。Ｈ β₃ＣＨ Ｏ細胞を７５ｍｌフラスコ内の９％ＦＣＳ ＆ １２５μg/ml Ｇ４１８を含有 したＭＥＭα培地で増殖させる。１密集フラスコ分の細胞をトリプシン処理し、 培地８０ｍｌに再懸濁して、細胞懸濁液１ｍｌを３つの２４ウェルプレートの各 ウェルに加える。次いでプレートを１日インキュベートする。 実験方法： 培地を各ウェルから吸引し、ウェルをリン酸緩衝液（ＰＢＳ、これが次に吸引 される）ですすぐ。ＭＥＭα（ＦＣＳまたはＧ４１８なし、３００μＭ ＩＢＭ Ｘ）１ｍｌを各ウェルに加える。必要ならば、アンタゴニストをこの段階で加え る。次いでプレートをインキュベーター中に３０分間戻す。その後薬物をウェル に加え（１０μｌ、１００×必要最終濃度）、プレートを穏やかにゆすって薬物 を混合させ、プレートをインキュベーター中に３０分間戻す。次いで培地を各ウ ェルから吸引し、ウェルをＰＢＳおよび過塩素酸（蒸留水中６％v/v、２〜５℃ ） ０．５ｍｌですすぐ。プレートを氷上に３０分間おく。過塩素酸（ｃＡＭＰを含 有している）をきれいな２４ウェルプレートに移し、酸を各ウェルへの飽和ＫＨ ＣＯ₃溶液（２００μｌ）の添加により中和する。次いでプレートをゆすって、 ｃＡＭＰがアッセイされるまで凍結させておく（−２０℃）。ｃＡＭＰは酵素イ ムノアッセイキット（Amersham）を用いてアッセイする。 各試験アゴニストの相対効力（ＥＰＭＲ）を下記のようにイソプレナリンと比 較する： 上記においてＥＣ₅₀とはアゴニストについて最大可能応答の５０％を生じるその アゴニストのモル濃度である。 対照アゴニストとして非選択性β‐アドレノセプターアゴニストのイソプレナ リンを用いたとき、非定型β‐アドレノセプターに選択的な化合物は、好ましく はβ₁‐またはβ₂‐アドレノセプターにおいてイソプレナリンよりも最小で１０ 〜３０倍弱く、更に好ましくはβ₁‐またはβ₂‐アドレノセプターにおいてイソ プレナリンよりも３００〜１０００倍弱い。 非定型β‐アドレノセプターアゴニストが胃腸障害の治療に有用であることが 示される実験モデルは、以下の方法３に記載されている。その操作はH.Satoh et al.,Gastroenterology,81,719-725（1981）に記載されたものに基づいており、 そこでは再給餌ラットにおいてインドメタシン誘導胃洞病変部での化合物の効果 が研究されている。インドメタシンは、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ） として知られる化合物群の一例であり、その使用にはしばしば胃腸潰瘍を伴う。方法２ 雌性ランダムフード（hooded）ラット（７０〜１２０ｇ）に食物（但し、水を 除く）を２４時間与えずにおき、その後ラットにRat and Mouse No.1 Maintenan ce Dietを再給餌する。食物へのアクセスから１時間後、ラットに試験化合物ま たは溶媒（水中０．５％w/vメチルセルロース）を経口投与する。３０分間後、 インドメタシン（６０mg/kg；塩水中１％w/v ＮａＨＣＯ₃に溶解されている）を 首の後ろで単回皮下注射として投与する。その後、ラットに食物は与えるが、水 は与えず、動物を投薬から６時間後に頸部脱臼で屠殺する。コントロール動物に は適切な溶媒の単回皮下投与を行う。 ラットの胃を摘出し（少量の十二指腸が付着している）、大きな湾曲に沿って 開き、内容物を０．９％w/v塩化ナトリウム溶液（塩水）での洗浄により除去す る。開いた胃をポリスチレンマット上にピンで留め（上に粘膜表面）、障害の面 積を洞領域にグリッド（１ｍｍ四方からなる）をおくことにより評価する。洞障 害は別々な黒色または暗褐色潰瘍として現れる。次いで洞障害の全面積を洞の全 表面積の％として表示する。 インドメタシン誘導洞障害部における試験化合物の保護効果は、下記式を用い て％として計算する： 本発明は下記中間体および例で更に説明される。すべての温度は摂氏度である 。中間体１ （Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸メチルエステル 濃硫酸（１ｍｌ）含有メタノール（２５０ｍｌ）中（Ｒ）‐（３‐クロロフェ ニル）ヒドロキシ酢酸（１９．９８ｇ）の溶液を還流下で６．５時間加熱した。 溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチル に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状 物として標題化合物（２１．１３ｇ）を得た。 〔ａ〕_D−１０４°（ｃ１．００ＭｅＯＨ）中間体２ （Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）酢酸メ チルエステル Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中（Ｒ）‐（３‐クロロフェニ ル）ヒドロキシ酢酸メチルエステル（２１．０ｇ）、イミダゾール（１４．２５ ｇ）およびtert‐ブチルジメチルシリルクロリド（２５．０ｇ）の溶液を室温で １８時間撹拌した。混合液を水（２．５１）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 合わせた抽出液を水および飽和塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッ シュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出さ せて精製し、無色油状物として標題化合物（３２．６３ｇ）を得た。 〔ａ〕_D−５５．４°（ｃ１．２１ＭｅＯＨ）中間体３ （Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセト アルデヒド 無水エーテル（１０ｍｌ）中で＜−６５°に維持された（Ｒ）‐（３‐クロロ フェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）酢酸メチルエステル（４．０ ｇ）の撹拌溶液に、トルエン（１０ｍｌ）中水素化ジイソブチルアルミニウムの １．５Ｍ溶液を滴下した。滴下終了後、溶液を−６５°で更に１時間撹拌し、そ の後メタノール（１０ｍｌ）で反応停止させた。混合液が室温に達したとき、シ リカ（２０ｇ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグ ラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無 色液体として標題化合物（３．１ｇ）を得た。 〔ａ〕_D−４５．３°（ｃ１．５０ＭｅＯＨ）中間体４ ２Ｒ‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフ ェニル）エチルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル （Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセ トアルデヒド（２．３２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中（Ｒ）‐２‐アミ ノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．１３ｇ）の撹拌溶液に加えた。溶液 を１５分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４５ｇ ）を加え、混合液を更に１８時間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗 浄し、その後有機相を乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシ クロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標 題化合物（２．４２ｇ）を得た。 〔ａ〕_D−２９．４°（ｃ１．３６ＭｅＯＨ） 以下の化合物を同様に製造した。中間体５ 〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル ）エチルアミノ〕酢酸メチルエステル 無色油状物として（１．２６ｇ） 実測値：Ｃ56.9；Ｈ7.95；Ｎ3.9％ Ｃ₁₇Ｈ₂₈ＣｌＮＯ₃Ｓｉ計算値：Ｃ57.1；Ｈ7.8；Ｎ3.9％ アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩（１．０５ｇ）および（Ｒ）‐（３‐クロロフ ェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセトアルデヒド（２．１６ｇ ）から中間体６ 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオン酸メチ ルエステル ２Ｒ‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロ フェニル）エチルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル（２．１５ｇ）およびジ ‐ｔ‐ブチルピロカーボネート（１．３７ｇ）の混合物を８０〜１００°で１時 間加熱した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸 エチル（１９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（２．７ ０ｇ）を得た。 実測値：Ｃ58.4；Ｈ8.1；Ｎ3.0％ Ｃ₂₃Ｈ₃₈ＣｌＮＯ₅Ｓｉ計算値：Ｃ58.5；Ｈ8.1；Ｎ3.0％ 同様に製造した：中間体７ 〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオ キシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸メチルエステル 〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニ ル）エチルアミノ〕酢酸メチルエステル（１．２０ｇ）から無色油状物（１．５ ５ｇ）として 〔ａ〕_D−２５．２°（ｃ１．３ＭｅＯＨ）中間体８ 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデ ヒド トルエン（８．１ｍｌ）中１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを、反応 温度が−７０°以上に上昇しないような速度で、トルエン（５０ｍｌ）中〔２Ｒ ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオ キシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオン酸メチルエス テル（２．３０ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌し 、 その後メタノール（１０ｍｌ）で反応停止させた。混合液をシリカに前吸着させ 、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させ て精製し、無色油状物として標題化合物（１．４５ｇ）を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₃₆ＣｌＮＯ₄Ｓｉ：ＭＨ⁺４４３ 同様に製造した：中間体９ 〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオ キシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド 無色ゴム状物（０．３７ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ−０．１５（ｄ，３Ｈ），０．０５（ｄ，３Ｈ ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄ．９Ｈ），２．９‐３．２（ｍ，１Ｈ ），３．４‐３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７５‐４．１ ５（ｍ，２Ｈ），４．８‐５．０（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．３５（ｍ，４Ｈ ）． 〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオ キシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸メチルエステル（０ ．５０ｇ）から中間体１０ （２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）酢酸メチルエステル ２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）中（１‐アセチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドー ル‐５‐イル）酢酸メチルエステル（０．６０ｇ）の懸濁液を還流下で５時間加 熱した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃 硫酸（５滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を 酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣 をクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させ て精製し、褐色油状物として標題化合物（０．４０ｇ）を得た。 実測値：Ｃ68.9；Ｈ6.6；Ｎ7.2％ Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂計算値：Ｃ69.1；Ｈ6.8；Ｎ7.3％中間体１１ （４‐アミノ‐２‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル 水素化ナトリウム（油中６０％分散物１．２９ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ‐ジメチルホ ルムアミド（４０ｍｌ）中マロン酸メチルベンジルエステル（５．８４ｍｌ）の 撹拌溶液に滴下した。２．５時間後、２‐フルオロ‐５‐ニトロトルエン（５． ０ｇ）を加え、混合液を１００°で１８時間加温した。混合液を冷却し、その後 酢酸エチルと水に分配した。水相を分離し、酢酸エチルで更に抽出した。合わせ た有機抽出液を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢 酸エチル（６：１）で溶出させて精製し、出発マロン酸エステルと一緒に２‐（ ２‐メチル‐４‐ニトロフェニル）マロン酸ベンジルエステルメチルエステルを 黄色油状物（４．６０ｇ）として得た。 メタノール（１５０ｍｌ）中粗製混合物（４．２ｇ）、ギ酸アンモニウム（７ ．１ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．４５ｇ）を窒素雰囲気下で２時間加 熱還流した。混合液を冷却し、ロ過し、ロ液を濃縮した。残渣をシクロヘキサン ：酢酸エチル（２：１）で溶出させるクロマトグラフィーで、黄色油状物として 標題化合物（１．５５ｇ）を得た。 実測値：Ｃ66.55；Ｈ7.6；Ｎ7.6％ Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₂計算値：Ｃ67.0；Ｈ7.3；Ｎ7.8％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ， ２Ｈ），３．５９（broad ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ＋ ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）がある。 同様に製造した：中間体１２ （４‐アミノ‐３‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル 淡褐色油状物（０．９０１ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ， ２Ｈ），３．５８（broadｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ， １Ｈ），６．９２（ｓ＋ｄ，２Ｈ）がある。 ５‐フルオロ‐２‐ニトロトルエン（２．５ｇ）およびマロン酸ベンジルエステ ルメチルエステル（５．８４ｍｌ）から中間体１３ （４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル）酢酸メチルエステル 淡褐色油状物（１．４３ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７４（broad ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．３２‐６．４９（ｍ，２Ｈ），７． ００（ｔ，１Ｈ）がある。 ３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（３．４８ｍｌ）およびマロン酸ベンジルエ ステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１４ （４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル）酢酸メチルエステル 黄色油状物（０．３４ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ， ３Ｈ），６．６６‐６．９０（ｍ，３Ｈ）がある。 ２，４‐ジフルオロニトロベンゼン（３．３３ｍｌ）およびマロン酸ベンジルエ ステルメチルエステル（６．０ｍｌ）から中間体１５ （４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル 淡黄色油状物（１．０８ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ， ３Ｈ），３．８０（broadｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ， １Ｈ）がある。 ２，３，４‐トリフルオロニトロベンゼン（３．５９ｍｌ）およびマロン酸ベン ジルエステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１６ （４‐アミノ‐２，３，６‐トリフルオロフェニル）酢酸メチルエステル 無色結晶（１．３５ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ， ２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ）がある。 ２，３，４，６‐テトラフルオロニトロベンゼン（３．２３ｇ）およびマロン酸 ベンジルエステルメチルエステル（３．６３ｇ）から中間体１７ （４‐アミノ‐２‐ブロモフェニル）酢酸メチルエステル 黄色油状物（０．１０４ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ， ３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ ）がある。 ３‐ブロモ‐４‐フルオロニトロベンゼン（６．９１ｇ）およびマロン酸ベンジ ルエステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１８ （４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル 濃硫酸（０．１ｍｌ）含有メタノール（１０ｍｌ）中（４‐アミノ‐２‐トリ フルオロメチルフェニル）酢酸（０．０８２ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。 溶液を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相 を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体物として標題化合物（０．０８９ｇ）を 得た。 Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯ₂：ＭＨ⁺２３４中間体１９ 〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐２，３ ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸メチルエステル 酢酸（０．０３１ｍｌ）を含有したジクロロメタン（１５ｍｌ）中（２，３‐ ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）お よび〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンア ルデヒド（０．２０ｇ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、その後反応混合液を０ °に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）を加えた。 混合液を室温で２日間撹拌し、その後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機 相を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エ チル(9：1)で溶出させて精製し、黄色ゴム状物として標題化合物（０．２２ｇ） を得た。 実測値：Ｃ64.1；Ｈ7.6；Ｎ4.4％ Ｃ₃₃Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅計算値：Ｃ64.2；Ｈ7.95；Ｎ4.5％ キラルＨＰＬＣおよびｎ．ｍ．ｒ．では、その化合物がＲＲおよびＲＳ異性体（ １：１）の混合物であることを確認した。 同様に製造した：中間体２０ 〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐１，２ ，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸メチルエステル 黄色油状物（０．５１ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には０．８８（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ， ２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．８４（broadｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ， ２Ｈ）がある。 Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ：ＭＨ⁺６３１ （１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）酢酸メチルエステル（０ ．２０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブ チルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕 プロピオンアルデヒド（０．５５ｇ）から中間体２１ 〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル 淡黄色油状物（０．２２ｇ）として 実測値：Ｃ63.2；Ｈ8.6；Ｎ4.7％ Ｃ₃₂Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ63.5；Ｈ8.2；Ｎ4.6％ ４‐アミノ‐２‐メチルフェニル酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）および〔２ Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニル オキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド （０．２５ｇ）から中間体２２ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル 淡黄色ゴム状物（０．２５ｇ）として 実測値：Ｃ63.4；Ｈ8.2；Ｎ4.45％ Ｃ₃₂Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ63.5；Ｈ8.2；Ｎ4.6％ ４‐アミノ‐３‐メチルフェニル酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔２ Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニル オキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド （０．２５ｇ）から中間体２３ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル 無色油状物（０．２５ｇ）として 実測値：Ｃ61.1；Ｈ7.8；Ｎ4.4％ Ｃ₃₁Ｈ₄₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ61.1；Ｈ7.6；Ｎ4.6％ ４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔 ２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニ ルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒ ド（０．２５ｇ）から中間体２４ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル 淡黄色ゴム状物（０．５６ｇ）して 実測値：Ｃ61.2；Ｈ7.8；Ｎ4.7％ Ｃ₃₁Ｈ₄₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ61.1；Ｈ7.6；Ｎ4.6％ ４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．２７ｇ）および〔 ２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニ ルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒ ド（０．６６ｇ）から中間体２５ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル 無色油状物（０．５０ｇ）として 実測値：Ｃ59.9；Ｈ7.4；Ｎ4.4％ Ｃ₃₁Ｈ₄₅ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ59.4；Ｈ7.2；Ｎ4.5％ ４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．３ｇ）およ び〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアル デヒド（０．５０ｇ）から中間体２６ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル〕酢酸メチルエステル 無色油状物（０．０４ｇ）として Ｃ₃₂Ｈ₆₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：ＭＨ⁺６５６ ４‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル酢酸メチルエステル（０．０５ ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジ メチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピ オンアルデヒド（０．１ｇ）から中間体２７ 〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル 黄色ゴム状物として Ｃ₃₁Ｈ₄₇ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺５９１ （４‐アミノ‐２‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）および 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド （０．５２５ｇ）から中間体２８ 〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル 無色ゴム状物として Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｆ₃ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺６４５ （４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．０ ８７ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチ ルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕ア セトアルデヒド（０．２２４ｇ）から中間体２９ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル 無色ゴム状物（０．３０７ｇ）として Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｆ₃ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺６５９ （４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．１ ５０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチ ルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕ア セトアルデヒド（０．３１３ｇ）から中間体３０ 〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル 無色ゴム状物（０．１２ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には−０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ ），６．３５（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．３７（broad ｓ，１Ｈ ）がある。 （４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（０．１０ｇ ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメ チルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトア ルデヒド（０．３０ｇ）から中間体３１ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル 無色ゴム状物（０．２９３ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には−０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０３２ （ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），３．０２‐３．２９（ｍ，４Ｈ），３． ５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ）がある。 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデ ヒド（０．８３ｇ）および（４‐アミノ‐２，３，６‐トリフルオロフェニル） 酢酸メチルエステル（０．３３ｇ）から中間体３２ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２‐クロロフェニル〕酢酸メチルエステル 黄色油状物（４００ｍｇ）として 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド （０．３６ｇ、０．８mmol）および（４‐アミノ‐２‐クロロフェニル）酢酸メ チルエステル（０．２３ｇ、１．１９mmol）から中間体３３ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐５‐クロロ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル 無色油状物（２３０ｍｇ）として 〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド （０．３５ｇ）および（４‐アミノ‐２‐メチル‐３‐クロロフェニル）酢酸メ チルエステル（０．２６ｇ）から中間体３４ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸メチルエステル （４５４ｍｇ）ＴＬ Ｃ（２：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．６ （４‐アミノ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（３１４ｍ ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジ メチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピ オンアルデヒド（３８０ｍｇ）から中間体３５ ２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）マロン酸ジメチルエステル ３‐クロロ‐４‐フルオロニトロベンゼン（１．９ｇ）およびジメチルマロネ ート（１．２６ｍｌ）をＮ‐メチルピロリジノン（５０ｍｌ）に溶解した。水酸 化ナトリウム（０．９２ｇ）を加え、溶液を８０°で２時間加熱した。反応液を 冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させて 精製し、標題化合物（２．４５ｇ）を得た。中間体３６ ２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル ２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）マロン酸ジメチルエステルをＤＭＳ Ｏに溶解し、その後塩化リチウム（０．７５９ｇ）および水（０．１５ｍｌ）を 加えた。混合液を１００°で３時間加熱した。反応液を冷却し、生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させて精 製し、黄色油状物として標題化合物（１．７７ｇ）を得た。中間体３７ （４‐アミノ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル ２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステルをメタノール中 還流下塩化スズで２時間かけて還元した。溶液を氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリ ウムで中和した。混合液を塩化メチレンで抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、濃縮 した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９ ：１〜８：2)で溶出させて精製し、標題化合物（０．８１ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．０（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ， １Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）， ３．６３（ｓ，２Ｈ）中間体３８ ２‐（４‐ニトロ‐５‐クロロ‐２‐メチル）フェニル酢酸メチルエステル ４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐ニトロトルエン（１．０ｇ）およびジメチル マロネート（０．６１ｍｌ）をＮ‐メチルピロリジノン（４０ｍｌ）に溶解した 。水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、溶液を８０°で４時間加熱した。反 応液を冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、粗 生成物１．５２ｇ（９６％）を得た。その生成物をＤＭＳＯに溶解し、塩化リチ ウム（０．４５ｇ）および水（０．９０ｍｌ）を加えた。混合液を１００°で４ 時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。塩酸（ＩＮ）を加え、溶液を酢酸エチル で抽出し、乾燥し、ロ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して、油状物として標題化合物（０．５３ｇ）を得た。中間体３９ （４‐アミノ‐２‐クロロ‐５‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル （４‐ニトロ‐２‐クロロ‐５‐メチル）フェニル酢酸メチルエステルを７０ ℃でエタノール中塩化スズで１時間かけて還元した。溶液を冷却し、氷上に注ぎ 、 飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮 した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エ チル（９：１）で溶出させて精製し、標題化合物（０．４４６ｇ）を得た。ＮＭ Ｒによる分析では、メチルおよびエチルエステルの混合を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ ｓ，１Ｈ），４．１（ｑ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ）中間体４０ ２‐（４‐アミノ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）マロン酸メチルエステル 無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中ベンジルメチルマロネート （０．９９ｇ）の溶液に鉱油中６０％ＮａＨ（０．１８ｇ）を少しずつ加えた。 ２０分間後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中４‐フルオロ‐２‐ トリフルオロメチルニトロベンゼン（１．０ｇ）を滴下漏斗から滴下した。添加 後、混合液を９０℃で３時間加熱した。混合液を環境温度まで冷却し、水で希釈 した。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロ 過し、濃縮して、橙色油状物として中間体ベンジルメチルエステルを得た。この 物質を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２０ｇ含有メタノール３０ｍｌ中１気圧水素ガス 下で４．５時間撹拌した。セライトパッドによるロ過と、ロ液の濃縮から、赤色 油状物として標題化合物（３４０ｍｇ）を得た。 Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₁Ｏ₂：Ｍ−Ｈ ２３２中間体４１ 〔４‐（２Ｒ‐アミノプロピルアミノ）‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢 酸メチルエステル 無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中２‐（４‐アミノ‐３‐トリフルオロメチ ルフェニル）マロン酸メチルエステル（３５６ｍｇ）、（２Ｒ）‐（−）‐tert ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐プロピオンアルデヒド（３４１ｍｇ）および 酢酸（３滴）の混合液を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ ウム（７８０ｍｇ）を加え、混合液を環境温度で２４時間撹拌した。混合液をジ クロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりヘキサン：酢 酸エチル（５：１）で溶出させて精製し、淡黄色油状物として得た。関連画分の 濃縮により物質を得、これをジクロロメタン（４０ｍｌ）およびトリフルオロ酢 酸（４ｍｌ）に溶解した。混合液を環境温度で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を 水性酢酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を濃縮して残渣を得 、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル：メタノール（５：１ ）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に、黄色油状物として標題化合物（２ ４２ｍｇ）を得た。 Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃：ＭＨ⁺２９１中間体４２ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル ニトロメタン（４ｍｌ）中〔４‐（２Ｒ‐アミノプロピルアミノ）‐３‐トリ フルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（２５５ｍｇ）および（Ｒ）‐３ ‐クロロスチレンオキシド（９０ｍｇ）の混合物を１０５℃で３６時間加熱した 。混合液を環境温度まで冷却し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマト グラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（２：１）、その後１：１ヘキサン：酢 酸エチルで溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に、黄褐色油状物として標題化 合物（７５．１ｍｇ）を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４４５中間体４３ （４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル アセトニトリル１００ｍｌ中４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノール（５ ．０８ｇ、２９．０mmol）および炭酸セシウム（１０．３ｇ、３１．７mmol）の 混合液をブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ、３１．７mmol）で処理した。混合液を 還流下で２時間加熱した。混合液を環境温度まで冷却し、水と酢酸エチルに分配 した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、濃縮して物質を得、 これをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（２：１）で 溶出させて精製した。関連画分の濃縮により、白色固体物として標題化合物（６ ．１１ｇ）を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ） ，７．８５‐７．９８（ｍ，２Ｈ）中間体４４ （４‐アミノ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中（４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノ キシ）酢酸メチルエステル（７３７ｍｇ、２．９８mmol）および１０％パラジウ ム炭素（２００ｍｇ）のスラリーを１気圧の水素ガス下で７時間撹拌した。混合 液を窒素でフラッシングし、セライトパッドでロ過し、淡黄褐色油状物として標 題化合物（６４６ｍｇ）を得たが、これは放置時に固化した。 ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．１７‐６．２１（ｍ，２Ｈ）例１ 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸 〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐２， ３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸メチルエステル（０．２０ｇ ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、溶液を６Ｎ塩酸（５ｍｌ）で７２ 時間処理した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をSorbsil Ｃ６０クロマトグラフィー によりクロロホルム：メタノール：０．８８０水酸化アンモニウム（１０：５： １）で溶出させて精製し、黄色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得た。 実測値：Ｃ61.0；Ｈ6.5；Ｎ6.8％ Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・１．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ61.3；Ｈ6.7；Ｎ6.8％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０５（ｍ，３Ｈ），２．６１‐ ３．３０（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．８ ５‐６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．４５（ｍ，４Ｈ）がある。 同様に製造した：例２ 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸 褐色固体物（０．２３ｇ）として 実測値：Ｃ65.2；Ｈ6.95；Ｎ6.9％ Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₃・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ65.3；Ｈ6.8；Ｎ6.9％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には０．９９（ｄ，３Ｈ），３．３０（ ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１ Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（broadｓ，１Ｈ）がある。 〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐１，２ ,３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸メチルエステル（０．５１ｇ ）から例３ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸 無色固体物（０．０８ｇ）として 実測値：Ｃ55.5；Ｈ6.7；Ｎ8.7％ Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・１Ｈ₂Ｏ・０．７５ＮＨ₄Ｃｌ計算値： Ｃ55.2；Ｈ6.95；Ｎ8.85％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０６（ｄ，３Ｈ），２．１１（ ｓ，３Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１ Ｈ），７．２２‐７．５０（ｍ，４Ｈ）がある。 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２ｇ）から例４ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸 無色固体物（０．１１ｇ）として 実測値：Ｃ45.45；Ｈ6.95；Ｎ11.1％ Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・２．６Ｈ₂Ｏ・３．３ＮＨ₄Ｃｌ計算値： Ｃ45.3；Ｈ6.9；Ｎ11.2％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．１０（ｄ，３Ｈ），２．０２（ ｓ，３Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．８８（broad ｄ，２Ｈ），７．２１‐７．４９（ｍ，４Ｈ）がある。 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐３‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）から例５ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸 無色固体物（０．０８ｇ）として 実測値：Ｃ49.1；Ｈ5.9；Ｎ9.65％ Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・０．８Ｈ₂Ｏ・１．３ＮＨ₄Ｃｌ計算値： Ｃ49.1；Ｈ6.25；Ｎ9.9％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０８（ｄ，３Ｈ），４．６７（ ｔ，１Ｈ），６．２６‐６．４２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．２ ３‐７．４９（ｍ，４Ｈ）がある。 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）から例６ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸 淡褐色泡状物（０．３６ｇ）として 実測値：Ｃ56.8；Ｈ5.8；Ｎ7.3％ Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ57.2；Ｈ6.1；Ｎ7.0％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ値には１．０８（ｄ，３H)，４．７１（ｔ ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．７９‐７．０２（ｑ，２Ｈ），７．２１ ‐７．５１（ｍ，４Ｈ）がある。 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐３‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）から例７ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸 無色固体物（０．２０ｇ）として 実測値：Ｃ37.2；Ｈ6.4；Ｎ11.4％ Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₃・３Ｈ₂Ｏ・３ＮＨ₄Ｃｌ計算値： Ｃ37.1；Ｈ6.2；Ｎ11.9％ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．１４（ｄ，３Ｈ），５．０２（ ｔ，１Ｈ），６．６７（broadｔ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．２８‐ ７．６０（ｍ，４Ｈ）がある。 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．４４ｇ）から例８ 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシ エチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸二塩酸塩 無色固体物（０．００６ｇ）として ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２１‐７．３ ５（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）がある。 〔５‐クロロ‐〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プ ロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸メチルエステル（０．０３７ｇ） から例９ 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸 無色固体物（０．２８７ｇ）として Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺３６３．１４７０（誤差１．６ｐｐｍ） ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には２．１１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ， １Ｈ），７．４０（broad ｓ，１Ｈ）がある。 ４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕‐ ２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．５４９ｇ）から例１０ 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸 黄色固体物（０．０２８ｇ）として Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４１７．１２０８（誤差３．６ｐｐｍ） ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には３．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ， １Ｈ），７．４１（broad ｓ，１Ｈ）がある。 ４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラ ニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕‐ ２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）から例１１ 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸 〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１２ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１３ 〔２‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキ シエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸 白色固体物（１５ｍｇ）として¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ₆）ｄ７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ）， ５．８（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ） ＨＰＬＣ分析（Ｃ１８カラム）１ml/min，２０〜５０％アセトニトリル／水（０ ．１％ＴＦＡ）Ｔ_R＝１７．５ｍｉｎ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐２‐クロロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１４ 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキ シエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステ ル 白色固体物（１１０ｍｇ）として 分析計算値Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）： Ｃ56.55；Ｈ5.69；Ｎ6.59％ 実測値：Ｃ56.49；Ｈ5.99；Ｎ6.56％ Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂：ＭＨ⁺４１１ 〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチル シラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミ ノ〕‐５‐クロロ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステルから例１５ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸 灰白色固体物（４６ｍｇ）として ｍｐ１０５℃（分解） ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．３４（ｄ，３Ｈ），３．０５‐３．５７ （ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），６．２０‐６ ．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８‐７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ） ４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシ ラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ 〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸メチルエステル（４５１ｍｇ）から例１６ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸 テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および６Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）中〔４‐〔２Ｒ ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルア ミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（７５．１ｍｇ ） の溶液を環境温度で１８時間撹拌した。残渣を濃縮し、凍結乾燥して残渣を得、 これをシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：濃水酸 化アンモニウム（３０：１５：１）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に白 色固体物として標題化合物（５８．９ｍｇ）を得た。 ｍｐ１６１‐１６３℃ 実測値：Ｃ54.5；Ｈ5.2；Ｎ6.1％ Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ54.6；Ｈ5.3；Ｎ6.4％例１７ 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸 テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および６Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）中〔４‐〔２Ｒ ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルア ミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（２９０ｍｇ） の溶液を環境温度で１８時間撹拌した。残渣を濃縮し、凍結乾燥して残渣を得、 これをシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：濃水酸 化アンモニウム（３０：１５：１）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に白 色固体物として標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４３１．１３４（誤差２．２ｐｐｍ）ｎ．ｍ． ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には１．０８５（ｄ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ） ，２．８８５‐３．１２（ｍ，３Ｈ），３．５４５（ｓ，２Ｈ），４．７０５（ ｍ，１Ｈ），６．０４５（ｂｔ，１Ｈ），６．７６５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５ ５（ｄ，１Ｈ），７．２６５‐７．４（ｍ，３Ｈ）がある。経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮または湿式造粒のような常法により製造する。 錠剤は、標準技術を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適 切なフィルムコーティング物質でフィルムコートしてもよい。一方、錠剤は糖衣 化してもよい。直接圧縮錠剤 ｍｇ／錠剤 （ｉ）活性成分 ４．６８８ リン酸水素カルシウムＢＰ^* ８３．０６ クロスカルメロースナトリウムＮＦ １．８ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０． 圧縮重量 ９０．０ ^* 直接圧縮に適したグレード 活性成分を６０メッシュ篩に通し、リン酸水素カルシウム、クロスカルメロー スナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混和する。得られた混和物を、 ５．５ｍｍフラット傾斜エッジパンチを装備したManesty Ｆ３打錠機を用いて錠 剤に圧縮する。 ｍｇ／錠剤 （ii）活性成分 ０．３１ 無水ラクトースＵＳＮＦ １３１．９９ 前ゼラチン化デンプンＵＳＮＦ ７．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０．７ 圧縮重量 １４０．０ 活性成分を６０メッシュ篩に通し、ラクトース、前ゼラチン化デンプンおよび ステアリン酸マグネシウムと混和する。得られた混和物を、７．５ｍｍノーマル 凹形パンチを装備したManesty Ｆ３打錠機を用いて錠剤に圧縮する。シロップ これはスクロース製品でも、またはスクロースフリー製品でもよい。 Ａ．スクロースシロップ ｍｇ／５ｍｌ用量 活性成分 ２．５ スクロースＢＰ ２７５０．０ グリセリンＢＰ ５００．０ 緩衝剤） フレーバー） 所要量 着色剤） 保存剤） 精製水ＢＰ 全量 ５．０ｍｌ 活性成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤および保存剤を一部の水に溶解し、グ リセリンを加える。残りの水を加熱してスクロースを溶解させ、その後冷却する 。２つの溶液を合わせ、所定容量に調整して、混和する。シロップをロ過により 清澄化する。 Ｂ．スクロースフリーシロップ ｍｇ／５ｍｌ用量 活性成分 ２．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ （粘度タイプ４０００） ２２．５ 緩衝剤） フレーバー） 着色剤） 所要量 保存剤） 甘味剤） 精製水ＢＰ 全量 ５．０ｍｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却し、その後活性 成分と処方の他成分を含有した水溶液と混和する。得られた溶液を所定容量に調 整して、混和する。シロップをロ過により清澄化する。静脈内投与用注射液 μｇ／ｍｌ （ｉ）活性成分 ８００ 希塩酸ＢＰ ｐＨ３．５まで 注射用塩化ナトリウムＢＰ 全量 １ｍｌ 活性成分を適量の注射用塩化ナトリウムＢＰに溶解し、得られた溶液のｐＨを 希塩酸ＢＰでｐＨ３．５に調整し、その後溶液を注射用塩化ナトリウムＢＰで所 定容量に調整して、十分に混和する。溶液をタイプＩ透明ガラス５ｍｌアンプル に充填し、ヘッドスペースの空気下でガラスの溶融により密封し、その後１２０ °で１５分間以上オートクレーブ処理して滅菌する。 μｇ／ｍｌ （ii）活性成分 ５６．２ 塩化ナトリウムＢＰ 所要量 注射用水ＢＰ 全量 １．０ｍｌ 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、ｐＨは酸またはアルカリを用い て至適安定性のｐＨに調整し、および／または活性成分の溶解を促進させる。一 方、適切な緩衝塩も用いてよい。 溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラスの溶融 により密封する。注射液は許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブで 加熱することにより滅菌する。一方、溶液はロ過滅菌して、無菌条件下で無菌ア ンプルに充填してもよい。溶液は窒素または他の適切なガスの不活性雰囲気下で 充填してもよい。直腸投与用坐剤 活性成分 ４９．０ｍｇ Witepsol^*Ｈ１５ 全量 １．０ｇ^* Adeps Solidus Ph.Eur．の商標グレード 溶融Witepsol中で活性成分の懸濁液を調製し、適切な機械を用いて１ｇサイズ坐 剤型中に充填する。 例７、８および１５の化合物を、前記方法１を用いてβ‐３‐アドレノセプタ ー活性について試験し、下記結果を得た。 例７の化合物の保護効果を前記方法２で記載されたように測定して、０．００ ３mg/kgのＥＤ₅₀を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ 27/12 ６２７Ｆ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/404 31/40 ６０７ 31/47 31/47 45/00 45/00 Ｃ０７Ｃ 217/84 Ｃ０７Ｃ 217/84 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 215/12 215/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体： 〔上記式中 Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される一以上の置 換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、 Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ³は、基Ａ： （上記において環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、および Ｃ_1-6アルコキシから選択される一〜四個の置換基により更に置換されている） を表すか、またはＲ³は基Ｂ： （上記において芳香環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよ びＣ_1-6アルコキシから選択される三個以内の置換基により更に場合により置換 されていてもよい）を表し、 Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ⁵は、ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（ここで、Ｚは結合またはＯを表す）、 Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ここで、ｎは１〜３である）〕 ２． Ｒ¹が、メタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニル基を表す、請 求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²がメチルまたは水素である、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ³が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選 択される一以上の置換基で置換された基Ａである、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． Ｒ³が基Ｂであり、ｎが１または２であり、芳香環が非置換である、請 求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁴が水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の 化合物。 ７． Ｒ¹がメタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表し、Ｒ²が水 素またはメチルを表し、Ｒ³が基Ａであって、ハロゲン、メチル、トリフルオロ メチルおよびメトキシから選択される一以上の基で置換されているものを表し、 Ｒ⁴が水素またはメチルを表し、Ｒ⁵がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表す、請求項１に記載の化 合物およびその生理学上許容される誘導体。 ８． 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル アミノ〕プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸； 〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフエニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシ エチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 エチルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕 プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ 〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸； 〔２‐クロロ‐４‐〔２‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシ エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸； 〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキ シエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸； 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸； またはそれらの生理学上許容される誘導体。 ９． 〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチ ルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸またはその生 理学上許容される誘導体。 １０． 治療に用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． 請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物またはその生理学上 許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる、非定型β‐アドレノセ プターアゴニストによる改善をうけ得る症状にかかった、ヒトを含めた哺乳動物 の治療方法。 １２． 非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状の 治療用薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物ま たはその生理学上許容される誘導体の使用。 １３． 請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物またはその生理学上 許容される誘導体を一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる、 医薬組成物。 １４． 請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物および非ステロイド 系抗炎症剤を一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる、医薬組 成物。 １５． 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容され る誘導体の製造方法であって、 （Ａ）式（Ｉ）の化合物が、下記式（Ｉａ）の化合物 （上記式中Ｒ¹、Ｒ²は式（Ｉ）の場合と同義であり、Ｒ^3'は酸性基がアルキルエ ステルで保護されたＲ³を表し、Ｒ^aおよびＲ^bは保護基である）の保護基の脱保 護反応により製造されるか、または （Ｂ）式（Ｉ）の化合物が、還元剤の存在下において下記式（II）の化合物と 下記式(III)の化合物とを反応させ：（上記式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3'、Ｒ^aおよびＲ^bは前記のとおりである）、その後保護 基を除去することにより製造される、方法。