JP2000505050A

JP2000505050A - エアゾール組成物

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Publication number: JP2000505050A
Application number: JP9512589A
Authority: JP
Inventors: 三郎村田; 文男下条; 雄二徳永; 武久秦
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-09-19
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2016-09-18
Also published as: US6361760B1; PT851753E; WO1997010806A1; AU719613B2; DE69630798D1; DE69630798T2; US6524556B2; EP0851753B1; EP0851753A1; JP3362394B2; CN1201384A; ES2206590T3; CN1137680C; CA2232378A1; DK0851753T3; US20020061906A1; ZA967887B; ATE254450T1; AU6999896A; JPH09143054A

Abstract

(57)【要約】液化ヒドロフルオロアルカン噴射剤中に分散された三環式化合物（Ｉ）を含む医療用エアゾ−ル組成物の調製に当っての分散剤としての中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用を記載する。三環式化合物（Ｉ）と中鎖脂肪酸トリグリセリドとの練合予備混合物に液化ヒドロフルオロアルカンを加えるとき、活性成分が液化ヒドロフルオロアルカンに一様に分散する。従って、上記練合予備混合物をまず調剤容器に配量し、つぎに冷却下または昇圧下に液化ヒドロフルオロアルカンを充填することにより、活性成分含量の均一性の改善された医療用エアゾ−ル組成物を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】エアゾ−ル組成物技術分野この発明は、薬用エアゾ−ル組成物およびその製造法に関し、それ自体が医療分野において応用されるものである。背景技術本発明で用いる三環式化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、免疫抑制作用、抗菌作用などのすぐれた薬理作用を有し、そのため、臓器移植または組織移植による拒絶反応、移植片対宿主病、種々の自己免疫疾患および感染症の治療および／または予防に有用であることが知られている（たとえば、ＥＰ− Ａ−０１８４１６２およびＷＯ８０／０５３０４参照）。とりわけ、三環式化合物（Ｉ）に属し、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼ばれる化合物はストレプトマイセス属、とくにストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）No.９９９３（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託日：１９８４年１０月５日；寄託番号：ＦＥＲＭＢＰ−９２７）またはストレプトマイセス・ヒグロスコピクス・サブスプ・ヤクシマエンシス（Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）No.７２３８（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託日：１９８５年１月１２日；寄託番号：ＦＥＲＭＢＰ−９２８）から製造される。かかる事情はＥＰ−Ａ−０１８４１６２に示されている。それらの三環式化合物（Ｉ）のうちでも、次式で表わされるＦＫ５０６が代表的な化合物である。一般名：タクロリムス化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン。他方、医療用エアゾ−ルは、たとえば気管支喘息発作の処置のために受容者の気道の中へ微細化した形態の医薬活性化合物を吸気とともに送達するのに適合した薬物送達システムであり、医療の分野で広く用いられている。従来の医療用エアゾ−ルは、一種以上の液化クロロフルオロカ−ボン類（以下まとめてＣＦＣという）を噴射剤として使用しており、微細化医薬活性物質が適当な分散剤の助けをかりてＣＦＣ中に分散されているシステムとして利用することができる。遥遙たとえば、かかるＣＦＣを含む三環式化合物（Ｉ）のエアゾ−ルはすでにＷＯ９０／１４８２６において示唆されている。しかしながら、ＣＦＣは、進行中の大気圏オゾン層の破壊と関連があり、今世紀中にもそれらの使用の世界的全面禁止がなされると予測される。このような状況下で、液化ヒドロフルオロアルカン（以下まとめてＨＦＡということもある）が代替エアゾ−ル噴射剤として考えられている。しかし、ＣＦＣに比してオゾン層にやさしいという利点はあるものの、ＨＦＡには、慣用の分散剤（たとえば大豆レシチン）がそれにまったく溶解しないために、医薬活性物質をＨＦＡにうまく分散させることができないという欠点がある。上記欠点を克服するために、医薬活性物質の均質な分散液をもたらすためのエアゾ−ルシステムが提案されており、それは、ＨＦＡと、分散剤としての、ＨＦＡに可溶性のアミドまたはカルボン酸エステルを反復単位として含む重合体（ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体など）とを含むものである（ＷＯ９３／０５７６５）。上記エアゾールシステムに用いられる重合体は固体物質であり、そのため、重合体と活性物質との予備混合物を噴射剤中に分散するときに、活性成分の偏析が起こるということになる。それゆえ、活性物質および重合体をそれぞれに冷却攪拌タンクまたは圧力タンクに仕込み、つぎに冷却下または加圧下に攪拌しながらＨＦＡを加えて、活性物質をＨＦＡ中に分散させ、分散液を調剤容器に分配するのが、普通である。しかし、この操作は複雑であるだけでなく、活性成分の割合がきわめて小さいので、活性成分を分散させている噴射剤を分割配量する段階で活性成分の各容器内含量の均一性を保証することがほとんどできないという欠点がある。発明の要約この発明の発明者らは、上述の欠点を克服すべく鋭意研究し、医療用エアゾ− ルの製造に際して、中鎖脂肪酸トリグリセリドを分散剤として使用するとき、三環式化合物（Ｉ）をまず中鎖脂肪酸トリグリセリドと練合し、練合物をエアゾ− ル容器に配量し、冷却下または昇圧下にそれぞれの容器にＨＦＡを充填することにより、三環式化合物（Ｉ）をＨＦＡ中に均一に分散させうること、および、結果として、エアゾ−ル調製プロセスが簡略化されるだけでなく、最終エアゾ−ルの活性成分含有量に関しての容器間変動が極小となることを見出した。本発明はかくして完成されたものである。発明の詳細な説明この発明のエアゾ−ル組成物は、下記の三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩、液化ヒドロフルオロアルカンおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む。本発明で使用される三環式化合物（Ｉ）は次の式によって表わされる：式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して、（Ｒ²⁰ａ、水素原子）および（Ｒ²¹ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは独立してヒドロキシ基、アルコキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃で表わされる基、またはＲ²¹ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰ａおよびＲ²¹ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルコキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅ ）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。以下、本発明の範囲に含まれる種々の用語を定義する。式（Ｉ）においての各々の定義を詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断らない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの低級アルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、たとえば、ビニル、プロペニル（たとえばアリル基）、ブテニル、メチルプロベニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチルおよびナフチルが挙げられる。「保護されたヒドロキシ基」における好ましい保護基は、低級アルキルチオメチル基（たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）などの１−（低級アルキルチオ）低級アルキル基、より好ましくはＣ_1-4アルキルチオメチル基、とくに好ましくはメチルチオメチル基；トリ低級アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリ−ルシリル（たとえばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリルなど）などの三置換シリル基、より好ましくはトリＣ_1-4アルキルシリル基およびＣ_1-4アルキルジフェニルシリル基、とくに好ましくは第三級ブチルジメチルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基；または、カルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から導かれた脂肪族、芳香族アシル基、芳香族基で置換された脂肪族アシル基などのアシル基である。脂肪族アシル基の例としては、カルボキシなどの適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなど；低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ低級アルコキシ低級アルカノイル、たとえばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイルなど；カンファ−スルホニル基：あるいは、カルボキシまたは保護されたカルボキシなどの適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルキルカルバモイル基、たとえばカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（たとえばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイルなど）、トリ低級アルキルシリル低級アルコキシカルボニル低級アルキルカルバモイル基（たとえばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）などが挙げられる。芳香族アシル基の例としては、ニトロなどの適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基、たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイルなど；および、ハロゲンなどの適当な置換基を１個以上有していてもよいアレ−ンスルホニル基、たとえばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨ−ドベンゼンスルホニルなどが挙げられる。芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、低級アルコキシまたはトリハロ低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上有していてもよいアル低級アルカノイル、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチルなどが挙げられる。上記のアシル基のうちでもより好ましいアシル基は、カルボキシを有していてもよいＣ_1-4アルカノイル基、シクロアルキル部分に２個のＣ_1-4アルキルを有するシクロＣ_5-6アルコキシＣ_1-4アルカノイル基、カルボキシＣ_1-4アルキルカルバモイル基、トリＣ_1-4アルキルシリルＣ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキルカルバモイル基、１または２個のニトロ基を有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有していてもよいベンゼンスルホニル基またはＣ_1-4アルコキシおよびトリハロＣ_1-4アルキル基を有するフェニルＣ_1-4アルカノイル基である。これらのうちでも、とくに好ましいのは、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアヤセチル、カンファ−スルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨ−ドベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基が挙げられる。三環式化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる塩としては、無機または有機塩基との塩、とくにナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩などのアミン塩などの、慣用の無毒性の医薬として許容しうる塩が挙げられる。三環式化合物（Ｉ）に関して、コンホーマーならびに不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体や幾何異性体などの１対以上の立体異性体が存在しうるが、かかる配座異性体および異性体も本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）の三環式化合物およびその塩は、溶媒和物の形をとっていてもよく、これも本発明の範囲に包含されるものである。溶媒和物としては、好ましくは水和物およびエタノ−ル和物が挙げられる。ＦＫ５０６は三環式化合物（Ｉ）に属するもっとも好ましい化合物である。その他の好ましい化合物を以下に列挙する。１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，１７，２１，２７−ペンタメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１２−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１２−〔２−〔４−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１２−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフルオロメチル−２− メトキシ−２−フェニルアセトキシ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン（ＦＲ９００５２０）および１７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン。この発明の医療用エアゾ−ル組成物において噴射剤として使用しうる液化ヒドロフルオロアルカンとしては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＨ₂ ＦＣＦ₃、以下ＨＦＡ−１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ₃ＣＨＦＣＦ₃、以下ＨＦＡ−２２７）を挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、これらの液化ヒドロフルオロアルカンは単独で、または組合せて使用できる。この発明のエアゾール組成物において活性成分のための分散剤として用いる中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、飽和脂肪酸〔ＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ；ｎ＝４〜１０〕のトリグリセリドから主としてなり、ミグリオ−ル（ダイナマイト・ノ−べルの商標）８１２、パナセ−ト（日本油脂の商標）８１０、ココナ −ド（花王の商標）、ミリト−ル（ヘンケル−白水の商標）ＧＭ、ＯＤＯ（日清製油の商標）などの市販品を利用できる。上記ＭＣＴは単独で使用しても、組合せて使用してもよい。該中鎖脂肪酸トリグリセリドの処方量は、活性成分のタイプおよび量にもよるが、通常は、０．０５〜５ｗ／ｖ（重量／体積）％であり、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。本発明のエアゾ−ル組成物において使用する上記三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、微粒子形態であることが好ましい。そして、かかる場合には、前もって、ジェットミルを用いるなどの常法により、粒度約０．５〜５μｍ、より好ましくは１〜３μｍにまで粉末化しておくことが好ましい。本エアゾ−ル組成物に含まれる三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩の量は、治療上有効な量であり、エアゾール組成物のタイプ、処置すべき各個の患者の年齢および状態によっても相違し、それらに依存するが、一般には、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５〜５ｗ／ｖ％である。さらに、この発明のエアゾ−ル組成物は、０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％の割合の分散剤（たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ−ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえばトゥイ−ン２０、スパン８５など）、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、スクロ−スエステル、レシチン、ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン水素化ひまし油）、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピルなど）および／または１〜２０ｗ／ｖ％の割合の、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩のための可溶化剤（たとえばエタノ−ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレンプリコ−ルなど）などの常用添加剤をさらに含有することができる。この発明に従ったエアゾ−ル組成物の調製法は、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩と中鎖脂肪酸トリグリセリドとを練合し、練合物を調剤容器に配量し、冷却下または昇圧下にそれぞれの容器に液化ヒドロフルオロアルカンを充填することを特徴とする。本発明のエアゾール組成物の調製法のより詳細を以下に説明する。まず、微粉砕した三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を該中鎖脂肪酸トリグリセリドおよびポリビニルピロリドンなどの任意使用の添加物と練合し、練合物を調剤容器（普通にはアルミニウム缶）に配量する。つぎに、各容器に、前もって−２０℃に冷却した液化ヒドロフルオロアルカンを充填し、活性成分をヒドロフルオロアルカン中に分散させる。つぎに、容器にバルブを取り付け、完成製品を得る。代替法としては、上記練合物を調剤容器に配量後、得られた各容器にバルブを装着し、つぎに２０〜３０気圧の昇圧下、常温で該液化ヒドロフルオロアルカンを充填する。この発明の医療用エアゾ−ルの噴出量は、バルブを１回作動させるごとに２５〜１５０μｌである。活性物質の量に応じて、１回の投与ごとに１〜３回バルブを作動させ、１日１〜５回投与する。発明の効果（１）三環式化合物（Ｉ）またはその塩は、大豆レシチンなどの慣用の分散剤を混合しても、液化ヒドロフルオロアルカンに不溶性または非分散性である。しかし、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の添加により、三環式化合物（Ｉ）の分散状態のみならず、液化ヒドロフルオロアルカンへの三環式化合物（Ｉ）の溶解度の劇的な増強が達成された。表１に示したように、三環式化合物（Ｉ）の代表として用いたＦＫ５０６の溶解度は、ＭＣＴを液化ヒドロフルオロアルカンに混合することにより増大した。ＭＣＴの添加は、エアゾ−ルシステム中にＦＫ５０６を溶液として充填することを可能ならしめる。その結果、ＦＫ５０６の結晶性粒子の凝集により噴射性能が変化することがなくなり、噴射されたＦＫ５０６の用量の均一性がより信頼しうるものとなる。この検討に用いたエアゾ−ル組成物は、実施例２と同様にして調製した。表１。ＨＦＡ類へのＦＫ５０６の溶解度に及ぼずＭＣＴ含量の影響Ｏ：溶解 −：懸濁さらに、中鎖脂肪酸トリグリセリドは室温で油状のコンシステンシ−を有しているので、三環式化合物（Ｉ）とよく練合することができ、得られた練合物を調剤容器に配量したのちに、冷却下または昇圧下にそれらにＨＦＡを充填することができる。上記により、容器当りの三環式化合物（Ｉ）の含量の著しい均等性が達成された。それゆえ、バルブを作動させたときの活性成分の送達量に変動が生じない。本発明のエアゾール組成物の形態は、溶液型または懸濁液型でありうる。従って、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩および／またはＭＣＴの含有量に応じて、本発明のエアゾ−ル組成物の形態を選択できる。（２）さらに、ＭＣＴの添加が、ＦＫ５０６エアゾ−ル組成物に新規な特性を生み出すことが見出された。たとえば、下記の空気動力学的粒度分布から算出した質量中央値空力学的直径（ＭＭＡＤ）は、ＭＣＴの添加量に比例して増大した（表２）。空気動力学的粒度分布ＵＳＰ（米国薬局方）第２３版の常法（装置１）に従い、ＦＫ５０６エアゾ− ル組成物を発射することによって１ｍｇのＦＫ５０６を多段カスケ−ドインパクタ−にかけたのち、各段のＦＫ５０６の量から空気動力学的粒度分布を求めた。ＦＫ５０６の定量はＨＰＬＣ法によって行い、粒度分布からＭＭＡＤを算出した。ＦＫ５０６エアゾ−ル組成物は、後述の実施例２と同様にして調製した。表２。ＨＦＡ含有０．０５％ＦＫ５０６エアゾ−ル組成物の空気動力学的粒度に及ぼずＭＣＴ含量の影響。（３）さらに、下記の溶出試験法に従って、ミスト粒子からのＦＫ５０６の放出速度を検討した。それにより、表３に示されている通り、ＭＣＴの添加によってＦＫ５０６の放出速度が減少することが確認された。とくに、かかる放出速度は懸濁液におけるよりも溶液においてより遅い傾向があった。これらの結果によって、ＭＣＴの量を加減することにより、ＦＫ５０６の放出速度を調整できることが明らかになった。溶出試験：ＪＰ（日本薬局方）第１２改正の溶出試験法に従い、ＦＫ５０６エアゾ−ル組成物の発射後のミスト粒子からのＦＫ５０６の蒸留水中への溶出を、パドル法を用い、３７℃、５０ｒｐｍで調べた。エアゾ−ル組成物からの発射量は、試験液中の全体としてのＦＫ５０６が１ｍｇとなるように調整した。ＦＫ５０６はＨＰＬＣ法によって測定した。ＦＫ５０６エアゾ−ル組成物は、実施例２と同様にして調製した。表３。ＦＫの溶出速度に及ぼずＭＣＴ含量の影響これらの新規な特性は、肺への薬物の到達の選択性を最高にするとともに、送達部位での薬物吸収速度を調整できることを示唆しており、このことは、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を持続的に放出でき、それによってその毒性を軽減しうることを意味している。産業上の利用分野本発明のエアゾ−ル組成物は、局所投与または全身性投与による種々の疾患の治療および／または予防に有用である。とくに、三環式化合物（Ｉ）の薬理作用により、それを含有する本発明のエアゾ−ル組成物は、喘息（たとえば気管支喘息、アレルギ−性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息）、とくに慢性または難治性喘息（たとえば遅発型喘息、気道の過敏反応）、気管支炎などの諸状態を含む可逆性の閉塞性気道疾患の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明のエアゾ−ル組成物は、三環式化合物（Ｉ）の免疫抑制作用、抗菌作用などの薬理作用のために、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、椎間板、気管などの臓器または組織の移植による拒絶反応；骨髄移植による移植片対宿主病；慢性関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病などの自己免疫疾患；さらには病原微生物により惹起された感染症の治療および／または予防に有用である。また、さらに、本発明のエアゾ−ル組成物は、乾癬、アトピ−性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱癬、水疱性類天疱癬、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマト−デス、アクネ、円形脱毛症などの炎症性増殖亢進性皮膚疾患および免疫媒介性疾患の皮膚症状発現；自己免疫疾患などの種々の眼疾患（たとえば角結膜炎、春季結膜炎、ベ−チェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮性ジストロフィ−、角膜白斑、眼天疱瘡、角膜潰瘍、強膜炎、グレ−ブス眼症、フォ− クト・小柳・原田症候群、サルコイド−シスなど）；胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって惹起された血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱傷に関連した腸傷害、ロイコトリエンＢ４介在性疾患などの粘膜および血管の炎症；脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎などの腸の炎症／アレルギ−；胃腸管から遠位で症状発現する食品関連アレルギ−性疾患、たとえば偏頭痛、鼻炎、湿疹；間質性腎炎、グッドパスチャ−症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシ−などの腎疾患；多発性筋炎、ギラン・バレ症候群、メニエ−ル病、神経根障害などの神経疾患；甲状腺機能亢進、バセドウ病などの内分泌腺疾患；真性赤血球系無形成、再生不良性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎などの呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギ−感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化、アテロ−ム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症などの循環器疾患；強皮症、ウェ−ゲナ−肉芽腫、シェ−グレン症候群などの膠原病；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の傷害などの歯周疾患；糸球体腎炎などのネフロ−ゼ症候群；男性型脱毛症、老年性脱毛症；筋ジストロフィ−；膿皮症、セザリ−症候群；アジソン病；活性酸素介在性疾患、たとえば保存、移植または虚血性疾患（たとえば血栓症、心筋梗塞）の際に生じる臓器（たとえば心臓、肝臓、腎臓、消化管）の虚血−再灌流による損傷；エンドトキシンショック、偽膜性結腸炎、薬物または放射線により惹起される結腸炎などの腸疾患；肺酸素または薬物（たとえばパラコ−ト、ブレオマイシン類）によって惹起された中毒、肺癌、肺気腫などの肺疾患；白内障、シデロ−シス、色素性網膜炎、老年性黄斑変性、硝子体瘢痕形成、角膜のアルカリ熱傷などの眼疾患；多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎、セメント皮膚炎などの皮膚疾患；および、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（たとえば大気汚染）、老化、発癌物質、癌の転移によって惹起された疾患、高山病などのその他の疾患；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出によって惹起された疾患；などの治療および／または予防に有用である。さらに、三環式化合物（Ｉ）は肝再生作用および／または肝細胞の過栄養および過形成を刺激する作用を有する。それゆえ、本エアゾ−ル組成物は、免疫原性疾患（たとえば自己免疫性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分肝切除、急性肝壊死（たとえば毒素によって惹起された壊死、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏）、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、劇症肝炎、遅発性肝炎、「慢性期急性」肝不全（慢性肝疾患に重なっての急性肝不全）などの肝疾患の治療および／または予防に有用である。また、さらに、本エアゾ−ル組成物は、化学療法効果を高める作用、サイトメガロウイルス感染を防止または治療する作用、抗炎症作用などの薬理作用のゆえに、種々の疾患に対して有用である。本発明のエアゾ−ル組成物は、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩に代えて、以下のごとき特許出願中に開示されている化合物、またラパマイシンなどのラパマイシン類を用いるときにも、それを得ることができる：ＥＰ−Ａ−３５３６７８、日本特許出願平２（１９９０）−７４３３０、ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１２６２、ＥＰ−Ａ−４１３５３２、ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４、英国特許出願番号９０１２９６３．６、９０１４１３６．７、９０１４６８１．２、９０１４８８０．０、９０１４８８１．８、９０１５０９８．８、９０１６１１５．９、９０１６６９３．５、ＥＰ−Ａ−３２３８６５、ＥＰ−Ａ−３４９０６１、ＥＰ−Ａ−３５８５０８、ＥＰ−Ａ−３６４０３１、ＥＰ−Ａ−３６４０３２、ＥＰ−Ａ−３７８３１７、ＥＰ−Ａ−３７８３２０、ＥＰ−Ａ−３７８３２１、ＥＰ−Ａ−３８８１５３、ＥＰ−Ａ−３９６３９９、ＥＰ−Ａ−３９６４００、ＥＰ−Ａ−３９９５７９、ＥＰ−Ａ−４０３２４２、ＥＰ−Ａ−４２８３６５、ＥＰ−Ａ−３５６３９９、ＧＢ２２２５５７６Ａ、ＥＰ−Ａ−４０２９３１、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４４５９７５、ＥＰ−Ａ−４５５４２７、ＥＰ−Ａ−４６３６９０、ＥＰ−Ａ−４６４８９５、ＥＰ−Ａ−４６６３６５、ＥＰ−Ａ−４７８２３５、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５０９７５３、ＥＰ−Ａ−５１５０７１、ＥＰ−Ａ−５２０５５４、ＥＰ−Ａ−５２６９３４、ＥＰ−Ａ−５３０８８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＷＯ９２／０６９９２、ＷＯ９２／２０６８８、ＷＯ９３／０４６７９、ＷＯ９３／０５０５９、ＷＯ９３／０４６８０米国特許番号５１４９７０１、ドイツ特許出願Ａ−４０２１４０４、Ａ−４０２８６６４、Ａ −４０２８６６５、Ａ−４０２８６６６、Ａ−４０２８６６７、Ａ−４０２８６７５、Ａ−４０２８６７６、Ａ−４０２８６７７、Ａ−４０２８６７８およびＡ −４０３９５８７。以下、実施例により本発明を説明するが、それは本発明の範囲を限定するものではない。実施例１ジェットミルを用いてＦＫ５０６を粒度２〜３μｍに微粉砕し、生じた粉末をミグリオ−ル８１２と練合した。練合物を配量後、各調剤容器に、前もって−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７を充填し、バルブを装着して、単位（５ｍｌ）当り次の成分を含有するエアゾ− ル製品を得た。（低温充填法）ＦＫ５０６１０ｍｇ（０．２（ｗ／ｖ）％）ミグリオ−ル８１２２５ｍｇ（０．５（ｗ／ｖ）％）ＨＦＡ−２２７５ｍｌ実施例２調剤容器に、実施例１と同様にして得た、単位（５ｍｌ）当り次の成分を含有する練合物を入れ、バルブを取り付けたのち、２０気圧に加圧したＨＦＡ−２２７を室温で各容器に充填して、実施例１と同様の組成の薬用エアゾ−ル組成物を得た。（加圧充填法）ＦＫ５０６５ｍｇ（０．１（ｗ／ｖ）％）ミグリオ−ル８１２１０ｍｇ（０．２（ｗ／ｖ）％）ＨＦＡ−２２７５ｍｌ実施例３〜１１実施例１または実施例２と同様にして、次のエアゾ−ル組成物を得た。実施例１２実施例２と同様にして、単位（５ｍｌ）当り次の成分を含有するエアゾ−ル組成物も調製した。ＦＫ５０６１０ｍｇミグリオ−ル８１２２５ｍｇポリビニルピロリドン０．２５ｍｇＨＦＡ−２２７５ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 37/06 37/06

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ²Ｏ−で表わされる基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して、（Ｒ²⁰ａ、水素原子）および（Ｒ²¹ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは独立してヒドロキシ基、アルコキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃で表わされる基、またはＲ²¹ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰ａおよびＲ²¹ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルコキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅ ）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい〕の三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩、液化ヒドロフルオロアルカンおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有ずるエアゾ−ル組成物。２．三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載のエアゾ−ル組成物。３．三環式化合物（Ｉ）が、それぞれ隣接するＲ³とＲ⁴またはＲ⁵とＲ⁶の各対が互いに独立して、それらが結合している炭素原子の間でもう一つの結合を形成していてもよく；Ｒ⁸およびＲ²³が各々独立して水素原子であり；Ｒ⁹がヒドロキシ基であり；Ｒ¹⁰がメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基であり；Ｘが（水素原子、水素原子）またはオキソ基であり；Ｙがオキソ基であり；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²の各々がメチル基であり；Ｒ²⁰およびＲ²¹が各々独立して（Ｒ²⁰ａ、水素原子）または（Ｒ²¹ａ、水素原子）であり、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａの各々が独立してヒドロキシ基またはアルコキシ基であり、またはＲ²⁰ａが保護されたヒドロキシ基であり；ｎが整数１または２である請求項１に記載のエアゾ−ル組成物。４．三環式化合物（Ｉ）が、Ｒ⁷が水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であり；Ｘがオキソ基であり；Ｒ²⁰ａがメトキシ基であり；Ｒ²¹ａがヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基である請求項３に記載のエアゾ−ル組成物。５．三環式化合物（Ｉ）が１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２ −（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンである請求項４に記載のエアゾ−ル組成物。６．液化ヒドロフルオロアルカンが１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである請求項１に記載のエアゾ−ル組成物。７．中鎖脂肪酸トリグリセリドがミグリオ−ル８１２である請求項１に記載のエアゾ−ル組成物。８．ポリビニルピロリドンおよびエタノ−ルのうちから選ばれた任意使用の添加剤をさらに含む請求項１に記載のエアゾ−ル組成物。９．（１）三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を中鎖脂肪酸トリグリセリドと練合し、（２）得られた練合物を調剤容器に配量し、（３）各容器に液化ヒドロフルオロアルカンを冷却下または昇圧下に充填する各工程を含む請求項１に記載のエアゾ−ル組成物の製造法。