JP2000063267A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エストラジオールのエステルを用い、経皮吸
収性に優れたエストラジオールの経皮吸収貼付剤を得る
こと目的とする。 【解決手段】 薬物及び経皮吸収促進剤を基剤マトリク
ス中に均質に含有させてなる薬物含有層を支持体の片面
に保持してなる経皮吸収貼付剤であって、該薬物がエス
トラジオール−１７β−吉草酸エステルであり、経皮吸
収促進剤として該薬物含有層中５〜４０Ｗ／Ｗ％の量の
ミリスチン酸イソプロピルが含有されており、且つ、該
薬物含有層が炭素数８個までの脂肪族アルコールもポリ
エチレングリコールも実質的に含有していないことを特
徴とする、経皮吸収貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストラジオール
のプロドラッグを含有する経皮吸収貼付剤に関し、より
詳しくは、エストラジオール−１７β−吉草酸エステル
を含有する経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エストラジオールは、エストロゲンの一
種であり、生理学的に活性である１７β型は、天然のエ
ストロゲンのうち最も強い活性を有している。エストラ
ジオールは、更年期障害、骨粗鬆症、月経異常等の治療
に有効であるが、経口投与すると肝代謝率が高く、生体
による利用率が著しく低下するという問題がある。この
ため注射による投与も行われるが、注射ではエストラジ
オールの血中濃度を長期間維持することができないた
め、目的とする更年期障害、骨粗鬆症、月経異常等の治
療には、長期間の反復的注射が避けられず、患者に過度
の負担をかけることとなる。そこで、患者に負担をかけ
ることなくエストラジオールの血中濃度を長時間維持で
きるよう、貼付型の経皮吸収製剤（本明細書において、
「経皮吸収貼付剤」という。）が考案され、既に臨床的
にも用いられている（Estraderm ＴＴＳ（登録商標）：
ノバルティスファーマ）。臨床使用されているエストラ
ジオール経皮吸収貼付剤は、フィルム状のパッチを腹部
または腰などに貼ることによって皮膚を通して血液中に
エストラジオールをゆっくり送り込むが、経皮吸収促進
剤としてエタノールを含有しているため皮膚に対して刺
激性があり、接触性皮膚炎をおこすことがある。このた
め、同一の部位に続けて貼らないように注意する必要が
ある。またエタノールなどのアルコール類は皮膚の代謝
に悪影響を及ぼすことも知られており、極めて長期間に
わたって皮膚に貼付される製剤にエタノールを含有させ
ることは、その点からも望ましくない。

【０００３】また、現在臨床的に使用されているエスト
ラジオール貼付剤の単位面積当たりからの血中へのエス
トラジオールの移行速度は低いため、単位時間当たりに
生体内へと移行させる必要のあるエストラジオール量に
対応させるためには、それに十分見合う面積の製剤を貼
付することが要求される。従って、製剤から血中へのエ
ストラジオールの移行速度が小さければ、それだけ大き
な製剤面積を必要とするが、皮膚を長時間覆う製剤であ
るから、患者にとっての快適さ及び皮膚に対する予想外
の影響も考慮し、できる限りサイズの小さいものである
のが好ましい。このため、従来より皮膚透過性の優れた
製剤が望まれている。

【０００４】上記Estraderm TTS（登録商標）以外に
も、エストラジオールの経皮吸収製剤が提案されている
（特開平２−１９６７１４号、特開平２−２３３６１７
号、特開平３−１７０１８号、特開平３−４４３２６
号、特開平３−４４３２７号、特開平４−３４２５３１
号、特開平７−２４７２１７号、特開平８−２７００３
号、特開平９−５９１４８号）。これらの公報にはエス
トラジオールのエステルの使用も提案されてはいるもの
の、何れの実施例にも、エストラジオールそのものを用
いた経皮吸収製剤しか具体的開示がなく、エストラジオ
ールのエステルを用いた場合の具体的な製剤例は皆無で
ある。

【０００５】経皮吸収促進剤としては既に種々の物質が
知られているが、何れの経皮吸収促進剤又はその組合わ
せが適当であるかは、経皮吸収させようとする薬物の分
子量、物理的・化学的性質、皮膚内での代謝、必要な投
与量などに大きく依存するため、ある薬物に適した経皮
吸収促進剤が、同じ薬理作用を目的とする他の薬物にも
同じように適しているとは言えない。両薬物間で分子量
や、親水性／親油性のバランスが相違する場合、取り分
け予測は困難である。現在までのところ、ある薬物が示
されたとき、それの薬物に対して適切な経皮吸収促進剤
を予測できるような実際的な指針はなく、目的の薬物に
つき、それに合う経皮吸収促進剤を、非常に多数の化合
物のうちから試行錯誤により探って行く他はないのが現
状である。

【０００６】プロドラッグは、治療上有用ではあるが製
剤学的あるいは生物薬剤学的に欠点を有するような薬物
分子（親薬物）に化学修飾を施してその物理的性質を調
節することにより、欠点を改善させた薬物である。プロ
ドラッグ自身は薬理作用は示さず、投与後体内で化学的
に又は酵素的に親薬物へと変換された後に薬理作用を現
す。親薬物の代わりにプロドラッグを用いることによ
り、親薬物とは親水性／親油性のバランス等の異なった
薬物で製剤化を試みることができ、経皮吸収製剤の場
合、それにより薬物の経皮吸収特性を調節しうる。この
ため、適切な経皮吸収促進剤の選択によって大きく経皮
吸収を向上させられる潜在的な可能性がある。

【０００７】プロドラッグを用いて薬物の全身投与を目
的とした経皮吸収製剤を設計する場合、製剤中のプロド
ラッグの経皮吸収の促進のみならず、皮膚通過に際して
皮膚内でプロドラッグが親薬物へと変換されることが必
要である。従って、皮膚におけるプロドラッグの親薬物
への変換を妨げるおそれのあるような物質が製剤中に含
有されないことが好ましい。特に長期間にわたって皮膚
に適用されると皮膚代謝を阻害するおそれのある成分と
しては、エタノール、オクタノールなどのアルコール類
並びにポリエチレングリコール類が挙げられる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エストラジ
オールのプロドラッグとしてエストラジオールのエステ
ルを用い、これを適切な経皮吸収促進剤と組み合わせて
薬物の経皮吸収速度を飛躍的に高めることにより、経皮
吸収貼付剤の単位面積当たりからのエストラジオールの
体内移行速度を増大させることを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】エストラジオールのエス
テルとしては、１７β−吉草酸エステルを用い、これに
対して種々の化合物の経皮吸収促進作用を調べたとこ
ろ、ミリスチン酸イソプロピルが特に好ましいことが見
出された。

【００１０】すなわち本発明は、薬物及び経皮吸収促進
剤を基剤マトリクス中に均質に含有させてなる薬物含有
層を支持体の片面に保持してなる経皮吸収貼付剤であっ
て、該薬物がエストラジオール−１７β−吉草酸エステ
ルであり、経皮吸収促進剤として該薬物含有層中５〜４
０Ｗ／Ｗ％の量のミリスチン酸イソプロピルが含有され
ており、且つ、該薬物含有層が炭素数８個までの脂肪族
アルコールもポリエチレングリコールも実質的に含有し
ていないことを特徴とする、経皮吸収貼付剤を提供す
る。

【００１１】更に、エストラジオール−１７β−吉草酸
エステルに対しては、ミリスチン酸イソプロピルのみな
らず所定濃度のリモネン及び、所定濃度のラウリン酸ラ
ウリル、ラウリン酸オレイル、ラウリン酸ミリスチル、
オレイン酸ラウリル又はミリスチン酸ラウリルを併用し
た場合、ミリスチン酸イソプロピルの濃度を相対的に低
くしても優れた経皮吸収が維持できることが見出され
た。

【００１２】すなわち、本発明は更に、薬物及び経皮吸
収促進剤を基剤マトリクス中に均質に含有させてなる薬
物含有層を支持体の片面に保持してなる経皮吸収貼付剤
であって、該薬物がエストラジオール−１７β−吉草酸
エステルであり、経皮吸収促進剤として該薬物含有層中
５〜２０Ｗ／Ｗ％の量のミリスチン酸イソプロピルが含
有されており、且つ、経皮吸収促進剤として更に、
（ａ）１〜１０Ｗ／Ｗ％のリモネンと、（ｂ）１〜１０
Ｗ／Ｗ％の、ラウリン酸ラウリル、ラウリン酸オレイ
ル、ラウリン酸ミリスチル、オレイン酸ラウリル又はミ
リスチン酸ラウリルとを含有することを特徴とする、請
求項１の経皮吸収貼付剤をも提供する。

【００１３】これら本発明の経皮吸収貼付剤は、血中へ
のエストラジオールの良好な移行をもたらし、従来より
エストラジオール貼付剤のサイズを小型化することを可
能にする。また皮膚代謝に影響を及ぼすような量の炭素
数８個までの脂肪族アルコールやポリエチレングリコー
ルを含有させる必要がなく、皮膚刺激等の悪影響を及ぼ
すことがない。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明において経皮吸収貼付剤の
基剤マトリクスについては特に制限されないが、シリコ
ン系エラストマーやアクリル系粘着剤等よりなる基剤マ
トリクスを適宜使用することができる。両者を比較すれ
ばシリコン系基剤マトリクスがより好ましい。シリコン
系基剤マトリクスを用いる場合には、基剤成分として、
２〜８Ｗ／Ｗ％程度のシリコンオイルを含有させておく
ことが好ましい。後にデータで示す通り、シリコンオイ
ルの含有は、エストラジオールエステルの皮膚透過性を
高める効果がある。また、「支持体」は、テープ製剤、
パッチ剤、パップ剤等の皮膚に貼り付けられる製剤につ
いて通常使用されているものでよく、また、皮膚に対し
て適合性の、本発明上使用に便利な材質であれば任意の
ものを用いてよい。

【００１５】またシリコン系基剤マトリクス自身に皮膚
に対する粘着性はないが、皮膚と接触する薬物含有層表
面には粘着剤の層を設けてもよく、又は、薬物含有層よ
り大き目の支持体を用い、薬物含有層の周囲を超えて広
がった支持体の薬物含有層側の表面を皮膚に粘着させる
よう、その表面に粘着剤層を設けてもよい。皮膚にテー
プや製剤を粘着させるのに使用される粘着剤は種々知ら
れており、それらから適宜選択して用いることができ
る。

【００１６】基剤マトリクスに含有させるエストラジオ
ール−１７β−吉草酸エステルの濃度は対象とする疾患
等の種類及び程度に応じて適宜設定できるが、例えば、
薬物含有層すなわち基材及びこれに添加した薬物、経皮
吸収促進剤等からなる層の、２〜２０Ｗ／Ｗ％、より好
ましくは２〜１０Ｗ／Ｗ％、例えば５Ｗ／Ｗ％程度とす
ればよい。なお、本発明は、炭素数８個までの脂肪族ア
ルコールやポリエチレングリコールを皮膚代謝に影響を
与えない僅かな量で含有することを禁止するものではな
い。

【００１７】以下に、本発明において用いた経皮吸収貼
付剤に関する試験方法及びその結果を掲げる。

【００１８】＜シリコン系基剤マトリクスによる経皮吸
収貼付剤の一般的製造方法＞シリコン系基剤を用いると
きは、次の手順に従って経皮吸収貼付剤を製造すること
ができる。すなわち、下記の処方に従い、薬物を入れた
ディスポーザブルカップ（例えばポリプロピレン製）に
経皮吸収促進剤を加え、十分に混合する。次いで約2.0
ｍＬのトルエン又は酢酸エチルを加えて約30秒間超音波
処理して薬物を溶解させた後、これにシリコーンオイ
ル、シリコンエラストマー、硬化剤を順に加えて十分に
混合する。混合物を脱気後、ドクターナイフ又はベーカ
ー・アプリケーター（日本アプライドテクノロジ）を用
いバッキングライナー（セラフィール＃25）上に展膏す
る。これを約１時間室温下に放置した後、40℃にて硬化
させてシリコン膜製剤を作成する。経皮吸収実験には、
これを直径約1.5ｃｍの円形に打ち抜いて用いる（薬物
約１ｍｇを含有する厚みとする）。

【００１９】（処方） 薬物・・・・・・・・・・・・・・・・所定量 経皮吸収促進剤・・・・・・・・・・・所定量 シリコンエラストマー（注１）・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル（注２）・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤（注３）・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.0〜3.0 ｍＬ 注１：例えば、SLASTIC（登録商標）MDX4-4210 医療用
グレード（ダウコーニングアジア）を用いる。 注２：例えば、360 medical fliud, 20cs（ダウコーニ
ングアジア）を用いる。 注３：例えば、SLASTIC（登録商標）MDX4-4210:（ダウ
コーニング アジア）を用いる。

【００２０】上記処方において、薬物の濃度は、使用す
る各成分の重量を用い、薬物／（薬物＋経皮吸収促進剤
＋シリコンエラストマー＋シリコンオイル＋硬化剤）×
１００、として算出される。トルエン及び酢酸エチル
は、揮散するため、計算に含めない。

【００２１】＜アクリル系基剤マトリクスによる経皮吸
収貼付剤の一般的製造方法＞アクリル系基剤マトリクス
を用いるときは、次の手順に従って経皮吸収貼付剤を製
造することができる。すなわち、下記の処方に従い、薬
物を入れたディスポーザブルカップ（例えばポリプロピ
レン製）に経皮吸収促進剤を加え、十分に混合する。次
いで約1.0ｍＬの酢酸エチル又はトルエンを加えて約30
秒間超音波処理して薬物を溶解させた後、分散基剤であ
るアクリル系粘着剤5.0ｇを加え、混合する。更に、凝
集促進剤0.15ｇを加え十分に混合する。混合物を脱気
後、ドクターナイフ又はベーカー・アプリケーター（日
本アプライドテクノロジ）を用いパッキングライナー
（セラフィール＃25）上に展膏し、室温で乾燥させる。
経皮吸収実験には、これを直径約1.5ｃｍの円形に打ち
抜いて用いる（薬物約１ｍｇを含有する厚みとする）。

【００２２】（処方） 薬物・・・・・・・・・・・・・・・・所定量 経皮吸収促進剤・・・・・・・・・・・所定量 アクリル系粘着剤（注４）・・・・・・5.0 ｇ 凝集促進剤（注５）・・・・・・・・・0.15 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・1.0〜2.0ｍＬ 注４：例えば、アクリル共重合樹脂、PE-300（日本カー
バイド工業）、固形分／溶剤＝40：60、を用いる。 注５：例えば、CK-401（日本カーバイド工業）を用い
る。

【００２３】上記処方において、薬物の濃度は、使用す
る各成分の重量を用い、薬物／（薬物＋経皮吸収促進剤
＋アクリル系粘着剤＋凝集促進剤）×１００、として算
出される。トルエン及び酢酸エチルは、揮散するため、
計算に含めない。

【００２４】＜粘着剤層＞シリコン系基剤マトリクスよ
りなる薬物含有層の表面に粘着剤層を設ける場合、粘着
剤としては市販のものから適宜選択すればよい。例えば
次の粘着剤を用いることができる。 （ａ）シリコン系粘着剤：BIO-PSA Q7-4501, BIO-PSA X
7-4201（ダウコーニングアジア）：固形分／溶剤＝40：
60） （ｂ）ポリメチルフェニルシロキサン共重合体（リンテ
ック） （ｃ）アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合体：BPK-
1, BPK-2（和光純薬工業）

【００２５】＜経皮吸収貼付剤からの薬物の皮膚透過実
験方法＞ （１）皮膚透過実験装置 皮膚透過実験には、透過実験装置であるサイド・バイ・
サイド（side-by-side）型セルPermcell HK-5P（小倉硝
子工業）を用いた。図１に、対称な一対をなす装置の片
側のセル１を示す。該セル１の開口部２の有効面積は0.
64ｃｍ²であり、セル１の有効容積は5.0ｍＬである。該
装置のウォータージャケット部分をシリコンチューブで
循環恒温水槽に繋ぎ、セル内の溶液温度を37℃に保つ。
またセル内をマグネティックスターラーで絶えず撹拌す
る（回転数1200ｒｐｍ）。

【００２６】（２）皮膚サンプルの作製 ８〜11週齢のヘアレスマウス（Hr/Kud系統）の腹部の無
傷の皮膚を切り取り、付着した脂肪を解剖鋏で取り除い
たものを用いた。

【００２７】（３）経皮収貼付剤からの薬物の皮膚透過
実験手順 図１を参照。上記で採取したヘアレスマウスの皮膚３を
サイド・バイ・サイド型拡散セルの一方のセル１（レセ
プター側セルとする）の開口部２（0.64ｃｍ²）を覆っ
て取り付け、その上に、経皮吸収貼付剤５を貼り、これ
を固定するためにサポートネット７で覆い、その上にア
ルミニウムシート９を被せた上で、他方のセルを、開口
部同志が合わさるようにこれに重ね、保持器で両セル同
志を固定する。レセプター側のセルには40Ｗ／Ｗ％PEG4
00水溶液を満たし、温度を37℃に維持して一定時間毎に
100μＬのサンプルを採取し、皮膚内で加水分解されて
レセプター側へ移行したエストラジオール、及び未分解
のまま皮膚を透過してレセプター側へ移行したエストラ
ジオール−１７β−吉草酸エステルを、下記の条件のＨ
ＰＬＣにより測定する。レセプターセル内の液量を維持
するため、サンプル採取後は同量の40Ｗ／Ｗ％PEG400水
溶液をセルに補充する。これら条件において、少なくと
も48時間まではエストラジオール−１７β−吉草酸エス
テルに対する透過性及び皮膚内における該エステルの加
水分解能力は、実質的に一定に保たれる。

【００２８】（４）Estraderm TTS（登録商標）からの
エストラジオールの皮膚透過実験手順 Estraderm TTS（登録商標）の場合はその構造上、サイ
ド・バイ・サイド型の拡散セルの使用が困難であるた
め、製剤からのエストラジオールの皮膚透過実験にはFr
anz型の拡散セル（図２を参照）を用いる。サイド・バ
イ・サイド型の拡散セルとFranz型のセルとで測定値の
間に実質的な差異がないことは、代表的な経皮吸収貼付
剤を用いて両タイプのセルで皮膚透過実験を行い比較す
ることにより、確認した。

【００２９】（５）サンプル中のエストラジオール−１
７β−吉草酸エステルの定量 サンプル中の未分解のエストラジオール−１７β−吉草
酸エステルの定量分析には、ＨＰＬＣを用い、条件は次
の通りとした。 カラム： Waters μ-Bondapak C18 125Å 10μｍ（3.9
×300ｍｍ） プレカラム： μ-Bondapak C18用プレカラム カラム温度：40℃ 測定波長：205ｎｍ 移動相：アセトニトリル／蒸留水（32分かけてアセトニ
トリル濃度を45％から90％まで上昇させる） 流速：1.0ｍＬ／分 保持時間：8.8分（エストラジオール−１７β−吉草酸
エステル）、26.5分（エストラジオール）

【００３０】（６）サンプル中のエストラジオールの定
量 サンプル中のエストラジオールの定量分析には、ＨＰＬ
Ｃを用い、条件は次の通りとした。 カラム： Shimadzu L-column ODS（4.6×250ｍｍ） ガードカラム： TOSOH TSKgel ODS-80TM（15×3.2ｍ
ｍ） カラム温度：40℃ 測定波長：205ｎｍ 移動相：アセトニトリル／蒸留水（45／55） 流速：1.0ｍＬ／分 保持時間：8.4分

【００３１】＜透過実験の結果＞ （１）Estraderm TTS（登録商標）からのエストラジオ
ールの皮膚透過 ヘアレスマウス皮膚に貼付したEstraderm TTS（登録商
標）（エストラジオール含量：５Ｗ／Ｗ％）からのエス
トラジオールの累積皮膚透過量の測定結果を図３に示
す。縦軸は、皮膚１ｃｍ²当たりのエストラジオールの
累積透過量（μｇ）を、横軸は試験開始からの経過時間
を表す。また次表に、試験開始から24、48及び72時間で
のエストラジオールの累積皮膚透過量をμｇ／ｃｍ²で
示す。数値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を表す。

【００３２】

【表１】

【００３３】（２）経皮吸収促進剤１種を用いた、シリ
コン系貼付剤からのエストラジオールの皮膚透過 前記「シリコン系基剤マトリクスによる経皮吸収貼付剤
の一般的製造方法」の欄に述べたようにして製造したシ
リコン系貼付剤において、５Ｗ／Ｗ％のエストラジオー
ル−１７β−吉草酸エステルを含有し、経皮吸収促進剤
を含まない貼付剤についての、皮膚１ｃｍ²当たりの薬
物の累積透過量、及び、５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール
−１７β−吉草酸エステルと経皮吸収促進候補物質とし
て、シネオール、テルピネオール、Ｌ−乳酸、ミリスチ
ン酸イソプロピル、ラウリン酸ラウリル及びラウリン酸
ミリスチルのうち１種を含有させた種々の貼付剤につ
き、試験開始から24時間の時点での皮膚１ｃｍ²当たり
の薬物の累積透過量を測定した。結果を次表に示す。表
中「ＥＶ」はエストラジオール−１７β−吉草酸エステ
ルを、「Ｅ」は、ＥＶが透過中に皮膚内で加水分解され
て生じたエストラジオールを示し、「ＩＭＰ」は、ミリ
スチン酸イソプロピルをそれぞれ現す（以下同じ）。数
値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）。

【００３４】

【表２】

【００３５】表に見られるように、レセプター側に移行
したのは大部分が加水分解後により復元された親薬物エ
ストラジオールであり、未分解のエステルはごく僅かな
量に留まっている。すなわち、皮膚は、透過中のエスト
ラジオール−１７β−吉草酸エステルをエストラジオー
ルへと加水分解するに十分な代謝活性を有することが分
かる。

【００３６】テルピネオールやシネオールのような環状
モノテルペンは、インドメタシンや５−ＦＵ等に対して
経皮吸収促進効果を示すことが知られている。しかしな
がら、表に示したように、エストラジオール−１７β−
吉草酸エステルに対しては、５％シネオールには効果が
認められなかった。また、５％テルピネオールでは対照
の２倍近くにエストラジオールの透過量が増大したが、
テルピネオール濃度を10％まで高めた製剤では効果が見
られなかった。すなわち、テルピネオールでは、せいぜ
い対照の２倍程度の透過促進が得られたに過ぎず、本発
明の目的には極めて不十分である。角質層の新陳代謝を
促進する成分として注目されているＬ−乳酸を３Ｗ／Ｗ
％の濃度に含有する貼付剤でも、殆ど効果は認められな
かった。

【００３７】これに対し、10％、20％、30％及び40％の
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を含有する貼付剤
では、それぞれ対照の2.9倍、8.3倍、12.4倍及び11.9倍
と、大量のエストラジオールがレセプター側に移行し
た。ミリスチン酸イソプロピルによるこの促進効果は、
用量依存的であり、ミリスチン酸イソプロピルの濃度30
〜40％で最大に達して飽和している。表２と、Estrader
m TTS（登録商標）についての表１とを比較すると、30
％ミリスチン酸イソプロピル含有貼付剤での24時間の皮
膚単位面積当たりの薬物透過量は、上記Estraderm TTS
（登録商標）からのエストラジオールの皮膚透過実験で
得られた24時間の皮膚単位面積当たりの薬物の累積透過
量の約９倍である。これは、30％ミリスチン酸イソプロ
ピル含有のシリコン系貼付剤は、Estraderm TTS（登録
商標）の１／９の面積すなわち、円形の場合、１／３の
直径で、同等の効果を持ちうることを意味する。

【００３８】また、10％ラウリン酸ラウリル、20％ラウ
リン酸ラウリル、及び５％ラウリン酸ミリスチルにもそ
れぞれ、対照の4.7倍、9.9倍、3.1倍という優れた効果
が認められた。

【００３９】上記表に見られるように、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ラウリン酸ラウリル、ラウリン酸ミリスチ
ルのいずれを含有する貼付剤においても、レセプター側
へ移行するエストラジオール量の増加にも拘わらず、未
変化体であるＥＶの透過量はごく僅かなままである。こ
れは、これらの経皮吸収促進剤が、エストラジオール−
１７β−吉草酸エステルの皮膚代謝（エステル加水分
解）に悪影響を及ぼしていないことを示している。

【００４０】（３）経皮吸収促進剤１種を用いた、アク
リル系貼付剤からのエストラジオールの皮膚透過 （ａ）前記「アクリル系基剤による経皮吸収貼付剤の一
般的製造方法」の欄に述べたようにして、経皮吸収促進
剤無添加の、５Ｗ／Ｗ％エストラジオール−１７β−吉
草酸エステル（ＥＶ）含有のアクリル系貼付剤につき、
皮膚透過実験を行なった。結果を図５に示す。また、こ
れに経皮吸収促進候補物質として、ラウリン酸、ラウリ
ン酸ラウリル、ＩＰＭ、オレイン酸およびｌ−メントー
ルのうち１種を含有させた種々の貼付剤につき、試験開
始から24時間後までの皮膚１ｃｍ²当たり薬物の累積透
過量を次表に示す。「対照」は、経皮吸収促進剤不含の
貼付剤を示す。数値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）。

【００４１】

【表３】

【００４２】シリコン系貼付剤との比較から見られるよ
うに、同濃度の（５Ｗ／Ｗ％）のエストラジオール−１
７β−吉草酸エステルについて、アクリル系貼付剤では
シリコン系貼付剤に比べれば皮膚透過は全般に小さい
が、それでも、ＩＰＭ添加の効果はアクリル系貼付剤で
も顕著に確認された。すなわち、30％又は40％ののＩＰ
Ｍを経皮吸収促進剤として用いた製剤では、対照の約7.
5倍の皮膚透過を示し、Estraderm TTS（登録商標）との
比較でも、約3.6倍の皮膚透過を達成した。従って、30
％乃至40％のミリスチン酸イソプロピル含有のアクリル
系貼付剤は、Estraderm TTS（登録商標）の１／3.6すな
わち0.28倍の面積で同等の効果を持ち得、円形の場合、
0.53倍の直径で足り、製剤を小型化できる。

【００４３】（４）２種の経皮吸収促進剤の組合わせを
用いた、シリコン系貼付剤からのエストラジオールの皮
膚透過 次に、２種の経皮吸収促進剤の組合わせによる、シリコ
ン系貼付剤からのエストラジオールエステル及びエスト
ラジオールの皮膚透過につき検討した。使用した経皮吸
収促進剤の組合わせは、ＩＰＭ＋ゲラニオール、ＩＰＭ
＋ビタミンＥ、ＩＰＭ＋リモネン、ＩＰＭ＋シネオール
及びＩＰＭ＋オクタノールである。

【００４４】結果を図４〜図９に示す。各図には、比較
の便宜のために、経皮吸収促進剤不含の対照、Estrader
m TTS（登録商標）又は各濃度のＩＰＭを含有するシリ
コン系貼付剤についてのグラフが加えられている。また
次表に、試験開始24時間の時点における薬物の累積皮膚
透過量をまとめる。表中、「対照」の欄及び10〜40％Ｉ
ＰＭのみを経皮吸収促進剤として用いたときのシリコン
系貼付剤の欄には、比較の便宜のため、既出の表の値を
記載してある。

【００４５】

【表４】

【００４６】５％エストラジオール−１７β−吉草酸エ
ステル（ＥＶ）含有シリコン系貼付剤につき、経皮吸収
促進剤として５％リモネンを10％ＩＰＭと併用すること
により、対照に比して4.7倍、また10％ＩＰＭのみを経
皮吸収促進剤とした場合に比して約1.6倍の薬物透過が
それぞれ得られた。ビタミンＥは、皮膚代謝を伴うプレ
ドニゾロンエステル体の皮膚透過を促進させることが知
られているが、10％ＩＰＭと併用しても、10％ＩＰＭ単
独による経皮吸収促進効果を高める作用は認められなか
った。３％Ｌ−乳酸をＩＰＭと併用すると、10％ＩＰＭ
単独による促進効果より高い薬物透過が認められたが、
10％ＩＰＭとリモネンとの併用による効果には及ばなか
った。またＬ−乳酸より製剤の安定性に適したＬ−乳酸
ナトリウムの使用は、逆に薬物透過を減少させた。ま
た、ラウリン酸ラウリルを10％ＩＰＭと併用することに
より、薬物透過は増大し、その効果は５％ＩＰＭと10％
ラウリン酸ラウリルとの併用で特に著しかった。

【００４７】（５）３種の経皮吸収促進剤の組合わせに
よる、シリコン系貼付剤からのエストラジオールの皮膚
透過 上記の結果を参考として、３種の経皮吸収促進剤の組合
わせによる、シリコン系貼付剤からのエストラジオール
エステル及びエストラジオールの皮膚透過につき試験し
た。使用した経皮吸収促進剤組合わせは、ＩＰＭ＋リモ
ネン＋ラウリン酸ラウリルである。

【００４８】図１０は、経皮吸収促進剤不含の対照、及
び10％ＩＰＭ，10％ＩＰＭ＋５％ラウリン酸ラウリル、
10％ＩＰＭ＋５％ラウリン酸ラウリル＋５％リモネンを
それぞれ経皮吸収促進剤として用いた、５％エストラジ
オール−１７β−吉草酸エステル（ＥＶ）含有シリコン
系貼付剤での薬物の累積皮膚透過量を示す。リモネンの
追加により、薬物の皮膚透過性が顕著に増加したことが
分かる。

【００４９】更に、経皮吸収促進剤として、10％ＩＰＭ
＋５％リモネン（Ｌ）＋５％ラウリン酸ラウリル（Ｌ
Ｌ）、10％ＩＰＭ＋５％リモネン（Ｌ）＋５％ラウリン
酸ミリスチル（ＭＬ）、及び10％ＩＰＭ＋５％リモネン
（Ｌ）＋５％ラウリン酸オレイル、５％ＩＰＭ＋５％リ
モネン（Ｌ）＋５％ラウリン酸ラウリル（ＬＬ）、及び
10％ＩＰＭ＋10％リモネン（Ｌ）＋５％ラウリン酸ラウ
リル（ＬＬ）よりなる各組合わせの効果を比較検討し
た。次表に結果を示す。表の値は、試験開始から24時間
後までの薬物の累積皮膚透過量を示す。

【００５０】

【表５】

【００５１】図及び表より明らかな通り、これらの３種
の経皮吸収促進剤の組合わせは何れも優れた効果を現し
た。取り分け、ミリスチン酸イソプロピル＋リモネン＋
ラウリン酸ラウリルよりなる組合わせに特に優れた効果
が認められた。すなわち、表２に示した対照の製剤と比
較したとき： （ａ）10％ＩＰＭ＋５％Ｌ＋５％ＬＬについては 11.5
倍 （ｂ）10％ＩＰＭ＋５％Ｌ＋５％ＭＬについては 9.4倍 （ｃ）10％ＩＰＭ＋５％Ｌ＋５％ＯＬについては 8.0倍 （ｄ）５％ＩＰＭ＋５％Ｌ＋５％ＬＬについては 12.3
倍 （ｅ）10％ＩＰＭ＋10％Ｌ＋５％ＬＬについては 9.7倍 の累積透過量が得られた。これらは、Estraderm TTS
（登録商標）についての表１の24時間の値と比較したと
き、それぞれ、8.3倍、6.8倍、5.8倍、8.9倍及び7.0倍
である。

【００５２】次いで、経皮吸収促進剤として、10％ＩＰ
Ｍ＋５％リモネン＋５％ミリスチン酸ラウリル、及び10
％ＩＰＭ＋５％リモネン＋５％オレイン酸ラウリルより
なる組合わせの効果を検討した。図１１に結果を示す。
なお、図１１には、上記の10％ＩＰＭ＋５％リモネン＋
５％ラウリン酸ラウリルを経皮吸収促進剤とした製剤で
の結果を比較のため加えてある。

【００５３】図１１に示されるように、10％ＩＰＭ＋５
％リモネン＋５％ミリスチン酸ラウリル、及び10％ＩＰ
Ｍ＋５％リモネン＋５％オレイン酸ラウリルよりなる組
合わせも、10％ＩＰＭ＋５％リモネン＋５％ラウリン酸
ラウリルと同等の効果を示した。

【００５４】

【実施例】以下、代表的な実施例を挙げて本発明を更に
説明するが、本発明がこれら実施例の詳細に限定される
ことは、意図しない。 実施例１： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び，経皮吸収促進剤として５
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するシリコ
ン系貼付剤を、下記の組成に従って製造する。すなわ
ち、エストラジオール−１７β−吉草酸エステル（Ｅ
Ｖ）を入れたディスポーザブルカップ（ポリプロピレン
製）にミリスチン酸イソプロピルを加え十分に混合す
る。次いでトルエン又は酢酸エチルを加えて約30秒間超
音波処理して薬物を溶解させた後、これにシリコーンオ
イル、シリコンエラストマー、硬化剤を順に加えて十分
に混合する。混合物を脱気後、ドクターナイフ又はベー
カー・アプリケーター（日本アプライドテクノロジ）を
用いバッキングライナー（セラフィール＃25）上に展膏
する。これを約１時間室温下に放置した後、40℃にて硬
化させてシリコン膜製剤を作成する。作成に際し、直径
約1.5ｃｍの円形に打ち抜いたとき薬物約１ｍｇを含有
することとなるように厚みを調節する。

【００５５】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.28 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.28 ｇ シリコンエラストマー（注１）・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル（注２）・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤（注３）・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ 注１：SLASTIC（登録商標）MDX4-4210 医療用グレード
（ダウコーニングアジア） 注２：360 medical fliud, 20cs（ダウコーニングアジ
ア） 注３：SLASTIC（登録商標）MDX4-4210（ダウコーニング
アジア）

【００５６】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮膚に
貼付できるようにするか、又は、シリコン系貼付剤表面
に次の粘着剤を塗布することによって、皮膚に貼付でき
るようにする。 シリコン系粘着剤： BIO-PSA Q7-4501, BIO-PSA X7-42
01（ダウコーニングアジア）：固形分／溶剤＝40：60）

【００５７】実施例２： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として１０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するシリコ
ン系貼付剤を、下記の組成に従って、実施例１の手順と
同様にして製造する。

【００５８】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.29 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.59 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００５９】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目の粘着
シートに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮
膚に貼付できるようにするか、又は、シリコン系貼付剤
表面に次の粘着剤を塗布することによって、皮膚に貼付
できるようにする。 粘着剤： アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合体：B
PK-1, BPK-2（和光純薬工業）

【００６０】実施例３： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として２０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するシリコ
ン系貼付剤を、下記の組成に従って、実施例１と同様の
手順で製造する。経皮吸収実験には、直径約1.5ｃｍの
円形に打ち抜いて用いる（薬物約１ｍｇを含有）。

【００６１】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・1.33 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００６２】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目の粘着
シートに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮
膚に貼付できるようにする。

【００６３】実施例４： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として３０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するシリコ
ン系貼付剤を、下記の組成に従って、実施例１と同様の
手順で製造する。

【００６４】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.38 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・2.31 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００６５】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目の粘着
シートに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮
膚に貼付できるようにする。

【００６６】実施例５： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として４０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するシリコ
ン系貼付剤を、下記の組成に従って、実施例１と同様の
手順で製造する。

【００６７】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.45 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・3.64 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００６８】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目の粘着
シートに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮
膚に貼付できるようにする。

【００６９】実施例６： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として１０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、５Ｗ／Ｗ％のリ
モネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸ラウリルを含有する
シリコン系貼付剤を、下記の組成に従って製造する。す
なわち、エストラジオール−１７β−吉草酸エステル
（ＥＶ）を入れたディスポーザブルカップ（ポリプロピ
レン製）にミリスチン酸イソプロピル、リモネン、ラウ
リン酸ラウリルを加え十分に混合する。次いで約トルエ
ン又は酢酸エチルを加えて約30秒間超音波処理して薬物
を溶解させた後、これにシリコーンオイル、シリコンエ
ラストマー、硬化剤を順に加えて十分に混合する。混合
物を脱気後、ドクターナイフ又はベーカー・アプリケー
ター（日本アプライドテクノロジ）を用いバッキングラ
イナー（セラフィール＃25）上に展膏する。これを約１
時間室温下に放置した後、40℃にて硬化させてシリコン
膜製剤を作成する。

【００７０】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.67 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ラウリン酸ラウリル・・・・・・・・・0.33 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００７１】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トで覆うことによって皮膚に貼付できるようにする。又
は、シリコン系貼付剤表面に次の粘着剤を塗布すること
によって、皮膚に貼付できるようにする。 粘着剤： アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合体：B
PK-1, BPK-2（和光純薬工業）

【００７２】実施例７： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として１０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、５Ｗ／Ｗ％のリ
モネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸オレイルを含有する
シリコン系貼付剤を、下記の組成に従い、実施例６と同
様の手順で製造する。

【００７３】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.67 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ラウリン酸オレイル・・・・・・・・・0.33 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００７４】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮膚に
貼付できるようにする。又は、シリコン系貼付剤表面に
次の粘着剤を塗布することによって、皮膚に貼付できる
ようにする。 シリコン系粘着剤： BIO-PSA Q7-4501, BIO-PSA X7-42
01（ダウコーニングアジア）：固形分／溶剤＝40：60）

【００７５】実施例８： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として１０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、５Ｗ／Ｗ％のリ
モネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸ミリスチルを含有す
るシリコン系貼付剤を、下記の組成に従い、実施例６と
同様の手順で製造する。

【００７６】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.67 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.33 ｇ ラウリン酸ミリスチル・・・・・・・・0.33 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００７７】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮膚に
貼付できるようにする。又は、シリコン系貼付剤表面に
次の粘着剤を塗布することによって、皮膚に貼付できる
ようにする。 粘着剤： アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合体：B
PK-1, BPK-2（和光純薬工業）

【００７８】実施例９： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として１０
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、１０Ｗ／Ｗ％の
リモネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸ラウリルを含有す
るシリコン系貼付剤を、下記の組成に従い、実施例６と
同様の手順で製造する。

【００７９】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.36 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.72 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.72 ｇ ラウリン酸ラウリル・・・・・・・・・0.36 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００８０】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トに貼り付けることにより、粘着シートで覆って皮膚に
貼付できるようにするか、又は、シリコン系貼付剤表面
に次の粘着剤を塗布することによって、皮膚に貼付でき
るようにする。 粘着剤： アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合体：B
PK-1, BPK-2（和光純薬工業）

【００８１】実施例１０：アクリル系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として30Ｗ
／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するアクリル
系貼付剤を、下記の処方に従って製造する。すなわち、
薬物を入れたディスポーザブルカップ（例えばポリプロ
ピレン製）にミリスチン酸イソプロピルを加え、十分に
混合する。次いで約1.0ｍＬの酢酸エチル又はトルエン
を加えて約30秒間超音波処理して薬物を溶解させた後、
分散基剤であるアクリル系粘着剤5.0ｇを加え、混合す
る。更に、凝集促進剤0.15ｇを加え十分に混合する。混
合物を脱気後、ドクターナイフ又はベーカー・アプリケ
ーター（日本アプライドテクノロジ）を用いパッキング
ライナー（セラフィール＃25）上に展膏し、室温で乾燥
させる。経皮吸収実験には、これを直径約1.5ｃｍの円
形に打ち抜いて用いる（薬物約１ｍｇを含有する厚みと
する）。

【００８２】（処方） 薬物・・・・・・・・・・・・・・・・0.4 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・2.38 ｇ アクリル系粘着剤（注４）・・・・・・5.0 ｇ 凝集促進剤（注５）・・・・・・・・・0.15 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・1.0〜2.0ｍＬ 注４：例えば、アクリル共重合樹脂、PE-300（日本カー
バイド工業）、固形分／溶剤＝40：60、を用いる。 注５：例えば、CK-401（日本カーバイド工業）を用い
る。

【００８３】実施例１１：アクリル系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として４0
Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有するアクリ
ル系貼付剤を、下記の処方に従って、実施例９と同様の
手順で製造する。

【００８４】（処方） 薬物・・・・・・・・・・・・・・・・0.47 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・3.75 ｇ アクリル系粘着剤・・・・・・・・・・5.0 ｇ 凝集促進剤・・・・・・・・・・・・・0.15 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・1.0〜2.0ｍＬ

【００８５】実施例１２： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として５Ｗ
／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、５Ｗ／Ｗ％のリモ
ネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸ミリスチルを含有する
シリコン系貼付剤を、下記の組成に従い、実施例６と同
様の手順で製造する。

【００８６】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.31 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.31 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.31 ｇ ラウリン酸ミリスチル・・・・・・・・0.31 ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル・・・・・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００８７】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トで覆うことによって皮膚に貼付できるようにするか、
又は、シリコン系貼付剤表面に次の粘着剤を塗布するこ
とによって、皮膚に貼付できるようにする。 シリコン系粘着剤： BIO-PSA Q7-4501, BIO-PSA X7-42
01（ダウコーニングアジア）：固形分／溶剤＝40：60）

【００８８】実施例１３： シリコン系貼付剤 薬剤含有層全体に対し５Ｗ／Ｗ％のエストラジオール−
１７β−吉草酸エステル及び経皮吸収促進剤として５Ｗ
／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピル、５Ｗ／Ｗ％のリモ
ネン及び５Ｗ／Ｗ％のラウリン酸ラウリルを含有するシ
リコン系貼付剤を、下記の組成に従い、実施例６と同様
の手順で製造する。

【００８９】（処方） ＥＶ・・・・・・・・・・・・・・・・0.31 ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・0.31 ｇ リモネン・・・・・・・・・・・・・・0.31 ｇ ラウリン酸ラウリル・・・・・・・・・0.31 ｇ シリコンエラストマー（注１）・・・・4.5 ｇ シリコーンオイル（注２）・・・・・・0.25 ｇ 硬化剤（注３）・・・・・・・・・・・0.25 ｇトルエン又は酢酸エチル・・・・・・・2.5 ｍＬ

【００９０】得られるシリコン系貼付剤は、皮膚適合性
の粘着剤層を片面に備えた、該貼付剤より大き目のシー
トで覆うことによって皮膚に貼付できるようにする。又
は、シリコン系貼付剤表面に次の粘着剤を塗布すること
によって、皮膚に貼付できるようにする。 シリコン系粘着剤： BIO-PSA Q7-4501, BIO-PSA X7-42
01（ダウコーニングアジア）：固形分／溶剤＝40：60）

【００９１】

【発明の効果】本発明は、貼付剤から生体内へのエスト
ラジオールの移行の効率を従来より大きく改善できるた
め、治療に必要な製剤の表面積を減少させて製剤を小型
化することを可能にする。

【図面の簡単な説明】

【図１】 サイド・バイ・サイド型透過実験装置の片側
のセルへの皮膚及び製剤の装着を示を図解する概念的側
面図。

【図２】 Franz型の拡散セルへの皮膚及び製剤の装着
を図解する概念的側面図。

【図３】 Estraderm TTS（登録商標）からの薬物の累
積皮膚透過量を経時的に示すグラフ。

【図４】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピルとリ
モネンとの併用の効果を示すグラフ。

【図５】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピルとビ
タミンＥ又はシネオールとの併用の効果を示すグラフ。

【図６】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対するミリスチン酸イソプロピルとゲラ
ニオールとの併用の効果を示すグラフ。

【図７】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピルとＬ
−乳酸との併用の効果を示すグラフ。

【図８】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピルとラ
ウリン酸ラウリルとの併用の効果を示すグラフ。

【図９】 シリコン系基剤からのエストラジオールの累
積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピルとオ
クタノール又はＬ−乳酸ナトリウムとの併用の効果を示
すグラフ。

【図１０】 シリコン系基剤からのエストラジオールの
累積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸イソプロピル、
ラウリン酸ラウリル及びリモネンの併用の効果を示すグ
ラフ。

【図１１】 シリコン系基剤からのエストラジオールの
累積皮膚透過量に対する、ミリスチン酸ラウリル及びリ
モネンと、オレイン酸ラウリル又はミリスチン酸ラウリ
ルの併用の効果を示すグラフ。

【符号の説明】

１＝サイド・バイ・サイド型拡散セル、３＝皮膚、５＝
経皮吸収貼付剤、７＝サポートネット、９＝アルミシー
ト、１０＝Franz型拡散セル、１１＝セルキャップ、１
２＝レセプター、１３＝セルキャップ・ホルダー、１５
＝サンプリングポート

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB31 CC30 CC42 DD34 DD45N EE10A EE27A FF34 4C086 AA01 AA02 DA08 MA01 MA05 MA32 MA63 NA11 NA15 ZA89 ZC11

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物及び経皮吸収促進剤を基剤マトリクス
   中に均質に含有させてなる薬物含有層を支持体の片面に
   保持してなる経皮吸収貼付剤であって、該薬物がエスト
   ラジオール−１７β−吉草酸エステルであり、経皮吸収
   促進剤として該薬物含有層中５〜４０Ｗ／Ｗ％の量のミ
   リスチン酸イソプロピルが含有されており、且つ、該薬
   物含有層が炭素数８個までの脂肪族アルコールもポリエ
   チレングリコールも実質的に含有していないことを特徴
   とする、経皮吸収貼付剤。
2. 【請求項２】薬物及び経皮吸収促進剤を基剤マトリクス
   中に均質に含有させてなる薬物含有層を支持体の片面に
   保持してなる経皮吸収貼付剤であって、該薬物がエスト
   ラジオール−１７β−吉草酸エステルであり、経皮吸収
   促進剤として該薬物含有層中５〜２０Ｗ／Ｗ％の量のミ
   リスチン酸イソプロピルが含有されており、且つ、経皮
   吸収促進剤として更に、（ａ）１〜１０Ｗ／Ｗ％のリモ
   ネンと、（ｂ）１〜１０Ｗ／Ｗ％の、ラウリン酸ラウリ
   ル、ラウリン酸オレイル、ラウリン酸ミリスチル、オレ
   イン酸ラウリル又はミリスチン酸ラウリルとを含有する
   ことを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
3. 【請求項３】基剤がシリコン系エラストマー又はアクリ
   ル系粘着剤よりなるものである、請求項１又は２の何れ
   かの経皮吸収貼付剤。
4. 【請求項４】基剤がシリコン系エラストマーよりなり、
   且つ該基剤が２〜８％のシリコンオイルを含有するもの
   である、請求項３の経皮吸収貼付剤。
5. 【請求項５】皮膚面と接触する該薬物含有層の表面に粘
   着剤層が設けられていることを更に特徴とする、請求項
   １ないし４の経皮吸収貼付剤。
6. 【請求項６】該薬物含有層を保持する支持体が該薬物含
   有層の周囲を超えて広がった部分を有し、該部分の該薬
   物含有層側の表面に粘着剤層が設けられていることを更
   に特徴とする、請求項１ないし５の経皮吸収貼付剤。
7. 【請求項７】該薬物含有層が、該薬物含有層中にエスト
   ラジオール−１７β−吉草酸エステルが２〜２０Ｗ／Ｗ
   ％の量で含有されていることを特徴とする、請求項１な
   いし６の経皮吸収貼付剤。