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ITMI20132039A1 - "metodo per la preparazione di intermedi sintetici" - Google Patents

"metodo per la preparazione di intermedi sintetici"

Info

Publication number
ITMI20132039A1
ITMI20132039A1 IT002039A ITMI20132039A ITMI20132039A1 IT MI20132039 A1 ITMI20132039 A1 IT MI20132039A1 IT 002039 A IT002039 A IT 002039A IT MI20132039 A ITMI20132039 A IT MI20132039A IT MI20132039 A1 ITMI20132039 A1 IT MI20132039A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
alkaline
process according
compound
substrate
Prior art date
Application number
IT002039A
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Allegrini
Anna Gianmaria Dell
Gabriele Razzetti
Original Assignee
Dipharma Francis Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma Francis Srl filed Critical Dipharma Francis Srl
Priority to IT002039A priority Critical patent/ITMI20132039A1/it
Publication of ITMI20132039A1 publication Critical patent/ITMI20132039A1/it

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“METODO PER LA PREPARAZIONE DI INTERMEDI SINTETICI” a nome :DIPHARMA FRANCIS s.r.l.
con sede in: Baranzate (Milano)
* 3⁄4= *
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di derivati dell’acido fenil-2-metil-propanoico, e in particolare dell’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico, utile come intermedio nella preparazione del farmaco fexofenadina cloridrato.
STATO DELLA TECNICA
L’uso di derivati dell’acido fenil-2-metil-propanoico, e in particolare dell’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico di formula (A)
COOH
come intermedio, nella preparazione di fexofenadina e suoi sali è noto ad esempio da US 4,254,129 e da US 5,750,703. Un punto chiave nella preparazione di fexofenadina, secondo i metodi colà descritti, è l’uso dell’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico, in forma di regioisomero para sostanzialmente puro. In accordo a US 5,750,703 tale intermedio viene ottenuto mediante un procedimento comprendente l’uso di un ciclopropil-chetone di formula (B) come intermedio chiave
La domanda di brevetto indiano IN 1225DEL2006 descrive un metodo per ottenere l’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico di formula (A), sopra riportato, come para-isomero sostanzialmente puro, mediante un procedimento che comprende:
la condensazione di un composto di formula (C),
CI-(CH2)3-COX
dove X è un atomo di alogeno, con l-acetossi-2-metil-2-fenilpropano di formula (D)
CH,
/ X -CH2OCOCH3
CH,
Φ)
a ottenere un composto di formula (E), contenente più dell’80% di para isomero,
CH,OCOCH
l’idrolisi acida di un composto di formula (E) ad ottenere un composto di formula (F),
0
ChLOH
l’ossidazione di un alcol di formula (F) ad ottenere un acido di formula (G), ed in fine
CH,
-COOH
ci CH,
o (G)
la sua purificazione a rimuovere l’isomero meta, ad esempio per cristallizzazione da un solvente organico.
Questo metodo presenta alcuni notevoli svantaggi dal punto di vista della produzione industriale. L’ossidazione di un alcool di formula (F) a ottenere un acido di formula (G) viene effettuata con permanganato di potassio in quantità sostanzialmente stechiometriche, che in termini di peso è superiore alla massa di substrato da ossidare. Pertanto come sottoprodotto della reazione si forma una corrispondente quantità biossido di manganese. Alla fine della reazione, in un impianto industriale la separazione per filtrazione di tale sottoprodotto solido dalla miscela di reazione risulta abbastanza complessa, sia a causa della grande massa di metallo pesante presente, sia per il fatto che la massa solida di biossido di manganese tende ad inglobare il prodotto ossidato di formula (G). L’esempio sperimentale che descrive la preparazione del prodotto ossidato di formula (G), come grezzo, riporta infatti almeno tre lavaggi con un solvente organico e varie estrazioni con miscele solvente. Il biossido di manganese derivante dalla reazione richiede poi il suo smaltimento, con notevole aggravio di costi.
Va inoltre notato che una delle purificazioni, colà descritte, è effettuata mediante due estrazioni successive con una soluzione al 20% di carbonato di potassio. Dato l’ambiente basico non è possibile escludere che in tali condizioni possa anche formarsi una miscela di isomeri di formula (B), aventi la formula sopra riportata, che può abbassare ulteriormente la resa del grezzo nella reazione.
La domanda di brevetto EP 648 759, in un procedimento per preparare analoghi di fexofenadina, descrive l’ossidazione della funzione alcolica in un composto avente la seguente formula (FI)
RO OR
dove X è un atomo di alogeno, ed R è ad esempio alchile, mediante l’uso del reattivo di Jones, in acetone. Il reattivo di Jones, che consiste in una soluzione di acido cromico in una miscela di acido solforico in acqua, è oggigiorno assolutamente inutilizzabile in un processo su scala industriale, in particolare per l’uso di cromo estremamente inquinante.
Esiste quindi la necessità di fornire un procedimento alternativo, che possa trovare una valida applicazione industriale per la preparazione di derivati dell’acido fenil-2-metil-propanoico, ed in particolare dell’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico di formula (A) come para-isomero sostanzialmente puro.
Gli inventori della presente invenzione hanno scoperto che la preparazione su scala industriale di un derivato dell’acido fenil-2-metilpropanoico, come para-isomero sostanzialmente puro, di formula (ΪΙΪ), come qui definito, può essere effettuata mediante un procedimento comprendente l’ossidazione di un composto di formula (II), come qui definito, con l’agente ossidante (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)oxil, anche noto come TEMPO, ad ottenere un composto di formula (I), come miscela di isomeri, come qui definito, ed il suo successivo isolamento da tale miscela di isomeri.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce un metodo per la preparazione di derivati dell’acido fenil-2-metil-propanoico, e in particolare dell’acido 2-[4-(4-clorobutirril)fenil]-2-metil propanoico, in particolare come para-isomero sostanzialmente puro, mediante un procedimento sintetico comprendente l’uso dell’agente ossidante (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)oxil, anche noto come TEMPO, e l’uso di tale acido in un metodo per la preparazione di fexofenadina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce, come primo oggetto, un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), come miscela d’isomeri, o un suo sale, o un suo estere alchilico,
COOH
o (T)
dove X è un atomo di alogeno, comprendente l’ossidazione di un composto di formula (II), come miscela di isomeri,
CH,OH
o (Π)
dove X è come definito sopra, con un agente ossidante, in presenza di un sistema catalitico comprendente TEMPO, a pH compreso tra circa 2,5 e circa 8,0; e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) in suo sale o un suo estere alchilico.
Un sale di un composto di formula (I) è tipicamente un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un estere alchilico di un composto di formula (I) può essere un estere C]-C6alchilico, preferibilmente CrC4alchilico, ad esempio metilico, etilico o isopropilico.
Una miscela d’isomeri di un composto di formula (T), oppure di formula (Π), può avere un contenuto in para-isomero e meta- isomero, ad esempio, da circa 50 a 90% in para-isomero ed il restante a complemento del 100% in meta-isomero.
Un atomo di alogeno X può essere ad esempio cloro o bromo, preferibilmente cloro.
Un agente ossidante può essere ad esempio un ipoclorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, preferibilmente sodio, opzionalmente in presenza di una quantità catalitica di un bromuro alcalino, tipicamente di KBr.
La quantità d’ipoclorito alcalino, in particolare sodio ipoclorito, utilizzata può essere compresa tra circa 1,5 e circa 3,0 moli di ipoclorito alcalino per mole di substrato, preferibilmente tra circa 1,9 e 2,5 moli per mole di substrato.
Una quantità catalitica di bromuro alcalino, ad esempio KBr, può essere compresa tra 0,05 ed 1 mole per mole di substrato.
Oppure tale agente ossidante può essere un clorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, preferibilmente sodio, opzionalmente in presenza di una quantità catalitica di un ipoclorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, preferibilmente sodio.
La quantità di clorito alcalino, in particolare sodio clorito, utilizzata può essere compresa tra circa 1,5 e circa 3,0 moli di clorito alcalino per mole di substrato, preferibilmente tra circa 1,9 e 2,5 moli per mole di substrato.
Una quantità catalitica di ipoclorito alcalino può essere compresa tra 0,05 ed 1 mole per mole di substrato, tipicamente tra 0,05 e 0,2 per mole di substrato.
Preferibilmente l’agente ossidante è utilizzato nella miscela di reazione in soluzione acquosa.
Un sistema catalitico comprendente TEMPO comprende, ma non è limitato a TEMPO stesso sia in forma ossidata, che ridotta, o un suo derivato, come noto nelTarte.
Un derivato di TEMPO è ad esempio un composto scelto nel gruppo comprendente 4-idrossi-TEMPO, 4-metossi-TEMPO, 4-etossi-TEMPO, 4-acetammino-TEMPO, 4-benzoilossi-TEMPO, 6-ammino-TEMPO, N,N-dimetilammino-TEMPO, 4-oxo-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO, e le versioni polimeriche di TEMPO come ad esempio poli[(6-[l,l,3,3-tetrametilbutil)ammino]-s-triazina-2,4-diil, e [(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)immino] esametilen[(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)immino].
Tale reagente può essere utilizzato come tale libero o supportato su una matrice inerte, quale ad esempio silice o polietilenglicole; preferibilmente è utilizzato in forma libera.
La reazione di ossidazione può essere condotta a pH controllato compreso tra circa 2,5 e circa 8,0, preferibilmente in un pH compreso tra circa 5 e circa 7.
Il controllo del pH può essere attuato preferibilmente in presenza di un sistema tampone acquoso, tipicamente un sistema tampone formato ad esempio da acido acetico/sodio acetato oppure NaEl2P04/Na2HP04, preferibilmente acetico/sodio acetato.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente apolare aprotico, tipicamente, un C5-C7alcano lineare, ramificato o ciclico, alifatico o aromatico ad esempio esano, pentano oppure cicloesano, oppure benzene o toluene; un C4-C3⁄4alcol terziario, ad esempio ter-butanolo; un estere C|-C4alchilico di un acido carbossilico, ad esempio acetato di etile, acetato di butile, acetato di isopropile; un solvente polare aprotico, tipicamente acetonitrile, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide oppure N-metilpirrolidone, preferibilmente acetonitrile; oppure un etere aciclico o ciclico, ad esempio metil tertbutil etere tetraidrofurano o diossano; oppure un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; oppure una miscela formata da due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi e/o acqua. Preferibilmente la reazione può essere condotta in una miscela toluene/acqua oppure acetonitrile/acqua.
La miscela di reazione, in funzione del solvente utilizzato, può essere un sistema monofasico o bifasico.
La reazione può essere condotta in un intervallo di temperatura compresa tra circa 10°C e circa 65°C, preferibilmente tra circa 20 °C e circa 40°C.
La conversione di un acido di formula (1), in un suo sale, tipicamente un suo sale farmaceuticamente accettabile, o in un suo estere alchilico, può essere effettuata in accordo a metodi noti.
In accordo a un altro aspetto dell’invenzione, un composto di formula (III), come para-isomero sostanzialmente puro, avente la seguente formula
CH,
\\ / -COOH
o CH,
(III)
dove X è un atomo di alogeno, può essere isolato da una miscela di isomeri di formula (II), ad esempio mediante un procedimento comprendente un metodo di cristallizzazione frazionata. Tale metodo può ad esempio essere effettuato come riportato in US 5,750,703 oppure in IN 1225DEL2006.
Gli esempi sperimentali qui riportati per illustrare un metodo preferito di attuazione dell’invenzione, evidenziano l’alta resa di tale metodo di preparazione. Va inoltre evidenziato che il sottoprodotto che si forma nel procedimento di ossidazione è cloruro di sodio, che non è tossico per l’uomo e non inquinante per l’ambiente. Inoltre il cloruro di sodio rimane disciolto nella fase acquosa ed è facilmente separabile dal mezzo di reazione, senza ricorrere a laboriose e costose operazioni industriali. Questi risultati, uniti alla semplicità con cui tale metodo di ossidazione può essere attuato, rendono pertanto lo stesso metodo particolarmente vantaggioso per preparare su scala industriale un composto di formula (I) con elevata resa.
In accordo a un suo ulteriore aspetto l’invenzione fornisce un metodo di preparazione di fexofenadina o un suo sale, che comprende l’uso come materiale di partenza dell’acido 2-[4-(4-cloro-butirril)fenil]-2-metil propanoico di formula (III), come para-isomero sostanzialmente puro, come qui ottenuto.
Ad esempio fexofenadina, o un suo sale, avente la seguente formula (IV), può essere ottenuta mediante un procedimento, comprendente
(CH2)3-CH-C COOH
la reazione di un estere alchilico di un acido di formula (Ili), come para-isomero sostanzialmente puro,
CH,
\\ / -COOH
CH,
O (III)
dove X è un atomo di alogeno, con un composto piperidinico di formula (V)
(V)
a ottenere un estere alchilico di un composto chetonico di formula (Vi),
(CH2)3-C- COOH
l’idrolisi del gruppo estereo e la riduzione del gruppo carbonilico in un composto di formula (VI), e, se il caso, la conversione di un composto di formula (IV) in un suo sale farmaceuticamente accettabile, in particolare cloridrato.
Un estere alchilico di un composto di formula (III) o di formula (VI) può essere un estere CrC6alchilico, preferibilmente Ci-C4alchilico, ad esempio metilico, etilico o isopropilico.
La preparazione di un composto chetonico di formula (VI), l’idrolisi del gruppo estereo e la riduzione del gruppo carbonilico in un composto di formula (Vi) ad ottenere fexofenadina, ed eventualmente la sua conversione in un suo sale, può essere effettuata in accordo a metodi noti, ad esempio come riportato in US 5,750,703. Un composto di formula (II), può essere preparato, ad esempio, come prima riportato in IN 1225DEL2006.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi dell’acido 2-[4-(4-Clorobutirril)fenil]-2~ metilpropanoico (in miscela con circa il 15% di acido 2-[3-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropanoico).
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 2-[4-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropan-l-olo (5,0 g, 19,6 mmoli) (contenente circa il 15% di 2-[3-(4-Clorobutirril)fenil]-2-inetilpropan-l-olo) e TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-lpiperidin-l-ossile) (0,156 g, 1,0 mmoli) in acetonitrile (20 mi) si aggiunge una soluzione tampone 0,67 M di sodio fosfato a pH = 6,7 (30 mi). Sotto vigorosa agitazione, si aggiungono una soluzione ottenuta sciogliendo NaC102 80% (4,9 g, 43,3 mmoli ) in H20 (10 mi) ed una soluzione di NaOCl al 9,2%, ulteriormente diluita con F120 (5 mi). La miscela bifasica così ottenuta viene mantenuta sotto vigorosa agitazione per 2 ore a 25°C. Al termine della reazione si aggiunge Na2S03 (5.5 g; 43,6 mmoli), si separano le ,fasi, si anidrifica la fase organica con Na2S04 e si filtra. Si evapora il solvente a pressione ridotta. 11 prodotto (3.8 g; 14.9 mmoli, 76% di resa) si presenta come olio marrone. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7,95 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,63 (s, 6H).
Esempio 2: Sintesi dell’acido 2-[4-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropanoico (in miscela con circa il 15% di acido 2-[3-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropanoico).
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 2-[4-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropan-l-olo (10,0 g, 39,3 mmoli) (contenente circa il 15% di 2-[3-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropan-l-olo) e TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-lpiperidin-l-ossile) (0,310 g, 2,0 mmoli) in toluene (40 mi) si aggiunge una soluzione tampone 0,9 M di acetato di sodio/0,3 M di acido acetico a pH = 5 (40 mi). Sotto vigorosa agitazione, si aggiungono una soluzione di NaOCl al 9,2%, (3,2 g, 4,0 mmoli) ed una soluzione ottenuta sciogliendo NaC102 80% (9,8 g, 86,7 mmoli ) in H20 (20 mi). La miscela bifasica così ottenuta viene mantenuta sotto vigorosa agitazione per 3 ore a 35°C. Al termine della reazione si aggiunge Na2S03 (11,0 g, 87,3 mmoli), si separano le fasi, si lava la fase acquosa con toluene (20 mi), si anidrificano le fasi organiche riunite con Na2S04 e si filtra. Si evapora il solvente a pressione ridotta. 11 prodotto (8,0 g; 29,8 mmoli, 76% di resa) si presenta come solido marrone. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7,95 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2,23 (tu, 2H), 1.63 (s, 6H).
Esempio 3: Purificazione dell’acido 2-[4-(4-Clorobutirnl)fenil]-2-metilpropanoico.
L’acido 2-[4-(4-Clorobutirril)feml]-2-metilpropanoico (8,0 g, 29,8 mmoli) così come ottenuto nell’esempio precedente e contenente circa il 15% di acido 2-[3-(4-Clorobutirril)fenil]-2-metilpropanoico, è stato sciolto a 55°C in una miscela costituita da cicloesano (18 mi) e metil terbutiletere (4 mi). La soluzione così ottenuta è stata raffreddata a 40°C, è stato aggiunto cicloesano (20 mi) e la sospensione è stata raffreddata lentamente a 10°C nell’arco di 3 ore. Il solido ottenuto è stato filtrato e sono stati ottenenti 6,4 g di prodotto (23,8 mmoli), avente una purezza HPLC pari al 90.01% (isomero meta 6,57%).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), come miscela d’isomeri, o un suo sale, o un suo estere alchilico, COOH dove X è un atomo di alogeno, comprendente l’ossidazione di un composto di formula (Π), come miscela di isomeri, CH, -CH X<'>//2OH CH, O (II) dove X è come definito sopra, con un agente ossidante, in presenza di un sistema catalitico comprendente TEMPO, a pH compreso tra circa 2,5 e circa 8,0; e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) in suo sale o un suo estere alchilico.
  2. 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente ossidante è un ipoclorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, opzionalmente in presenza di una quantità catalitica di un bromuro alcalino, tipicamente di KBr.
  3. 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove la quantità d’ ipoclorito alcalino è compresa tra circa 1,5 e circa 3,0 moli di ipoclorito alcalino per mole di substrato, preferibilmente tra circa 1,9 e 2,5 moli per mole di substrato.
  4. 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove la quantità di bromuro alcalino è compresa tra 0,05 ed 1 mole per mole di substrato.
  5. 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente ossidante è un clorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, opzionalmente in presenza di una quantità catalitica di un ipoclorito alcalino, ad esempio di sodio o potassio, preferibilmente sodio.
  6. 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove la quantità di clorito alcalino, in particolare sodio clorito, può essere compresa tra circa 1,5 e circa 3,0 moli di clorito alcalino per mole di substrato, preferibilmente tra circa 1,9 e 2,5 moli per mole di substrato.
  7. 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove la quantità di ipoclorito alcalino è compresa tra 0,05 ed 1 mole per mole di substrato, tipicamente tra 0,05 e 0,2 per mole di substrato.
  8. 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un sistema catalitico comprendente TEMPO è scelto nel gruppo comprendente TEMPO stesso, una sua forma ossidata o ridotta, e un suo derivato.
  9. 9. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 8, dove la reazione di ossidazione è condotta in un intervallo di temperatura compresa tra circa 10°C e circa 65°C, preferibilmente tra circa 20 °C e circa 40°C.
  10. 10. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 9, comprendente inoltre Fuso di un composto di formula (1) in un metodo per preparare fexofenadina, o un suo sale.
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