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JP2000080046A - 多臓器障害の予防・治療剤 - Google Patents

多臓器障害の予防・治療剤

Info

Publication number
JP2000080046A
JP2000080046A JP10249492A JP24949298A JP2000080046A JP 2000080046 A JP2000080046 A JP 2000080046A JP 10249492 A JP10249492 A JP 10249492A JP 24949298 A JP24949298 A JP 24949298A JP 2000080046 A JP2000080046 A JP 2000080046A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituent
formula
hydrogen atom
therapeutic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10249492A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Hara
剛 原
Katsuko Fujiwara
加津子 藤原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP10249492A priority Critical patent/JP2000080046A/ja
Priority to PCT/JP1999/004783 priority patent/WO2000013707A1/ja
Priority to AU54486/99A priority patent/AU5448699A/en
Priority to TW088115221A priority patent/TW533074B/zh
Priority to IL14140299A priority patent/IL141402A0/xx
Priority to CA002342796A priority patent/CA2342796A1/en
Priority to IDW20010522A priority patent/ID28693A/id
Priority to EP99940643A priority patent/EP1110556A4/en
Priority to US09/786,236 priority patent/US6596754B1/en
Priority to CN99810429A priority patent/CN1315873A/zh
Priority to KR1020017002214A priority patent/KR20010099628A/ko
Publication of JP2000080046A publication Critical patent/JP2000080046A/ja
Priority to NO20011096A priority patent/NO20011096D0/no
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 抗トロンビン剤および／またはトロンビ
ン生成阻害剤を有効成分とする敗血症から増悪な状態へ
移行した結果生じる症候群、高ケモカイン血症および肝
疾患の予防・治療剤。 【効果】 本発明によれば敗血症から重症敗血症、敗血
症性ショックおよび多臓器障害に至る疾患を予防または
治療することができ、特に交通事故等が原因となる外
傷、熱傷、熱中症および重症感染症等の対応として救急
医療部門等では有用である。また、高ケモカイン血症お
よび肝疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬に関し、さらに
詳細には敗血症から増悪な状態に移行した結果生じる症
候群、高ケモカイン血症、肝疾患等の予防および／また
は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】敗血症は、従来、血中へ細菌が侵入し
（菌血症）、それが原因で臓器不全などを併発し、全身
状態が悪化している状態を言う、とされていた。以前は
積極的な治療手段がないような感さえあった敗血症に対
しても１９８０年代から積極的に治療が行なわれるよう
になってきた。そして、近年、感染症により全身性炎症
反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syudrom
e：SIRS）が発症した場合を敗血症と定義し、治療が行
なわれるようになってきた（医学のあゆみ、Vol. 181,
No.1, p3〜7(1997. 4. 5)〕。
【０００３】一方、敗血症になると、血中の種々のサイ
トカイン濃度が上昇し、高サイトカイン血症となること
も知られている。
【０００４】また、敗血症が進行すると、重症敗血症、
敗血症性ショック等とともに多臓器障害（Multiple Org
an Dysfunction Syndrome：MODS）に至ると言われてい
る。
【０００５】このような敗血症から多臓器障害等の増悪
な状態に至る疾患の予防または治療は、交通事故等が原
因となる、外傷、熱傷、熱中症および重症感染症等の対
応として救急医療現場では特に重要であり、有効な薬剤
の開発が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、敗血症から増悪な状態に至る疾患の予防または治療
薬を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、敗
血症および敗血症性ショックの動物実験モデルとして知
られているリポポリサッカライド静注モデル（日救急医
会誌、1994：５：p1〜14）を用いて検討した結果、抗ト
ロンビン剤および／またはトロンビン生成阻害剤、特に
血液凝固第Ｘａ因子阻害剤が敗血症および敗血症性ショ
ックに対して優れた防御効果を有すると、さらには高ケ
モカイン血症および肝疾患の予防および治療効果も有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、抗トロンビン剤およ
び／またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする、敗
血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防
および／または治療剤を提供するものである。
【０００９】また、本発明は、抗トロンビン剤および／
またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする高ケモカ
イン血症の予防および／または治療剤を提供するもので
ある。さらに本発明は、抗トロンビン剤および／または
トロンビン生成阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防お
よび／または治療剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の医薬の有効成分である抗
トロンビン剤および／またはトロンビン生成阻害剤とし
ては、トロンビン活性を阻害するものであれば特に限定
されないが、例えば、トロンビン阻害剤、血液凝固因子
第Ｘａ因子阻害剤および血液凝固因子第VIIa因子阻害剤
等が挙げられる。トロンビン阻害剤としては合成抗トロ
ンビン剤が挙げられ、具体的にはアルガトロバン（Arga
troban）が挙げられる。血液凝固因子第Ｘａ因子阻害剤
としては、以下に述べる式で表わされる化合物の他に、
ＤＺ−４９２７（ゼネカ社；Zeneca）およびドイツ国特
許出願公報第１９５３０９９６号（DE 19530996）やヨ
ーロッパ特許出願公報第０８４２９４１号（EP 0842941
A1）に記載の化合物が挙げられる。血液凝固因子第VII
a因子阻害剤としては、Ｃｏｒｓｅｖｉｎ（コルバス
社；Corvas）が挙げられる。これらのうちトロンビン生
成阻害剤が好ましく、さらに血液凝固因子第Ｘａ因子阻
害剤が好ましい。血液凝固因子第Ｘａ因子阻害剤の中で
も、特に一般式（１）
【００１１】
【化１６】
【００１２】〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコ
キシル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示
し、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アル
コキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２
個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコ
キシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数
１〜４のアルキレン基または式
【００１３】
【化１７】
【００１４】で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレ
ン基またはカルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または
式−Ｄ−Ｗ−Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式
【００１５】
【化１８】
【００１６】で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子また
は硫黄原子を示す。）、式
【００１７】
【化１９】
【００１８】で表わされる基またはスルホニル基を示
し、Ｗは単結合または−ＮＲ7 −で表わされる基（式
中、Ｒ7 は水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよい低級アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ
6 は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示す。）｝を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原
子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もし
くは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を
示し、
【００１９】
【化２０】
【００２０】で表わされる基は、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕
で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物が好ま
しい。
【００２１】上記芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導
体の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒
和物は、血液凝固第Ｘａ因子を阻害し、血液凝固抑制剤
および血栓の予防治療剤として有用であることが知られ
ている（特開平５−２０８９４６号およびＷＯ９６／１
６９４０号公報）。
【００２２】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状
のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。
【００２３】低級アルキル基は置換基を有していてもよ
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カル
バモイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。
【００２４】低級アルコキシル基としては、炭素数１〜
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。
【００２５】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。カ
ルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシプロピル基等が挙げられ
る。
【００２６】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
【００２７】カルボキシアルコキシル基としては、カル
ボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル基、カルボ
キシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ
ルアルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキ
シル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシ
カルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルエトキシ
ル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が挙げられ
る。
【００２８】ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
【００２９】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。
【００３０】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
【００３１】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。
【００３２】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、さらに好ま
しくはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカ
ノイル基は置換基を有していてもよい。
【００３３】なお、低級アルカノイル基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリ
ジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジ
ル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が
挙げられ、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
【００３５】なお、これらのアリール基またはヘテロア
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。
【００３６】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジンおよびピペリジンが特に好ま
しい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基とし
ては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。
【００３７】複素環式基または環状炭化水素基は置換基
を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭
化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバ
モイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイ
ル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアル
キル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノア
ルキル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等
が挙げられる。
【００３８】また、アミノ基またはアミノアルキル基の
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。
【００３９】なお、ここで示したアルキル基、アルコキ
シル基、アルカノイル基等の基、および各置換基中のア
ルキル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の
炭素数は１〜６が好ましい。
【００４０】
【化２１】
【００４１】で示される基としては、ベンゾフラニル、
ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル
より選ばれる基が特に好ましい。
【００４２】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子
が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これら
の光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。
【００４３】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物ま
たは該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２
−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセト
イミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（（２
Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メロ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、２−［４−［（（３Ｒ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロ
ピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メチルスルファミ
ド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カ
ルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］ベ
ンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グ
リシン。
【００４４】特に好ましいものは、（２Ｓ）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシン、およびＮ−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、これらの塩またはこれらの
溶媒和物である。
【００４５】さらには、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ン２塩酸塩、
【００４６】およびＮ−［４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイルア
ティックアシッド ２塩酸塩が好ましい。
【００４７】後記の如く、抗トロンビン剤および／また
はトロンビン生成阻害剤の１種である血液凝固第Ｘａ因
子阻害剤、すなわち上記一般式（１）の化合物は、敗血
症から多臓器障害を生起して死に至る、リポポリサッカ
ライド静注敗血症モデルに対して優れた治療効果を有す
る。従って、抗トロンビン剤および／またはトロンビン
生成阻害剤は、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生
じる症候群の予防・治療剤として有用である。
【００４８】本発明医薬の予防または治療の対象であ
る、敗血症、すなわち感染症を伴うＳＩＲＳから増悪な
状態へ移行した結果生じる症候群としては、重症敗血
症、敗血症性ショック、多臓器障害等が挙げられる。
【００４９】また、上記のリポポリサッカライド静注の
動物モデルは、高ケモカイン血症モデルとしても知られ
ており（日救急医学会誌、1994：５：p1〜14）、抗トロ
ンビン剤および／またはトロンビン生成阻害剤はこのモ
デルにおける高ケモカイン血症治療効果、特にＩＬ−６
低下作用を有する。抗トロンビン剤および／またはトロ
ンビン生成阻害剤が高ケモカイン血症治療作用を有する
ことは、抗トロンビン剤および／またはトロンビン生成
阻害剤が敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症
候群に対する効果の作用機序の一つとも考えられる。
【００５０】また、本発明者らは上記リポポリサッカラ
イド静注の動物モデルにおける肝機能パラメータの変化
を検討したところ、このモデルにおいてＧＯＴ、ＧＰ
Ｔ、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）およびＴ−ＢＩＬ
（総ビリルビン量）がコントロールに比べて有意に増加
しており、肝疾患モデルとしても使用できることが判明
した。そして、このモデルを用いて抗トロンビン剤およ
び／またはトロンビン生成阻害剤の作用を検討したとこ
ろ、抗トロンビン剤および／またはトロンビン生成阻害
剤はこれらの肝機能パラメータを有意に改善し、肝疾患
予防治療剤として有用であることが判明した。
【００５１】本発明の医薬は経口、非経口のいずれでも
投与することができる。本発明の医薬の投与量は患者の
症状、年齢、体重等により適宜増減してもよい。例えば
一般式（１）の化合物の場合、一般的には経口投与のと
き、成人１人当り５〜１０００mg／日、好ましくは１０
〜５００mg／日が適当である。投与剤型としては錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。これらは通
常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物とともに、公知
の製剤技術により製造できる。また、一般式（１）の化
合物を注射により非経口投与する場合成人１人当り０．
１〜１００mg／日、好ましくは０．５〜３０mg／日を皮
下、静脈内注入、点滴静脈内注入するのが適当である。
また、一般式（１）の化合物の場合、経皮的に投与する
こともできる。経皮投与剤とする場合には、経皮吸収促
進剤として、高級アルコール、高級アルカン、高級脂肪
酸、多価アルコール脂肪酸エステル類、テルペン類、ア
ルキル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カ
ルボキシベタイン類、ポリオキシアルキレンアルキルエ
ーテル類、スルホキシド類およびアミド類から選ばれる
１種または２種以上を配合するのが好ましい。
【００５２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は何らこれに制限されるものではな
い。
【００５３】実施例１（敗血症、敗血症ショックおよび
多臓器障害） （１）方法 ハロセン麻酔下、ラット（Slc：Wsitar、雄、10週令、
ｎ＝15）に、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）（E. col
i、055：B5）を２０mg／２ml／kgの用量で大腿静脈から
投与し、直ちに（２Ｓ）−２−［４−［（３Ｓ）−１−
アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸 塩酸塩 ５水和物（以下化合物Ａという）を０．
３、１、３mg／kgの用量で皮下投与した。ＬＰＳ投与か
ら２４時間後の死亡率を観察した。 （２）結果 表１に示すように、コントロール群の１００％の死亡率
に対し、化合物Ａ０．３、１、３mg／kg投与群の死亡率
はそれぞれ８０％、４０％、７％で、化合物Ａは本モデ
ルの死亡率を用量依存的に低下された（χ2 検定：ｐ＜
0.001）。
【００５４】
【表１】
【００５５】実施例２（高ケモカイン血症） （１）方法 ハロセン麻酔下、ラット（Slc：Wistar、雄、10週令、
ｎ＝７）に、ＬＰＳ（E. coli、055：B5）を２０mg／２
ml／kgの用量で大腿静脈から投与し、直ちに化合物Ａを
１、３mg／kgの用量で皮下投与した。ＬＰＳ投与６時間
後に腹大動脈からクエン酸採血し、ＥＬＩＳＡ法で血漿
中ＩＬ−６を測定した。 （２）結果 ＬＰＳ投与６時間後における血漿中ＩＬ−６濃度を図１
に示した。化合物ＡはＬＰＳ投与によるＩＬ−６濃度の
上昇を用量依存的に抑制した（♯ｐ＜0.1）。
【００５６】実施例３（肝疾患） （１）方法 ハロセン麻酔下、ラット（Slc：Wistar、雄、10週令、
ｎ＝７）に、ＬＰＳ（E. coli、055：B5）を２０mg／２
ml／kgの用量で大腿静脈から投与し、直ちに化合物Ａを
０．３、１、３mg／kgの用量で皮下投与した。ＬＰＳ投
与６時間後に腹大動脈からクエン酸採血し、肝機能（Ｇ
ＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、Ｔ−ＢＩＬ）パラメーターを測
定した。 （２）結果 ＬＰＳ投与６時間後におけるＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、
Ｔ−ＢＩＬ濃度を表２に示した。化合物ＡはＬＰＳ投与
による肝機能障害パラメーターの上昇を用量依存的に抑
制した。
【００５７】
【表２】
【００５８】
【発明の効果】本発明によれば敗血症から重症敗血症、
敗血症性ショックおよび多臓器障害に至る疾患を予防ま
たは治療することができ、特に交通事故等が原因となる
外傷、熱傷、熱中症および重症感染症等の対応として救
急医療部門等では有用である。また、高ケモカイン血症
および肝疾患の予防および治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物Ａの高ケモカイン血症に対する効果を示
す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＺ ４Ｃ２０６ 31/42 31/42 31/425 31/425 31/445 31/445 // Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/46 211/46 277/64 277/64 333/60 333/60 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF25 4C063 AA01 BB08 CC06 CC10 CC94 DD03 DD06 DD10 EE01 4C069 AA12 4C084 AA17 NA14 ZA362 ZA752 ZB352 4C086 AA01 AA02 BC07 BC13 BC21 GA04 GA07 MA01 NA14 ZA36 ZA75 ZB35 4C206 AA01 AA02 HA10 NA14 ZA36 ZA75 ZB35

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗トロンビン剤および／またはトロンビ
    ン生成阻害剤を有効成分とする、敗血症から増悪な状態
    へ移行した結果生じる症候群の予防および／または治療
    剤。
  2. 【請求項２】 敗血症から増悪な状態へ移行した結果生
    じる症候群が、多臓器障害である請求項１記載の予防お
    よび／または治療剤。
  3. 【請求項３】 抗トロンビン剤および／またはトロンビ
    ン生成阻害剤を有効成分とする高ケモカイン血症の予防
    および／または治療剤。
  4. 【請求項４】 抗トロンビン剤および／またはトロンビ
    ン生成阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防および／ま
    たは治療剤。
  5. 【請求項５】 血液凝固第Ｘａ因子阻害剤を有効成分と
    する敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群
    の予防および／または治療剤。
  6. 【請求項６】 敗血症から増悪な状態へ移行した結果生
    じる症候群が、多臓器障害である請求項５記載の予防お
    よび／または治療剤。
  7. 【請求項７】 血液凝固第Ｘａ因子阻害剤を有効成分と
    する高ケモカイン血症の予防および／または治療剤。
  8. 【請求項８】 血液凝固第Ｘａ因子阻害剤を有効成分と
    する肝疾患の予防および／または治療剤。
  9. 【請求項９】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコキシル基を示
    し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
    ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
    基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
    ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
    アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ4 は水
    素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
    基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
    を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
    キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
    ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
    ルキレン基または式 【化２】 で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
    ルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
    Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式 【化３】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
    示す。）、式 【化４】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
    または−ＮＲ7 −で表わされる基（式中、Ｒ7 は水素原
    子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
    ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
    級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
    キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
    アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ6 は水酸基、低級
    アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
    基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
    示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
    ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
    は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
    基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
    有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化５】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
    ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
    る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒
    和物または誘導体の塩の溶媒和物を有効成分とする、敗
    血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防
    および／または治療剤。
  10. 【請求項１０】 敗血症から増悪な状態へ移行した結果
    生じる症候群が、多臓器障害である請求項９記載の予防
    および／または治療剤。
  11. 【請求項１１】 一般式（１） 【化６】 〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコキシル基を示
    し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
    ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
    基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
    ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
    アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ4 は水
    素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
    基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
    を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
    キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
    ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
    ルキレン基または式 【化７】 で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
    ルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
    Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式 【化８】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
    示す。）、式 【化９】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
    または−ＮＲ7 −で表わされる基（式中、Ｒ7 は水素原
    子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
    ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
    級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
    キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
    アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ6 は水酸基、低級
    アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
    基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
    示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
    ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
    は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
    基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
    有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化１０】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
    ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
    る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒
    和物または誘導体の塩の溶媒和物を有効成分とする、高
    ケモカイン血症の予防および／または治療剤。
  12. 【請求項１２】 一般式（１） 【化１１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコキシル基を示
    し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
    ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
    基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
    シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
    ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
    アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ4 は水
    素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
    基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
    を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
    キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
    ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
    ルキレン基または式 【化１２】 で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
    ルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
    Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式 【化１３】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
    示す。）、式 【化１４】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
    または−ＮＲ7 −で表わされる基（式中、Ｒ7 は水素原
    子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
    ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
    級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
    キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
    アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ6 は水酸基、低級
    アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
    基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
    示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
    ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
    は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
    基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
    有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化１５】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
    ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
    る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒
    和物または誘導体の塩の溶媒和物を有効成分とする、肝
    疾患の予防および／または治療剤。
  13. 【請求項１３】 （２Ｓ）−２−［４−（［（（３Ｓ）
    −１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
    フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
    ピオン酸 塩酸塩 ５水和物を有効成分とする、敗血症
    から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防およ
    び／または治療剤。
  14. 【請求項１４】 敗血症から増悪な状態へ移行した結果
    生じる症候群が、多臓器障害である請求項１３記載の予
    防および／または治療剤。
  15. 【請求項１５】 （２Ｓ）−２−［４−（［（（３Ｓ）
    −１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
    フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
    ピオン酸 塩酸塩 ５水和物を有効成分とする高ケモカ
    イン血症の予防および／または治療剤。
  16. 【請求項１６】 （２Ｓ）−２−［４−（［（（３Ｓ）
    −１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
    フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
    ピオン酸 塩酸塩 ５水和物を有効成分とする肝疾患の
    予防および／または治療剤。
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