ITRM20000129A1 - Uso della spirolaxina per il trattamento di patologie associate ad una alterata angiogenesi. - Google Patents
Uso della spirolaxina per il trattamento di patologie associate ad una alterata angiogenesi. Download PDFInfo
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La presente invenzione riguarda l’uso della spirolaxina per il trattamento di patologie associate ad una alterata angiogenesi.
L'angiogenesi nell'adulto è normalmente quiescente, tuttavia essa rappresenta una funzione normale, ad esempio nella guarigione delle ferite, o nella ricostruzione dell' endometrio durante il ciclo riproduttivo femminile.
La risposta angiogenica è fisiologicamente stimolata quando le funzioni vascolari risultano ridotte e la perfusione dei tessuti è inadeguata.
Più in generale, si può affermare che l'angiogenesi, in condizioni fisiologiche, rappresenta un feedback positivo in risposta ad una insufficiente perfusione, o ad un ridotto apporto di ossigeno e nutrienti, come ad esempio nel caso dell'occlusione di una arteria, in situazioni di accrescimento della massa tissutale (ad esempio la neovascolarizzazione che accompagna la formazione di un tessuto muscolare); e nel caso di aumentato carico di lavoro in associazione con una aumentata richiesta di ossigeno e di nutrienti.
In corso di ischemia locale, dovuta ad una parziale o completa occlusione di un'arteria, necessita lo sviluppo di vasi collaterali per il mantenimento della perfusione.
Il normale processo di angiogenesi è modulato dall'equilibrio tra molecole pro-angiogeniche quali: fattore di crescita dei fìbroblasti [Fibroblast groth factor (FGF)]; fattore di crescita della placenta (Placental growth factor); fattore di crescita endoteliale vascolare [Vascular endotelial growth factor (VEGF)]; fattore di crescita trasformante [Transforming growth factor (TGF)]; angiogenina; interleuchina-8; fattore di crescita degli epatociti (Hepatocy growth factor); e da regolatori negativi dell’angiogenesi, quali: trombospondina-1; angiostatina; interferone alfa; frammento della prolattina 16-Kd; Inibitori delle metallo-proteinasi (MMPS); fattore piastrinico 4 (Platelet factor 4); genisteina.
È ben noto che la crescita di un tumore primario è favorita da una buona vascolarizzazione del tessuto tumorale. Un adeguato apporto di ossigeno e di sostanze nutritive favorisce una veloce crescita del tumore stesso.
È stato dimostrato che l’entità della neoangiogenesi costituisce un fattore molto sfavorevole nella prognosi di neoplasie (van Hinsbergh VW, Collen A, Koolwijk P; Ann. Oncol., 10 Suppl., 4:60-3, 1999; Buolamwini JK; Curr., Opin., Chem., Biol., 3(4):500-9, 1999 Aug.). È altresì noto in campo neoplastico che, una tappa fondamentale nella biologia della cellula tumorale è l'acquisizione della capacità di dare metastasi.
Le cellule tumorali che metastatizzano hanno la capacità di perdere aderenza alle strutture circostanti, di invadere i vasi ematici e linfatici e colonizzare altri tessuti a distanza dove continuare a riprodursi.
La metastatizzazione rappresenta un evento critico anche nella storia clinica della malattia, essendo la principale causa della morte per cancro. Essa è strettamente associata e favorita dalla presenza, nella sede del tumore o nelle zone adiacenti, di tessuto vascolare. Infatti, la migrazione della cellula neoplastica attraverso le strutture circostanti consente alle cellule di raggiungere i vasi ematici intratumorali, sia preesistenti, sia formatisi per neoangiogenesi, e di guadagnare il circolo ematico (Ray JM., Stetler-Stevenson WG; Eur., Respir. J., 7(1 1):2062-72, 1994; Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr; FASEB J., 7(15): 1434-41, 1993 Dee.).
Nel distretto vascolare tumorale la presenza di comunicazioni tra vasi linfatici ed ematici consente alle cellule neoplastiche di muoversi in entrambi i torrenti vascolari.
Recenti studi hanno evidenziato una relazione diretta tra l'angiogenesi e la patologia artritica (Koch AE; Arthritis and Rheumatism 41:951-962, 1998). In particolare, è stato dimostrato che la neo-vascolarizzazione delle cartilagini articolari ha un ruolo cruciale nella formazione del pannus e nella progressione dell'artrite. Una cartilagine normale non ha vasi sanguigni, mentre il fluido sinoviale di pazienti artritici contiene un fattore stimolatore del'angiogenesi prodotto da cellule endoteliali (ESAF).
La presenza di questo fattore è associata con la vascolarizzazione e la degradazione della cartilagine.
Ulteriori patologie sono legate ad una alterata angiogenesi.
È stato riscontrato che la retinopatia diabetica [Histol Histopathol 1999 Oct; 14(4): 1287-94], la psoriasi [Br J Dermatol 1999 Dee; 14 1(6): 1054-60], la infiammazione cronica e la arteriosclerosi [Pianta Med 1998 Dee; 64(8):686-95] hanno come causa favorente la neovascolarizzazione dei tessuti affetti.
Il controllo della neovascolarizzazione rappresenta quindi uno degli elementi fondamentali per il controllo e la cura di tali patologie.
La spirolaxina è un composto noto descritto in Phytochemistry, (1990) Vol. 29, N° 2, pag. 613-616 come un metabolita del fungo Sporotrichum laxum.
Nella domanda di brevetto giapponese n° JP 08177033 viene riportata l’attività antitumorale della spirolaxina. I modelli sperimentali descritti in questa domanda sono relativi a test in vitro di inibizione della proliferazione di linee tumorali. I risultati ottenuti in questi test mostrano una significativa inibizione della proliferazione per citotossicità diretta sulle linee tumorali testate. In W09605204 la spirolaxina viene descritta come un composto utile nel trattamento di malattie gastroduodenali causate da Helicobacter pylori.
Nella domanda di brevetto giapponese n° JP 94-82785, la spirolaxina viene descritta come un composto ad attività anticolesterolemiche e come ipolipemizzante.
Nonostante i progressi fatti negli ultimi anni, nel settore della ricerca farmacologica per scoperta di nuovi farmaci per il trattamento di patologie caratterizzate da una alterata angiogenesi, questo settore è considerato da molti esperti nel campo della medicina come uno dei più promettenti per la scoperta di nuovi farmaci per il trattamento di patologie associate a neovascolarizzazione anomala. Infatti, per queste patologie è ancora molto sentito il bisogno di nuovi composti che siano capaci di bloccare o interferire con gli alterati meccanismi dell’angiogenesi, che sono alla base di tali patologie, e ne consentano quindi la loro cura.
Come già citato, tali patologie includono i tumori, la patologia artritica, la retinopatia diabetica, la psoriasi, rinfiammazione cronica, e rarteriosclerosi.
È stato ora trovato che la spirolaxina di formula (I)
(I)
è un composto dotato di attività antiangiogenica e si pone quindi come agente utile per il trattamento di patologie caratterizzate da una alterata angiogenesi.
Pertanto è un oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per la preparazione di un medicamento ad attività antiangiogenica.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per la prevenzione dell’insorgenza di metastasi tumorali. È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per il trattamento della patologia artritica.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per il trattamento della retinopatia diabetica.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per il trattamento della psoriasi.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche. È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per il trattamento della arteriosclerosi.
Come citato precedentemente, la crescita di un tumore primario è favorita da una buona vascolarizzazione del tessuto tumorale, e l’entità della neoangiogenesi costituisce un fattore molto sfavorevole nella prognosi di neoplasie. Infatti, un adeguato apporto di ossigeno e di sostanze nutritive nella sede tumorale favorisce una veloce crescita del tumore stesso.
È noto che i presidi terapeutici a disposizione dei medici, per la cura dei tumori, non sono ancora in grado di impedire che molti pazienti ogni anno muoiano a causa di tali patologie. È altresì noto che la maggioranza dei pazienti oncologici vengono trattati non con un singolo farmaco antitumorale ma con una associazione di più farmaci antitumorali. La necessità di somministrare farmaci antitumorali in associazione tra loro è motivata dal fatto che essi agendo a livelli metabolici differenti favoriscono, in alcuni casi la remissione completa del tumore, in altri casi allungano la vita e/o migliorano la qualità della vita, nei pazienti trattati.
Ad oggi è ancora molto sentita la necessità di avere a disposizione composti nuovi, da utilizzare in associazione con composti già noti, nella lotta contro i tumori.
Il composto secondo l’invenzione si presta ad essere utilizzato in associazione con uno o più farmaci antitumorali.
È pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione la associazione tra la spirolaxina ed un composto ad attività antitumorale.
È un altro oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente l’associazione della spirolaxina con il composto ad attività antitumorale.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della associazione della spirolaxina con il composto ad attività antitumorale per preparare un medicamento per il trattamento di patologie di tipo tumorale, caratterizzato dal fatto che la spirolaxina è presente come coadiuvante del composto ad attività antitumorale.
Il composto secondo l’invenzione può essere ottenuto come descritto in Phytochemistry, (1990) Voi. 29, N° 2, pag. 613-616.
Vengono di seguito riportati alcuni dati sperimentali che illustrano l'invenzione.
ESEMPIO 1
L’attività farmacologica di questo composto è stata valutata con test biologici predittivi che riproducono in vitro i principali meccanismi dell’angiogenesi. Questi test sono comunemente utilizzati per valutare l’attività prò- o anti-angiogenica di composti in studio.
Test di tossicità
La valutazione della tossicità intrinseca della spirolaxina di formula (I) è stata effettuata per confronto con la suramina seguendo il test di citotossicità della Sulforodamina B (SRB) di seguito riportato.
Cellule endoteliali di microcircolo bovino (BMEC) vengono seminate, ad una densità di 3000 cellule/ pozzetto, in piastre microtiter a 96 pozzetti, in normale terreno di coltura (200 μl/ pozzetto). Il giorno successivo il composto in esame, a concentrazioni scalari, venne aggiunto ai pozzetti. Il terzo giorno dalla semina, il terreno venne rimosso e vennero eseguiti 3 lavaggi con PBS. Al termine dei lavaggi vennero aggiunti a ciascun pozzetto 200 μΐ di terreno di coltura e le piastre riposte in incubatore a 37°C, 5% CO2 per le successive 48 ore. Allo scadere di questo periodo di incubazione il terreno venne rimosso e le cellule trattate con una soluzione di acido tricloroacetico (TCA) al 15%, a freddo per 1 ora. I pozzetti vennero lavati con H2O distillata per tre volte attraverso immersione della piastra e rimozione per capovolgimento. Alle piastre vennero quindi aggiunti 200 μΐ/pozzetto di 0,4% SRB in 1% acido acetico ed incubate per 30 min a 37°C, 5% CO2. I pozzetti vennero lavati con acido acetico all’1% per 3 volte, e infine vennero aggiunti 200 μΐ/ pozzetto di Tris 10 mM. La colorazione del pozzetto venne quantizzata mediante lettura spettrofotometrica alla lunghezza d'onda di 540 nm. La comparazione dei valori ottenuti nei pozzetti contenenti il composto in studio rispetto ai controlli permise la determinazione della ICso e della ICo del composto secondo l’invenzione, definite rispettivamente come la concentrazione cui corrisponde il 50% dell'attività citotossica (IC50) e la massima concentrazione non citotossica (ICo).
I risultati ottenuti e riportati in tabella 1 mostrano che la spirolaxina ha una IC50 su cellule BMEC pari a 51 μΜ.
Test della Chemiotassi
Questo test rappresenta il primo saggio di screening di composti a potenziale attività inibente o favorente Tangiogenesi (Glaser B.M. et al, Nature, 1980; 288:483-4).
Sul composto dell’invenzione, la spirolaxina, è stato effettuato un saggio di chemiotassi utilizzando la camera di Boyden (Werner F., Goodivin R.. H. and Léonard E. J., Journal of Immunology Methods, 1980 ; 33:239-247).
La realizzazione di questo saggio in vitro ha comportato la messa a punto dellisolamento e della coltura di cellule endoteliali bovine sia dell’aorta (BAEC) che della midollare del surrene (BMEC) nonché l'identifìcazione di opportuni composti di riferimento. Uno dei vantaggi nell’impiego della camera di Boyden per i test di chemiotassi è la possibilità di ottenere dati quantitativi. La camera di Boyden consiste in un pozzetto superiore ed uno inferiore separati da un filtro di policarbonato con pori di 8 μm. Una soluzione contenente il chemoattrattante viene posta nel pozzetto inferiore mentre le cellule vengono inserite nel pozzetto superiore. Dopo un periodo d’incubazione le cellule migrate attraverso il filtro, in risposta allo stimolo chemiotattico, vengono contate sulla superficie inferiore della membrana.
Nel test di chemiotassi venne scelto come chemoattrattante il siero bovino (1% in terreno di coltura DMEM). Le cellule endoteliali BMEC vennero risospese in DMEM con 1% di albumina serica bovina (BSA) e analizzate in questo test per quattro ore. La chemiotassi venne quantificata attraverso la conta diretta delle cellule al microscopio ottico. Le percentuali di migrazione riportate nella tabella chemiotassi, come “% di migrazione” vennero calcolate secondo la formula:
(T-C/C) x 100
dove T = n° medio cellule migrate nel campione, C = n° medio delle cellule migrate nel controllo.
Il controllo era costituito dalle cellule migrate verso il siero, non trattate con il composto in studio, ed era inserito in ogni esperimento di chemiotassi.
Le medie del n° di cellule migrate si riferiscono alla lettura di 5 campi microscopici/ pozzetto in quattro pozzetti di chemiotassi indipendenti per singolo campione.
Normalmente, nei test di chemiotassi viene usata la suramina come composto di riferimento.
I risultati ottenuti e riportati in tabella 1 mostrano che in due esperimenti indipendenti in cui e’ stata utilizzata una quantità di spirolaxina pari a 0,4 μΜ, corrispondente alla ICo, questo composto determina una inibizione della chemiotassi rispettivamente del 66% e del 91% rispetto al controllo negativo.
È evidente che i risultati sopra riportati sono altamente significativi.
Tabella 1
Test di differenziazione di cellule endoteliali su Matrigel.
È noto che cellule endoteliali seminate su Matrigel formano strutture simili a capillari. Questo test, insieme ai test di migrazione e proliferazione, è comunemente usato per testare in vitro composti a potenziale attività antiangiogenica.
Il Matrigel (membrana basale ricostituita, Becton-Dickinson) viene dispensato in piastre da 24 pozzetti (200 μl/ pozzetto) e lasciato gelificare, in incubatore a 37°C 5% CO2, per 30 minuti. Successivamente le cellule endoteliali, ad una densità di circa 80.000 cellule /pozzetto, vennero piastrate sul Matrigel in presenza o in assenza dell' inibitore e lasciate differenziare per circa 5 ore. Infine le cellule vennero fissate con una soluzione di paraformaldeide 4% in PBS ed osservate al microscopio.
Come controllo venne usato siero fetale bovino (FCS) al 10%.
I risultati vennero quantizzati mediante la conta del numero di nodi/campo (definiti come punti di intersezione da cui si dipartono più di due strutture tubulari) in 3 campi indipendenti ed espressi come percentuale rispetto al controllo positivo.
In ogni singolo esperimento ciascun campione venne testato in duplicato.
Con la spirolaxina I risultati ottenuti, riportati in tabella 2, mostrano che il trattamento di cellule BMEC ad una concentrazione pari a 1 μΜ inibisce quasi totalmente la differenziazione di cellule endoteliali in vitro.
Tabella 2
Test su cellule endoteliali in presenza di FGF2
Gli esperimenti vennero condotti su cellule endoteliali aortiche bovine (BAEC) e su cellule di microcircolo bovino (BMEC).
Per questo esperimento venne usato collagene tipo I di ratto fatto polimerizzare in piastre a 48 pozzetti (0,2 ml/pozzetto). Le BAEC vennero seminate sul gel alla densità 100.000 cellule/ pozzetto in terreno addizionato con 10% FCS (siero fetale bovino). Dopo 72 ore, le cellule vennero trattate con 30 ng/ml di FGF2 in terreno fresco contenente 10% FCS in assenza od in presenza del composto in esame alla dose di 10; 1; e 0,5 μΜ.
Nell’arco di 5-6 giorni le cellule trattate con FGF2 (controllo positivo) invasero il gel e formarono strutture tridimensionali simili a capillari.
Le cellule non trattate con FGF2 (controllo negativo) formarono un monostrato sulla superfìce del gel senza invaderlo e senza formare strutture simili a capillari.
I risultati ottenuti riportati in tabella 3a e 3b sono relativi ad esperimenti su cellule BAEC e BMEC rispettivamente.
Questi risultati mostrano che la spirolaxina in entrambe le linee cellulari ed a tutte le dosi testate inibisce completamente la formazione di strutture capillari, indice di una notevole capacità inibente la angiogenesi.
Tabella 3a
Tabella 3b
(++++) Rappresenta notevole presenza di strutture capillari. (+++) Rappresenta buona presenza di strutture capillari. (+) Rappresenta lieve presenza di strutture capillari. (— ) Rappresenta completa assenza di strutture capillari (-) Rappresenta scarsa presenza di strutture capillari.
Claims (10)
- RIVENDICAZlONI 1. Uso della spirolaxina di formula (I)(I) per la preparazione di un medicamento ad attività antiangiogenica.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, per la prevenzione dell’insorgenza di metastasi tumorali.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della patologia artritica.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della retinopatia diabetica.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della psoriasi.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 1, per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della arteriosclerosi.
- 8. Associazione che consiste di spirolaxina e un composto ad attività antitumorale.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente l’associazione della rivendicazione 8.
- 10. Uso della associazione della rivendicazione 8, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie di tipo tumorale, caratterizzato dal fatto che la spirolaxina è presente come coadiuvante del composto ad attività antitumorale.
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