JP2000063350A - 光学活性ｎ保護基アミノ酸エステルの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学純度の高い製品の提供。 【解決手段】 光学活性Ｎ保護基アミノ酸とアルコール
とを酸触媒の存在下反応させて得られるＮ保護基アミノ
酸エステルを、有機溶媒に溶解又は抽出した溶液から再
結晶又は貧溶媒と混合晶析する、光学純度を高めるＮ保
護基アミノ酸エステルの精製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】医農薬中間体等に広く用いら
れている光学活性Ｎ保護基アミノ酸エステルを有機溶媒
中に溶解又は抽出した溶液より再結晶又は貧溶媒と混合
晶析することにより、光学純度を高めるＮ保護基アミノ
酸エステルの精製法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性なＮ保護基アミノ酸エステルを製造する方法として
は、例えば、代表的なアミノ基保護基であるベンジルオ
キシカルボニルクロライド（Ｚ−Ｃｌと略す）を用い、
Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法で行われる場合が
圧倒的に多い。この方法は、アミノ酸を水酸化ナトリウ
ム水溶液中に溶解し、アルカリ性を保ちながらアミノ酸
と等モル量のＺ−Ｃｌを滴下して行われる。

【０００３】次に、酸触媒の存在下アルコールと反応さ
せることによってＮ保護基アミノ酸エステルが得られ
る。しかしながら、このような反応工程を経て得られる
Ｎ保護基アミノ酸エステルは原料の光学純度や反応工程
でのラセミ化のため高い光学純度の製品が得られない場
合が多い。

【０００４】特にアミノ酸がＳ−フェニル−Ｌ−システ
インである場合のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル
−Ｌ−システインメチルエステルはエイズ薬中間体とし
て期待されており、光学純度の高い製品として望まれて
いる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討した結果、高い光学純度のＮ保護基
アミノ酸メチルエステルを得るため、反応で得られたＮ
保護基アミノ酸メチルエステルを有機溶媒に抽出させた
該溶液を貧溶媒と混合晶析することにより、得られる結
晶の光学純度を向上させることができることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は光学活性Ｎ保護基アミ
ノ酸を酸触媒の存在下アルコールと反応させて得られる
Ｎ保護基アミノ酸エステルを、有機溶媒中に溶解又は抽
出した溶液から再結晶又は貧溶媒と混合晶析することに
より、光学純度を高めるＮ保護基アミノ酸エステルの精
製法である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明においてＮ保護基アミノ酸
は、有機溶媒中に溶解し、酸触媒を添加し、次いでアル
コールを加えエステル化反応を行うことができる。

【０００８】本発明で原料として用いられるアミノ酸
は、天然物、非天然物を問わず、また、ラセミ体、光学
活性体およびそれらの誘導体等のいずれであってもよ
い。アミノ酸の例としてはアラニン、アルギニン、イソ
ロイシン、グリシン、グルタミン、シスチン、システイ
ン、セリン、チロシン、トリプトファン、バリン、フェ
ニルアラニン、Ｓ−フェニルシステイン、メチオニン、
ロイシン等が挙げられ、好ましくはトリプトファンやフ
ェニルアラニンやＳ−フェニルシステイン等の芳香環を
持つアミノ酸であり、特に好ましくはＳ−フェニル−Ｌ
−システインである。

【０００９】本発明で用いられるアミノ基の保護基とし
ては酸性下で脱保護を受けない保護基が挙げられ、たと
えば核置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル
基などが挙げられる。

【００１０】本発明のエステル化反応に用いられるアル
コールとしてはメタノール、エタノールまたはベンジル
アルコール等が挙げられるが、特に好ましくはメタノー
ルである。

【００１１】本発明のエステル化反応で用いられる溶媒
としてはメタノール等の脂肪族アルコール類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化合物、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類等が挙げられる。
これら有機溶媒は２種以上の組み合わせで用いることも
できる。有機溶媒の使用量は特に制限はないが、Ｎ保護
基アミノ酸に対し２重量倍から２０重量倍がよく、特に
好ましくは３重量倍から５重量倍である。

【００１２】本発明で用いられる酸触媒としては、エス
テル化を触媒するものであれば何れでもよいが、一般的
には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸又は強陽イオン
交換樹脂等の固体酸触媒等が挙げられる。水と水に難溶
の有機溶媒との２層系の反応媒体によりエステル化反応
を行う場合は、３５％塩酸のような水を含む酸も使用す
る事が出来る。これら酸触媒は２種以上の組み合わせで
用いることもできる。

【００１３】エステル化反応終了後、分液操作により水
層を分離し、必要に応じて溶媒層の水又は弱アルカリ水
溶液による洗浄、溶媒層の乾燥剤による脱水等を組み入
れてもよい。

【００１４】Ｎ保護基アミノ酸エステルの単離・精製に
ついては該有機溶媒層はそのまま冷却し再結晶晶析を行
ってもよいし、貧溶媒を添加し、混合晶析を行ってもよ
い。また該有機溶媒層を減圧下もしくは常圧下で溶媒を
留去し、溶媒をメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノール等の脂肪族アルコール類に置換した後
に再結晶晶析を行ってもよいし、該液に貧溶媒を添加
し、混合晶析を行っても全く差し支えない。

【００１５】Ｎ保護基アミノ酸エステルに対する貧溶媒
とは、Ｎ保護基アミノ酸エステル溶液に充分な量を加え
ると有機溶媒を除去しなくとも、Ｎ保護基アミノ酸エス
テルを析出させる能力をもつ溶媒である。

【００１６】本発明で用いられる貧溶媒としてはｎ−ヘ
キサン、メチルジエチルメタン、ジメチルプロピルメタ
ン、ジメチルイソプロピルメタン、トリメチルエチルメ
タン、シクロヘキサン等のヘキサン類やジエチルエーテ
ルや石油エーテル等のエーテル類等が挙げられる。これ
らは２種類以上混合して用いても良い。貧溶媒の使用量
はＮ保護基アミノ酸メチルエステルを溶解している有機
溶媒の１重量倍から５重量倍がよく、特に好ましくは２
重量倍から３重量倍である。

【００１７】

【実施例】以下、実施例により本発明の方法を詳しく説
明する。 実施例１ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン
３５ｇをトルエン６５ｇに溶解し、３６％塩酸１７．２
ｇと１３．７ｇのメタノールを加え、７０℃で６時間エ
ステル化反応を行った。生成するＮ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステルの大部
分はトルエン層に存在し、反応収率は９６％であった。
該トルエン層より未反応で残存するＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインを除去するために、
７％炭酸水素ナトリウム２４ｇで１回、更に同量の水で
１回洗浄を行い、３６％濃度のＮ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステルのトルエ
ン溶液を得た。ここでＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインメチルエステルの光学純度を測定
したところ９８．５％ｅｅであった。これにヘキサンを
１２６ｇ添加し、５℃まで冷却し、結晶を析出させその
まま１時間晶析を行い濾過により結晶を取り出した。取
り出した結晶の光学純度を分析したところ９９．９％ｅ
ｅであった。また濾液側の光学純度を分析したところ７
２．８％ｅｅとなっており、晶析により光学分割が行わ
れたことが伺える。

【００１８】実施例２ 光学純度８８．８％ｅｅ及び９３．４％ｅｅのＮ−カル
ボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエ
ステル３５ｇをトルエン６５ｇに溶解し、これにヘキサ
ンを１３０ｇ添加し、５℃まで冷却し、結晶を析出させ
そのまま１時間晶析を行い濾過により結晶を取り出し
た。それぞれの場合の結晶及び濾液側の光学純度分析結
果を表１に記す。

【表１】

【００１９】実施例３ 光学純度９８．５％ｅｅのＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインメチルエステル３５ｇをトル
エン６５ｇに５０℃で溶解の後、５℃まで冷却し、結晶
を析出させそのまま１時間晶析を行い濾過により結晶を
取り出した。取り出した結晶の光学純度を分析したとこ
ろ９９．９％ｅｅであった。また濾液側の光学純度を分
析したところ９６．４％ｅｅであった。

【００２０】実施例４ 光学純度９８．５％ｅｅのＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインメチルエステル３５ｇを３１
５ｇのメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノールに５０℃で溶解の後、５℃まで冷却し、結晶を
析出させそのまま１時間晶析を行い濾過により結晶を取
り出した。取り出した結晶及び濾液側の光学純度分析結
果を表２に記す。

【表２】

【００２１】参考例１ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−システインメチ
ルエステルのＬ体及びラセミ体のヘキサン／トルエン混
合溶液に対する溶解度を表３に記す。

【表３】

【００２２】参考例２ 使用するＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−システ
インメチルエステルをＮ−カルボベンゾキシ−トリプト
ファンメチルエステル、Ｎ−カルボベンゾキシ−フェニ
ルアラニンメチルエステルと変える他は実施例５と同様
にヘキサン／トルエン（２／１）に対する溶解度を測定
した（表４）。その結果、Ｎ−カルボベンゾキシ−トリ
プトファンメチルエステル、Ｎ−カルボベンゾキシ−フ
ェニルアラニンメチルエステルもＮ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニル−システインメチルエステルと同様にＬ
体に比べてラセミ体の溶解度が高かった。

【表４】

【００２３】

【発明の効果】本発明によれば、光学純度の高いＮ保護
基アミノ酸エステルを高収率かつ効率よく製造すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉野 節生 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AD15 AD16 BB11 BB12 BB14 BB17 TA04 TC34

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】光学活性Ｎ保護基アミノ酸とアルコールと
   を酸触媒の存在下反応させて得られるＮ保護基アミノ酸
   エステルを、有機溶媒に溶解又は抽出した溶液から再結
   晶又は貧溶媒と混合晶析することを特徴とする、光学純
   度を高めるＮ保護基アミノ酸エステルの精製法。
2. 【請求項２】アルコールがメタノールである請求項１記
   載の精製法。
3. 【請求項３】アミノ酸が芳香環を持つアミノ酸である請
   求項１記載の精製法。
4. 【請求項４】アミノ酸がＳ−フェニル−Ｌ−システイン
   である請求項１記載の精製法。
5. 【請求項５】アミノ基の保護基が核置換もしくは無置換
   のベンジルオキシカルボニル基である請求項１記載の精
   製法。
6. 【請求項６】有機溶媒が脂肪族アルコール類、芳香族炭
   化水素類、ハロゲン化合物、酢酸エステル類からなる群
   から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の精
   製法。
7. 【請求項７】貧溶媒がヘキサン類である請求項１記載の
   精製法。