JP2000095799A - 抗体のフレ―ムワ―ク領域から誘導される物質によるイムノアッセイの干渉の減少 - Google Patents
抗体のフレ―ムワ―ク領域から誘導される物質によるイムノアッセイの干渉の減少Info
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-
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アナライトの検出、特に腫瘍マーカーの検出
のための改善された方法であって、HAMAのような非特異
的物質による干渉を大幅に回避し、最新技術の方法より
優れたものを提供する。 【解決手段】 本発明は、サンプル中のアナライト、特
に腫瘍マーカーの検出のための免疫学的方法に関し、該
方法においては、干渉を減少させるために検出される抗
体または免疫療法もしくはシンチグラフィーのために使
用される抗体の可変ドメインのフレームワーク領域に由
来するペプチド配列を含む物質を試験調製物に加える。
さらに本発明は、イムノアッセイの干渉を減少させるた
めのそのような物質の使用、抑制剤及びそのような物質
によるイムノアッセイの干渉を減少させるための方法に
関する。
のための改善された方法であって、HAMAのような非特異
的物質による干渉を大幅に回避し、最新技術の方法より
優れたものを提供する。 【解決手段】 本発明は、サンプル中のアナライト、特
に腫瘍マーカーの検出のための免疫学的方法に関し、該
方法においては、干渉を減少させるために検出される抗
体または免疫療法もしくはシンチグラフィーのために使
用される抗体の可変ドメインのフレームワーク領域に由
来するペプチド配列を含む物質を試験調製物に加える。
さらに本発明は、イムノアッセイの干渉を減少させるた
めのそのような物質の使用、抑制剤及びそのような物質
によるイムノアッセイの干渉を減少させるための方法に
関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サンプル中のアナ
ライト、特に腫瘍マーカーの検出のための免疫学的方法
に関し、該方法においては、検出される抗体または免疫
療法もしくはシンチグラフィーのために使用される抗体
の可変ドメインのフレームワーク領域に由来するペプチ
ド配列を含む物質を試験調製物に加えるものである。本
発明はまた、イムノアッセイの干渉を減少させるための
そのような物質の使用、抑制剤及びそのような物質によ
るイムノアッセイの干渉を減少させるための方法に関す
る。
ライト、特に腫瘍マーカーの検出のための免疫学的方法
に関し、該方法においては、検出される抗体または免疫
療法もしくはシンチグラフィーのために使用される抗体
の可変ドメインのフレームワーク領域に由来するペプチ
ド配列を含む物質を試験調製物に加えるものである。本
発明はまた、イムノアッセイの干渉を減少させるための
そのような物質の使用、抑制剤及びそのような物質によ
るイムノアッセイの干渉を減少させるための方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】診断の分野において、特に免疫学的検出
方法は近年非常に重要になってきている。これらの方法
により生体試料中のアナライトを検出することができ
る。これらのアナライトは例えば医療用薬剤、ホルモ
ン、タンパク質、感染症要因物質、微生物、これらのア
ナライトに対する抗体等である。特に癌疾患の診断にお
いては、疾患に応じて腫瘍抗原または腫瘍マーカー、例
えばCEA(癌胚抗原)、PSA(前立腺特異的抗原)またはCA 1
25等を免疫学的に検出する。
方法は近年非常に重要になってきている。これらの方法
により生体試料中のアナライトを検出することができ
る。これらのアナライトは例えば医療用薬剤、ホルモ
ン、タンパク質、感染症要因物質、微生物、これらのア
ナライトに対する抗体等である。特に癌疾患の診断にお
いては、疾患に応じて腫瘍抗原または腫瘍マーカー、例
えばCEA(癌胚抗原)、PSA(前立腺特異的抗原)またはCA 1
25等を免疫学的に検出する。
【０００３】免疫学的検出反応はいずれも検出される物
質(アナライト)と、アナライトと特異的に反応するかま
たはそれに特異的に結合する少なくとも１種の特異的結
合パートナーとの間の特異的結合を含む。アナライト及
び特異的結合パートナーは、一般に抗原と抗体または抗
体フラグメントとの複合体である特異的結合対を形成す
る。1種より多いアナライトまたは1種より多い結合パー
トナーは各反応において互いに反応することができる。
質(アナライト)と、アナライトと特異的に反応するかま
たはそれに特異的に結合する少なくとも１種の特異的結
合パートナーとの間の特異的結合を含む。アナライト及
び特異的結合パートナーは、一般に抗原と抗体または抗
体フラグメントとの複合体である特異的結合対を形成す
る。1種より多いアナライトまたは1種より多い結合パー
トナーは各反応において互いに反応することができる。
【０００４】これらの特異的結合反応を検出する方法と
していくつかの可能性がある。一般には、特異的結合反
応の結合パートナーの１つを標識する。通常の標識はク
ロモゲン、蛍光団、化学的または電気化学的発光が可能
な物質、放射性同位体、ハプテン、酵素標識または別の
特異的結合対を形成することができる物質、例えばビオ
チン/ストレプトアビジンである。
していくつかの可能性がある。一般には、特異的結合反
応の結合パートナーの１つを標識する。通常の標識はク
ロモゲン、蛍光団、化学的または電気化学的発光が可能
な物質、放射性同位体、ハプテン、酵素標識または別の
特異的結合対を形成することができる物質、例えばビオ
チン/ストレプトアビジンである。
【０００５】イムノアッセイの重要な問題は、イムノア
ッセイの特異的結合パートナーとサンプル成分との間に
起こり得る非特異的結合反応及び望ましくない相互作用
である。そのような相互作用は一般にバックグラウンド
シグナルを増加させ、シグナルの変化をより大きいもの
とし、従って対応する試験の感度と特異性と低下させ
る。非特異的相互作用のために起こる干渉の種類により
偽陽性または偽陰性の結果が生じ得る。これは、干渉因
子がヒト血清に存在し、特に結合パートナーとして頻繁
に使用されるイムノアッセイの免疫グロブリン試薬と相
互に作用する場合にもあてはまり、従ってイムノアッセ
イに影響を与え得る。特に2種のモノクローナル抗体を
使用するイムノアッセイにおいて、患者をさらに治療す
るにあたって重大な結果を招くような大きな測定誤差が
起こり得る(Kinders及びHass (1990) Eur. J. Cancer 2
6 (5), 647-648; Boscato及びStuart (1988) Clin. Che
m. 34 (1), 27-33)。これらの干渉因子の多くはHAMA(ヒ
ト抗マウス抗体)に分類され得、これは試験されるサン
プル中に存在する抗体であり、試薬として使用される特
異的な抗体に対するものである。HAMA干渉の呼称は、マ
ウス免疫グロブリンとの接触によっておこるものではな
い抗体干渉、またはマウス免疫グロブリンに厳密に特異
的でない抗体干渉について使用されることも多い。この
HAMA干渉により、アナライトが存在しないにもかかわら
ず、例えば、通常のサンドイッチ検定において、固相に
結合した抗体の標識された検出される抗体との非特異的
架橋が起こり得る。そしてその結果として偽陽性シグナ
ルが生じる。
ッセイの特異的結合パートナーとサンプル成分との間に
起こり得る非特異的結合反応及び望ましくない相互作用
である。そのような相互作用は一般にバックグラウンド
シグナルを増加させ、シグナルの変化をより大きいもの
とし、従って対応する試験の感度と特異性と低下させ
る。非特異的相互作用のために起こる干渉の種類により
偽陽性または偽陰性の結果が生じ得る。これは、干渉因
子がヒト血清に存在し、特に結合パートナーとして頻繁
に使用されるイムノアッセイの免疫グロブリン試薬と相
互に作用する場合にもあてはまり、従ってイムノアッセ
イに影響を与え得る。特に2種のモノクローナル抗体を
使用するイムノアッセイにおいて、患者をさらに治療す
るにあたって重大な結果を招くような大きな測定誤差が
起こり得る(Kinders及びHass (1990) Eur. J. Cancer 2
6 (5), 647-648; Boscato及びStuart (1988) Clin. Che
m. 34 (1), 27-33)。これらの干渉因子の多くはHAMA(ヒ
ト抗マウス抗体)に分類され得、これは試験されるサン
プル中に存在する抗体であり、試薬として使用される特
異的な抗体に対するものである。HAMA干渉の呼称は、マ
ウス免疫グロブリンとの接触によっておこるものではな
い抗体干渉、またはマウス免疫グロブリンに厳密に特異
的でない抗体干渉について使用されることも多い。この
HAMA干渉により、アナライトが存在しないにもかかわら
ず、例えば、通常のサンドイッチ検定において、固相に
結合した抗体の標識された検出される抗体との非特異的
架橋が起こり得る。そしてその結果として偽陽性シグナ
ルが生じる。
【０００６】この問題はより重大なものとなっており、
これは最近腫瘍の診断と治療において免疫シンチグラフ
ィーがますます頻繁に使用されるようになっていること
による。この目的のために放射能により標識されたモノ
クローナル抗体が患者の血流中に注射される。そして標
識された抗体は関連する腫瘍組織に特異的に結合する。
その後に放射能を例えばシンチレーションカメラにより
測定することにより、腫瘍の位置を正確に決定すること
ができる。免疫学的刺激療法は、モノクローナル抗体に
よるものについても、患者の組織中の腫瘍の制御のため
の腫瘍特異的抗体の形成を刺激するために頻繁に使用さ
れている。これらの方法を使用する場合、上記したよう
に、非常に高く部分的に非常に特異的なHAMA力価が高い
頻度で患者血清中に生じる(例えばKath. et al. (1996)
Oncology 2, 287-296; Holz et al. (1996) Clin. Imm
unther. 5 (3), 214-222;White et al. (1997) Europ.
J. of Cancer 33(5), 40; Baum et al. (1993) Hybrido
ma 12(5), 583-589; Donnerstag et al. (1995) Int.
J. Oncology 6, 853-858; Livingston et al. (1995) V
accine Research 4(2), 87-94; Jeweid et al. (1996)
Cancer 78 (1), 157-168参照)。それらはまた、キメラ
抗体を使用する試験においても干渉を引き起こし得る。
ドイツで結腸癌の腫瘍治療において承認された抗体の重
要な例は抗体17-1Aであり市販品としてはPanorexという
名称が付けられている(Kath et al. (1996)、上出; Hol
z et al. (1996)、上出)。さらに、臨床試験において使
用されている抗体のリストには、承認される可能性が非
常に高い抗体を含む多くの別の治療剤が含まれている。
CEA、CA125及びCA72.4に対する抗体が免疫学的シンチグ
ラフィーにおいてすでに臨床的に使用されており、やは
り使用される頻度が高まるであろうと予想されている。
これは最近腫瘍の診断と治療において免疫シンチグラフ
ィーがますます頻繁に使用されるようになっていること
による。この目的のために放射能により標識されたモノ
クローナル抗体が患者の血流中に注射される。そして標
識された抗体は関連する腫瘍組織に特異的に結合する。
その後に放射能を例えばシンチレーションカメラにより
測定することにより、腫瘍の位置を正確に決定すること
ができる。免疫学的刺激療法は、モノクローナル抗体に
よるものについても、患者の組織中の腫瘍の制御のため
の腫瘍特異的抗体の形成を刺激するために頻繁に使用さ
れている。これらの方法を使用する場合、上記したよう
に、非常に高く部分的に非常に特異的なHAMA力価が高い
頻度で患者血清中に生じる(例えばKath. et al. (1996)
Oncology 2, 287-296; Holz et al. (1996) Clin. Imm
unther. 5 (3), 214-222;White et al. (1997) Europ.
J. of Cancer 33(5), 40; Baum et al. (1993) Hybrido
ma 12(5), 583-589; Donnerstag et al. (1995) Int.
J. Oncology 6, 853-858; Livingston et al. (1995) V
accine Research 4(2), 87-94; Jeweid et al. (1996)
Cancer 78 (1), 157-168参照)。それらはまた、キメラ
抗体を使用する試験においても干渉を引き起こし得る。
ドイツで結腸癌の腫瘍治療において承認された抗体の重
要な例は抗体17-1Aであり市販品としてはPanorexという
名称が付けられている(Kath et al. (1996)、上出; Hol
z et al. (1996)、上出)。さらに、臨床試験において使
用されている抗体のリストには、承認される可能性が非
常に高い抗体を含む多くの別の治療剤が含まれている。
CEA、CA125及びCA72.4に対する抗体が免疫学的シンチグ
ラフィーにおいてすでに臨床的に使用されており、やは
り使用される頻度が高まるであろうと予想されている。
【０００７】これらの干渉因子の最新技術による除去に
は、試験において試薬として使用される抗体と同じ動物
種の系統から誘導された非特異的免疫グロブリンまたは
そのフラグメントがよく使用される。すなわち、代替の
結合部位が干渉因子に提供され、そこにそれらが取り込
まれ、アナライトと抗体の間の特異的免疫反応が阻害さ
れないようにすることができる。試薬としてモノクロー
ナルマウス抗体を使用するイムノアッセイにおける非特
異的反応の除去のためのマウスまたはラットそれぞれの
血清、及び腹水の添加がEP-A-O 174026に記載されてい
る。そのような干渉を回避する別の可能性は、マウスか
ら誘導された精製モノクローナルFabフラグメントまた
はIgG分子の添加であり、これは米国特許第4,914,040号
によれば、特に重合された形態で良好な抑制効果を発揮
するとされている。
は、試験において試薬として使用される抗体と同じ動物
種の系統から誘導された非特異的免疫グロブリンまたは
そのフラグメントがよく使用される。すなわち、代替の
結合部位が干渉因子に提供され、そこにそれらが取り込
まれ、アナライトと抗体の間の特異的免疫反応が阻害さ
れないようにすることができる。試薬としてモノクロー
ナルマウス抗体を使用するイムノアッセイにおける非特
異的反応の除去のためのマウスまたはラットそれぞれの
血清、及び腹水の添加がEP-A-O 174026に記載されてい
る。そのような干渉を回避する別の可能性は、マウスか
ら誘導された精製モノクローナルFabフラグメントまた
はIgG分子の添加であり、これは米国特許第4,914,040号
によれば、特に重合された形態で良好な抑制効果を発揮
するとされている。
【０００８】CEAの検出についての偽陽性反応を避ける
ために、異なるクラスのIgG分子(IgG1、IgG2a、IgG2b)
の混合物の添加がWO 91/16627において推奨されてい
る。しかし、既知量で一定の品質を有する種々の免疫グ
ロブリン調製物を用意することは多くの実験時間を必要
とし、またこれは主として抗体の定常領域に関するもの
である。
ために、異なるクラスのIgG分子(IgG1、IgG2a、IgG2b)
の混合物の添加がWO 91/16627において推奨されてい
る。しかし、既知量で一定の品質を有する種々の免疫グ
ロブリン調製物を用意することは多くの実験時間を必要
とし、またこれは主として抗体の定常領域に関するもの
である。
【０００９】抗体の定常部における干渉ポテンシャルの
減少は、そのままの免疫グロブリンの代わりにFabフラ
グメントを使用することによっても得られ、これは主と
して起こるFc干渉はこの場合Fc部の欠損のために起こる
機会がないからである。最適な形態は、1つのマウス及
び1つのヒト部分からなるFv領域を有するヒト化抗体で
あり、可変部においても干渉に対する感受性をさらに減
少させ得る(Kuroki et al. (1995) J. of Immunolog. M
ethods 180, 81-91)。可変マウス領域とヒト定常領域を
有するキメラ抗体の使用も、診断試験における干渉に対
する感受性を低下させ得る。
減少は、そのままの免疫グロブリンの代わりにFabフラ
グメントを使用することによっても得られ、これは主と
して起こるFc干渉はこの場合Fc部の欠損のために起こる
機会がないからである。最適な形態は、1つのマウス及
び1つのヒト部分からなるFv領域を有するヒト化抗体で
あり、可変部においても干渉に対する感受性をさらに減
少させ得る(Kuroki et al. (1995) J. of Immunolog. M
ethods 180, 81-91)。可変マウス領域とヒト定常領域を
有するキメラ抗体の使用も、診断試験における干渉に対
する感受性を低下させ得る。
【００１０】最新の技術によれば、タンパク質、及び特
に検出試薬として使用される抗体と免疫学的に関連する
抗体を添加して、検出におけるアナライトの非特異的な
増加または減少した値を回避することも記載されている
(EP-A-O 296 544)。使用される試薬抗体に加えられる抗
体の類似性により、これらの抗体に干渉する物質が選択
的に捕捉される。抑制抗体を提供するために、使用され
る試薬抗体の抗原結合構造を切断するか、相補的な抗原
構造により抗原結合構造をブロックするか、突然変異に
よって使用される試薬抗体の抗原構造を変えるか、また
は同じサブクラスの抗イディオタイプ抗体を使用するこ
とがEP-A-O 296 544において推奨されている。しかし、
最新技術の方法によっても、それまでに免疫療法により
治療された患者のサンプルにおいて観察される干渉を過
度の実験なしに排除することはできず、適用された治療
抗体により非常に個別的である。
に検出試薬として使用される抗体と免疫学的に関連する
抗体を添加して、検出におけるアナライトの非特異的な
増加または減少した値を回避することも記載されている
(EP-A-O 296 544)。使用される試薬抗体に加えられる抗
体の類似性により、これらの抗体に干渉する物質が選択
的に捕捉される。抑制抗体を提供するために、使用され
る試薬抗体の抗原結合構造を切断するか、相補的な抗原
構造により抗原結合構造をブロックするか、突然変異に
よって使用される試薬抗体の抗原構造を変えるか、また
は同じサブクラスの抗イディオタイプ抗体を使用するこ
とがEP-A-O 296 544において推奨されている。しかし、
最新技術の方法によっても、それまでに免疫療法により
治療された患者のサンプルにおいて観察される干渉を過
度の実験なしに排除することはできず、適用された治療
抗体により非常に個別的である。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、アナライトの検出、特に腫瘍マーカーの検出のため
の改善された方法であって、HAMAのような非特異的物質
による干渉を大幅に回避し、最新技術の方法より優れた
方法を提供することであった。
は、アナライトの検出、特に腫瘍マーカーの検出のため
の改善された方法であって、HAMAのような非特異的物質
による干渉を大幅に回避し、最新技術の方法より優れた
方法を提供することであった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この目的は、サンプル中
のアナライトの検出のための新規な免疫学的方法によっ
て達成され、該方法においては、干渉を減少させるため
に、検出抗体または免疫学的療法もしくはシンチグラフ
ィーに使用される抗体の可変ドメインのフレームワーク
領域から誘導されるペプチド配列を含む物質が試験調製
物に加えられる。特に、使用される物質は、イムノアッ
セイにおいて試薬として使用される特異的検出抗体の少
なくとも1種のFv領域にある配列及び／または構造的特
徴を含み、または治療/免疫シンチグラフィーの配列に
対応する配列及び／または構造的特徴を含み、HAMAによ
る干渉をほぼ完全に回避する。使用する物質が特異的な
1種以上の抗体の重鎖のフレームワーク1またはフレーム
ワーク3に存在する配列または構造的特徴を含む場合、
特に良好な抑制効果が観察できる。
のアナライトの検出のための新規な免疫学的方法によっ
て達成され、該方法においては、干渉を減少させるため
に、検出抗体または免疫学的療法もしくはシンチグラフ
ィーに使用される抗体の可変ドメインのフレームワーク
領域から誘導されるペプチド配列を含む物質が試験調製
物に加えられる。特に、使用される物質は、イムノアッ
セイにおいて試薬として使用される特異的検出抗体の少
なくとも1種のFv領域にある配列及び／または構造的特
徴を含み、または治療/免疫シンチグラフィーの配列に
対応する配列及び／または構造的特徴を含み、HAMAによ
る干渉をほぼ完全に回避する。使用する物質が特異的な
1種以上の抗体の重鎖のフレームワーク1またはフレーム
ワーク3に存在する配列または構造的特徴を含む場合、
特に良好な抑制効果が観察できる。
【００１３】
【発明の実施の形態】さらに説明するため、図1に種々
の抗体の可変領域の重鎖配列を上から下に並べたものを
挙げる。フレームワーク領域1(アミノ酸位置1〜30)にお
いては挙げた腫瘍抗体(OC125、B72.3、CD4及びPSA-M66)
の間で非常に高い相同性が見られ、広範囲に同一性さえ
も見られる。フレームワーク領域3(アミノ酸位置69〜10
0)についても同様である。この場合、単一の腫瘍抗体の
可変領域の重鎖配列における相同性の程度も高い。しか
し、腫瘍抗体の配列と、非腫瘍抗体MAB33及びTSH抗体(T
SH=甲状腺刺激ホルモン)のフレームワーク領域1及び3の
それぞれの配列との間の相同性は同等に低い。抗体B72.
3は、Xiang et al. 1990, Mol. Immunol. 27, p809-817
並びにJ. Immunology (1993), 151, 6559-6568に記載さ
れ、抗体MAB33は、Buckel et al. 1987, Gene 51, 13-1
9に記載されており、抗体TSH-A8はEP-A-O378 175に、抗
体OC125はTumor Biology (1996), 17, (1996), 196-219
及び325-331、並びにHybridoma (1994) 13(5) 359-365
に記載されている。
の抗体の可変領域の重鎖配列を上から下に並べたものを
挙げる。フレームワーク領域1(アミノ酸位置1〜30)にお
いては挙げた腫瘍抗体(OC125、B72.3、CD4及びPSA-M66)
の間で非常に高い相同性が見られ、広範囲に同一性さえ
も見られる。フレームワーク領域3(アミノ酸位置69〜10
0)についても同様である。この場合、単一の腫瘍抗体の
可変領域の重鎖配列における相同性の程度も高い。しか
し、腫瘍抗体の配列と、非腫瘍抗体MAB33及びTSH抗体(T
SH=甲状腺刺激ホルモン)のフレームワーク領域1及び3の
それぞれの配列との間の相同性は同等に低い。抗体B72.
3は、Xiang et al. 1990, Mol. Immunol. 27, p809-817
並びにJ. Immunology (1993), 151, 6559-6568に記載さ
れ、抗体MAB33は、Buckel et al. 1987, Gene 51, 13-1
9に記載されており、抗体TSH-A8はEP-A-O378 175に、抗
体OC125はTumor Biology (1996), 17, (1996), 196-219
及び325-331、並びにHybridoma (1994) 13(5) 359-365
に記載されている。
【００１４】最新の技術によれば、抗体の免疫学的関連
は、抗体の可変領域における配列相同性に帰するとは認
められていない。特に免疫学的シンチグラフィーまたは
やはり腫瘍抗原指向モノクローナル抗体による免疫学的
刺激療法により非常に高く特異的なHAMA力価を示す患者
サンプルにおけるHAMA干渉については、本発明の溶液は
最新の技術のものよりも優れており、これはそのような
モノクローナル抗体による治療が、特に種々の腫瘍マー
カー試験において試験されるサンプル中で、イディオタ
イプによるものではないが、それらの間では類似した特
別なHAMA干渉を生じることによる。
は、抗体の可変領域における配列相同性に帰するとは認
められていない。特に免疫学的シンチグラフィーまたは
やはり腫瘍抗原指向モノクローナル抗体による免疫学的
刺激療法により非常に高く特異的なHAMA力価を示す患者
サンプルにおけるHAMA干渉については、本発明の溶液は
最新の技術のものよりも優れており、これはそのような
モノクローナル抗体による治療が、特に種々の腫瘍マー
カー試験において試験されるサンプル中で、イディオタ
イプによるものではないが、それらの間では類似した特
別なHAMA干渉を生じることによる。
【００１５】抗体のフレームワーク領域は分子の可変部
(Fv)に位置するが、抗原結合には実際には参加しない。
これらは抗体の可変部の特徴的な折り畳みに必須であ
り、抗原結合部位のフレームワークと構造を維持する
(例えばRoitt et al. (1989) Immunology, Gower Medic
al Publishing, London, New York, chapter 7, Antige
nRecognitionを参照)。
(Fv)に位置するが、抗原結合には実際には参加しない。
これらは抗体の可変部の特徴的な折り畳みに必須であ
り、抗原結合部位のフレームワークと構造を維持する
(例えばRoitt et al. (1989) Immunology, Gower Medic
al Publishing, London, New York, chapter 7, Antige
nRecognitionを参照)。
【００１６】本発明の方法のためには、抑制物質として
抗体が好ましく使用される。抗体及びそのフラグメント
であって、それらのフレームワーク領域のアミノ酸配列
が、試薬として使用される検出抗体または治療もしくは
免疫学的シンチグラフィーに必要とされる抗体の配列に
対応するものであるものの使用が非常に適していること
が判明した。
抗体が好ましく使用される。抗体及びそのフラグメント
であって、それらのフレームワーク領域のアミノ酸配列
が、試薬として使用される検出抗体または治療もしくは
免疫学的シンチグラフィーに必要とされる抗体の配列に
対応するものであるものの使用が非常に適していること
が判明した。
【００１７】モノクローナル抗体B72.3(J. Immunology
(1993), 151, 6559-6568)及びOC125(Tumor Biology (19
96), 17, 196-219及び325-331; Hybridoma (1994) 13
(5),359-365)が干渉を減少させるために特に好ましく使
用される(ISOBM report: Tumor Biology 1996; 17:196-
219も参照)。抗体B72.3及びOC125のものに等価な構造的
特徴または結合特性を示す抗体も干渉の減少のために使
用することができる。使用する抗体の抑制効果には、フ
レームワーク領域1または3におけるアミノ酸配列及び折
り畳み構造が必須である。それは図1に挙げた配列に対
応するか、少なくともそれに非常に相同なものでなけれ
ばならない。抑制抗体を使用したときに抑制効果が観察
することができる場合、相同性は十分なものとされる。
原則として、フレームワーク領域1及び／または3におい
て、配列番号1〜8に挙げたアミノ酸配列のうちの1種を
有する抗体はいずれも干渉を減少させるのに適してい
る。干渉の減少のために使用する抗体の起源と生産は任
意に選択することができる。モノクローナル抗体は、腹
水原料から得ることができ、または当業者に公知の方法
に従ってバイオリアクター中で製造することができる。
抑制抗体は検出抗体と同じ生物から誘導することができ
るが、そうしなければならないということはない。
(1993), 151, 6559-6568)及びOC125(Tumor Biology (19
96), 17, 196-219及び325-331; Hybridoma (1994) 13
(5),359-365)が干渉を減少させるために特に好ましく使
用される(ISOBM report: Tumor Biology 1996; 17:196-
219も参照)。抗体B72.3及びOC125のものに等価な構造的
特徴または結合特性を示す抗体も干渉の減少のために使
用することができる。使用する抗体の抑制効果には、フ
レームワーク領域1または3におけるアミノ酸配列及び折
り畳み構造が必須である。それは図1に挙げた配列に対
応するか、少なくともそれに非常に相同なものでなけれ
ばならない。抑制抗体を使用したときに抑制効果が観察
することができる場合、相同性は十分なものとされる。
原則として、フレームワーク領域1及び／または3におい
て、配列番号1〜8に挙げたアミノ酸配列のうちの1種を
有する抗体はいずれも干渉を減少させるのに適してい
る。干渉の減少のために使用する抗体の起源と生産は任
意に選択することができる。モノクローナル抗体は、腹
水原料から得ることができ、または当業者に公知の方法
に従ってバイオリアクター中で製造することができる。
抑制抗体は検出抗体と同じ生物から誘導することができ
るが、そうしなければならないということはない。
【００１８】本発明によれば、特に腫瘍マーカーの検出
方法において、HAMA干渉を大幅に減少させ得る。腫瘍抗
原はそのアミノ酸配列及び構造においてかなり異なって
おり、従って本発明の抑制剤による種々の腫瘍マーカー
試験の干渉の減少は驚くべきことである。驚くべきこと
に、それどころか1種の配列相同試薬により種々の腫瘍
マーカー試験における干渉を抑制することが可能であ
る。従って本発明の主題の1つは、干渉が減少した腫瘍
マーカーの検出のための免疫学的方法であって、該方法
は、検出される抗体または免疫療法もしくはシンチグラ
フィーのために使用される抗体の可変ドメインのフレー
ムワーク領域から誘導されるペプチド配列を含む少なく
とも1種の物質、好ましくは抗体を試験調製物に添加す
ることによる。腫瘍マーカーCA125、CA15-3、CA19-9、C
EA、PSA(遊離及び複合体の形態)及びAFPの検出は、好ま
しく抑制される試験に属する。本発明によれば、腫瘍疾
患に関連しないアナライト、例えば心臓血管疾患マーカ
ー(トロポニンT またはミオグロビン)を検出する方法に
おいても非常によく抑制される。
方法において、HAMA干渉を大幅に減少させ得る。腫瘍抗
原はそのアミノ酸配列及び構造においてかなり異なって
おり、従って本発明の抑制剤による種々の腫瘍マーカー
試験の干渉の減少は驚くべきことである。驚くべきこと
に、それどころか1種の配列相同試薬により種々の腫瘍
マーカー試験における干渉を抑制することが可能であ
る。従って本発明の主題の1つは、干渉が減少した腫瘍
マーカーの検出のための免疫学的方法であって、該方法
は、検出される抗体または免疫療法もしくはシンチグラ
フィーのために使用される抗体の可変ドメインのフレー
ムワーク領域から誘導されるペプチド配列を含む少なく
とも1種の物質、好ましくは抗体を試験調製物に添加す
ることによる。腫瘍マーカーCA125、CA15-3、CA19-9、C
EA、PSA(遊離及び複合体の形態)及びAFPの検出は、好ま
しく抑制される試験に属する。本発明によれば、腫瘍疾
患に関連しないアナライト、例えば心臓血管疾患マーカ
ー(トロポニンT またはミオグロビン)を検出する方法に
おいても非常によく抑制される。
【００１９】用語「抗体」は、ポリクローナルまたはモ
ノクローナル抗体を意味する。これは抗体全体、並びに
イムノアッセイ及びその他の用途に通常使用されるそれ
らのフラグメント、例えばF(ab)'2、Fab'またはFabフラ
グメントも意味する。抗体は当業者に公知の方法により
生産され、また例えば遺伝子操作によって生産された抗
体であってもよい。干渉の減少のために使用する全ての
物質が検出抗体の可変ドメインFvのフレームワーク領域
から得た1種のペプチド配列を含むことが重要である。
ノクローナル抗体を意味する。これは抗体全体、並びに
イムノアッセイ及びその他の用途に通常使用されるそれ
らのフラグメント、例えばF(ab)'2、Fab'またはFabフラ
グメントも意味する。抗体は当業者に公知の方法により
生産され、また例えば遺伝子操作によって生産された抗
体であってもよい。干渉の減少のために使用する全ての
物質が検出抗体の可変ドメインFvのフレームワーク領域
から得た1種のペプチド配列を含むことが重要である。
【００２０】用語「検出抗体」は、検出試薬として試験
で使用される免疫グロブリン及びそのコンジュゲートを
いう。通常のサンドイッチアッセイの場合、固相に結合
され、アナライトに特異的に結合する抗体、ならびに一
方でアナライトに特異的に結合し、他方で標識を有する
検出抗体が検出抗体に属する。標識の検出に別の抗体が
必要である場合(例えば酵素標識された抗ジゴキシゲニ
ン抗体で検出されるジゴキシゲニン標識の場合等)、こ
れらも検出抗体という。
で使用される免疫グロブリン及びそのコンジュゲートを
いう。通常のサンドイッチアッセイの場合、固相に結合
され、アナライトに特異的に結合する抗体、ならびに一
方でアナライトに特異的に結合し、他方で標識を有する
検出抗体が検出抗体に属する。標識の検出に別の抗体が
必要である場合(例えば酵素標識された抗ジゴキシゲニ
ン抗体で検出されるジゴキシゲニン標識の場合等)、こ
れらも検出抗体という。
【００２１】本発明によれば、フレームワーク領域の1
またはいくつかのフラグメント、特に免疫グロブリン重
鎖のFvドメインのフレームワーク領域1及び3のフラグメ
ントも抑制物質として使用することができる。これらの
フラグメントは、好ましくは、無傷の抗体の酵素消化、
または当業者に公知の方法による化学反応で合成するこ
とができるペプチドである。MAB OC125、B72.3、PSAま
たはCD4のフレームワーク領域1及び3からのペプチド配
列を含むペプチドは、免疫学的方法の干渉の減少のため
に使用する物質として適している。
またはいくつかのフラグメント、特に免疫グロブリン重
鎖のFvドメインのフレームワーク領域1及び3のフラグメ
ントも抑制物質として使用することができる。これらの
フラグメントは、好ましくは、無傷の抗体の酵素消化、
または当業者に公知の方法による化学反応で合成するこ
とができるペプチドである。MAB OC125、B72.3、PSAま
たはCD4のフレームワーク領域1及び3からのペプチド配
列を含むペプチドは、免疫学的方法の干渉の減少のため
に使用する物質として適している。
【００２２】フレームワーク領域1から： QVQLQQSGPEASVKMSCKASGYIFT(配列番号1、MAB OC125か
ら) QVQLQQSDAEASVKISCKASGYTFT(配列番号2、MAB B72.3か
ら) QVQLQQSGAEASVKISCKATGYTFS(配列番号3、MAB <PSA>M66
から) QVHLQQSGPEPSVKMSCKASGYTFT(配列番号4、MAB <CD4>か
ら) フレームワーク-領域3から； RATLTVDKSSSTAYMQLNSLT(配列番号5、MAB OC125から) KATLTADKSSSTAYMQLNSLT(配列番号6、MAB B72.3から) RATFTADSSSNTAFMEFGSLT(配列番号7、MAB <PSA>M66から) KAILTADKSSSTAYMEFSSLT(配列番号8、MAB <CD4>から)
ら) QVQLQQSDAEASVKISCKASGYTFT(配列番号2、MAB B72.3か
ら) QVQLQQSGAEASVKISCKATGYTFS(配列番号3、MAB <PSA>M66
から) QVHLQQSGPEPSVKMSCKASGYTFT(配列番号4、MAB <CD4>か
ら) フレームワーク-領域3から； RATLTVDKSSSTAYMQLNSLT(配列番号5、MAB OC125から) KATLTADKSSSTAYMQLNSLT(配列番号6、MAB B72.3から) RATFTADSSSNTAFMEFGSLT(配列番号7、MAB <PSA>M66から) KAILTADKSSSTAYMEFSSLT(配列番号8、MAB <CD4>から)
【００２３】少なくとも6つのアミノ酸長を有する前に
挙げたペプチドの部分配列も干渉を減少させるのに適し
ている。これらのペプチド配列は、単離された形態で存
在する必要はない。これらはまた、抗体の可変部から誘
導されたものではない別のアミノ酸配列が隣接していて
もよい。また、これらのペプチドは炭水化物または脂質
残基が隣接していてもよい。ただし、修飾条件は、抑制
効果が維持され、修飾自体がイムノアッセイにおいて干
渉を引き起こさないものである。
挙げたペプチドの部分配列も干渉を減少させるのに適し
ている。これらのペプチド配列は、単離された形態で存
在する必要はない。これらはまた、抗体の可変部から誘
導されたものではない別のアミノ酸配列が隣接していて
もよい。また、これらのペプチドは炭水化物または脂質
残基が隣接していてもよい。ただし、修飾条件は、抑制
効果が維持され、修飾自体がイムノアッセイにおいて干
渉を引き起こさないものである。
【００２４】また、干渉を減少させるために使用するペ
プチドが対応する配列をいくつか含み、すなわち多量体
形態であり、従ってポリハプテンとして使用することが
できるということも考えられる。これはポリハプテンの
製造のために本発明のペプチドをいくつか1つの担体に
結合することを意味する。異なる本発明のペプチドを1
つの担体に結合することもできる。それ自体免疫学的反
応に参加しない巨大分子、例えばウシ血清アルブミンの
ようなより大きいタンパク質、ラテックス粒子、ポリス
チレン、金またはデキストランを担体として使用するこ
とができる。ポリハプテンの製造はWO 96/03652に記載
された方法に類似したものとし得る。
プチドが対応する配列をいくつか含み、すなわち多量体
形態であり、従ってポリハプテンとして使用することが
できるということも考えられる。これはポリハプテンの
製造のために本発明のペプチドをいくつか1つの担体に
結合することを意味する。異なる本発明のペプチドを1
つの担体に結合することもできる。それ自体免疫学的反
応に参加しない巨大分子、例えばウシ血清アルブミンの
ようなより大きいタンパク質、ラテックス粒子、ポリス
チレン、金またはデキストランを担体として使用するこ
とができる。ポリハプテンの製造はWO 96/03652に記載
された方法に類似したものとし得る。
【００２５】本発明の干渉を減少させるための物質の利
点は、HAMA干渉の除去のための時間とコストのかかるサ
ンプルの前処理、例えばPEG沈降、プロテインA/Gクロマ
トグラフィー、熱処理等を省略することができるという
ことである。
点は、HAMA干渉の除去のための時間とコストのかかるサ
ンプルの前処理、例えばPEG沈降、プロテインA/Gクロマ
トグラフィー、熱処理等を省略することができるという
ことである。
【００２６】本発明によれば、試験手順及び試験フォー
マットは、原則として任意に選択できる。当業者に公知
の均質及び不均質法が考えられる。好ましい試験フォー
マットは、固相に直接または間接的に結合される1種の
特異的結合パートナーを使用する不均質フォーマットで
ある。腫瘍マーカー試験において好ましく使用されるサ
ンドイッチフォーマットにおける通常の抗原検出がその
例として挙げられる。サンドイッチフォーマットにおい
ては、アナライト(本発明の場合は抗原)が固相に結合し
た抗体と標識抗体との間にサンドイッチのように結合さ
れる。標識は、液相から固相を分離した後、いずれかの
相において検出される。
マットは、原則として任意に選択できる。当業者に公知
の均質及び不均質法が考えられる。好ましい試験フォー
マットは、固相に直接または間接的に結合される1種の
特異的結合パートナーを使用する不均質フォーマットで
ある。腫瘍マーカー試験において好ましく使用されるサ
ンドイッチフォーマットにおける通常の抗原検出がその
例として挙げられる。サンドイッチフォーマットにおい
ては、アナライト(本発明の場合は抗原)が固相に結合し
た抗体と標識抗体との間にサンドイッチのように結合さ
れる。標識は、液相から固相を分離した後、いずれかの
相において検出される。
【００２７】別の不均質試験法の例は、固相に結合した
抗原に結合したアナライト抗体の間接的な検出である。
この場合抗体は、標識された別の抗体がアナライト抗体
に結合することによって検出される。
抗原に結合したアナライト抗体の間接的な検出である。
この場合抗体は、標識された別の抗体がアナライト抗体
に結合することによって検出される。
【００２８】本発明により抑制することができる別の試
験フォーマットは、互いに特異的な2種の結合パートナ
ーまたは抗体によって形成される1種の固相結合した複
合体による競合的な試験手順であり、この場合、固相に
直接結合されないパートナーが標識される。試験の要請
に従い抗原または抗体であるアナライトは、その濃度に
従い複合体において標識された結合パートナーを置換す
る。固相を液相から分離した後に、標識をいずれかの相
において検出する。この場合も、本発明の抑制物質は、
検出試薬として使用される結合パートナー/抗体に対す
る干渉サンプル物質の非特異的な結合をブロックし、可
能な限り誤った試験結果を回避する。干渉を減少させる
ために使用されるサンプル調製物における抗体の最大濃
度は、抗体の水性溶媒中の溶解性のみによって決まる。
約10μg/ml〜40μg/mlの最小濃度、及び約2 mg/ml、好
ましくは250 μg/mlの上限の抗体が適当であることが判
った。
験フォーマットは、互いに特異的な2種の結合パートナ
ーまたは抗体によって形成される1種の固相結合した複
合体による競合的な試験手順であり、この場合、固相に
直接結合されないパートナーが標識される。試験の要請
に従い抗原または抗体であるアナライトは、その濃度に
従い複合体において標識された結合パートナーを置換す
る。固相を液相から分離した後に、標識をいずれかの相
において検出する。この場合も、本発明の抑制物質は、
検出試薬として使用される結合パートナー/抗体に対す
る干渉サンプル物質の非特異的な結合をブロックし、可
能な限り誤った試験結果を回避する。干渉を減少させる
ために使用されるサンプル調製物における抗体の最大濃
度は、抗体の水性溶媒中の溶解性のみによって決まる。
約10μg/ml〜40μg/mlの最小濃度、及び約2 mg/ml、好
ましくは250 μg/mlの上限の抗体が適当であることが判
った。
【００２９】本発明の物質の他に、必要に応じて別の抑
制手段を使用することができる。そのような手段の1つ
は、例えばMAB33(Boehringer Mannheim社、ドイツ、番
号1200941)の添加、または同じ効果を有する他の抗体、
ポリMAB33(ポリマーマウスlgG、Boehringer Mannheim
社、ドイツ、番号1368 338)、RSA、塩、界面活性剤等の
添加である。
制手段を使用することができる。そのような手段の1つ
は、例えばMAB33(Boehringer Mannheim社、ドイツ、番
号1200941)の添加、または同じ効果を有する他の抗体、
ポリMAB33(ポリマーマウスlgG、Boehringer Mannheim
社、ドイツ、番号1368 338)、RSA、塩、界面活性剤等の
添加である。
【００３０】液相における試験試薬によるいわゆる湿式
試験の他に、アナライトの免疫学的検出に適当な他の通
常の乾式試験フォーマットはいずれも使用することがで
きる。例えばEP-A-9 186 799に記載されたようなこれら
の乾式試験または試験ストリップにおいては、試験成分
を1つの担体上に適用する。この場合、免疫学的反応の
前に本発明の抑制剤を乾燥した試験ストリップに適用す
る。
試験の他に、アナライトの免疫学的検出に適当な他の通
常の乾式試験フォーマットはいずれも使用することがで
きる。例えばEP-A-9 186 799に記載されたようなこれら
の乾式試験または試験ストリップにおいては、試験成分
を1つの担体上に適用する。この場合、免疫学的反応の
前に本発明の抑制剤を乾燥した試験ストリップに適用す
る。
【００３１】好ましくは、本発明の抑制剤は、できるだ
け早く該抑制剤と干渉非特異的物質との反応を可能とす
るために、検出試薬として使用される結合パートナーよ
りも前またはそれと同時にサンプルに加えるべきであ
る。
け早く該抑制剤と干渉非特異的物質との反応を可能とす
るために、検出試薬として使用される結合パートナーよ
りも前またはそれと同時にサンプルに加えるべきであ
る。
【００３２】当業者に公知の通常の生物学的な液体はい
ずれも本発明により抑制されるイムノアッセイのサンプ
ルとして使用することができる。サンプルとして好まし
い物質は、全血、血清、血漿、尿、唾液等の体液であ
る。
ずれも本発明により抑制されるイムノアッセイのサンプ
ルとして使用することができる。サンプルとして好まし
い物質は、全血、血清、血漿、尿、唾液等の体液であ
る。
【００３３】本発明の別の主題は、検出される抗体また
は免疫療法もしくはシンチグラフィーのために使用され
る抗体の可変ドメインのフレームワーク領域から得たペ
プチド配列を含む少なくとも1種の物質を含む抑制剤で
ある。抑制剤の別の成分として、当業者に公知の緩衝
液、塩及び界面活性剤が挙げられる。抑制薬は、液体、
水性剤または凍結乾燥品の形態とすることができる。
は免疫療法もしくはシンチグラフィーのために使用され
る抗体の可変ドメインのフレームワーク領域から得たペ
プチド配列を含む少なくとも1種の物質を含む抑制剤で
ある。抑制剤の別の成分として、当業者に公知の緩衝
液、塩及び界面活性剤が挙げられる。抑制薬は、液体、
水性剤または凍結乾燥品の形態とすることができる。
【００３４】本発明の別の主題は、イムノアッセイの干
渉を減少させるための方法であって、該方法において特
にHAMA効果の抑制のために、検出される抗体または免疫
療法もしくはシンチグラフィーに使用される抗体の可変
ドメインのフレームワーク領域から得たペプチド配列を
含む物質を試験調製物に加える。
渉を減少させるための方法であって、該方法において特
にHAMA効果の抑制のために、検出される抗体または免疫
療法もしくはシンチグラフィーに使用される抗体の可変
ドメインのフレームワーク領域から得たペプチド配列を
含む物質を試験調製物に加える。
【００３５】
種々の抑制試薬によるCA125試験の干渉の減少 CA 125の検出は、Boehringer Mannheim社、ドイツのEnz
ymun-Test(登録商標)CA 125 II(番号1 289 004)にパッ
ケージされた説明書に従って行う。試験原理は、ストレ
プトアビジン法に基づく1段階サンドイッチELISAであ
る。CA125上の異なるエピトープを特異的に認識する2種
のCA125特異的モノクローナル抗体を使用する。抗体の1
つをビオチンで標識し、他の抗体をペルオキシダーゼで
標識する。ビオチン化抗CA125抗体とペルオキシダーゼ
(POD)で標識された抗CA125抗体を含むインキュベーショ
ン溶液とともに、サンプルをストレプトアビジンで被覆
したプラスチックチューブに入れる。インキュベーショ
ンの間にビオチン化抗体は固相に結合する。サンプル中
に存在するCA125はビオチン化抗体に結合する。PODで標
識された抗体は、ビオチン化抗体に結合したCA125に結
合する。固相に結合したサンドイッチ複合体は、洗浄段
階の後に指示反応によって検出する。このためにABTS
(登録商標、2,2'-アジノ-ジ-[3-エチル-ベンゾチアゾリ
ン-スルホン酸(6)]-ジアンモニウム塩)及びH202を含む
基質-クロモゲン溶液を調製物に加える。ペルオキシダ
ーゼの酵素活性により、そして結合したPOD標識抗体の
量に従い色素が形成され、これを測光測定する。ビオチ
ン化抗体とともに、40μg/mlの最新技術の種々の抑制剤
及び比較のため、本発明の抑制試薬を試験調製物に加え
る。
ymun-Test(登録商標)CA 125 II(番号1 289 004)にパッ
ケージされた説明書に従って行う。試験原理は、ストレ
プトアビジン法に基づく1段階サンドイッチELISAであ
る。CA125上の異なるエピトープを特異的に認識する2種
のCA125特異的モノクローナル抗体を使用する。抗体の1
つをビオチンで標識し、他の抗体をペルオキシダーゼで
標識する。ビオチン化抗CA125抗体とペルオキシダーゼ
(POD)で標識された抗CA125抗体を含むインキュベーショ
ン溶液とともに、サンプルをストレプトアビジンで被覆
したプラスチックチューブに入れる。インキュベーショ
ンの間にビオチン化抗体は固相に結合する。サンプル中
に存在するCA125はビオチン化抗体に結合する。PODで標
識された抗体は、ビオチン化抗体に結合したCA125に結
合する。固相に結合したサンドイッチ複合体は、洗浄段
階の後に指示反応によって検出する。このためにABTS
(登録商標、2,2'-アジノ-ジ-[3-エチル-ベンゾチアゾリ
ン-スルホン酸(6)]-ジアンモニウム塩)及びH202を含む
基質-クロモゲン溶液を調製物に加える。ペルオキシダ
ーゼの酵素活性により、そして結合したPOD標識抗体の
量に従い色素が形成され、これを測光測定する。ビオチ
ン化抗体とともに、40μg/mlの最新技術の種々の抑制剤
及び比較のため、本発明の抑制試薬を試験調製物に加え
る。
【００３６】以下の物質、例としての本発明の溶液、MA
B B72.3(無傷のIgG)、Trina社のHAMA抑制試薬(マウスIg
G)、Scantibodies社のHAMA抑制試薬(HBR、モノクローナ
ル抗ヒトIgM)、Boehringer Mannheim社,ドイツ、の抑制
試薬MAB33(番号1 200 941)、Boehringer Mannheim社，
ドイツ、の抑制試薬pMAB33(番号1 096 478)を抑制試薬
として使用し、並びにPSA、AFP及びCEAに対する3種の腫
瘍マーカー抗体を使用する。
B B72.3(無傷のIgG)、Trina社のHAMA抑制試薬(マウスIg
G)、Scantibodies社のHAMA抑制試薬(HBR、モノクローナ
ル抗ヒトIgM)、Boehringer Mannheim社,ドイツ、の抑制
試薬MAB33(番号1 200 941)、Boehringer Mannheim社，
ドイツ、の抑制試薬pMAB33(番号1 096 478)を抑制試薬
として使用し、並びにPSA、AFP及びCEAに対する3種の腫
瘍マーカー抗体を使用する。
【００３７】免疫シンチグラフィーを受けた卵巣癌患者
の血清サンプル、並びに市販品として利用可能なHAMAパ
ネル及び健康被検者の正常な血清(NS)の1つをサンプル
として使用する。表1は、種々の抑制試薬を添加したCA1
25試験の測定値を示す。1 POD単位(1 U)は25℃及びpH 5
において1分間で1 μmolのABTSを酸化する酵素活性に相
当する。
の血清サンプル、並びに市販品として利用可能なHAMAパ
ネル及び健康被検者の正常な血清(NS)の1つをサンプル
として使用する。表1は、種々の抑制試薬を添加したCA1
25試験の測定値を示す。1 POD単位(1 U)は25℃及びpH 5
において1分間で1 μmolのABTSを酸化する酵素活性に相
当する。
【００３８】
【表１】
【００３９】抑制試薬なしでは、CA125試験は陽性の測
定値を示すが、これは偽陽性値である。モノクローナル
抗体B72.3を使用した場合に最高のHAMA抑制、すなわち
最も低い測定値が得られる。本発明による抑制剤はこの
ように明らかに最新技術のものよりも優れている。腫瘍
マーカー抗体中では、配列相同性と同様に、PSA抗体が
干渉の減少に最も適しているものであることが判った。
定値を示すが、これは偽陽性値である。モノクローナル
抗体B72.3を使用した場合に最高のHAMA抑制、すなわち
最も低い測定値が得られる。本発明による抑制剤はこの
ように明らかに最新技術のものよりも優れている。腫瘍
マーカー抗体中では、配列相同性と同様に、PSA抗体が
干渉の減少に最も適しているものであることが判った。
【００４０】〔実施例2〕 <CD4> M3-10、MAB33及びPanorex抗体によるCA125試験の
干渉の減少 実施例1と同様にCA125の検出を行う。比較のために本発
明の抑制試薬(ここではMAB B72.3)及び実施例1のように
重合したもの及び重合していないMAB33、抗体<CD4> M3-
10及びPanorex抗体を抑制試薬として使用する。抑制試
薬は40μg/mlの濃度で加える。
干渉の減少 実施例1と同様にCA125の検出を行う。比較のために本発
明の抑制試薬(ここではMAB B72.3)及び実施例1のように
重合したもの及び重合していないMAB33、抗体<CD4> M3-
10及びPanorex抗体を抑制試薬として使用する。抑制試
薬は40μg/mlの濃度で加える。
【００４１】
【表２】 %R：抑制試薬の添加なしの試験に対する得られた回収量
の百分率 TMC1及びTMC2： Boehringer Mannheim社,ドイツ、の腫
瘍マーカー対照(番号1 489 666)、AFP、CEA、PSA、遊離
PSA、CA125等を含む、2つの必要な値を有するヒト血清
に基づく対照血清。
の百分率 TMC1及びTMC2： Boehringer Mannheim社,ドイツ、の腫
瘍マーカー対照(番号1 489 666)、AFP、CEA、PSA、遊離
PSA、CA125等を含む、2つの必要な値を有するヒト血清
に基づく対照血清。
【００４２】配列が相同の<CD4>抗体を使用した場合、
抗体B72.3と同等の抑制が得られるが、配列相同性がよ
り低いPanorex抗体はかなり低い抑制効果(小さいシグナ
ル減少のみ)を有することが示されている。さらに、最
新技術の抑制試薬の効果はかなり低いことが明らかであ
る。
抗体B72.3と同等の抑制が得られるが、配列相同性がよ
り低いPanorex抗体はかなり低い抑制効果(小さいシグナ
ル減少のみ)を有することが示されている。さらに、最
新技術の抑制試薬の効果はかなり低いことが明らかであ
る。
【００４３】〔実施例3〕 種々の抑制試薬によるCEA試験の干渉の減少 CA125試験に加えて抑制効果の第二の判定基準を得るた
めにBoehringer Mannheim社のCEA-Enzymun(登録商標)試
験(番号1448021)をマトリックスとして選択した。方法
はパッケージされた説明書に記載される手順に従って行
う。CA125試験におけるのと同様に、試験原理はやはり
ビオチン-ストレプトアビジン技術に基づく1段階サンド
イッチELISAである。CEA上の異なるエピトープを認識す
る2種のCEA-特異的モノクローナル抗体を使用する。抗
体の1つをビオチンで標識し、他方をペルオキシダーゼ
で標識する。ビオチン化抗CEA抗体とペルオキシダーゼ
(POD)で標識された抗CEA抗体とを含むインキュベーショ
ン溶液とともに、サンプルをストレプトアビジンで被覆
したプラスチックチューブに入れる。インキュベーショ
ンの間にビオチン化抗体は固相に結合する。サンプル中
に存在するCEAはビオチン化抗体に結合する。PODで標識
された抗体は、ビオチン化抗体に結合したCEAに結合す
る。
めにBoehringer Mannheim社のCEA-Enzymun(登録商標)試
験(番号1448021)をマトリックスとして選択した。方法
はパッケージされた説明書に記載される手順に従って行
う。CA125試験におけるのと同様に、試験原理はやはり
ビオチン-ストレプトアビジン技術に基づく1段階サンド
イッチELISAである。CEA上の異なるエピトープを認識す
る2種のCEA-特異的モノクローナル抗体を使用する。抗
体の1つをビオチンで標識し、他方をペルオキシダーゼ
で標識する。ビオチン化抗CEA抗体とペルオキシダーゼ
(POD)で標識された抗CEA抗体とを含むインキュベーショ
ン溶液とともに、サンプルをストレプトアビジンで被覆
したプラスチックチューブに入れる。インキュベーショ
ンの間にビオチン化抗体は固相に結合する。サンプル中
に存在するCEAはビオチン化抗体に結合する。PODで標識
された抗体は、ビオチン化抗体に結合したCEAに結合す
る。
【００４４】固相に結合したサンドイッチ複合体の検出
は、実施例1及び2に記載した指示反応により行う。実施
例1及び2で挙げた試薬並びにOC125抗体を抑制試薬とし
て使用する。それらは10μg/mlの濃度で加える。
は、実施例1及び2に記載した指示反応により行う。実施
例1及び2で挙げた試薬並びにOC125抗体を抑制試薬とし
て使用する。それらは10μg/mlの濃度で加える。
【００４５】
【表３】
【００４６】本発明の抑制試薬MAB B72.3及びOC125で得
られる結果はほぼ同等なものである。いくつかのアミノ
酸を除いて、これらの2つの抗体はフレームワーク領域1
及び3において配列が相同である。最新技術による抑制
効果の結果は明らかに劣っている。
られる結果はほぼ同等なものである。いくつかのアミノ
酸を除いて、これらの2つの抗体はフレームワーク領域1
及び3において配列が相同である。最新技術による抑制
効果の結果は明らかに劣っている。
【００４７】〔実施例4〕 種々の試験系の干渉の減少 比較のため、種々の腫瘍マーカー試験を示す。Enzymun
(登録商標)試験法(実施例1〜3参照)に基づくものと、Bo
ehringer Mannheim社のElecsys(登録商標)法に基づくも
のである。全ての検出について、Elecsys(登録商標)法
は、実施例3と同様に、アナライト(腫瘍マーカー)の上
の異なるエピトープを認識する2種の抗体を使用する1段
階サンドイッチ原理に基づくものである。固相は、スト
レプトアビジンで被覆された磁気ラテックスビーズで形
成され、これに腫瘍マーカーに特異的なビオチン化抗体
が結合される。結合した腫瘍マーカーは、液相から固相
を分離した後に、ルテニウム錯体で標識した第2の腫瘍
マーカー特異的抗体から生じる電気化学的発光を測定す
ることにより検出する。
(登録商標)試験法(実施例1〜3参照)に基づくものと、Bo
ehringer Mannheim社のElecsys(登録商標)法に基づくも
のである。全ての検出について、Elecsys(登録商標)法
は、実施例3と同様に、アナライト(腫瘍マーカー)の上
の異なるエピトープを認識する2種の抗体を使用する1段
階サンドイッチ原理に基づくものである。固相は、スト
レプトアビジンで被覆された磁気ラテックスビーズで形
成され、これに腫瘍マーカーに特異的なビオチン化抗体
が結合される。結合した腫瘍マーカーは、液相から固相
を分離した後に、ルテニウム錯体で標識した第2の腫瘍
マーカー特異的抗体から生じる電気化学的発光を測定す
ることにより検出する。
【００４８】ここでは、本発明の溶液の抑制効果を以下
の種々のEnzymun(登録商標)及びElecsys(登録商標)試
験、すなわちCEA-Enzymun(登録商標)(番号1448021); CE
A Elecsys(登録商標)(番号1731629)； CA125 Enzymun
(登録商標)(番号1289004); CA125Elecsys(登録商標)(番
号1776223)； AFP Elecsys(登録商標)(番号1731327); P
SA 全Enzymun(登録商標)(番号1555332); PSA全Elecsys
(登録商標)(番号 1731262); PSA遊離Enzymun(登録商標)
(番号1776444)； PSA遊離Elecsys(登録商標)(番号18208
00)で試験した。抑制試薬MAB B72.3は、40μg/mlの濃度
で加える。サンプルは、免疫療法またはシンチグラフィ
ーからの高力価HAMA血清である。
の種々のEnzymun(登録商標)及びElecsys(登録商標)試
験、すなわちCEA-Enzymun(登録商標)(番号1448021); CE
A Elecsys(登録商標)(番号1731629)； CA125 Enzymun
(登録商標)(番号1289004); CA125Elecsys(登録商標)(番
号1776223)； AFP Elecsys(登録商標)(番号1731327); P
SA 全Enzymun(登録商標)(番号1555332); PSA全Elecsys
(登録商標)(番号 1731262); PSA遊離Enzymun(登録商標)
(番号1776444)； PSA遊離Elecsys(登録商標)(番号18208
00)で試験した。抑制試薬MAB B72.3は、40μg/mlの濃度
で加える。サンプルは、免疫療法またはシンチグラフィ
ーからの高力価HAMA血清である。
【００４９】
【表４】 Enz.= Enzymun(登録商標) ECL=Elecsys(登録商標)
【００５０】CA125を使用する両方の試験で、B72.3の添
加によるHAMA干渉のかなりの減少が示される。干渉ポテ
ンシャルはAFP、全及び遊離PSAでも減少する。しかし遊
離PSAの場合のElecsys(登録商標)試験の干渉感受性はEn
zymun(登録商標)よりも高い。このように抑制効果は試
験系に関係なく示される。
加によるHAMA干渉のかなりの減少が示される。干渉ポテ
ンシャルはAFP、全及び遊離PSAでも減少する。しかし遊
離PSAの場合のElecsys(登録商標)試験の干渉感受性はEn
zymun(登録商標)よりも高い。このように抑制効果は試
験系に関係なく示される。
【００５１】〔実施例5〕 トロポニン-T及びミオグロビン試験における干渉の減少 また、腫瘍マーカー以外のその他のパラメーターを用い
て抑制効果を示すため、心血管マーカートロポニンT(番
号1 731 351)、及びミオグロビン(番号1 820 788)を選
択する。試験原理は、実施例4に記載したするElecsys
(登録商標)試験に基づくものである。アナライト(トロ
ポニンT及びミオグロビン)上の異なるエピトープを認識
するトロポニンT及びミオグロビンのそれぞれに対する2
種のモノクローナル抗体を使用する。モノクローナル抗
体の一方をビオチンで標識し、他方をルテニウム錯体に
より標識し、その電気化学的発光を測定する。抑制試薬
MAB B72.3は100 μg/mlで試験調製物に加える。
て抑制効果を示すため、心血管マーカートロポニンT(番
号1 731 351)、及びミオグロビン(番号1 820 788)を選
択する。試験原理は、実施例4に記載したするElecsys
(登録商標)試験に基づくものである。アナライト(トロ
ポニンT及びミオグロビン)上の異なるエピトープを認識
するトロポニンT及びミオグロビンのそれぞれに対する2
種のモノクローナル抗体を使用する。モノクローナル抗
体の一方をビオチンで標識し、他方をルテニウム錯体に
より標識し、その電気化学的発光を測定する。抑制試薬
MAB B72.3は100 μg/mlで試験調製物に加える。
【００５２】
【表５】
【００５３】ここでもB72.3の添加によりシグナルが著
しく低下し、偽陽性測定が回避されている。従って、腫
瘍マーカー以外のマーカーについての本発明の抑制試薬
の用途が示されている。
しく低下し、偽陽性測定が回避されている。従って、腫
瘍マーカー以外のマーカーについての本発明の抑制試薬
の用途が示されている。
【００５４】
【発明の効果】本発明により、アナライトの検出、特に
腫瘍マーカーの検出のための改善された方法が提供され
る。
腫瘍マーカーの検出のための改善された方法が提供され
る。
【００５５】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Roche Diagnostics GmbH <120> Suppression of immunoassays by substances derived from the framework regions of antibodies <130> PA99-193 <150> GE 198 28 466.7 <151> 1998-6-26 <160> 14 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 1 of the MAB OC125. <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Ala Ser Val Lys Met Ser 1 5 10 15 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr 20 25 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 1 of the MAB B72.3. <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Ala Ser Val Lys Ile Ser 1 5 10 15 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 1 of the MAB <PSA>M66. <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Ala Ser Val Lys Ile Ser 1 5 10 15 Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 1 of the MAB <CD4>. <400> 4 Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Pro Ser Val Lys Met Ser 1 5 10 15 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 <210> 5 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 3 of the MAB OC125. <400> 5 Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Asn Ser Leu Thr 20 <210> 6 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 3 of the MAB B72.3. <400> 6 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Asn Ser Leu Thr 20 <210> 7 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 3 of the MAB <PSA>M66. <400> 7 Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Ser Ser Ser Asn Thr Ala Phe Met Glu 1 5 10 15 Phe Gly Ser Leu Thr 20 <210> 8 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequence from the framework region 3 of the MAB <CD4>. <400> 8 Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Phe Ser Ser Leu Thr 20 <210> 9 <211> 114 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB OC125. <400> 9 Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr Tyr 20 25 30 Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Arg Glu Trp Ile Gly Asp Ile 35 40 45 Asn Leu Asn Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg 50 55 60 Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 65 70 75 80 Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser 85 90 95 Asp Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 10 <211> 114 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB B72.3. <400> 10 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His 20 25 30 Ala Ile His Trp Ala Lys Gln Lys Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Lys Arg Ser Tyr Tyr Gly His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 11 <211> 119 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB CD4. <400> 11 Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Val Val Ser Trp Met Gln Gln Arg Thr Gly Gln Val Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asp Gly Ser Leu Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ala Ala 115 <210> 12 <211> 117 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB PSA-M66. <400> 12 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Phe Leu Pro Gly Ser Gly Ser Ser Tyr Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Ser Ser Ser Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Glu Phe Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Ala Gly Arg Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ala 115 <210> 13 <211> 123 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB33. <400> 13 Glu Val Gln Gly Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Lys Ala Tyr Tyr Gly Asn Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 112 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Peptide sequnce of the heavy chain of the variable region of MAB TSH-A8. <400> 14 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Pro Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Thr Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Cys Leu Glu Trp Met Gly 35 40 45 Tyr Met His Tyr Asn Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 50 55 60 Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln 65 70 75 80 Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Phe 85 90 95 Ser Ser Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala 100 105 110
【００５６】
【配列表フリーテキスト】配列番号１：MAB OC125のフ
レームワーク領域１からのペプチド配列。 配列番号２：MAB B72.3のフレームワーク領域１からの
ペプチド配列。 配列番号３：MAB <PSA>M66のフレームワーク領域１から
のペプチド配列。 配列番号４：MAB <CD4>のフレームワーク領域１からの
ペプチド配列。 配列番号５：MAB OC125のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号６：MAB B72.3のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号７：MAB <PSA>M66のフレームワーク領域３から
のペプチド配列。 配列番号８：MAB <CD4>のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号９：MAB OC125の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１０：MAB B72.3の可変領域の重鎖のペプチド
配列。 配列番号１１：MAB CD4の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１２：MAB PSA-M66の可変領域の重鎖のペプチ
ド配列。 配列番号１３：MAB33の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１４：MAB TSH-A8の可変領域の重鎖のペプチド
配列。
レームワーク領域１からのペプチド配列。 配列番号２：MAB B72.3のフレームワーク領域１からの
ペプチド配列。 配列番号３：MAB <PSA>M66のフレームワーク領域１から
のペプチド配列。 配列番号４：MAB <CD4>のフレームワーク領域１からの
ペプチド配列。 配列番号５：MAB OC125のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号６：MAB B72.3のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号７：MAB <PSA>M66のフレームワーク領域３から
のペプチド配列。 配列番号８：MAB <CD4>のフレームワーク領域３からの
ペプチド配列。 配列番号９：MAB OC125の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１０：MAB B72.3の可変領域の重鎖のペプチド
配列。 配列番号１１：MAB CD4の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１２：MAB PSA-M66の可変領域の重鎖のペプチ
ド配列。 配列番号１３：MAB33の可変領域の重鎖のペプチド配
列。 配列番号１４：MAB TSH-A8の可変領域の重鎖のペプチド
配列。
【図１】 種々の抗体の可変領域の重鎖の配列を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルムト レンツ ドイツ連邦共和国 ディー−82327 タッ ツィング，ヴォン−クエルマン−ストラー セ 14 (72)発明者 ジェラルド プラアスト ドイツ連邦共和国 ディー−82404 シン デルスドルフ，ミッテルベッグ ６
Claims (11)
- 【請求項１】 干渉を減少させるために、検出される抗
体または免疫療法もしくはシンチグラフィーのために使
用される抗体の可変ドメインのフレームワーク領域に由
来するペプチド配列を含む物質を試験調製物に添加す
る、サンプル中のアナライトを検出するための免疫学的
方法。 - 【請求項２】 腫瘍マーカー試験を使用する請求項1に
記載の方法。 - 【請求項３】 干渉を減少させるために使用する物質が
抗体またはそのフラグメントである請求項1または2に記
載の方法。 - 【請求項４】 干渉を減少させるために、抗体B72.3、O
C 125、PSAもしくはCD4、またはそのフラグメント、ま
たは同等の構造的特徴もしくは結合特性を示す抗体もし
くはそのフラグメントを使用する請求項3に記載の方
法。 - 【請求項５】 干渉を減少させるために使用する物質が
ペプチドである請求項1または2に記載の方法。 - 【請求項６】 干渉を減少させるために使用するペプチ
ドが配列番号1〜8の配列または少なくとも6アミノ酸長
を有するその部分配列を含む請求項5に記載の方法。 - 【請求項７】 イムノアッセイの干渉を減少させるため
の、検出される抗体の可変ドメインのフレームワーク領
域に由来するペプチド配列を含む物質の使用。 - 【請求項８】 抑制物質が配列番号1〜8の配列または少
なくとも6アミノ酸長を有するその部分配列を含む請求
項7に記載の物質の使用。 - 【請求項９】 配列番号1〜8の配列または少なくとも6
アミノ酸長を有するその部分配列であるペプチド。 - 【請求項１０】 干渉を減少させるために、検出される
抗体の可変ドメインのフレームワーク領域に由来するペ
プチド配列を含む物質を試験調製物に加える、イムノア
ッセイの干渉を減少させるための方法。 - 【請求項１１】 検出される抗体の可変ドメインのフレ
ームワーク領域に由来するペプチド配列を含む少なくと
も1種の物質を含む抑制剤。
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