JP2000086667A - カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力な抗菌活性を示し、しかもβ−ラクタマ
ーゼ及び腎デヒドロペプチダーゼに対して優れた耐性を
有するカルバペネム化合物、ならびに該化合物を有効成
分として含有する抗菌剤の提供。 【解決手段】 次式一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは置換もしくは未置換の低級アルキル基を表
し、Ａは置換もしくは未置換のメチレンまたはエチレン
結合を表す。）で示されるカルバペネム化合物股はその
薬理学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルバペネム系抗
生物質に係り、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ
−配置のメチル基を有し、かつ２位の置換基として特異
的な１−アザ−３−チアビシクロ環基を導入したカルバ
ペネム化合物、およびそれらを有効成分として含有する
抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシン［ＵＳ特許第３，９５
０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０，３１３（１９８７）］の発見以来、カルバペネム系
抗生物質として種々の化合物の合成研究が精力的に行わ
れてきており、そのなかで、実用的なカルバペネム系抗
生物質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＮＮ）
が開発・市販され、臨床的に広く使用されるに至ってい
る。

【０００３】しかしながら、カルバペネム系抗生物質と
して最初に登場したイミペネムは、広範囲にわたるグラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す
ものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）により分解・不活性化が短時間のうちに生じてしま
うという欠点を有している。そのため、イミペネムは単
独で投与することができず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、そ
の分解・不活性化を抑制してやらなければならない。し
たがって、この化合物の実際的な製剤は、ＤＨＰ阻害剤
の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：Ｉ
ＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチンの配合処方
となっている。

【０００４】ところで、臨床的に使用される抗菌剤とし
ては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが
好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の
組織において好ましからざる副作用を発揮する恐れがあ
ることも考えられるので、配合処方は極力回避したほう
が良いことはいうまでもない。そのため、抗菌活性と同
時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合
物の開発が強く要望されていた。

【０００５】その後、上述の目的を達成させるものとし
て、１位にメチル基を導入した１−メチルカルバペネム
化合物が登場し、この化合物はＤＨＰ−Ｉに対する耐性
を有すると共に、さらに１−メチル置換基のない対応す
るカルバペネム化合物に比較して化学的により安定なも
のであることが確認されてきている。

【０００６】したがって、かかる背景のもとに、より抗
菌活性の優れた化合物を開発するべく、１−メチルカル
バペネム化合物における他の部位の置換基、特に２位の
側鎖の置換基を変換した様々な化合物の合成・研究が行
われ、その結果、単独投与可能なカルバペネム系抗生物
質として、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ビアペ
ネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）等が開発されてきている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム系化合物
は、幅広い菌種に対して抗菌活性を示すものであるが、
現在臨床の場で一般的に使用されているβ−ラクタム系
抗生物質で問題とされている耐性菌の出現が予想され
る。すなわち、新規カルバペネム系抗生剤についても、
当初有効でありながら長期間の使用により、徐々に耐性
菌が出現することは十分に予想される。したがって、抗
菌剤の分野においては常に新規で、有効性の高い化合物
の開発が求められている。

【０００８】本発明は、このような現状下にあって、β
−ラクタマーゼならびに腎デヒドロペプチダーゼに対す
る優れた耐性を有し、しかも強力な抗菌活性が期待され
る新規なカルバペネム系化合物を提供することを課題と
する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明はその一つの態様として次式（Ｉ）：

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒは置換もしくは未置換の低級ア
ルキル基を表し、Ａは置換もしくは未置換のメチレンま
たはエチレン結合を表す。）で示されるカルバペネム化
合物またはその薬理学的に許容し得る塩を提供する。

【００１２】本発明が提供するカルバペネム化合物は、
１−メチルカルバペネム化合物の２位の側鎖に、これま
で検討されていない特異的な置換基である１−アザ−３
−チア−ビシクロ環基を導入した新規化合物であり、優
れた抗菌活性を有するものである。したがって本発明は
さらに別の態様として、上記式（Ｉ）で示されるカルバ
ペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供す
るものでもある。

【００１３】以下に、本発明の化合物についてさらに詳
細に説明するが、明細書中で使用される用語はそれぞれ
次の意味を有する。

【００１４】「低級」なる語は、この語が付された基ま
たは化合物の炭素原子数が１〜７程度、好ましくは１〜
４個であることを意味する。

【００１５】また、「低級アルキル基」は、直鎖状また
は分岐鎖状のいずれであってもよく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、
ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられる。

【００１６】これらの低級アルキル基に置換し得る置換
基としては、水酸基；低級アルコキシ基；塩素原子、臭
素原子等のハロゲン原子；モノ置換アミノ基；ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ置
換アミノ基；ニトロ基；アセチル基等を例示することが
できる。

【００１７】さらに、基「Ａ」で示される「置換もしく
は未置換のメチレンまたはエチレン結合」における置換
基としては、例えば上記した低級アルキル基における置
換基を挙げることができる。

【００１８】本発明のカルバペネム化合物にあっては、
２位の側鎖置換基に不斉炭素原子が存在する場合がある
が、これらの異性体は光学的に活性な原料化合物を用い
れば容易に立体選択的に合成することができ、また、こ
れらの異性体の混合物から通常の単離精製手段によって
分離することもできる。さらに、立体構造上の異性体が
存在する場合もあるが、かかる異性体も、クロマトグラ
フィー等の通常の単離精製手段によって分離することも
できる。したがって、これらの異性体の混合物はもちろ
んのこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される
化合物であることはいうまでもない。

【００１９】本発明が提供するカルバペネム化合物の代
表的な化合物例を示すと、以下の化合物を挙げることが
できる。 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［２−（Ｎ−メチルイミ
ノ）−１−アザ−３−チアビシクロ［３．３．０］オク
ト−７−イル］｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、およびこれらの立体異性体、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛［４−メチル−２−（Ｎ−メチルイミノ）
−１−アザ−３−チアビシクロ［３．３．０］オクト−
７−イル］｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、およびこれらの立体異性体、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−｛［２−（Ｎ−メチルイミノ）−１−アザ−３−
チアビシクロ［４．３．０］ノニ−７−イル］｝チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、およびこれらの
立体異性体、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［４−メチ
ル−２−（Ｎ−メチルイミノ）−１−アザ−３−チアビ
シクロ［４．３．０］ノニ−７−イル］｝チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、およびこれらの立体
異性体。

【００２０】本発明が提供するカルバペネム化合物の薬
理学的に許容し得る塩としては、医薬として通常許容さ
れる無機および有機の無毒性塩類が挙げられる。無機塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩
としては、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミンのような塩基との
塩等を挙げることができる。

【００２１】さらに、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩；ギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との
塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性アミノ酸との塩を例示することもできる。

【００２２】本発明のカルバペネム化合物の製造方法を
模式的に示せば、下記反応式（イ）のとおりである。

【００２３】化学反応式（イ）：

【化３】

【００２４】上記反応式において、Ｒ^a はアシル基を表
し、Ｒ¹ はカルボキシ保護基を表し、ＲおよびＡは前記
定義のとおりである。

【００２５】Ｒ^a によって表される「アシル基」は、単
に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた
残りの原子団のみならず、広義に有機スルホン酸や有機
リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル
基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル
等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスル
ホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，４，６−
トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の置換もしく
は未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホスホリ
ル基等が挙げられる。

【００２６】また、Ｒ¹ によって表される「カルボキシ
保護基」としては、例えば、エステル残基を例示するこ
とができ、かかるエステル残基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級
アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４
−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステ
ル残基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオ
キシメチルなどが挙げられる。

【００２７】上記反応式によって表される合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る
工程である。反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量の式（ＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、
ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホラン等の適当な溶媒中で、好ましくは炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の塩基、特に好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミン等の存在下に、約−４０℃〜約２５
℃の範囲内の温度、好ましくは氷冷下で約３０分〜約２
４時間反応させることにより行うことができる。

【００２８】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましいが、必ずし
も必須的なものではない。

【００２９】本工程で得られる式（ＩＶ）の化合物は、
そのまま次の反応に付すこともできるが、例えば、濾
過、抽出、洗浄、溶媒留去、乾燥、クロマトグラフィー
等の通常の精製手段によって精製することができる。

【００３０】次いで、上記の工程（ａ）によって得られ
る化合物（ＩＶ）は、工程（ｂ）においてソルボリシ
ス、または水素添加のようなそれ自体既知の脱保護基反
応に付すことにより、本発明の化合物である式（Ｉ）で
表されるカルバペネム化合物に変換される。

【００３１】具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５〜７程度の酢酸緩衝液、モルホリノプロパン
スルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、もしくはリン酸
緩衝液、これらの緩衝液とアルコール性溶媒および／若
しくはテトラヒドロフランとの混合液、またはリン酸水
素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフ
ラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−
エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中
で、約１〜５気圧程度の水素を用い、酸化白金、パラジ
ウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水素添
加触媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約
０．２５〜約５時間処理することにより行うことができ
る。

【００３２】また、保護基Ｒ¹ の脱離は、緩衝液中にて
亜鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７程度の緩衝液、例
えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、モルホリノプロパン
スルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液中に
て、亜鉛と処理することにより行うことができる。

【００３３】使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉
末、華状亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に
限定されないが、一般には反応すべき化合物１重量部に
対して１〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲
内とすることができる。また、本脱離反応においては、
必要に応じて有機溶媒を併用してもよく、そのような溶
媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノー
ルなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等が挙げられる。反応は、通常、約−２０℃〜約５
０℃、好ましくは室温〜約３０℃の温度下で、０．１な
いし５時間程度処理することにより完了させることがで
きる。

【００３４】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物を得ることがで
き、当該化合物は、上記の通常の手段により精製される
ほか、必要に応じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹
脂を用いて精製することにより、高純度で単離され得
る。

【００３５】なお、以上に述べた製造方法において、出
発原料として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
例えば以下の反応式（ロ）に示す方法により適宜製造す
ることができる。

【００３６】化学反応式（ロ）：

【化４】

【００３７】（上記反応式中、Ｒ² は水素原子または水
酸基の保護基を表し、Ｒ³ はメルカプト基の保護基を表
す。）

【００３８】すなわち、水酸基が適当な保護基、例えば
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基により保護され、
５位にヒドロキシアルキレン側鎖を有する３−ヒドロキ
シピロリジン誘導体（Ｖ）［Ｒ² ＝水酸基の保護基］
に、適当な溶媒の存在下、アルキルイソチオシアネート
（ＲＮ＝Ｃ＝Ｓ）を反応させ、窒素原子にアルキルアミ
ノチオカルボニル基を導入した化合物（ＶＩ）［Ｒ² ＝
水酸基の保護基］へ誘導する。

【００３９】次いで、この化合物（ＶＩ）の５位のヒド
ロキシアルキレン側鎖上における水酸基を、反応性置換
基、例えばメシル基へ変換した後、チオカルボニル基と
縮合環化し、環化生成物（ＶＩＩ）［Ｒ² ＝水酸基の保
護基］へ変換する。

【００４０】その後、水酸基の保護基を常法処理するこ
とにより脱離させ、化合物（ＶＩＩ）［Ｒ² ＝水素原
子］へ誘導した後、光延反応条件下に、例えばチオ酢酸
と処理することにより、化合物（ＶＩＩ）の水酸基を、
アセチル基で保護されたメルカプトに置き換えられた化
合物（ＶＩＩＩ）へ誘導する。

【００４１】このようにして得られた化合物（ＶＩＩ
Ｉ）は、適宜メルカプト保護基を脱離させることによ
り、目的とする化合物（ＩＩＩ）へ変換される。なお、
前記化学反応式（イ）に示した式（Ｉ）のカルバペネム
化合物の製造法において、化合物（ＩＩ）と反応させる
上記化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）の脱保護
基を行って得られた粗製の化合物をそのまま使用するこ
とも可能である。

【００４２】以上に示した化学反応式（ロ）における各
反応工程では、適宜反応に直接の影響を与えない溶媒の
存在下、あるいは適当な触媒の存在下に実施することが
できる。そのような溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールのようなアルコール系溶媒；エ
ーテル、テトラヒロドフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系
溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒
から適宜選択することができる。

【００４３】なお、上記した化学反応式（ロ）における
各工程の詳細を、後記する製造例に示した。したがっ
て、かかる製造例に記載した条件に準じて、式（ＩＩ
Ｉ）で示される種々の化合物を適宜製造することができ
る。

【００４４】本発明によって提供されるカルバペネム化
合物は、前記のとおり従来の文献に開示されていない全
く新規な化合物であって、抗菌力が特異的に優れている
点に特徴がある。本発明の化合物の優れた抗菌力は、以
下の抗菌試験の結果により証明される。

【００４５】［抗菌試験］ １．試験法 日本化学療法学会標準法［Chemotherapy，vol．29，76
〜79(1981)］に準じた寒天平板希釈法による。すなわ
ち、被検菌のMuller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培地上で
３７℃にて、一夜培養した液を、約１０⁶ cells/mlにな
るようにBufferedsaline gelatin（ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用いて試験化合物含有ＭＨ寒天
培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検
菌の発育が認められない最小濃度をもって、Minimum in
hibitory concentration（ＭＩＣ）とした。

【００４６】ここで使用した菌株は、標準菌株を用い
た。また、試験化合物としては、後記実施例で得られた
化合物（９）を用いた。

【００４７】２．結果 その結果を下記表１に示す。

【００４８】

【表１】表１：ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）

【００４９】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌力を有することが判明する。さらに
本発明の化合物は、１位がβ−配置でメチル基が導入さ
れていること、ならびに２位の置換基として特異的な１
−アザ−３−チアビシクロ基を有している構造上の特徴
より、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）による攻撃に
対しても極めて安定であり、かつ化学的および物理的安
定性も高いものである。

【００５０】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのｄｄｙ系
雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例で得た本発明の
カルバペネム化合物を含む溶液を皮下投与し、１週間に
わたる観察を行った。その結果、本発明のカルバペネム
化合物は５００ｍｇ／ｋｇの投与でもすべて異常なく生
存したことが観察された。

【００５１】したがって、本発明の化合物は、腎ＤＨＰ
阻害剤との併用が必要でなく、単独で使用することがで
き、しかも種々の病原菌による細菌感染症の治療や予防
に有用な抗菌剤となることが期待される。

【００５２】本発明のカルバペネム化合物またはその薬
理学的に許容し得る塩は、これを抗菌剤として使用する
に際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物
の形で、ヒトをはじめとする哺乳動物に投与することが
できる。その投与量は、処置すべき患者の年齢、体重、
症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じ広範囲にわ
たり変えることができるが、一般に、成人に対しては１
日当たり約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲の用量
が標準的であり、これを１日１回または数回に分けて経
口的、非経口的または局所的に投与することができる。

【００５３】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機ま
たは有機の固体または液体の製剤担体、または希釈剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸
水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工デンプ
ン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン系界
面活性剤、アニオン系界面活性剤等の溶解補助剤と共
に、経口的、非経口的または局所的投与に適した剤形に
製剤化することができる。

【００５４】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固形製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤
形としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含さ
れ、また、局所投与に適した剤形には、軟膏、チンキ、
クリーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は、製剤
学の分野でそれ自体周知の方法により調製することがで
きる。その中でも、本発明のカルバペネム化合物は、特
に注射剤の形態で非経口的に投与するのが好適である。

【００５５】

【実施例】以下に、製造例、実施例、製剤例等により本
発明のカルバペネム化合物をさらに詳細に説明するが、
本発明は以下の記載によって何ら限定されるものではな
いことはいうまでもない。

【００５６】なお、以下の記載中において、化合物に付
された番号は化合物番号を意味し、また各記号は、それ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジル

【００５７】製造例１：

【００５８】

【化５】

【００５９】化合物（１）１．１５５ｇの無水テトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ溶液に、９５％メチル イソチオシ
アネート５７７ｍｇを加え、窒素ガス気流下、室温にて
１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、
残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、淡
黄色針状晶として化合物（２）を１．４５ｇ（収率：９
５．５％）得た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃ ）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｓ，９
Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４
（ｓ，１．５Ｈ），３．０５（ｓ，１．５Ｈ），３．５
０−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ）

【００６１】製造例２：

【００６２】

【化６】

【００６３】上記製造例１で得られた化合物（２）１．
４５２ｇの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を０℃
に冷却後、窒素ガス気流下に、メタンスルホニルクロラ
イド０．４４ｍｌおよびトリエチルアミン０．８６ｍｌ
を加え、同温度にて０．５時間攪拌した。反応液中に析
出したトリエチルアミン・塩酸塩を濾別した後、濾液を
減圧濃縮し、黄色油状物として粗製化合物（３）をメタ
ンスルホン酸塩として１．８２ｇ（収率：定量的）得
た。本化合物はさらに精製することなく、そのまま次の
反応に用いた。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃ ）δ：０．０９（ｓ，６Ｈ），０．７９（ｓ，９
Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），
２．６５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．３
０−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，
２Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ）

【００６５】製造例３：

【００６６】

【化７】

【００６７】上記製造例２で得た化合物（３）のメタン
スルホン酸塩１．８２ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を０
℃に冷却後、濃塩酸２．５ｍｌを加え、同温度にて５分
間、その後室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣にジクロルメタン３０ｍｌを加え、次
いで炭酸ガスの発泡が終了するまで、粉末炭酸カリウム
を加え、さらに硫酸マグネシウムを加えた後濾過した。
濾液を減圧濃縮し、淡黄色針状晶として化合物（４）を
８１６ｍｇ（収率：定量的）得た。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．６６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１
Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７
９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６６
（ｍ，１Ｈ）

【００６９】製造例４：

【００７０】

【化８】

【００７１】トリフェニルホスフィン４．３５ｇの無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、窒素
ガス気流下にジエチルアゾジカルボキシレート２．６ｍ
ｌを加え、同温度にて１０分間攪拌した溶液を、前記の
製造例３で得た化合物（４）９４６ｍｇおよびチオ酢酸
１．２ｍｌの無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に０
℃にて加えた。反応液を０℃にて４時間攪拌した後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて
精製し、化合物（５）を無色針状晶として１．１１ｇ
（収率：８７．７％）得た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３
Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），
３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７
８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０
（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ）

【００７３】実施例１：

【００７４】

【化９】

【００７５】製造例４で得た化合物（５）１．１１ｇの
メタノール２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、１Ｍナトリウ
ムメトキシド含有メタノール溶液７ｍｌを加え、同温度
にて３０分間攪拌した後、酢酸０．７４ｍｌを加えた。
反応液を減圧濃縮し、粗製の化合物（６）を得た。得ら
れた化合物（６）をさらに精製することなくアセトニト
リル３５ｍｌに溶解させ、この溶液に化合物（７）２．
８７ｇを加え、−１５℃に冷却し、ジイソプロピルエチ
ルアミン２．５ｍｌを加え、同温度にて２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去
した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製
し、淡黄色固体として化合物（８）を１．６ｇ（収率：
６２．７％）得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．
２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６５（ｍ，１
Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），
３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，４
Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０−
４．４０（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００７７】実施例２：

【００７８】

【化１０】

【００７９】実施例１で得た化合物（８）５３２ｍｇの
テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に０．３５Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ６．０）３０ｍｌを加え、次いで亜鉛末４．
２６ｇを添加して室温にて２時間攪拌した。反応液を濾
過後、濾液をｎ−ブタノールで洗浄し、水層を１０ｍｌ
まで減圧濃縮した。得られた残渣をＤｉａｉｏｎ ＨＰ
４０のカラムクロマトグラフィー（１０％イソプロピル
アルコール含有水溶液）にて精製し、白色固体として化
合物（９）を２４２．８ｍｇ（収率：６０％）得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；Ｄ₂ Ｏ）
δ：１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８５（ｍ，１
Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），
３．３０−３．８５（ｍ，７Ｈ），４．１０−４．３０
（ｍ，３Ｈ）

【００８１】次に、本発明のカルバペネム化合物を用い
た製剤例を示すと、以下のとおりである。

【００８２】 製剤例１（注射剤） （１）懸濁注射剤 化合物（９） ２５０ｍｇ メチルセルロース ５００ｍｇ ポリビニルピロリドン ５０ｍｇ パラオキシ安息香酸メチル １００ｍｇ ポリソルベート８０ １００ｍｇ 塩酸リドカイン ５００ｍｇ 蒸留水 適量 総容積 １００ｍｌ 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【００８３】（２）凍結乾燥する場合 化合物（９）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００
ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液を２．５ｍｌま
たは５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１００
０ｍｇを含有する）充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留
水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【００８４】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に、化合物（９）２５０ｍｇを粉末のまま
充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤
とする。

【００８５】 製剤例２（錠剤） 化合物（９） ２５０ｍｇ 乳糖 ２５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １錠 ５１１ｍｇ

【００８６】上記成分を練合し、顆粒化した後常法にし
たがって打錠して錠剤とする。また打錠後、必要に応じ
て糖衣もしくフィルムコーティングして糖衣錠またはフ
ィルムコーティング錠とする。

【００８７】 製剤例３（カプセル剤） 化合物（９） ５００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル ５１０ｍｇ 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤とする。

【００８８】

【発明の効果】以上記載のように、本発明により、抗菌
活性に優れ、腎デヒドロペプチダーゼに対しても抵抗性
を有する、新規なカルバペネム化合物が提供される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは置換もしくは未置換の低級アルキル基を表
   し、Ａは置換もしくは未置換のメチレンまたはエチレン
   結合を表す。）で示されるカルバペネム化合物またはそ
   の薬理学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載されるカルバペネム化合
   物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として
   含有する抗菌剤。