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JP2000506165A - 細胞インターナリゼーションを増強するための物質および方法 - Google Patents

細胞インターナリゼーションを増強するための物質および方法

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JP2000506165A JP9531869A JP53186997A JP2000506165A JP 2000506165 A JP2000506165 A JP 2000506165A JP 9531869 A JP9531869 A JP 9531869A JP 53186997 A JP53186997 A JP 53186997A JP 2000506165 A JP2000506165 A JP 2000506165A
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Abstract

(57)【要約】 細胞膜を横切って薬剤を送達するための組成物および方法が開示される。組成物は、送達されるべき薬剤、粘性物質（例えば、ヒドロゲル、リポゲル、または粘性ゾル）、および必要に応じてキャリア（細胞表面レセプターと結合または相互作用するリガンドを含む）を含む。送達されるべき薬剤は、細胞表面レセプターと結合するかもしくは相互作用するか、細胞表面レセプターに結合もしくは相互作用する分子に共有結合するかもしくはイオン結合するかのいずれかであるか、またはキャリアを伴う。送達されるべき薬剤は、生理活性な化合物および診断剤を含む。組成物は、薬剤が送達されるべき細胞中の細胞質ゾルの粘度にほぼ等しい見かけの粘度を有する。粘性物質の粘度と細胞中の細胞質ゾルの粘度とがほぼ同じである場合、これらが同じでない場合と比較して、細胞インターナリゼーションの速度が高い。組成物は、膣、鼻、直腸、眼、口、または呼吸器系もしくは肺系に投与された場合、生理活性薬剤および診断物質の細胞への流入を増強する。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞インターナリゼーションを増強するための物質および方法 関連出願の参照文献 本出願は、暫定米国特許出願第60/012,721号（1996年３月４日出願）の優先権 の享受を主張する。 発明の分野 本明細書中に記載の組成物および使用方法は、細胞インターナリゼーションを 増強するための物質および方法の分野にある。 発明の背景 タンパク質、ペプチド、遺伝物質、ならびに他の薬物および診断用化合物のよ うな化合物を細胞内に送達することはしばしば困難である。これは、細胞膜がこ れらの化合物の通過をしばしば妨害するからである。種々の方法が、薬剤を細胞 内に投与するために開発されている。例えば、遺伝物質は、ウイルスベクター、 DNA/脂質複合体およびリポソームを用いてインビボ、インビトロおよびエクスビ ボで細胞中に投与されている。ウイルスベクターが効率的であるが、生ベクター の安全性および繰り返し投与後の免疫応答の発達に関する問題が残っている。脂 質複合体およびリポソームは、細胞の核にDNAをトランスフェクトする際に有効 性がやや落ちるようであり、おそらくインビボでマクロファージにより破壊され 得る。 タンパク質およびペプチドは、代表的には、非経口投与、またはいくつかの場 合においては、鼻粘膜を通じで投与される。投与された薬物の取り込みはしばし ば乏しく、そして薬物が経口投与される場合、分解がしばしば起こる。例えば、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（「GnRH」）およびそのアナログのようなホルモ ンは、黄体形成ホルモン（「LH」）の全身レベルを増大させることにより受精能 を増大させる試みで、ヒトに投与されている。頻繁に投与された場合、低用量の 天然GnRHが濾胞発達および排卵を誘導することが示された。これらの薬物は、代 表的には、留置カテーテルを介して腹腔中に投与される。外部ポンプは、カテー テルに取り付けられ、これにより頻繁な間隔でペプチドを注入する。この投与方 法は、極度に侵襲性であり、望ましくない。また、この方法は、動物において使 用するには法外に高価である。 リガンドまたはアセンブリタンパク質と真核生物細胞膜表面レセプターとの結 合は、細胞取り込みを促進または増強するよりよい方法を開発しようとして、広 範に研究されている。例えば、リガンドまたはタンパク質の結合は、クラスリン 被覆小胞内の膜複合体の細胞陥入に達する非平衡現象のカスケードを開始させる か、または伴うことが報告された［Goldstein．J.L.ら（1985）Ann．Rev．CellB iol．1，1-39;Rodman．T.S.ら（1990）Curr．Op．Cell Biol．2，664-672;Trowb ridge，I.S.（1991）Curr．Op．Cell Biol．3，634-641;Smythe．E.ら(1989)J． Cell Biol．108,，843-853;Smythe，E.ら（1992）J．Cell Biol．119，1163-117 1;およびSchmid，S.L.（1993）Curr．Op．Cell Biol.5，621-627]。このプロセ スは、レセプター媒介エンドサイトーシス（RME）と呼ばれた。細胞脂質輸送に おける中心的な役割のほかに［Pagano．R.E.（1990）Curr．Op．Cell Biol．2， 652-663]、RMEは、高分子が真核生物細胞に侵入する主要な手段である。薬物取 り込みにおけるRMEの役割をよりよく理解することにより、薬物送達の改善法を 開発するのに有利となる。 細胞内に薬剤を送達する新規な方法を有することが有利である。従って、生物 活性および/または診断性の薬剤の細胞内送達を増強するための組成物および方 法を提供することが、本発明の目的である。高分子量でかつ不安定な薬物（例え ば、タンパク質および核酸分子）および診断用薬剤を送達するための、より侵襲 性でない方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。 発明の要旨 １つ以上の化合物の細胞インターナリゼーションを改善するための組成物およ び方法が開示される。この組成物は、送達される化合物および生体適合性粘性物 質（例えば、ヒドロゲル、脂質ゲルまたは高粘度のゾル）を含む。粘性物質の見 かけの粘度を制御することにより、エンドサイトーシス（非特異的「ピノサイト ーシス」および特異的レセプター媒介エンドサイトーシス（「RME」）を包含す る）の速度は増大される。エンドサイトーシスインターナリゼーションの速度は 、細胞質ゾルおよび細胞外培地の見かけの粘度の比が１に達するとき増大される 。これにより、細胞膜を横切って送達される化合物の高い輸送速度が達成され、 薬物および診断用薬剤のより効率的な送達を容易にする。 好ましい粘性物質は、ヒドロゲル、脂質ゲル（非水性組織液を有するゲル）お よび高粘度のゾルである。この組成物の見かけの粘度は、0.1〜2000ポアズ、好 ましくは７〜1000ポアズ、および最も好ましくは２〜200ポアズの範囲内にある ように制御される。 送達される化合物は、原形質膜上のレセプターに結合することによりRMEまた はピノサイトーシスのいずれかを刺激するか、この結合に依存せずにRMEまたは ピノサイトーシスを受けるレセプターに特異的に結合するか、またはそれ自身RM Eまたはピノサイトーシスを受ける他の分子または「キャリア」と少なくとも化 学的または物理的に関連され得る分子に、共有結合または非共有結合で結合され 得る化合物を包含する。送達される例示の化合物は、タンパク質およびペプチド 、ヌクレオチド分子、糖および多糖、合成化学療法剤ならびに診断用化合物を包 含する。 この組成物は細胞膜に適用されて、非粘性流体が用いられるときに対して、そ れらの膜を横切る高い速度の薬物輸送を達成する。組成物を投与するための方法 は、局所または注射による適用を包含する。組成物は、局所、経口、鼻内、膣内 、直腸内、および眼内に適用され得る。組成物は、カテーテルを介して、筋内、 皮下または腹腔内に適用され得る。組成物はまた、肺または呼吸系に、最も好ま しくはエアロゾル中で投与され得る。 実施例は、単細胞へのトランスフェリンの投与がトランスフェリン取り込みの 速度を増強すること、およびロイプロリドの膣内投与がヒツジにおいてLHレベル を増大させることを実証する。 図面の簡単な説明 図１は、種々のメトセル(methocel)溶液（０、１、1.25、1.5、1.7、および1. 8％）についての（見かけの粘度）対（印加された剪断応力）を示す。細胞粘度 の特徴的な値を示す。垂直な点線は、細胞外液に対して陥入ピットによって細胞 によって送られる最大および最小力の値の推定値を表す。 図２は、０〜２％の間の種々のメトセル濃度のメトセル溶液中において懸濁さ れたK562細胞についての（全インターナリゼーション125I-Tf）/（全表面結合12 5 I-Tf）(In/Sur)の定常状態の値を示す。エラーバーは、平均標準誤差（n＝４） を表す。 図３は、種々のメトセル濃度のメトセル溶液中に懸濁された（白抜きのブロッ クを伴う上側のライン）および付着した（黒塗りのブロックを伴う下側のライン ）CH0細胞についての（全インターナリゼーション125I-Tf）/（全表面結合125I- Tf）(In/Sur)の定常状態の値を示す。エラーバーは、平均標準誤差（n＝４）を 表す。 図４は、1.5％および1.75％メトセル溶液中のロイプロリドのヒツジへの膣内 投与後のLHの全身性濃度を示す。 図５は、コントロールヒドロゲル送達システムに比較しての流体学的に最適化 されたヒドロゲル送達システム（1.5および1.75％メトセル）の絶対ロイプロリ ドバイオアベイラビリティーを（％バイオアベイラビリティー）示す。 図６は、1.5％メトセルおよび0.0％メトセル（生理食塩水コントロール）中の 100μgの酢酸ロイプロリドのヒツジへの鼻腔内投与後のLHの全身性濃度を示す。 図７は、バソプレッシンのヒツジへの静脈内および膣内投与後のコルチゾール の全身性濃度(ng/mL)を示す。黒塗りの丸は、粘性キャリアなしでのIV投与（10 μgバソプレッシン）を表す。白抜きの丸は、粘性ゲルもバソプレッシンも伴わ ないコントロールを表す。黒塗りの三角は、1.5％メトセル中の200μgのバソプ レッシンの膣内投与を表す。白抜きの三角は、1.75％メトセル中での200μgのバ ソプレッシンの膣内投与を表す。 発明の詳細な説明 取込みを増強する粘性溶液中での化合物の細胞内送達のための組成物および方 法が記載される。細胞性インターナリゼーションは、エンドサイトーシス、特に レセプター媒体エンドサイトーシスの速度を、溶液の粘度を制御することによっ て増加することによって増強される。組成物には、１つ以上の生物活性なまたは 診断的化合物、およびその組成物が投与される細胞内の細胞質液の見かけの粘度 にほぼ等しい見かけの粘度を有する液体が含まれる。 好ましくは、化合物は、それが送達される細胞の表面上のレセプターに結合す るかさもなければこれと相互作用する。化合物がそれ自体で細胞表面上のレセプ ターと結合も相互作用もしない場合、化合物のキャリアもまた含む粘性液体中に おいて投与され得る。このキャリアは、細胞表面レセプターに結合するかさもな ければこれと相互作用するリガンドを含む。このことは、細胞表面レセプターと 結合も相互作用もしない化合物がRMEに参加することを可能にする。 組成物 真核生物細胞膜の表面レセプターへのリガンドまたは構築(assembly)タンパク 質の結合は、クラスリン被覆小胞内の膜複合体の細胞陥入に終わる非平衡現象の カスケードを開始または随伴する。このプロセスは、レセプター媒介エンドサイ トーシス（RME）として知られる。RMEは、それによっていくつかの型の生物活性 分子、特に高分子が真核生物細胞に入る基本的な手段である。 他者らによる研究は、クラスリン被覆ピットの形成から被覆小胞のスナップオ フ(snap-off)までにわたる、RMEの初期および後期段階の同定および生化学的特 徴付けに主に焦点を当てていた。本明細書中に記載の化合物の細胞内投与のため の組成物および方法の決定は、RMEの異なる局面（RMEの開始において膜陥没(mem brane depression)が、初めに形成されるプロセス（すなわち、それにより細胞 質に向かっての細胞膜の自発的押し出し(thrust)が起こる機構））に焦点を当て ることを包含する。このプロセスは、本明細書中でRMEの「核形成段階」として 言及される。この用語法は、細胞質に向かっての膜の自発的押し出しのための駆 動力が、膜陥没の形成に先行するかまたはそれに随伴する、１つ以上の多くの可 能な発熱性の膜結合反応（すなわち、レセプターリガンド結合）によって放出さ れるエネルギーに関連することを強調することを意図した。 細胞膜は、外から細胞外液によって、そして内から細胞質液によって結合され る。細胞内、および細胞外液は、異なる物理的特性（例えば、密度および液体粘 度）（その値は、膜表面まで及び、そこで不連続性を生じる）を有する。膜それ 自体は、独特の平衡および非平衡特性を有する。細胞内送達を考慮する場合に重 要な特性は、膜張力である（単位表面積あたりの膜の自由エネルギー）。膜張力 は、一般に均一であり、そして平衡膜において正であり、そして日常的なマイク ロピペット実験によって測定され得る。報告されているほとんどの膜張力の値は 、赤血球について収集されており、４dyne/cm〜0.01dyne/cmの範囲である。対照 的に、空気/水界面の界面張力は、73dyne/cmである。膜張力は、種々の刺激（例 えば、膜の非均一的加熱、膜の化学反応、および膜組成の変化）の結果、膜表面 で地点ごとに異なり得る。これらの変動は、膜およびバルク液体運動（Marangon i対流と呼ばれる）を生じ得る。この運動は、細胞質および細胞外（見かけの） 粘度によって大部分特徴付けられる。 発熱反応は、リガンド-レセプター結合、アダプター-膜結合、クラスリン-膜 結合、これらの結合反応の組合せ、および他の膜反応に起因して細胞膜上で起こ り得る。発熱反応は、膜張力（膜面積あたりのエネルギー）を、その反応が起こ った地点で、少なくとも一時的に減少させる。膜張力が低下すると、膜結合分子 複合体の立体配置的および分子間位置エネルギーもまた低下する。 細胞膜張力は、発熱反応（すなわち、膜複合体形成）の結果として空間的に不 均一であり、結果として膜運動を生じる。この膜運動は、細胞質粘度が細胞外液 の粘度よりも大きい限り、細胞の細胞質に向かう実質的な成分を有する。 この膜運動は、膜の変形（膜張力が抵抗する事象）を生じる。細胞質液の見か けの粘度と細胞外液との間の差異が極めて大きい場合、膜の変形は強く抵抗され 、そして膜の最初の押し出しは減衰させられる。しかし、細胞質液の見かけの粘 度と細胞外液との間の差異が極めて小さくなるにつれ、膜変形は次第に迅速にな る。 従って、エンドサイトーシスの速度は、細胞外液の粘度が細胞質液の粘度とほ ぼ同じであるように、細胞外液の粘度を調整することによって増加され得る。細 胞外液の粘度が、細胞質液の粘度よりも明らかに高いかまたは低い場合、エンド サイトーシスの速度は減少する。これは、実施例１および図３において実験的に 示され、そこでは、表面上に残る化合物に対するインターナリゼーションした化 合物の比（In/Sur）が、細胞外液の粘度が増加するにつれて、その粘度が細胞質 液の粘度に達する点まで増加した。その値を超えると、その比は減少した。 膜複合体のクラスター化は、迅速なインターナリゼーションのために好ましい 。インターナリゼーションの速度は、結合エネルギーの大きさに比例して増大さ れ得る。これは、部分的には、特定のリガンドおよび/またはアダプタータンパ ク質に対するレセプターの特異性による。 複合体のクラスター化は、クラスリントリスケリオンが細胞膜の細胞質ゾル側 から吸収するピットの近傍で生じ、そして次いで重合してクラスリンコートを形 成する。いくつかのクラスター化はまた、小胞、またはクラスリンでコートされ ていないピットの近傍においても観察されている。包んでいるピットの近傍内で 生じる膜張力沈下は、膜複合体化の過程において生じ、ピット内で形成された膜 複合体の数に正比例する。一般に、クラスター化複合体は、非クラスター化複合 体よりも迅速に物質をインターナライズすることが見出されている。 見かけの粘度の差異およびレセプタークラスター化の規模は、それぞれRMEの 速度を変化させることが見出されている。膜張力はまた、操作されてRMEの速度 に影響し得る。膜張力の増大は細胞膜を「硬化」し、細胞膜沈下を漸増的に抑制 する。この現象は、膜張力低下と一致するニューロン増殖錘体のエンドサイトー シスの速度の増大を示す研究に基づいて、the 60th Annual Cold Spring Harbor Symposium on Protein Kinases，Cold Spring Harbor，N.Y.で発表されたSheet z，M.P.およびDai，J.(1995)によって言及されている。 従って、インターナリゼーションの速度は、a)細胞外液の粘度を調整して細胞 質ゾル液の粘度に近づけること；b)インターナライズされるべき物質の複合体を 形成すること；およびc)膜張力を減少させることによって増大され得る。エンド サイトーシスの速度を増大させるための組成物および方法が、以下に詳細に記載 される。 Ａ．粘性ヒドロゲル 化合物の細胞内投与における使用のために適切な粘性液体としては、生体適合 性ヒドロゲル、リポゲル、および高度に粘性のゾルが挙げられる。 ヒドロゲルは、有機ポリマー（天然または合成）が共有結合、イオン結合、ま たは水素結合を介して架橋され、水分子を取り込んでゲルを形成する３次元的開 放格子(open-lattice)を生じる場合に形成される物質として定義される。ヒドロ ゲルを形成するために使用され得る物質の例としては、多糖、タンパク質、およ び合成ポリマーが挙げられる。多糖の例としては、セルロース（例えば、メチル セルロース）、デキストラン、およびアルギネートが挙げられる。タンパク質の 例としては、ゼラチンおよびヒアルロン酸が挙げられる。合成ポリマーの例とし ては、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリホスファジン、ポリア クリレート、ポリエチレンオキシド、およびポリアルキレンオキシドブロックコ ポリマー（「poloxamersTM」)（例えばPluronicsTMまたはTetronicsTM（ポリエ チレンオキシド-ポリプロピレングリコールブロックコポリマー））のような生 分解性および非分解性ポリマーの両方が挙げられる（しかし生分解性ポリマーが 好ましい）。 一般に、これらのポリマーは少なくとも部分的には水溶液（例えば水、緩衝化 塩溶液）または水性アルコール溶液に可溶性である。これらのいくつかは荷電し た側基か、またはその一価のイオン性塩を有する。カチオンと反応し得る酸性側 基を有するポリマーの例は、ポリホスファゼン、ポリアクリル酸、ポリ(メト)ア クリル酸、ポリビニルアセテート、およびスルホン酸化ポリスチレンのようなス ルホン酸化ポリマーである。アクリル酸またはメタクリル酸とビニルエーテルモ ノマーまたはポリマーとの反応により形成された、酸性側基を有するコポリマー もまた、使用され得る。酸性基の例は、カルボン酸基、スルホン酸基、ハロゲン 化（好ましくはフッ化）アルコール基、フェノール0H基、および酸0H基である。 アニオンと反応され得る塩基性側基を有するポリマーの例は、ポリビニルアミ ン、ポリビニルピリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドンおよ びいくつかのイミノ置換ポリホスファゼンである。ポリマーのアンモニウムまた は四級塩もまた、骨格窒素またはペンダントイミノ基から形成され得る。塩基性 側基の例は、アミノ基およびイミノ基である。 アルギネートは、二価カチオンと水中で、室温にてイオン的に架橋され、ヒド ロゲルマトリクスを形成し得る。送達されるべき薬剤を含む水溶液は、水溶性ポ リマーの溶液に懸濁され得、そして懸濁液は小滴(droplet)に形成され得、これ は多価カチオンとの接触により個別のマイクロカプセルを構成する。必要に応じ て、マイクロカプセルの表面は、ポリアミノ酸と架橋され、カプセル化された物 質の周りに半透膜を形成し得る。 架橋のために適切であるポリホスファゼンは、主に、酸性であり、そして二価 または三価カチオンと塩橋を形成し得る側鎖基を有する。好ましい酸性側基の例 は、カルボン酸基およびスルホン酸基である。加水分解的に安定なポリホスファ ゼンは、二価または三価カチオン（例えばCa2+またはAl3+）により架橋される、 カルボン酸側基を有するモノマーから形成される。加水分解により分解するポリ マーは、イミダゾール、アミノ酸エステル、またはグリセロール側基を有するモ ノマーの取り込みにより合成され得る。例えば、ポリアニオン性ポリ{ビス(カル ボキシラトフェノキシ)}ホスファゼン（PCPP）が合成され得、これは水性媒質に 溶解された多価カチオンと室温または室温以下にて架橋されて、ヒドロゲルマト リクスを形成する。 上記のポリマーを合成するための方法は、当業者に公知である。例えば、Conc ise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium sa lts ，E．Goethals編(Pergamen Press，Elmsford，NY 1980)を参照のこと。これ らのポリマーの多くは市販されている。 好ましいヒドロゲルとしては、セルロース（例えば、メチルセルロース）、デ キストラン、アガロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、ポリアクリル ミド、ポリエチレンオキシドおよびポリオキシアルキレンポリマー（「poloxame r」）、特に、米国特許第4,810,503号に記載のポリエチレンオキシド-ポリプロ ピレングリコールブロックコポリマーから構成される水性充填ポリマーネットワ ークが挙げられる。いくつかのpoloxamerはBASFからおよびWyandotte ChemicalC orporationから「Pluronics」として市販されている。これらは約1100〜約15,50 0の平均分子重量で入手可能である。 本明細書中で使用されるリポゲルは、非水性液体間隙を有するゲルである。リ ポゲルの例としては、少量の水が添加された有機溶媒中の天然および合成レシチ ンが挙げられる。有機溶媒としては、直鎖状および環状炭化水素、脂肪酸のエス テル、および特定のアミンが挙げられる（Scartazziniら(1988)Phys．Chem.，92 ,829-833）。 本明細書中に定義されるように、ゾルは、液体分散媒質、および分散媒質全体 に分布するコロイド性物質からなるコロイド溶液である。高度に粘性のゾルは、 約0.1ポアズ〜2000ポアズの間の粘度を有するゾルである。 他の有用な粘性液体としては、約0.1ポアズ〜2000ポアズの間の粘度を有する ゼラチンおよび濃縮糖類（例えば、ソルビトール）溶液が挙げられる。 細胞外液（組成物）の見かけの粘度は、化合物が投与されるべき細胞の細胞質 ゾル液の粘度とほぼ同等でなくてはならない。当業者は、粘度計を用い、そして エンドサイトーシスの間に細胞膜が細胞質ゾル液および細胞外液に与える応力に 対応するかけられた応力での測定されたひずみ速度で除した、かけられた応力を 測定して、細胞質ゾル液の粘度の合理的な推定値を容易に決定し得るか、または それに到達し得る。細胞質ゾル粘度を測定するための方法としては、マイクロピ ペット法（EvansおよびYoung，Biophys．J.，56:151-160(1989)）および膜連結 コロイドの動きが関与する方法（Wangら、Science，260:1124-1126(1993)）が挙 げられる。これらの技術により測定される代表的な細胞質ゾル粘度は、約50〜20 0ポアズの範囲である。一旦この値が測定されれば、組成物の粘度は、特にエン ドサイトーシスの間に細胞膜が細胞質ゾル液および細胞外溶液に与える応力に対 応するかけられた応力で、日常的方法を介して測定された場合、その粘度とおお よそ同等に調整され得る。 粘度は、当業者に公知の任意の適切な方法を介して制御され得る。重要なのは 標的細胞に比較した見かけの粘度値であるので、所望の見かけの粘度を有する粘 性組成物を得るための方法は、特に限定されない。見かけの粘度は、他のパラメ ーターの中で、溶媒（すなわち、水）の量、物質のタイプ、イオン強度、pH、温 度、物質上で作動されるポリマーまたは多糖化学、および/または外部の電場、 超音波場、もしくは磁場を調節することによって制御され得る。 組成物の見かけの粘度は、それが0.1ポアズ〜2000ポアズの間、好ましくは７ ポアズ〜1000ポアズの間、そして最も好ましくは２ポアズ〜200ポアズの間の範 囲にあるように制御される。見かけの粘度は、１パスカル〜1000パスカルの間、 好ましくは１パスカル〜500パスカルの間、そして最も好ましくは１パスカル〜1 00パスカルの間の印加圧力範囲を使用する標準的なレオメーターによって測定さ れ得る。さらに、組成物の粘度は、（標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−組 成物の見かけの粘度）を標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度で除した商が、約 −0.1〜0.3の間、好ましくは約０〜0.3の間、より好ましくは約０〜0.1の間、そ して最も好ましくは約０〜0.05の間であるように制御される。 組成物は、身体内の条件（例えば、体温またはカルシウムイオンもしくはpHの ような生理学的な刺激）に応答してまたは外部から印加される条件（例えば、超 音波場もしくは電場もしくは磁場）に応答してより粘性になる、ほんのわずかに 粘性のある処方物として投与され得る。１つの例は、体温で粘度を増加させる温 度感受性poloxamerである。 以下は適切な濃度範囲の例である：1.0％〜2.0％（W/W）の間の範囲のメチル セルロース（メトセル）溶液、５％〜15％の間のポリビニルアルコール溶液、15 ％〜20％の間のプルロニック酸溶液、および１％〜５％の間のトレハロース溶液 。 Ｂ．送達される化合物 レセプター媒介性エンドサイトーシス（RME）もしくは形質膜上のレセプター への結合によるピノサイトーシスを刺激するか、あるいはこの結合に依存しない RMEまたはピノサイトーシスを起こすレセプターへ特異的に結合する分子に、共 有結合または非共有結合で付着され得る化合物、または少なくともそれ自身がRM Eまたはピノサイトーシスを受ける他の分子または「キャリア」と化学的または 物理的に結合され得る化合物は、本明細書中で記載される組成物および方法を使 用して細胞内に送達され得る。 適切な化合物は、タンパク質およびペプチド、DNA、RNA、アンチセンスオリゴ ヌクレオチド、三重鎖形成物質、リボザイム、およびリボザイムのためのガイド 配列を含む核酸分子、炭水化物および多糖類、脂質、ならびに他の合成有機分予 および無機分子を含む。好ましい生物活性化合物は、増殖因子、抗原、抗体また は抗体フラグメント、ならびに遺伝子（例えば、嚢胞性線維症、AIA欠損、およ び他の遺伝子欠損の処置に有用な遺伝子）を含む。 好ましいホルモンは、ペプチド放出ホルモン（例えば、インスリン、黄体形成 ホルモン放出ホルモン（「LHRH」）、ゴナドトロピン放出ホルモン（「GnRH」） 、デスロレリン(deslorelin)およびロイプロリドアセテート、オキシトシン、血 管作用性小腸ペプチド（VIP）、グルカゴン、副甲状腺ホルモン（PTH）、甲状腺 剌激ホルモン、濾胞刺激ホルモン、成長因子（例えば、神経成長因子（NGF）、 上皮細胞成長因子（EGF）、血管内皮成長因子（VEGF）、インスリン様成長因子 （IGF-IおよびIGF-II）、線維芽細胞成長因子（FGF）、血小板由来血管内皮細胞 成長因子（PD-ECGF）、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）、およびケ ラチサイト成長因子（KGF））を含む。送達され得る他の物質には、サイトカイ ン（例えば、腫瘍壊死因子（TNF-αおよびTNF-β）、コロニー刺激因子（CSF） 、インターロイキン-2、γインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、 αインターフェロン、βインターフェロン）；接着ペプチド（例えば、RGD）； 生物活性ペプチド（例えば、レニン阻害ペプチド、バソプレッシン、デチレリッ クス(detirelix)、ソマトスタチン、および血管作用性小腸ペプチド；凝血イン ヒビター（例えば、アプロチニン、ヘパリン、およびヒルジン）；酵素（例えば 、スーパーオキシドジスムターゼ、中性エンドペプチダーゼ）、カタラーゼ、ア ルブミン、カルシトニン、α-1-アンチトリプシン（AIA）、デオキシリボヌクレ アーゼ（DNAase）、レクチン（例えば、コンカナバリンＡ、およびそれらのアナ ログが挙げられる。 診断薬もまた送達され得る。それらは、単独で、または上記のような１つ以上 の生物活性化合物と組み合わされて投与され得る。薬剤は、放射標識され得るか 、蛍光標識され得るか、酵素的に標識され得、そして/または磁性化合物およびX 線、超音波、磁気共鳴映像法（「MRI））、コンピューター断層撮影法（CT）ま たは蛍光透視を使用して検出され得る他の物質を含み得る。 Ｃ．送達される化合物のためのキャリア 送達される化合物は、必要に応じて、キャリアに組み込まれ得る。次いで、そ れは、化合物が送達されるべき細胞の細胞質ゾル液とおよそ等しい見かけの粘度 を有する粘性液体中に分散される。例示されるキャリアは、ウイルス、リポソー ム、脂質/DNA複合体、ミセル、タンパク質/脂質複合体、およびポリマー性のナ ノ粒子またはマイクロ粒子を含む。 キャリアは、効果的にエンドサイトーシスされるほど充分に小さくなければな らない。適切なキャリアは、約200nm未満、好ましくは約100nm未満、そしてより 好ましくは約60nm未満の特有の寸法である。 キャリアは細胞表面レセプターに結合し得なければならない。キャリアが自然 に結合しない場合、それらが、細胞表面レセプターに結合するリガンド（すなわ ち、LHRH）に、イオン的にまたは共有結合的に結合されるようなキャリアの修飾 の方法は当該分野で周知である。例えば、Konigsbergらの米国特許第5,258,499 号はリポソームへのレセプター特異的なリガンドの組込を記載する。次いで、そ れは細胞表面上のレセプターを標的化するために使用される。 キャリアの使用は、送達されるべき化合物が細胞表面レセプターに結合しない かそうでなければ細胞表面レセプターと相互作用しない場合、重要であり得る。 化合物は、細胞表面レセプターと結合するかまたは相互作用するリガンドまたは 他の成分を含むキャリアに組み込まれ得る。次いで、細胞表面へのレセプターの 結合または相互作用および組成物の見かけの粘度によって、キャリア（およびカ プセル化された化合物）は、エンドサイトーシスによって細胞内へ送達される。 キャリアの使用は、特に、核酸分子を細胞内に送達するに重要であり得る。１ つの実施態様において、核酸分子は、その表面にレセプター結合リガンド（例え ば、LHRH）を有するリポソーム、好ましくはカチオン性リポソーム中にカプセル 化される。次いで、リポソームは粘性液体中に分散される。組成物が投与される 場合、リポソームは細胞によってエンドサイトーシスされ、そして核酸分子は、 細胞内でリポソームから放出される。 投与の方法 組成物は、膣、直腸、鼻、目、耳、口、および呼吸器系もしくは肺系へ局所的 にまたは他の型の細胞へ全身的に（すなわち、筋肉内、皮下、および腹腔内送達 によって）適用され得る。好ましくは、組成物は、化合物が送達されるべき上皮 細胞に直接的に適用される。 組成物は、特に、遺伝子送達およびホルモン治療に対して利点に富む。ペプチ ド（例えば、GnRHまたはそのアナログ）を含む組成物を膣膜または鼻膜を横切っ て送達することによって、組成物は種々のヒトホルモンに基づく疾患を処置する ために使用され得る。実施例２および３は、ロイプロリドを含む組成物が膣膜ま たは鼻膜へ適用された場合にLHレベルを上昇させる組成物の有効性を実証する。 投与量はいくつかの因子（とりわけ、患者、送達されるべき特定の生物活性化 合物、および処置されるべき状態の性質を含む）に依存して変化することが予想 される。当業者は、投与される生物活性化合物（単数または複数）の、それを必 要とする患者へ投与するのに有効な量を容易に決定し得る。 方法は、非粘性液が使用される場合の送達速度と比較して、細胞膜を横断する 薬物輸送速度を増強するために、組成物を細胞に投与する工程を包含する。投与 方法の例として、液体処方物または固形物内におけるような経口投与、皮膚また は目の表面への局所投与、膣内投与、直腸投与、鼻腔内投与、吸入を介した投与 、カテーテルを介した投与、および腹腔内、筋肉内、または皮下注入を介した投 与が挙げられる。 組成物が経口的または吸入により投与される場合、所望の場所への送達の後に 適切な粘度まで膨張するように設計された膨張可能なヒドロゲルを含む乾燥粉末 として投与されることが好ましい。吸入の後に、例えば、ヒドロゲルは水を吸収 して所望の粘度を得て、次いで呼吸器系へ物質を送達する。経口的に投与される 場合、上部消化管に存在する条件下では水を吸収しないが、下部消化管に存在す る条件（すなわち、約6.5より大きなpH）下では水を吸収するヒドロゲルが選択 され得る。このようなヒドロゲルは、当業者に周知である。このような組成物の 使用により、下部消化管への物質の送達を最適化し得る。 膜張力を低下させるまたは上昇させるための方法 方法の効率は、膜張力を低下させることにより増加され得る。膜張力を低下さ せるために適切な方法は、ヒドロゲル中に生体適合性表面活性物質を含有する工 程、細胞表面上で発熱反応を実施する工程（すなわち、複合体形成）、および外 部からの場(field)を細胞表面へ印加する工程を包含する。適切な生体適合性表 面活性物質として、サーファクチン、トレハロース、パルミチン酸およびオレイ ン酸のような脂肪酸、ポリエチレングリコール、ヘキサデカノール、ならびにホ スファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールのようなリン脂質が挙げ られる。適切な複合体形成化学反応として、レセプター結合リガンドのこれらの リガンドのための細胞表面レセプターとの反応、サリチル酸ナトリウムとサリチ ル酸との間で起きるような発熱反応、および塩酸とアンモニアとの間のような中 和反応が挙げられる（Edwardsら、1996 Biophys.J．71,1208-1214）。膜張力を 減少させるために細胞表面に印加され得る外部の場として、超音波、電場、およ びレーザービームのような集束光ビームが挙げられる。 レセプターのクラスター形成のための方法 細胞性インターナリゼーションの速度もまた、細胞表面上でのレセプターのク ラスター形成を引き起こすことにより増加され得る。これは、例えば、ゾーンを 膜張力が比較的高い膜上に作製し、膜液を高い膜張力のゾーンに向かって流動さ せることにより達成され得る。この流動は、膜中に局在するレセプターを互いに 向けて運び、それらをクラスター形成させ得る。 同定された化合物を使用する治療的様式に対する応答を評価するための基準は 、特定の条件により決定され、そして一般に、標準の医学的実施に従う。このよ うな評価は、所望の効果（例えば、ヌクレオチド分子の発現、タンパク質の産生 、または後の生理学的効果）が存在するか否かを決定することによりなされ得る 。投与された化合物が、疾患状態に関与する別の分子の機能または発現に関連す ることが知られるかまたは推測される場合、化合物の投与の効果は、疾患状態の 特、徴における変化を測定することにより評価され得る。 本明細書中に記載される組成物およびその使用方法は、以下の実施例を参照す ることにより、より明確に理解され得る。 実施例１： 細胞性インターナリゼーションのための最適粘度を有する粘性ヒド ロゲル 物質および方法 試薬．125I標識ヒトトランスフェリンを、Amersham（Arlington Heights IL） から購入した。全ての他の試薬（ヒトアポ-トランスフェリンおよびメチルセル ロース（MW=80KDa）を含む）は、Sigma（St.Louis，MO）から入手した。 細胞の培養および調製．ヒト赤血白血病K562細胞を、50単位/mLペニシリン、0 .05mg/mLストレプトマイシン、２mM L-グルタミン、および10％ウシ胎児血清を 補充したRPMI-1640培地中で増殖させた。ヒトトランスフェリンレセプター（Tim othy McGraw博士(Columbia University，New York，NY)の好意の贈物である）で トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（CH0）細胞を、50単位/mL ペニシリン、0.05mg/mLストレプトニグリン、２mM L-グルタミン、および５％ウ シ胎児血清を補充したMcCoy 5A培地中で増殖させた。 各実験の直前に、全ての細胞を、40mLの水冷緩衝液（25mM Hepes、150mM NaCl 、1mg/mLブドウ糖、および1mg/mLウシ血清アルブミン(pH7.4)）を用いて２回洗 浄し、そして600g、４℃にて10分間遠心分離した。 メチルセルロースの調製および特徴付け メチルセルロース溶液を、Dow Chemical Co.により定式化された分散技術を用 いて緩衝液中で作製し、0.0〜1.8％の最終濃度を達成した。簡潔には、緩衝液の ３分の１を90℃まで加熱した後、メチルセルロース粉末を液体に添加し、そして 粒子が完全に濡れそして一様に分散するまで撹拌した。次いで、緩衝液の残りを メチルセルロースに４℃で添加した。撹拌を、４℃でさらに20分間維持した。実 験の１日前に、125I標識トランスフェリン（0.03μCi/mL）および非標識トラン スフェリン（50nM）を、各濃度のメチルセルロース溶液に添加し、そして完全に 混合した。 メトセル溶液の見かけの粘度を、コーン-アンド-プレート幾何学(cone-and-pl ategeometry)を使用して、制御された応力レオメーター（TA Instruments CSL-5 00）で測定した。図１に示される全てのデータは、外部から課した応力を100Pa 〜１Paまで一定の速度で指数関数的に減少させることにより得られた。 エンドサイトーシス 表面結合トランスフェリンに対するインターナライズされた全てのトランスフ ェリンの定常状態の比を、以下のように決定した：４℃にて、２×106の細胞を 、放射標識および非放射標識トランスフェリンを含む１mLのメチルセルロース溶 液(0.0〜1.8％の範囲の濃度）に再懸濁した。パスツールピペットを使用して、 細胞およびメチルセルロース溶液を穏やかに混合した。37℃の水浴で５分間温め た直後に、サンプルを、37℃の熱フード(thermal hood)に移し、ここでサンプル の穏やかな回転を維持した。１時間後、エンドサイトーシスを、12mLの氷冷Hank 平衡化塩溶液（HBSS）の急速な添加により終了させ、続いて12mLの氷冷HBSSで３ 回より多く洗浄し、そして次に遠心分離した（４℃にて1200g）。洗浄後、細胞 を、２つの等しい容量に分けた。両方のアリコートのセットからの細胞を、ペレ ット化した。第一のセットからのサンプルを、ガンマカウンター（model 1274 R ia Gamma,LKB Wallac,Finland）を用いて計数して、全放射能を得た。内部（In ）および表面（Sur）の放射能レベルを、Schonhornらの方法［Schonhorn,J.E.お よびWessling-Resnick，M.（1994）Molecular and Cellular Biochem．135，159 -169］を使用してサンプルの第二のセットから決定した。簡潔には、ペレットを 、0.5mLのトリプシン溶液（１mg/mLのウシトリプシンを含む25mM Hepes，150mM NaCl(pH7.4)）と共に４℃でインキュベートした。上清およびペレットを、3000g 、４℃にて15分間遠心分離することにより分離した。２mLのHBSSを使用して、ペ レットを洗浄した。最終のペレットをガンマカウンターを用いて計数してIn値を 得ると同時に、各洗浄液からの上清を合わせてSur値を得た。 インターナリゼーション値を、100万の細胞あたりの全表面結合放射能（Sur） で除したインターナライズされた全放射能（In）の形式（本明細書中で、定常状 態のIn/Surとして定義される）で表した。種々のメトセル培地における所定のタ イプの細胞についてのIn/Surの定常状態値は、特にTfリサイクル速度が細胞外培 地のレオロジーに依存しないと仮定される場合に、Tf媒介性エンドサイトーシス についてのエンドサイトーシス速度の相対的な推定値を提供する。表面結合Tfレ セプター数のダウンレギュレーションは、インターナリゼーションに続く細胞表 面へのTfレセプターの優先的なリサイクルを考慮すると、実験の継続の間に予測 されない。 エンドサイトーシス速度における細胞外粘度の役割 本明細書中で議論したように、細胞外液の粘度は、正味のエンドサイトーシス 速度に影響を与える。細胞外粘度の制御は、K562細胞（Tf媒介性エンドサイトー シス研究に一般的に使用されているヒト赤白血球病細胞株）中のTfレセプター（125 I-Tfに結合した）の定常状態インターナリゼーションに作用し（Schonhorn， J.E．およびWEssling-Resnic，M.（1994）Molecular and Cellular Biochem．13 5，159-169）、そしてまた、ヒトトランスフェリンレセプターでトランスフェク トされたCH0（チャイニーズハムスター卵巣）細胞におけるTf媒介性エンドサイ トーシスに影響し得る（McGraw，T．E.，Greenfield，L．およびMaxfield，F.R. （1987）J．Cell Biol．105，207-214）。これらの後者の細胞は、機能的な内因 性ハムスタートランスフェリンレセプターを発現せず、そしてK562細胞で得られ る結果が比較され得る独特の細胞株を提供する。 K562細胞を、0.0％〜1.8％の間のメチルセルロース（メトセル）を含む水性緩 衝液培地に懸濁した。流体力学的測定（図１）は、このメトセル濃度の範囲が、 水の粘度から細胞の細胞質ゾルの特徴を超える粘度までの範囲の見かけの粘度を 有する細胞外液を付与することを示す。メトセルの見かけの粘度（印加されたひ ずみの速度を越える測定された剪断応力として規定される）は、ピット形成を導 く細胞膜に送達する正味の力に依存して大きく変動する。ピットを収める(invag inate)ことにより、細胞外液に細胞によって送達される最大力が、レセプターの クラスターが生じるかどうかに依存して約１〜10Paの範囲であることを示すこと が、可能である（図１の見出しを参照のこと）。 図２は、125I-TfのK562定常状態インターナリゼーション値を、メトセル濃度 の関数として示す。エンドサイトーシス速度は、インターナリゼーション速度が 急速に減少する以上に、1.25％〜1.7％の漸増メトセル濃度とともに増加する。1 .25％を超えるメトセル濃度を有するメトセル溶液は、細胞細胞質ゾルの粘度に 近 い（そして、潜在的にそれを越える）、少なくともRMEに関連する剪断応力の範 囲内の見かけの粘度を有する。図１によれば、漸増メトセル濃度は、細胞外液の 粘度（固定された応力で）において増加を導く。これは、メトセル濃度としての 細胞内粘度の減少と細胞外粘度の減少との間の差異が、1.25％を越えて増加する ことを意味する。細胞内粘度と細胞外粘度との間の差異が小さくなるため、最初 の膜速度は、細胞質ゾルが増大する方向に向かい、増加したエンドサイトーシス 速度と一致する。この作用は、1.7％のメトセル濃度までであることが図２に示 される。1.7％以上を越える漸増メトセル濃度は、細胞内粘度を越える細胞外粘 度を導く。従って、粘度の増大における差異のために、エンドサイトーシスの速 度は減少する。図２に示すように、1.7％を越えるメトセル濃度は、エンドサイ トーシスの速度の減少を引き起こす。これは、本明細書中に示される理論と一致 する。 CHO細胞を用いて、予測された作用が他の細胞株において生じるかどうかを決 定した。K562細胞と同様のプロトコルを、CHO細胞での定常状態のIn/Surの決定 のために用いた。エンドサイトーシスを、固体表面に接着した細胞を用いて、お よび懸濁物中の両方のCHO細胞において研究した。図３によれば、In/Surは、接 着した細胞については1.25％（p=0.0011）および懸濁した細胞については1.5％ （p=0.0148）のメトセル濃度まで、メトセル濃度に伴って増加する。これらの濃 度以上では、インターナリゼーション速度の減少は、接着した（p=0.0146）細胞 および懸濁した（p=0.0872）細胞の両方について観察される。接着したCHO細胞 と懸濁したCHO細胞との間、ならびにCHO細胞株とK562細胞株との間のIn/Surの傾 向における偏りの可能性のある原因として、見かけ上の細胞粘度、細胞膜張力、 および曝露された膜領域における変化が挙げられる。例えば、細胞の拡大が、細 胞内張力を増大することが示されている（Want，N.およびIngber，D．E．1994 B iophys．J．66，2181-2189）。この効果は、接着したCHO細胞について、図３に 観察されるインターナリゼーションの減少した速度における役割を果たし得る。 研究した各細胞株は、漸増メトセル濃度を有するTfインターナリゼーションにお ける顕著な上昇を示し、その後の細胞細胞質ゾルの予想される粘度に近い見かけ の細胞外粘度に一致するメトセル濃度を越える減少は、本明細書中に示される理 論と一致する。 実施例２： ヒツジへのロイプロリドの膣送達のための至適粘度を有する粘性ヒ ドロゲル メチルセルロース（メトセル）およびロイプロリドを含む組成物（これは、膣 上皮LHRHレセプターに特異的に結合する）を、ヒツジの膣に投与し、哺乳動物上 皮を横切る生物活性試薬の送達を劇的に改良するために、最適に選択された流体 力学的特性を有する粘性ヒドロゲルの有用性を示した。 ヒドロゲルの濃度を、1.5％と1.75％として選択した。なぜなら、図１に見ら れ得るように、メトセルの見かけの粘度は、１〜100パスカルの間の印加応力の 範囲における、２〜200の間、またはそれ以上のポアズの範囲であるからである 。ロイプロリドを20μg/mlの濃度でヒドロゲル中で混合した。ヒツジを総量100 μgのロイプロリドで処置した。各処置は、図４に示すように、LHにおいて有意 な増大を引き起こした。ロイプロリド送達が、流体学的に至適化したメトセルを 用いて増強されることを示すために、コントロール実験を、リン酸緩衝化生理食 塩水（メトセル0.0）中でヒツジの膣に投与された同じ用量（100μgロイプロリ ド）を使用して行った。 この比較研究の結果を図５に示す。結果は、流体力学的に至適化したヒドロゲ ル中のロイプロリドの単回用量の投与が、ヒトおよび動物における小胞の発達を 調節するために用いられ得ることを実証した。反復される毎日の投与は、卵巣機 能を阻害することが期待される。 実施例３： 性腺剌激ホルモン放出ホルモン（「GmRH」）アナログの鼻腔内投与 GnRHアナログを、高粘性溶液を用いてヒツジに鼻腔内投与し、哺乳動物上皮バ リアを横切って巨大分子に送達するために、本明細書中に示された大多数の成分 および方法を実証した。ブルーライン臍帯カニューレを、1.5％のメトセル溶液 （100μgのGnRHアナログを含む5mL溶液）を、シリンジから送達する前に、10cm の事前に設定した深さまでヒツジの鼻孔に挿入した。LHの血清濃度を、投与後の 時間の関数としてモニターした。この研究の結果を図６に示す。LHの治療的に有 効な血清濃度が得られ、これは、注入を介して得られたものと比較可能であり、 GnRHアナログの細胞間透過輸送を増強する本明細書中に記載の組成物および方法 の能力を反映する。100μgを含む5mLの生理食塩水のコントロールを投与した場 合、LHの血清濃度は実際に検出不可能であった。 実施例４： ヒツジに対するバソプレッシンの膣内送達と静脈内送達の比較 ロイプロリドとは異なり、バソプレッシンは、（ロイプロリドと同様の分子量 にもかかわらず）膣上皮の細胞表面レセプターに結合しない。従って、バソプレ ッシン（ADH）を、ヒツジに膣内投与し、レセプターに送達される化合物の結合 が細胞内送達に効果を有するかどうか決定した。バソプレッシンの効果的な送達 を、全身的なコルチゾルレベルを決定することによって測定した。バソプレッシ ンの効果的な送達を、コルチゾルレベルを決定することによって測定した。 図７に示すように、実際には、200μgのバソプレッシンを1.5％または1.75％ のメトセル溶液中で膣内送達した場合と比較して、コントロール（メトセルまた はバソプレッシンを含まない水溶液）の投与に続く全身的なコルチゾルレベルに おける差異はなかった。比較によって、バソプレッシンの全身性投与（IV投与） は、増大したコルチゾルレベルを示した。この実験は、方法の成功に対するレセ プター結合の重要性を実証する。 当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書中に記載の本発明の特定の実 施態様に対して多くの同時のものを認めることを認識するか、または可能にし得 る。このような同等のものは、以下の請求の範囲によって包含されることが意図 される。本明細書中に示された参考文献を、本明細書中で参考として援用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｍ 38/43 47/26 38/55 47/32 39/395 47/36 47/38 47/26 48/00 47/32 49/00 Ａ 47/36 37/02 47/38 37/24 48/00 37/48 49/00 37/64 (72)発明者 エドワーズ，デイビッド エイ. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 16802, ステイト カレッジ，ハーツウィック ア ベニュー 109 (72)発明者 ディーバー，ダニエル アール. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 16870, ポート マチルダ，イブズ ストリート 107，アール．ディー．３ (72)発明者 レインジャー，ロバート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158，ニュートン，ロンバード ストリ ート 77

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．細胞に薬剤を送達するための方法であって、該細胞に、粘性物質および送達 されるべき薬剤を含む組成物を投与する工程を包含し、 ここで、該組成物は、約１〜200パスカルの剪断応力で、該薬剤が送達される べき細胞の細胞質ゾル液とほぼ同じ見かけの粘度を有し、そして 該薬剤は、該細胞表面上のレセプターと結合しているかまたは相互作用してい る薬剤、該細胞表面上のレセプターと結合しているかまたは相互作用している分 子に共有結合もしくは非共有結合した薬剤、および細胞表面レセプターと結合し ているかまたは相互作用しているリガンドを含むキャリア中に取り込まれた薬剤 の群から選択される、方法。 ２．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度） を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約-0.1〜0.3であ る、請求項１に記載の方法。 ３．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度） を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約０〜0.3である 、請求項２に記載の方法。 ４．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度） を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約0〜0.1である、 請求項３に記載の方法。 ５．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度） を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約０〜0.05である 、請求項４に記載の方法。 ６．前記組成物の見かけの粘度が、１〜2000ポアズである、請求項１に記載の方 法。 ７．前記組成物の見かけの粘度が、10〜200ポアズである、請求項６に記載の方 法。 ８．前記薬剤が、タンパク質もしくはペプチド、多糖類もしくは炭水化物、核酸 分子、および化学治療剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。 ９．前記薬剤が、ホルモン、接着ペプチド、酵素、凝血インヒビター、サイトカ イン、抗体および抗体フラグメント、レクチン、アルブミン、カルシトニン、α -1-アンチトリプシン（A1A）、デオキシリボヌクレアーゼ（DNAase）、およびレ クチンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。 １０．前記核酸分子が、DNA、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞内の 種々の部位と結合または相互作用するオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌ クレオチド、アプタマー、リボザイム、およびリボザイムガイド配列からなる群 より選択される、請求項８に記載の方法。 １１．前記化学治療剤が、抗ガン剤である、請求項８に記載の方法。 １２．前記薬剤が診断剤である、請求項１に記載の方法。 １３．前記粘性物質が、ヒドロゲル、リポゲル、およびゾルからなる群より選択 される、請求項１に記載の方法。 １４．前記ヒドロゲルが、セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピ ロリドン、デキストラン、アルギネート、アガロース、ゼラチン、ヒアルロン酸 、トレハロース、ポリビニルアルコール、コポリマー、およびそれらのブレンド からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。 １５．前記薬剤が投与されるべき前記細胞が、鼻、膣、直腸、口、耳、眼、また は肺に存在する、請求項１に記載の方法。 １６．前記組成物が、局所投与される、請求項１に記載の方法。 １７．前記組成物が、全身投与される、請求項１に記載の方法。 １８．前記組成物が、ウイルス、リポソーム、脂質/DNA複合体、ミセル、タンパ ク質/脂質複合体、およびナノ粒子またはマイクロ粒子からなる群より選択され るキャリアを含む、請求項１に記載の方法。 １９．化合物を細胞内に投与するための組成物であって： 粘性液および送達されるべき薬剤 を含み、 ここで、該組成物は、約１〜200パスカルの剪断応力で、該薬剤が送達される べき細胞の細胞質ゾル液とほぼ同じ見かけの粘度を有し、そして 該薬剤は、該細胞表面上のレセプターと結合しているかまたは相互作用してい る薬剤、該細胞表面上のレセプターと結合しているかまたは相互作用している分 子に共有結合もしくは非共有結合した薬剤、および該細胞表面レセプターと結合 しているかまたは相互作用しているリガンドを含むキャリア中に取り込まれた薬 剤の群から選択される、組成物。 ２０．ウイルス、リポソーム、脂質/DNA複合体、ミセル、タンパク質/脂質複合 体、およびナノ粒子またはマイクロ粒子からなる群より選択されるキャリアを含 む、請求項１９に記載の組成物。 ２１．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度 ）を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約-0.1〜0.3 である、請求項１９に記載の組成物。 ２２．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度 ）を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約０〜0.3であ る、請求項２１に記載の組成物。 ２３．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度 ）を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）を除した商が、約０〜0.1であ る、請求項２２に記載の組成物。 ２４．（前記標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度−前記組成物の見かけの粘度 ）を（該標的細胞の細胞質ゾルの見かけの粘度）で除した商が、約０〜0.05であ る、請求項２３に記載の組成物。 ２５．前記組成物の見かけの粘度が、１〜2000ポアズである、請求項１９に記載 の組成物。 ２６．前記組成物の見かけの粘度が、10〜200ポアズである、請求項２５に記載 の組成物。 ２７．前記薬剤が、タンパク質もしくはペプチド、多糖類もしくは炭水化物、核 酸分子、および化学治療剤からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法 。 ２８．前記ペプチドもしくはタンパク質が、ホルモン、付着ペプチド、酵素、凝 血インヒビター、サイトカイン、抗体および抗体フラグメント、レクチン、アル ブミン、カルシトニン、α-1-アンチトリプシン（A1A）、デオキシリボヌクレア ーゼ（DNAase）、およびレクチンからなる群より選択される、請求項２７に記載 の組成物。 ２９．前記遺伝物質が、DNA、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞内の 種々の部位と結合または相互作用するオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌ クレオチド、アプタマー、リボザイム、およびリボザイムガイド配列からなる群 より選択される、請求項２７に記載の組成物。 ３０．前記化学治療剤が、抗ガン剤である、請求項２７に記載の組成物。 ３１．前記薬剤が診断化合物である、請求項１９に記載の組成物。 ３２．前記粘性物質が、ヒドロゲル、リポゲル、およびゾルからなる群より選択 される、請求項１９に記載の組成物。 ３３．前記ヒドロゲルが、セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピ ロリドン、デキストラン、アルギネート、アガロース、ゼラチン、ヒアルロン酸 、トレハロース、ポリビニルアルコール、コポリマー、およびそれらのブレンド からなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
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