JP2000072667A - 大腸炎治療用経口投与剤 - Google Patents
大腸炎治療用経口投与剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗生物質投与に起因する大腸炎の治療に有効な
短鎖脂肪酸を経口投与する際に、特有の異臭（酸敗
臭）、および胃や小腸での吸収を防ぐ。 【解決手段】酪酸、酪酸のナトリウム塩、酪酸のエステ
ル等の短鎖脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする薬
剤混合物をエンテリック・コーティングする。また、必
要に応じて、エンテリック・コーティング前に、フィル
ム・アンダーコートを施したり、エンテリック・コーテ
ィング後に糖衣錠化またはカプセル化する。
短鎖脂肪酸を経口投与する際に、特有の異臭（酸敗
臭）、および胃や小腸での吸収を防ぐ。 【解決手段】酪酸、酪酸のナトリウム塩、酪酸のエステ
ル等の短鎖脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする薬
剤混合物をエンテリック・コーティングする。また、必
要に応じて、エンテリック・コーティング前に、フィル
ム・アンダーコートを施したり、エンテリック・コーテ
ィング後に糖衣錠化またはカプセル化する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質投与に起
因する大腸炎の治療に有効な経口投与剤、特に有効成分
である短鎖脂肪酸の胃腸、小腸での吸収を防ぎ、また特
有の異臭も抑えることのできる大腸炎治療用経口投与剤
に関する。
因する大腸炎の治療に有効な経口投与剤、特に有効成分
である短鎖脂肪酸の胃腸、小腸での吸収を防ぎ、また特
有の異臭も抑えることのできる大腸炎治療用経口投与剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗生物質投与に起因する大腸炎に酪酸菌
が有効であることは知られている。酪酸菌が有効な理由
の一つとして、抗生物質に耐性を有している嫌気性菌と
の拮抗作用が考えられるが、別の理由としては発酵生成
物である短鎖脂肪酸が大腸粘膜を保護することにより、
大腸炎の予防および治癒に貢献していることも考えられ
る。事実、短鎖脂肪酸、主として酪酸を直腸から注腸す
ると大腸炎の治療に有効であることが知られている。
が有効であることは知られている。酪酸菌が有効な理由
の一つとして、抗生物質に耐性を有している嫌気性菌と
の拮抗作用が考えられるが、別の理由としては発酵生成
物である短鎖脂肪酸が大腸粘膜を保護することにより、
大腸炎の予防および治癒に貢献していることも考えられ
る。事実、短鎖脂肪酸、主として酪酸を直腸から注腸す
ると大腸炎の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の注腸による短鎖
脂肪酸の投与は煩雑であるため実用に適さないし、また
実施されていない。そこで我々は経口投与を行うことを
検討したが、次のような問題があることが分った。先
ず、短鎖脂肪酸特有の異臭（酸敗臭）は経口投与に適さ
ず、また、短鎖脂肪酸は大腸に達する前に胃や小腸で吸
収されてしまうために効果が発揮されにくい。
脂肪酸の投与は煩雑であるため実用に適さないし、また
実施されていない。そこで我々は経口投与を行うことを
検討したが、次のような問題があることが分った。先
ず、短鎖脂肪酸特有の異臭（酸敗臭）は経口投与に適さ
ず、また、短鎖脂肪酸は大腸に達する前に胃や小腸で吸
収されてしまうために効果が発揮されにくい。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような課題を解決す
るために本発明の大腸炎治療用経口投与剤は、短鎖脂肪
酸またはその誘導体を有効成分とする薬剤混合物を腸溶
性コーティングした。上記短鎖脂肪酸としては酪酸また
はその誘導体が好ましく、また誘導体の中では酪酸のナ
トリウム塩および酪酸のエステルが好ましい。
るために本発明の大腸炎治療用経口投与剤は、短鎖脂肪
酸またはその誘導体を有効成分とする薬剤混合物を腸溶
性コーティングした。上記短鎖脂肪酸としては酪酸また
はその誘導体が好ましく、また誘導体の中では酪酸のナ
トリウム塩および酪酸のエステルが好ましい。
【０００５】さらに前記薬剤混合物は腸溶性コーティン
グ前に、フィルムアンダーコートされていることも好ま
しく、腸溶性コーティングされた剤が糖衣錠またはカプ
セルに成形されていることも好ましい。
グ前に、フィルムアンダーコートされていることも好ま
しく、腸溶性コーティングされた剤が糖衣錠またはカプ
セルに成形されていることも好ましい。
【０００６】
【発明の実施の態様】以下に本発明を具体的に説明す
る。本発明の大腸炎治療用経口投与剤の有効成分は短鎖
脂肪酸またはその誘導体である。短鎖脂肪酸とは炭素数
１〜６のモノカルボン酸を意味し、例として炭素数４の
プロピオン酸や炭素数５の酪酸を挙げることができる
が、その中でも酪酸が特に秀でている。また短鎖脂肪酸
の誘導体としては酸無水物、ナトリウム塩、カリウム
塩、短鎖アルコールとのエステル化物が有効である。
る。本発明の大腸炎治療用経口投与剤の有効成分は短鎖
脂肪酸またはその誘導体である。短鎖脂肪酸とは炭素数
１〜６のモノカルボン酸を意味し、例として炭素数４の
プロピオン酸や炭素数５の酪酸を挙げることができる
が、その中でも酪酸が特に秀でている。また短鎖脂肪酸
の誘導体としては酸無水物、ナトリウム塩、カリウム
塩、短鎖アルコールとのエステル化物が有効である。
【０００７】上記短鎖脂肪酸またはその誘導体は、薬剤
混合物全体に対して０．１〜２０重量部、好ましくは１
〜１０重量部含有する。短鎖脂肪酸またはその誘導体の
含有量が０．１重量部未満では大腸炎の治癒効果が低下
し、２０重量部を超えると気温の変化等により脂肪酸が
溶出したり、不安定になる。
混合物全体に対して０．１〜２０重量部、好ましくは１
〜１０重量部含有する。短鎖脂肪酸またはその誘導体の
含有量が０．１重量部未満では大腸炎の治癒効果が低下
し、２０重量部を超えると気温の変化等により脂肪酸が
溶出したり、不安定になる。
【０００８】本発明に係る薬剤混合物の他の構成成分の
一例を挙げると、増量剤兼賦型剤として６０〜８０重量
部（いずれも薬剤混合物全体に対して）の燐酸カルシウ
ム、乳糖等、打錠性改良のための滑剤として１〜２重量
部のステアリン酸カルシウムおよび同じく１〜２重量部
のタルク、賦型剤兼崩壊剤として２〜１０重量部のＬＨ
ＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を使用
し、これらを混合する。そしてこの薬剤混合物を錠剤化
した後、腸溶性コーティングを行う。
一例を挙げると、増量剤兼賦型剤として６０〜８０重量
部（いずれも薬剤混合物全体に対して）の燐酸カルシウ
ム、乳糖等、打錠性改良のための滑剤として１〜２重量
部のステアリン酸カルシウムおよび同じく１〜２重量部
のタルク、賦型剤兼崩壊剤として２〜１０重量部のＬＨ
ＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を使用
し、これらを混合する。そしてこの薬剤混合物を錠剤化
した後、腸溶性コーティングを行う。
【０００９】腸溶性コーティング（entric coating）と
は、錠剤が胃や小腸内で溶解せず大腸まで到達して始め
て溶解し、有効成分である短鎖脂肪酸またはその誘導体
を放出させることを目的として上記錠剤に施すコーティ
ングのことである。このような役割を果たすコーティン
グ用皮膜形成成分としては溶剤コーティング型のHP-55
（信越化学社製；ヒドロキシメチルセルロース フタレ
ート）あるいはＣＡＰ（イーストマンコダック・ケミカ
ル社製；セルロースアセテートフタレート）、エマルジ
ョン型のオイドラギッド（ロームアンドハース社製；主
成分メタクリル酸エステル−メタクリル酸コポリマー）
を挙げることができる。
は、錠剤が胃や小腸内で溶解せず大腸まで到達して始め
て溶解し、有効成分である短鎖脂肪酸またはその誘導体
を放出させることを目的として上記錠剤に施すコーティ
ングのことである。このような役割を果たすコーティン
グ用皮膜形成成分としては溶剤コーティング型のHP-55
（信越化学社製；ヒドロキシメチルセルロース フタレ
ート）あるいはＣＡＰ（イーストマンコダック・ケミカ
ル社製；セルロースアセテートフタレート）、エマルジ
ョン型のオイドラギッド（ロームアンドハース社製；主
成分メタクリル酸エステル−メタクリル酸コポリマー）
を挙げることができる。
【００１０】また腸溶性コーティング前に、錠剤をフィ
ルムアンダーコートする場合には例えばメトセルＥ−５
（ダウ・ケミカル社製）、ＴＣ−５（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、あるいはヒドロキシプロピルセ
ルロースのような皮膜形成剤を使用する。理由は不明で
あるが、とくに短鎖脂肪酸のナトリウム塩やカリウム塩
を用いる場合には、フィルムアンダーコートしなければ
効果を発揮できないかまたは劣ることがある。
ルムアンダーコートする場合には例えばメトセルＥ−５
（ダウ・ケミカル社製）、ＴＣ−５（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、あるいはヒドロキシプロピルセ
ルロースのような皮膜形成剤を使用する。理由は不明で
あるが、とくに短鎖脂肪酸のナトリウム塩やカリウム塩
を用いる場合には、フィルムアンダーコートしなければ
効果を発揮できないかまたは劣ることがある。
【００１１】さらに本剤を公知の方法で糖衣錠化または
カプセル化することにより投与時の異臭を原因とする嚥
下障害を著しく低減させることができる。
カプセル化することにより投与時の異臭を原因とする嚥
下障害を著しく低減させることができる。
【００１２】（実施例）次に実施例および比較例を示し
て本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施
例によって限定されるものではない。 ラットの調整 １０週例のＳＤ系雄ラットに３％デキストリン硫酸ナト
リウム（ＤＤＳ)溶液（Ｓ顔料５．６％）を１０日間投
与し、大腸炎を引き起こさせた後１％ＤＤＳ溶液に変更
して炎症を持続させた。 薬剤の調製および錠剤化 乳糖９４重量部、ＬＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース）４重量部、酪酸２重量部をヘンシェルミ
キサーで混合し、水を加えた後さらに同ミキサーで混合
して薬剤混合物を調製した。この混合物を造粒し、４５
℃オーブンで乾燥させた後ふるいで粒度調整し、さらに
ステアリン酸マグネシウム、タルク混合末をコニカルブ
レンダーで混合した。そしてロータリー打錠機で直径５
ｍｍの錠剤に成形した。上記酪酸に代えて酪酸ナトリウ
ム塩、酪酸エチルエステルおよびプロピオン酸ナトリウ
ム塩を使用した混合物も調整した。また比較例として有
効成分（すなわち短鎖脂肪酸またはその誘導体）を除い
た混合物も調整した。フィルムアンダーコートメトセル
Ｅ−５が８重量部、塩化メチレンが４６重量部およびエ
タノールが４６重量部からなる皮膜形成材を用い、Ｈｉ
―Ｃｏａｔｅｒによって上記錠剤１錠当たり２ｍｇのフ
ィルムアンダーコートを施した。 腸溶性コーティング フィルムアンダーコート後の錠剤に、ＨＰ−５５が３重
量部、オイドラギッドが３重量部（ＨＰ−５５が６重量
部だったのでその半分をオイドラギッドにしました）、
塩化メチレンが４８重量部およびエタノールが４６重量
部からなる皮膜形成材を用い、Ｆｌｏｗ―Ｃｏａｔｅｒ
によって腸溶性コーティングを施した。なお、比較例と
してこの腸溶性コーティングを施さないものも成形し
た。 薬剤の投与 上記手順によって形成した各種錠剤を固形食品に混合
し、上記大腸炎ラット群に１日当たり２錠または５錠投
与した。２週間投与後にラットを屠殺、解剖しホルマリ
ンで固定後、アルシアンブルーで染色した。そして濃染
された潰瘍、びらん部の総面積を測定し、これからUlce
r Index（ｍｍ2）を算出した。また、他の実施例として
上記ＤＤＳ投与１０日前、すなわち大腸炎発生原投与１
０日前のラット群にも上記と同様の錠数を投与し、１１
日目から１０日間は本薬剤とＤＤＳとを並行して投与し
た例も示した。なおUlcer Indexは各群のラット６匹の
平均値である。これらすべての結果を表１に示す。
て本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施
例によって限定されるものではない。 ラットの調整 １０週例のＳＤ系雄ラットに３％デキストリン硫酸ナト
リウム（ＤＤＳ)溶液（Ｓ顔料５．６％）を１０日間投
与し、大腸炎を引き起こさせた後１％ＤＤＳ溶液に変更
して炎症を持続させた。 薬剤の調製および錠剤化 乳糖９４重量部、ＬＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース）４重量部、酪酸２重量部をヘンシェルミ
キサーで混合し、水を加えた後さらに同ミキサーで混合
して薬剤混合物を調製した。この混合物を造粒し、４５
℃オーブンで乾燥させた後ふるいで粒度調整し、さらに
ステアリン酸マグネシウム、タルク混合末をコニカルブ
レンダーで混合した。そしてロータリー打錠機で直径５
ｍｍの錠剤に成形した。上記酪酸に代えて酪酸ナトリウ
ム塩、酪酸エチルエステルおよびプロピオン酸ナトリウ
ム塩を使用した混合物も調整した。また比較例として有
効成分（すなわち短鎖脂肪酸またはその誘導体）を除い
た混合物も調整した。フィルムアンダーコートメトセル
Ｅ−５が８重量部、塩化メチレンが４６重量部およびエ
タノールが４６重量部からなる皮膜形成材を用い、Ｈｉ
―Ｃｏａｔｅｒによって上記錠剤１錠当たり２ｍｇのフ
ィルムアンダーコートを施した。 腸溶性コーティング フィルムアンダーコート後の錠剤に、ＨＰ−５５が３重
量部、オイドラギッドが３重量部（ＨＰ−５５が６重量
部だったのでその半分をオイドラギッドにしました）、
塩化メチレンが４８重量部およびエタノールが４６重量
部からなる皮膜形成材を用い、Ｆｌｏｗ―Ｃｏａｔｅｒ
によって腸溶性コーティングを施した。なお、比較例と
してこの腸溶性コーティングを施さないものも成形し
た。 薬剤の投与 上記手順によって形成した各種錠剤を固形食品に混合
し、上記大腸炎ラット群に１日当たり２錠または５錠投
与した。２週間投与後にラットを屠殺、解剖しホルマリ
ンで固定後、アルシアンブルーで染色した。そして濃染
された潰瘍、びらん部の総面積を測定し、これからUlce
r Index（ｍｍ2）を算出した。また、他の実施例として
上記ＤＤＳ投与１０日前、すなわち大腸炎発生原投与１
０日前のラット群にも上記と同様の錠数を投与し、１１
日目から１０日間は本薬剤とＤＤＳとを並行して投与し
た例も示した。なおUlcer Indexは各群のラット６匹の
平均値である。これらすべての結果を表１に示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】表１の結果から明らかなように、本実施例
による大腸炎経口投与剤は異臭が少ないかあるいは全く
なく、Ulcer Indexも減少しており有効性が明白であ
る。なお、表１には示さなかったが、本実施例の錠剤を
さらに糖衣錠やカプセル化した場合は異臭の全くない製
品とすることができた。
による大腸炎経口投与剤は異臭が少ないかあるいは全く
なく、Ulcer Indexも減少しており有効性が明白であ
る。なお、表１には示さなかったが、本実施例の錠剤を
さらに糖衣錠やカプセル化した場合は異臭の全くない製
品とすることができた。
【００１５】
【発明の効果】本発明の大腸炎治療用経口投与剤は、短
鎖脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする薬剤混合物
が腸溶性コーティングされているため、胃や小腸での上
記有効成分の吸収を防ぎ、大腸で炎症鎮静効果を発揮す
ることが可能である。また、腸溶性コーティングは、有
効成分である短鎖脂肪酸またはその誘導体特有の異臭を
防ぐ効果も併せ持つ。前記腸溶性コーティング前に、薬
剤混合物の錠剤をフィルムアンダーコートすることによ
り、異臭防止機能をさらに高めることができる。また、
この錠剤を糖衣錠またはカプセルに成形することによっ
て、異臭防止効果をさらに高め、嚥下容易な薬剤とする
ことができる。
鎖脂肪酸またはその誘導体を有効成分とする薬剤混合物
が腸溶性コーティングされているため、胃や小腸での上
記有効成分の吸収を防ぎ、大腸で炎症鎮静効果を発揮す
ることが可能である。また、腸溶性コーティングは、有
効成分である短鎖脂肪酸またはその誘導体特有の異臭を
防ぐ効果も併せ持つ。前記腸溶性コーティング前に、薬
剤混合物の錠剤をフィルムアンダーコートすることによ
り、異臭防止機能をさらに高めることができる。また、
この錠剤を糖衣錠またはカプセルに成形することによっ
て、異臭防止効果をさらに高め、嚥下容易な薬剤とする
ことができる。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA43 AA45 AA53 BB01 CC04 CC16 DD28C DD41A DD41C DD45A DD67 DD67A EE10J EE11J EE32J EE33J FF25 FF26 FF27 FF52 4C206 AA01 AA02 DA02 DB03 KA12 MA02 MA05 MA28 MA29 MA72 NA09 NA12 ZA66 ZB11
Claims (6)
- 【請求項１】短鎖脂肪酸またはその誘導体を有効成分と
する薬剤混合物が腸溶性コーティングされていることを
特徴とする大腸炎治療用経口投与剤。 - 【請求項２】請求項１に記載の大腸炎治療用経口投与剤
において、前記短鎖脂肪酸が酪酸またはその誘導体であ
ることを特徴とする大腸炎治療用経口投与剤。 - 【請求項３】請求項２に記載の大腸炎治療用経口投与剤
において、前記酪酸誘導体が酪酸のナトリウム塩である
ことを特徴とする大腸炎治療用経口投与剤。 - 【請求項４】請求項２に記載の大腸炎治療用経口投与剤
において、前記酪酸誘導体が酪酸のエステルであること
を特徴とする大腸炎治療用経口投与剤。 - 【請求項５】請求項１に記載の大腸炎治療用経口投与剤
において、前記腸溶性コーティングを施す前に、予めフ
ィルムアンダーコートされていることを特徴とする大腸
炎治療用経口投与剤。 - 【請求項６】請求項１に記載の大腸炎治療用経口投与剤
において、前記腸溶性コーティングされた剤が糖衣錠化
またはカプセル化されていることを特徴とする大腸炎治
療用経口投与剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10238052A JP2000072667A (ja) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | 大腸炎治療用経口投与剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10238052A JP2000072667A (ja) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | 大腸炎治療用経口投与剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000072667A true JP2000072667A (ja) | 2000-03-07 |
Family
ID=17024459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10238052A Pending JP2000072667A (ja) | 1998-08-25 | 1998-08-25 | 大腸炎治療用経口投与剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000072667A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1790333A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-05-30 | Promefarm s.r.l. | Gastroresistant tablet comprising a butyric acid compound |
| US9668991B1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-06 | International Business Machines Corporation | SCFA colonic composition |
| IT201800005908A1 (it) * | 2018-05-31 | 2019-12-01 | Compressa gastroresistente rivestita con film per il rilascio protratto di acido butirrico | |
| JP2020505471A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-02-20 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ | 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用 |
| US11759442B2 (en) | 2017-01-27 | 2023-09-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders |
| US11963938B2 (en) | 2015-01-23 | 2024-04-23 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of short chain fatty acids in cancer prevention |
-
1998
- 1998-08-25 JP JP10238052A patent/JP2000072667A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1790333A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-05-30 | Promefarm s.r.l. | Gastroresistant tablet comprising a butyric acid compound |
| US11963938B2 (en) | 2015-01-23 | 2024-04-23 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of short chain fatty acids in cancer prevention |
| US9668991B1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-06 | International Business Machines Corporation | SCFA colonic composition |
| JP2020505471A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-02-20 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ | 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用 |
| JP7161731B2 (ja) | 2017-01-27 | 2022-10-27 | テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用 |
| JP2022179617A (ja) * | 2017-01-27 | 2022-12-02 | テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用 |
| US11759442B2 (en) | 2017-01-27 | 2023-09-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders |
| JP7688360B2 (ja) | 2017-01-27 | 2025-06-04 | テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 疾患及び障害の処置及び予防のための短鎖脂肪酸の使用 |
| IT201800005908A1 (it) * | 2018-05-31 | 2019-12-01 | Compressa gastroresistente rivestita con film per il rilascio protratto di acido butirrico |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090630 |