JP2000072734A - アニリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式Iのアニリン誘導体。 〔Ｒ¹ はＨ、アルキル、シクロアルキル、ＮＲ
³ (Ｒ⁴ ）等を、Ｒ² はシクロアルキル、アルキル置換
のアミノアルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、Ｒ⁵ （Ｒ⁶ ）ＮＣＯアルキル、５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル、
−Ｚ¹-Ａｒ² （Ｚ¹ はアルキレンを、Ａｒ² はフェニ
ル、置換フェニル、ピリジル基、Ｎ−オキシドピリジ
ル、１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
を）等を、Ｘ¹ はＨ、ハロゲン、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、スルファモイルを、Ｙ
¹ はアルキレンを、Ａｒ¹ はＡｒ² に同じ。〕 【効果】不安及びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡
眠障害、認知学習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、
筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存
症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイ
マー病及びハンチントン舞踏病などの治療効果及び予防
効果として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬並びに不安及
びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学
習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運
動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代
謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハン
チントン舞踏病などの治療効果及び予防効果を示すＭＤ
Ｒに高い親和性を有する薬物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来の抗不安薬は、ベンゾジアゼピン
（ＢＺ）受容体あるいはセロトニン（５−ＨＴ）受容体
サブタイプ（５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1C、５
−ＨＴ_1D、５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2C、５−ＨＴ_5A、５−
ＨＴ_5B）（Psychopharmacol.,4thGeneration of Progre
ss, edited by Floyd E. Bloom and David J. Kupfer.R
aven Press, Ltd., New York, pp415-429, 1995) に結
合することによりその薬理作用が発現する。ジアゼパム
に代表されるＧＡＢＡ_A 受容体／ＢＺ受容体／イオンチ
ャンネル複合体に作用するＢＺ受容体アゴニストは、抗
不安作用を有するが、同時に過度の鎮静、精神依存性、
薬剤耐性形成も発現し、社会的な問題を引き起こしてい
る（日本では麻薬・向精神薬取り締まり法により規制さ
れている）。さらに、ＢＺ受容体アゴニストは不安・神
経症の中の強迫性障害（Arch. Gen. Psychiatry, 45,10
94, 1988) あるいはパニック障害（Drugs, 27, 132-14
7, 1984) には満足できる治療効果が得られていない。
ＢＺ受容体アゴニストの副作用軽減を目的としたＢＺ受
容体のパーシャルアゴニストの開発が行われているが、
十分な治療効果は得られず、少数例ではあるが痙攣発現
の報告がある（Trends Pharmacol.Sci.,11, 452-456, 1
990)。

【０００３】過度の鎮静及び依存性のない抗不安薬とし
て、５−ＨＴ_1A受容体アゴニストが開発され市場にでた
が（米国）、ＢＺ類と比較すると明らかに治療効果は劣
っている（Psychopharmacol., 4th Generation of Prog
ress, edited by Floyd E. Bloom and David J. Kupfe
r. Raven Press, Ltd., New York, pp415-429, 1995)
。その後、抗不安効果の増強を目指して５−ＨＴ受容
体サブタイプに選択的に作用する化合物の研究開発が盛
んに行われているが、現状ではＢＺ受容体アゴニストに
匹敵する抗不安作用を有する５−ＨＴ関連化合物は見出
されていない（Psychopharmacol., 4th Generation of
Progress, edited by Floyd E. Bloom andDavid J. Kup
fer. Raven Press, Ltd., New York, pp415-429, 199
5) 。

【０００４】現在まで精神疾患領域においては、疾患に
有効な化合物がまず見出され、その化合物から病態解析
が行われている。しかしながら、今後は、不安発症機序
に基づく新しい観点からの創薬が必要である。最新の病
態生理学の進歩により、不安・神経症の発症原因にはス
トレスが深く関与していることが示唆され、ストレス等
をトリガーとして、内因性に生成（若しくは生成抑制）
される不安惹起（若しくは抑制）物質に関する研究が進
められている（Psychoneuroendocrinol., 18,3-22, 199
3) 。その中で、不安症状発現に深く関与することが示
唆されている内因性物質として、Diazepam Binding Inh
ibitor（ＤＢＩ）（Neuropharmacol.,30, 1425-1433, 1
991) 及びニューロステロイド（内因性の抗不安物質と
不安惹起物質が報告されている）（Prog. Neurobiol.,
38, 379-395, 1992) が挙げられる。ＤＢＩは内因性リ
ガンドとしてＢＺ受容体に作用し不安を惹起させる（Ps
choneuroendocrinol.,18, 3-22, 1993) 。

【０００５】現在、ＢＺ受容体には２種類のサブタイプ
が存在する。ＧＡＢＡ_A 受容体／イオンチャンネル複合
体上に存在する Central Benzodiazepine Receptor（Ｃ
ＢＲ）と、中枢神経系（グリア細胞）や副腎などに存在
し、これらの組織でステロイド（ニューロステロイド）
の合成に関与する Mitochondrial DBI Receptor （ＭＤ
Ｒ）とに分類されている(Clin. Neuropharmacol., 16,
401-417, 1993)。ジアゼパムに代表されるＣＢＲアゴニ
ストは、抗不安作用と同時に副作用である過度の鎮静、
精神依存性、耐性形成も発現する。一方、ＭＤＲのアゴ
ニストは内因性のニューロアクティブステロイド（内因
性抗不安物質）であるニューロステロイドの合成を介し
て間接的にＧＡＢＡ_A 受容体／イオンチャンネルに作用
し、抗不安作用を発現させるが、過度の鎮静は発現しな
い（J. Pharmacol. Exp. Ther.,267, 462-471, 1993; i
bid., 265, 649-656, 1993)。

【０００６】以上、ＭＤＲのアゴニストは内因性ニュー
ロステロイドを介して間接的にＧＡＢＡ_A ／イオンチャ
ンネル複合体に作用し、抗不安作用を発現させるため、
従来のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない
症状（強迫性障害、パニック障害）に対し有効な可能性
及びＢＺ類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性
などの副作用を軽減させる可能性がある。また、ＭＤＲ
のリガンドは、間接的にＧＡＢＡ_A 受容体を介すること
により、睡眠障害、てんかん、筋硬直に伴う運動障害、
摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症の治療
薬になる可能性がある（Progress in Neurobiology, 3
8, 379-395, 1992; ibid, 49, 73-97, 1996, J. Neuroc
hem. 58, 1589-1601; Neuropharmacol. 30,1435-1440,
1991)。さらに、ＭＤＲの生理機能からＭＤＲのリガン
ドは、癌（Biochimica et Biophisica Acta, 1241, 453
-470, 1995) 、脂質代謝障害（Eur.J.Pharmacol., 294,
601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropharmacol. 35,1075
-1079,1996) 、脳梗塞(J.Neurosci.,15,5263-5274,199
5) 、ＡＩＤＳ(Abstracts of the fifth international
conference on AIDS, P458,1989)、アルツハイマー病
(Alzheimer Dis.Assoc.Disotd. 2,331-336,1988) 、ハ
ンチントン舞踏病(Brain Res.,248,396-401,1982) など
の治療薬になる可能性がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状
（強迫性障害、パニック障害）に対し有効で、かつＢＺ
類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副
作用を示さない不安及びその関連疾患、うつ病、てんか
んなどの中枢性疾患の治療作用及び予防効果を示すＭＤ
Ｒに高い親和性を有する薬物を提供することにある。さ
らに、ＭＤＲの生理機能より、睡眠障害、筋硬直に伴う
運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依
存症、癌、脂質代謝障害、精神分裂病、脳梗塞、ＡＩＤ
Ｓ、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病などの治
療薬を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らはアニリン誘
導体について鋭意検討した結果、ＭＤＲに高い親和性を
示す新規アニリン誘導体を見出し、本発明を完成させた
ものである。以下、本発明を説明する。本発明は、一般
式(I)

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、C₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₀シ
クロアルキル基、C₃-C ₁₀シクロアルキルC₁-C₁₀アルキル
基又はＮＲ³ ( Ｒ⁴ ）（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は
異なっても良く、水素原子、C₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₀
シクロアルキル基又はC₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アル
キル基を示す。又、Ｒ³ 及びＲ⁴ は隣接する窒素原子と
一緒になって、酸素原子又は窒素原子で中断されても良
い４〜１０員環の環状アミノ基を示すこともできる。）
を示し、Ｒ² はC₃-C₁₀シクロアルキル基、同一又は異な
っても良く、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基から選
択される１以上の置換基を環上に有する置換C₃-C₁₀シク
ロアルキル基、C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル
基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、水酸基又
はアミノ基から選択される１以上の置換基を環上に有す
る置換C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル基、C₁-C₆
アルコキシC₁-C₆ アルキル基、

【０００９】同一又は異なっても良いC₁-C₆ アルキル基
から選択される１〜２個の置換基を有するアミノC₁-C₆
アルキル基、カルボキシルC₁-C₆ アルキル基、C₁-C₆ ア
ルコキシカルボニルC₁-C₆ アルキル基、Ｒ⁵ （Ｒ⁶ ）Ｎ
ＣＯ−C₁-C₆-アルキル基（式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又
は異なっても良く、水素原子又はC₁-C₆ アルキル基を示
し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は隣接する窒素原子と一緒になって４
〜７員環状アミノ基を示すこともできる。）、５−オキ
ソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル基又は−
Ｚ¹-Ａｒ² （式中、Ｚ¹ はC₁-C₆ アルキレン基を示し、
Ａｒ² はフェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基、C₁-C₁₀アルキル基、C₁-C
₁₀アルコキシ基、C₃-C₁₀シクロアルキル基、C₃-C₁₀シク
ロアルコキシ基、C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル
基又はスルファモイル基から選択される１〜３個の置換
基を有する置換フェニル基、ピリジル基、Ｎ−オキシド
ピリジル基又は１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル基を示す。）を示し、Ｘ¹ は水素原子、ハロゲ
ン原子、C₁-C₅ アルキル基、C₃-C₆ シクロアルキル基、
C₃-C₆ シクロアルキルC₁-C₆ アルキル基又はスルファモ
イル基を示し、Ｙ¹ はC₁-C₆ アルキレン基を示し、Ａｒ
¹ はＡｒ² に同じくし、Ａｒ¹ 及びＡｒ² は同一又は異
なっても良い。〕で表されるアニリン誘導体又はその医
薬上許容される塩及び該アニリン誘導体又はその医薬上
許容される塩を有効成分として含有する医薬、更に詳し
くはＭＤＲのリガンドに関するものである。

【００１０】本発明の一般式(I) の定義において、ハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子を示し、C₁-C₅ アルキル基又はC₁-C₁₀アルキル
基とは、炭素原子数１〜５又は１〜１０の直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル
基、デシル基等であり、C₁-C₁₀アルコキシ基とは、炭素
原子数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を
示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペン
チルオキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロ
ポキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、
１−エチルブチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘ
プチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、
デシルオキシ基等であり、C₃-C₆ シクロアルキル基又は
C₃-C₁₀シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜６又は３
〜１０のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
ノニル基、シクロデシル基等を示す。

【００１１】C₃-C₁₀シクロアルコキシ基とは、炭素原子
数３〜１０のシクロアルコキシ基を示し、例えばシクロ
プロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ
基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、
シクロデシルオキシ基等を示し、C₃-C₆ シクロアルキル
C₁-C₆ アルキル基又はC₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アル
キル基とは、炭素原子数３〜６のシクロアルキル−炭素
原子数１〜６−アルキル基又は炭素原子数３〜１０のシ
クロアルキル−炭素原子数１〜６−アルキル基を示し、
例えばシクロプロピルメチル基、２−シクロブチルエチ
ル基、３−シクロペンチルプロピル基、４−シクロヘキ
シルブチル基、５−シクロヘプチルペンチル基、６−シ
クロオクチルヘキシル基、シクロノニルメチル基、３−
シクロデシルプロピル基等である。

【００１２】これらの置換基から選択される１〜３個の
置換基を有する置換フェニル基としては、例えば２−メ
チルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプ
ロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２
−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−
メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ヘ
キシルオキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル
基、２−シクロペンチルオキシフェニル基、２，５−ジ
メトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニ
ル基、４−メチルフェニル基、２−フルオロフェニル
基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロ
モフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジフル
オロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフ
ェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル
基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２
−スルファモイルフェニル基、３−スルファモイルフェ
ニル基、４−スルファモイルフェニル基等の置換フェニ
ル基を例示することができる。

【００１３】ＮＲ³ ( Ｒ⁴ ）で表される基としては、例
えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチ
ルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチル
アミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミ
ノ基、シクロブチルメチルアミノ基、１−エチルプロピ
ルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ
基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルメチルア
ミノ基、１−エチルブチルアミノ基、ヘプチルアミノ
基、イソヘプチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミ
ノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、
ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ
基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−
Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ
基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−
Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ
基等である。

【００１４】Ｒ³ 及びＲ⁴ は隣接する窒素原子と一緒に
なって、酸素原子又は窒素原子で中断されても良い４〜
１０員環の環状アミノ基としては、例えばアゼチジノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−
メチルピペラジノ基、モルホリノ基などであり、C₁-C₆
アルキレン基とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐
鎖状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エチレ
ン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメ
チレン基等である。置換C₃-C₁₀シクロアルキル基とは、
同一又は異なっても良く、水酸基、ハロゲン原子又はア
ミノ基から選択される１以上の置換基を有し、且つ窒素
原子により中断されても良いC₃-C₁₀シクロアルキル基を
示し、例えば２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒ
ドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキ
シル基、３−フルオロシクロヘキシル基、４−フルオロ
シクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−
アミノシクロヘキシル基、（ピロリジン−３−イル）
基、（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）基、（ピペリ
ジン−３−イル）基、（ピペリジン−４−イル）基、
（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）基、（Ｎ−メチル
ピペリジン−４−イル）基等である。

【００１５】置換C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル
基とは、同一又は異なっても良く、水酸基、ハロゲン原
子又はアミノ基から選択される１以上の置換基を環上に
有し、且つ窒素原子により中断されても良いC₃-C₁₀シク
ロアルキルC₁-C₆ アルキル基を示し、例えば（２−ヒド
ロキシシクロヘキシル）メチル基、２−（３−ヒドロキ
シシクロヘキシル）エチル基、３−（４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）プロピル基、４−（３−フルオロシクロ
ヘキシル）ブチル基、５−（４−フルオロシクロヘキシ
ル）ペンチル基、（３−アミノシクロヘキシル）メチル
基、６−（４−アミノシクロヘキシル）ヘキシル基、ピ
ロリジン−３−イルメチル基、２−（Ｎ−メチルピロリ
ジン−３−イル）エチル基、３−（ピペリジン−３−イ
ル）プロピル基、４−（ピペリジン−４−イル）ブチル
基、５−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）ペンチル
基、６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ヘキシル
基等である。

【００１６】C₁-C₆ アルコキシC₁-C₆ アルキル基とは、
炭素原子数１〜６アルコキシ炭素原子数１〜６アルキル
基を示し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、２−プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチ
ル基、３−ブトキシプロピル基、３−イソブトキシプロ
ピル基、２−ペンチルオキシエチル基、６−イソペンチ
ルオキシヘキシル基、５−（１−エチルプロポキシ）ペ
ンチル基、３−ヘキシルオキシプロピル基、４−イソヘ
キシルオキシブチル基、（１−エチルブチルオキシ）メ
チル基等を示し、同一又は異なっても良いC₁-C₆ アルキ
ル基から選択される１〜２個の置換基を有するアミノC₁
-C₆ アルキル基としては、例えばメチルアミノメチル
基、ジメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、
２−（メチルアミノ）エチル基、３−（ジエチルアミ
ノ）プロピル基、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピル基、５−（ブチルアミノ）ペンチル基、６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル基、３
−（３−ジメチルアミノ）プロピル基、２−（ピロリジ
ン−２−イル）エチル基、２−（ピロリジン−３−イ
ル）エチル基、２−（ピペリジン−２−イル）エチル
基、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル基等であ
る。

【００１７】カルボキシルC₁-C₆ アルキル基としては、
例えばカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、
３−カルボキシプロピル基等であり、C₁-C₆ アルコキシ
カルボニルC₁-C₆ アルキル基としては、例えばエトキシ
カルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）エチ
ル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基等であ
り、Ｒ⁵(Ｒ⁶)ＮＣＯ−C₁-C₆ アルキル基としては、例え
ばカルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、ピロリ
ジノカルボニルメチル基、３−（ピロリジノカルボニ
ル）プロピル基等である。又、本発明における医薬上許
容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸等の鉱酸との
塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸との塩等である。

【００１８】

【発明の実施の形態】一般式(I) で表されるアニリン誘
導体は、例えば以下に示す製造法１〜６により製造する
ことができる。 ［製造法１］

【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａｒ¹ 及びＸ¹ は前記に同じく
し、Ｙ² は直鎖状又は分岐鎖状の C₁-C₅アルキレン基又
は単結合を示す。）

【００１９】アニリン類（４）をアルデヒド誘導体
（３）と酸触媒の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で
還元反応を行うことにより化合物（２）とした後、Ｎ−
カルボニル化剤と塩基の存在下又は非存在下に不活性溶
媒中で反応することにより一般式（Ｉ−１）で表される
アニリン誘導体を製造することができる。又、Ｎ−カル
ボニル化剤としてホスゲンを化合物（２）に反応させ、
クロロカルボニル誘導体とした後、塩基の存在下又は非
存在下にアミン類と反応することによって製造すること
ができる。本反応で酸触媒としては、例えば塩化水素、
臭化水素等のハロゲン化水素、塩酸、硫酸等の無機酸、
酢酸、トシル酸等の有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム、ピペリジン塩酸塩等である。

【００２０】還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム、ジボランなどのホウ素系還元
剤、水素化リチウムアルミニウムなどのアルミニウム系
還元剤、又はパラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル
等を触媒とした水素添加等によって行うこともできる。
Ｎ−カルボニル化剤としては、例えばアシルハライド、
有機酸無水物、イソシアネート等であり、塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム等の無機塩基類である。不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水又はこれら
の混合溶媒等である。

【００２１】［製造法２］

【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａｒ¹ 、Ｘ¹ 及びＹ² は前記に同
じくし、Ｘ² はC₁-C₁₀アシルオキシ基、塩素原子、臭素
原子、水酸基又はC₁-C₅ アルコキシ基を示す。）

【００２２】アニリン類（４）を塩基の存在下又は非存
在下、化合物（６）で示されるカルボン酸無水物類、ア
シルハライド類又はカルボン酸エステル類と不活性溶媒
中で反応することによりアミド化合物（５）とし、該ア
ミド化合物（５）を酸の存在下又は非存在下に不活性溶
媒中で還元反応することにより化合物（２）とすること
ができる。次いで該化合物（２）は製造法１と同様な方
法により一般式（Ｉ−１）で表されるアニリン誘導体を
製造することができる。又、アミド化合物（５）は、ア
ニリン類（４）を塩基の存在下又は非存在下、縮合剤と
共に化合物（６）で示されるカルボン酸（Ｘ² ＝Ｈ）と
不活性溶媒中で反応させることにより製造することもで
きる。

【００２３】本反応で塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有
機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機
塩基類である。酸としては、例えば塩化アルミニウム、
ボロントリフルオライド・エーテルコンプレックス等の
ルイス酸類、硫酸等の鉱酸類等である。還元反応は、例
えば水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホ
ウ素ナトリウム等の還元剤等を使用して行われる。縮合
剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、シア
ノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩等
である。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム
等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。

【００２４】［製造法３］

【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａｒ¹ 、Ｘ¹ 及びＹ¹ は前記に同
じくし、Ｘ³ は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す。）

【００２５】アニリン類（４）をＮ−カルボニル化剤と
塩基の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で反応するこ
とにより化合物（８）とした後、該化合物（８）をハロ
ゲン化物（７）と塩基の存在下、必要に応じ相間移動触
媒を使用し、不活性溶媒中で反応することにより一般式
（Ｉ−２）で表されるアニリン誘導体を製造することが
できる。又、Ｎ−カルボニル化剤としてホスゲンをアニ
リン類（４）に反応させ、クロロカルボニル誘導体とし
た後、塩基の存在下にアミン類と反応することによって
も製造することができる。

【００２６】本反応でＮ−カルボニル化剤としては、例
えばアシルハライド、有機酸無水物又はイソシアナート
等である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン
類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩類等で
ある。相間移動触媒としては、例えばベンジルトリエチ
ルアンモニウムブロマイド等の４級アンモニウム塩、１
８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等
であり、不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこ
れらの混合溶媒等である。

【００２７】［製造法４］

【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａｒ¹ 、Ｘ¹ 、Ｘ² 及びＹ² は前
記に同じくし、Ｒ⁷ はメチル基又はメトキシメチル基を
示し、Ｘ⁴ は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は水酸
基を示す。）

【００２８】アニリン類（１２）を、製造法１のアニリ
ン類（４）から一般式（Ｉ−１）で表されるアニリン誘
導体への反応と同様な方法により化合物（１１）とした
後、該化合物（１１）を酸又はルイス酸の存在下、不活
性溶媒中で反応させることにより保護基であるＲ⁷ を脱
保護した化合物（１０）を製造することができる。該化
合物（１０）をハロゲン化物（９）と塩基の存在下、不
活性溶媒中で反応させることにより一般式（Ｉ−１）で
表されるアニリン誘導体を製造することができる。又、
化合物（１０）をジアルキルアゾジカルボキシレート及
び有機リン化合物の存在下、不活性溶媒中でＸ⁴ が水酸
基であるアルコール化合物（９）と反応させることによ
り一般式（Ｉ−１）で表されるアニリン誘導体を製造す
ることもできる。

【００２９】本反応で保護基Ｒ⁷ の脱保護に使用される
酸又はルイス酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の鉱酸類、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アル
ミニウム・ジメチルスルフィドコンプレックス等であ
り、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基
類、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド類、水素化ナトリウム等の水素化金属類、ナトリウム
等のアルカリ金属類等である。ジアルキルアゾジカルボ
キシレートとしては、例えばジメチルアゾジカルボキシ
レート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート等を使用することができ、
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン等を使用することができる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混
合溶媒等である。

【００３０】［製造法５］

【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁷ 、Ａｒ¹ 、Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｘ⁴
及びＹ² は前記に同じ）

【００３１】アニリン類（１２）を、製造法２のアニリ
ン類（４）から一般式（Ｉ−１）で表されるアニリン誘
導体への反応と同様な方法により化合物（１１）とした
後、製造方法４と同様にすることにより一般式（Ｉ−
１）で表されるアニリン誘導体を製造することができ
る。

【００３２】［製造法６］

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａｒ¹ 、Ｘ¹ 、Ｘ⁴ 及びＹ² は前
記に同じくし、Ｒ⁸ は水素原子又はC₁-C₁₀アルキル基を
示す。）

【００３３】化合物（１３）は、アミノフェノール誘導
体（１５）を製造法１の化合物（４）から一般式（Ｉ−
１）で表されるアニリン誘導体への反応と同様な方法に
より化合物（１４）とした後、不活性溶媒中、酸又は塩
基を使用して加水分解することにより製造することがで
きる。次いで該化合物（１３）は製造法４と同様な方法
により一般式（Ｉ−３）で表されるオキシアニリン誘導
体を製造することができる。加水分解反応に使用される
酸又は塩基としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
の無機塩基類、アンモニア等である。不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、水又
はこれらの混合溶媒等である。

【００３４】

【実施例】以下に本発明の代表的な実施例及び試験例を
示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。 実施例１．Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）
−２−（ベンジルオキシ）アニリン（化合物番号２）の
製造。 ２−（ベンジルオキシ）アニリン１．００ｇ及び４−ク
ロロベンズアルデヒド０．７０ｇをテトラヒドロフラン
１５ｍｌに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム１．４８ｇを室温にて加え、終夜攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、目的物を酢酸
エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾
別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に無水酢酸１０ｍｌ
及びピリジン１ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）によ
り精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（４−クロロベン
ジル）−２−（ベンジルオキシ）アニリン１．５０ｇを
得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性
データを表１に示す。

【００３５】実施例２．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロ
ロ−４−フルオロベンジル）−２−（ベンジルオキシ）
アニリン（化合物番号３）の製造。 （１）. ２−（ベンジルオキシ）アニリン２．０ｇ及び
無水酢酸１０ｍｌの混合物に氷冷下ピリジン５ｍｌを加
え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物を
水に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液
を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
粗結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶して２’−（ベ
ンジルオキシ）アセトアニリド１．６３ｇを得た。

【００３６】（２）．６３．７％ＮａＨ０．２１ｇをジ
メチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、該懸濁液に２’
−（ベンジルオキシ）アセトアニリド１．２０ｇを室温
にて加え、１時間攪拌した。続いて２−クロロ−４−フ
ルオロベンジルブロミド１．２２ｇのジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）溶液を室温にて滴下し、同温にて更に１
時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水中に注
ぎ、酢酸エチルにより目的物を抽出した。抽出液を水洗
後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチ
ル−ヘキサン＝１：５）により精製し、油状のＮ−アセ
チル−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２
−（ベンジルオキシ）アニリン１．８６ｇを得た。本化
合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表
１に示す。

【００３７】実施例３．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロ
ロフェネチル）−２−（ベンジルオキシ）アニリン（化
合物番号１６）の製造。 （１）．２−アニシジン３．００ｇ、シアノりん酸ジエ
チル４．３８ｇ及び２−クロロフェニル酢酸４．５８ｇ
をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン３．８ｍｌのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶
液を氷冷下に滴下し、滴下後室温にて３時間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽
出した。抽出液を水洗後、飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）により精
製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−
メトキシフェニル）−４−クロロフェニル酢酸アミド
５．４２ｇを得た。

【００３８】（２）．水素化リチウムアルミニウム０．
６１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、Ｎ−
（２−メトキシフェニル）−４−クロロフェニル酢酸ア
ミド３．６０ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
を氷冷下に滴下した。滴下後、同温にて更に２時間攪拌
した。反応混合物に注意深く水を加え、目的物を酢酸エ
チルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）に
より精製し、油状のＮ−（２−クロロフェネチル）−２
−アニシジン１．１８ｇを得た。

【００３９】（３）．Ｎ−（２−クロロフェネチル）−
２−アニシジン０．９５ｇ及び無水酢酸１０ｍｌの混合
物に氷冷下ピリジン５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより
抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を
留去し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−クロロフェネ
チル）−２−アニシジン１．１０ｇを得た。

【００４０】（４）．塩化アルミニウム３．８４ｇを塩
化メチレン１５ｍｌに懸濁し、氷冷下ジメチルスルフィ
ド４．２ｍｌを滴下し、同温で更に３０分間攪拌した。
続いてＮ−アセチル−Ｎ−（２−クロロフェネチル）−
２−アニシジン１．１０ｇの塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液を滴下し、室温にて２日間攪拌した。反応混合物を水
中に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去
し、ヘキサンより結晶化してＮ−アセチル−Ｎ−（２−
クロロフェネチル）−２−ヒドロキシアニリン１．０３
ｇを得た。

【００４１】（５）．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロロ
フェネチル）−２−ヒドロキシアニリン１．００ｇ及び
炭酸カリウム０．５８ｇをジメチルホルムアミド１８ｍ
ｌに懸濁し、室温にてベンジルブロミド０．７２ｇのジ
メチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下し、滴下後１
００℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に
水を加え、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水に順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン＝１：２）により精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ
−（２−クロロフェネチル）−２−（ベンジルオキシ）
アニリン０．９４ｇを得た。本化合物及び同様にして得
た化合物の構造と物性データを表１に示す。

【００４２】実施例４．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，５−
ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロベンジルオ
キシ）アニリン（化合物番号２３）の製造。 （１）．２−ヒドロキシアニリン１０．０ｇ及び２，５
−ジメトキシベンズアルデヒド１５．２ｇの混合物をテ
トラヒドロフラン１００ｍｌ及び１，２−ジクロロエタ
ン１００ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。続い
て水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２５．０ｇを
室温にて加え、同温にてさらに４時間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、目的物を酢酸
エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾
別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）
により精製し、Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−
２−ヒドロキシアニリン１９．６ｇを得た。

【００４３】（２）．Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）−２−ヒドロキシアニリン１９．０ｇ及び無水酢酸
３０ｍｌの混合物に氷冷下ピリジン１５ｍｌを加え、室
温にて終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、目的物を
酢酸エチルにより抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）に
より精製し、油状の２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−Ｎ
−（２，５−ジメトキシベンジル）アニリン２６．０ｇ
を得た。 （３）．２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，５
−ジメトキシベンジル）アニリン２６．０ｇをメタノー
ル２５０ｍｌ及び水１００ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１００ｍｌを室温にて加え、４５分間
攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和後、減圧下に溶
媒を濃縮し、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出
液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、
酢酸エチルより再結晶してＮ−アセチル−Ｎ−（２，５
−ジメトキシベンジル）−２−ヒドロキシアニリン２
０．９ｇを得た。

【００４４】（４）．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，５−ジ
メトキシベンジル）−２−ヒドロキシアニリン０．５０
ｇ及び炭酸カリウム０．２４ｇをジメチルホルムアミド
１３ｍｌに懸濁し、室温にて４−フルオロベンジルクロ
リド０．２６ｇのジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液
を滴下し、滴下後１００℃にて２時間攪拌した。室温ま
で冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水に順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）により精製し、
エーテルーヘキサンより再結晶しＮ−アセチル−Ｎ−
（２，５−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ
ベンジルオキシ）アニリン０．６０ｇを得た。本化合物
及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に
示す。

【００４５】実施例５．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロ
ロベンジル）−２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン
（化合物番号６１）の製造。 （１）．２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン１．５
０ｇ及び２−クロロベンズアルアルデヒド１．１０ｇを
１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム２．３１ｇを室温にて加
え、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出
液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（シクロヘキシルオ
キシ）アニリン２．３６ｇを得た。

【００４６】（２）．Ｎ−（２−クロロベンジル）−２
−（シクロヘキシルオキシ）アニリン２．３６ｇに無水
酢酸２ｍｌ及びピリジン０．０５ｍｌを加え、室温にて
終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−
ヘキサン＝１：４）により精製し、エーテルより再結晶
してＮ−アセチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−
（シクロヘキシルオキシ）アニリン２．０１ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データ
を表１に示す。

【００４７】実施例６．Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−クロ
ロフェネチル）−２−（シクロヘキルオキシ）アニリン
（化合物番号９０）の製造。 （１）．２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン１．０
０ｇ、４−クロロフェニル酢酸及びシアノリン酸ジエチ
ル０．８１ｍｌをジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン０．７４ｍｌのジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、室温に
て８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、目的物を酢
酸エチルにより抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥
剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１
５：８５）により精製し、Ｎ−（２−シクロヘキシルオ
キシフェニル）−４−クロロフェニル酢酸アミド１．５
１ｇを得た。

【００４８】（２）．水素化リチウムアルミニウム０．
１８ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下
塩化アルミニウム０．３１ｇを少しずつ加えた。同温で
３０分間攪拌した後、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ
フェニル）−４−クロロフェニル酢酸アミド１．５０ｇ
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、２時
間加熱還流した。室温まで冷却後、水飽和エーテルを注
意深く加えた。ついで反応液を１０％水酸化ナトリウム
水溶液中に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽出した。
抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸
エチル−ヘキサン＝１：１９）により精製し、Ｎ−（４
−クロロフェネチル）−２−（シクロヘキシルオキシ）
アニリン１．２３ｇを得た。

【００４９】（３）．Ｎ−（４−クロロフェネチル）−
２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン１．２３ｇに無
水酢酸１ｍｌ及びピリジン０．０５ｍｌを加え、室温に
て終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液
を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル
−ヘキサン＝１：４）により精製し、油状のＮ−アセチ
ル−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（シクロヘキ
ルオキシ）アニリン１．２６ｇを得た。本化合物及び同
様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。

【００５０】実施例７．Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）−２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン
（化合物番号６２）の製造。 （１）．２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン２．０
０ｇに無水酢酸２ｍｌ及びピリジン０．０５ｍｌを加
え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン＝１５：８５）により精製し、２
−（シクロヘキシルオキシ）アセトアニリド２．２４ｇ
を得た。

【００５１】（２）．６３．７％水素化ナトリウム０．
１９ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、２−
（シクロヘキシルオキシ）アセトアニリド１．１０ｇの
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し
た。同温で３０分間攪拌した後、４−クロロベンジルク
ロリド０．７４ｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応
混合物を水中に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽出し
た。抽出液を水洗後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）により精製
し、エーテル−ヘキサンより結晶化してＮ−アセチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（シクロヘキシルオ
キシ）アニリン１．３３ｇを得た。本化合物及び同様に
して得た化合物の構造と物性データを表１に示す。

【００５２】実施例８．２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（４
−クロロベンジル）アミノ〕フェノキシ酢酸エチル（化
合物番号８１）の製造。 （１）．２−（メトキシメトキシ）アニリン６．００ｇ
及び４−クロロベンズアルデヒド５．６２ｇを１，２−
ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム９．１０ｇを室温にて加え、８時間
攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、粗生成物
としてＮ−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメ
トキシ）アニリンを得た。

【００５３】（２）．粗生成物のＮ−（４−クロロベン
ジル）−２−（メトキシメトキシ）アニリンに無水酢酸
６ｍｌ及びピリジン０．０５ｍｌを加え、室温にて終夜
攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、粗生成物
としてＮ−アセチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２
−（メトキシメトキシ）アニリンを得た。 （３）．粗生成物のＮ−アセチル−Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）−２−（メトキシメトキシ）アニリンにエタノ
ール２０ｍｌ及び濃塩酸６ｍｌを加え、終夜攪拌した。
反応液を減圧下に溶媒を留去し、残渣に水及び酢酸エチ
ルを加えた。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下
に溶媒を留去し、エーテルより結晶化してＮ−アセチル
−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシアニリ
ン７．０３ｇを得た。

【００５４】（４）．６３．７％水素化ナトリウム０．
４５ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、Ｎ−
アセチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキ
シアニリン３．００ｇのジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液を氷冷下滴下した。同温で３０分間攪拌した
後、ブロモ酢酸エチル１．３３ｍｌを加え、室温にて３
時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、目的物を酢酸
エチルにより抽出した。抽出液を水洗後、飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥
剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝
２：３）により精製し、油状の２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ
−（４−クロロベンジル）アミノ〕フェノキシ酢酸エチ
ル４．１７ｇを得た。本化合物及び同様にして得た化合
物の構造と物性データを表１に示す。

【００５５】一般式(I)

【化９】

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】表１（続き）

【００６０】表１（続き）

【００６１】表１中の略号はＭｅはメチル基を、Ｐｈは
フェニル基を、を示し、物性欄末の＊は以下の再結晶溶
媒を示す。表１中の略号はＭｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチ
ル基、Ｐｈ＝フェニル基、ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
基、ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル基、ｃ−Ｈｅｐシクロ
ヘプチル基：Ｐｙはピリジル基を、Ｑ₁ 及びＱ₂ は下記
の置換基を示す。

【００６２】

【化１０】 又、物性欄の末の数字は下記の再結晶溶媒を示す。 ＊１：エーテル−n-ヘキサン ＊２：酢酸エチ
ル−ヘキサン ＊３：エタノール ＊４：エタノー
ル−エーテル ＊５：酢酸エチル−エーテル ＊６：酢酸エチ
ル ＊７：エーテル 表１中の物性が油状物又はペーストで示される化合物の
¹Ｈ−ＮＭＲデータを表２に示す。

【００６３】

【００６４】 ．

【００６５】

【００６６】

【００６７】

【００６８】

【００６９】

【００７０】

【００７１】

【００７２】

【００７３】

【００７４】

【００７５】試験例１. ［ＭＤＲ受容体結合実験］ 受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコ
ンドリア画分を用いた。［³ Ｈ］標品リガンドとして［
³ Ｈ］ＰＫ１１１９５を用いた。［³ Ｈ］標品リガンド
を用いた結合実験は、Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics, 262, 971(1992) に記載され
た以下の方法で行った。受容体標品の調製：ラット大脳
皮質をテフロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍
容量の０．３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝
液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを
９００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９，
０００×ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝
液に、タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁
し、１２，０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られ
た沈渣を５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁
し、粗ミトコンドリア画分とした。

【００７６】ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品
（１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［ ³Ｈ］ＰＫ１１１
９５（２ｎＭ）及び被験薬を、４℃で９０分間反応させ
た。反応終了後、０．３％ポリエチレンイミン処理した
ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放
射能を液体シンチレーションスペクトロメーターにて測
定した。１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応させた時
の結合を、［ ³Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合とし、
総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃
度の［ ³Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変えた
被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、
この抑制曲線から［ ³Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５０％
抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）を求め、結果を表３に
示した。

【００７７】

【００７８】

【発明の効果】本発明により、ＭＤＲに高い親和性を有
する薬物が提供された。従ってこれらは、不安及びその
関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障
害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障
害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障
害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病並びにハンチ
ントン舞踏病の治療剤及び予防剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｋ ６２６Ｅ ６２６Ｌ ６２６Ｎ ６２６Ｐ ６３１ ６３１Ｈ ６３５ ６３５ 31/165 ６０２ 31/165 ６０２ 31/18 31/18 31/275 ６０１ 31/275 ６０１ 31/40 31/40 31/41 31/41 ６０３ ６０３ 31/44 ６０１ 31/44 ６０１ ６０２ ６０２ 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 ６０５ 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｃ 311/46 Ｃ０７Ｃ 311/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/30 213/30 213/89 213/89 257/04 257/04 Ｇ 271/06 271/06 295/18 295/18 Ａ Ｚ (72)発明者 山本 健二 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 原田 幸一郎 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 吉田 正徳 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 中里 篤郎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 大久保 武利 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨澤 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、C₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₀シ
   クロアルキル基、C₃-C ₁₀シクロアルキルC₁-C₁₀アルキル
   基又はＮＲ³ ( Ｒ⁴ ）（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は
   異なっても良く、水素原子、C₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₀
   シクロアルキル基又はC₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アル
   キル基を示す。又、Ｒ³ 及びＲ⁴ は隣接する窒素原子と
   一緒になって、酸素原子又は窒素原子で中断されても良
   い４〜１０員環の環状アミノ基を示すこともできる。）
   を示し、Ｒ² はC₃-C₁₀シクロアルキル基、同一又は異な
   っても良く、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基から選
   択される１以上の置換基を環上に有する置換C₃-C₁₀シク
   ロアルキル基、C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル
   基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、水酸基又
   はアミノ基から選択される１以上の置換基を環上に有す
   る置換C₃-C₁₀シクロアルキルC₁-C₆ アルキル基、C₁-C₆
   アルコキシC₁-C₆ アルキル基、同一又は異なっても良い
   C₁-C₆ アルキル基から選択される１〜２個の置換基を有
   するアミノC₁-C ₆ アルキル基、カルボキシルC₁-C₆ アル
   キル基、C₁-C₆ アルコキシカルボニルC₁-C₆ アルキル
   基、Ｒ⁵ （Ｒ⁶ ）ＮＣＯ−C₁-C₆-アルキル基（式中、Ｒ
   ⁵ 及びＲ⁶は同一又は異なっても良く、水素原子又はC₁-
   C₆ アルキル基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ ⁶ は隣接する窒素原
   子と一緒になって４〜７員環状アミノ基を示すこともで
   きる。）、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン
   −３−イル基又は−Ｚ¹-Ａｒ ² （式中、Ｚ¹ はC₁-C₆ ア
   ルキレン基を示し、Ａｒ² はフェニル基、同一又は異な
   っても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C₁-C
   ₁₀アルキル基、C₁-C₁₀アルコキシ基、C₃-C₁₀シクロアル
   キル基、C₃-C₁₀シクロアルコキシ基、C₃-C₁₀シクロアル
   キルC₁-C₆ アルキル基又はスルファモイル基から選択さ
   れる１〜３個の置換基を有する置換フェニル基、ピリジ
   ル基、Ｎ−オキシドピリジル基又は１Ｈ−１，２，３，
   ４−テトラゾール−５−イル基を示す。）を示し、Ｘ¹
   は水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₅ アルキル基、C₃-C₆
   シクロアルキル基、C₃-C₆ シクロアルキルC₁-C₆ アルキ
   ル基又はスルファモイル基を示し、Ｙ¹ はC₁-C₆ アルキ
   レン基を示し、Ａｒ¹ はＡｒ² に同じくし、Ａｒ¹ 及び
   Ａｒ² は同一又は異なっても良い。〕で表されるアニリ
   ン誘導体又はその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のアニリン誘導体又はその
   医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特
   徴とする医薬。
3. 【請求項３】 医薬がＭＤＲのリガンドである請求項２
   記載の医薬。