ITMI20111671A1 - Composizioni per il trattamento di ulcere periferiche di varia origine - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DI ULCERE PERIFERICHE DI VARIA ORIGINE”

La presente invenzione riguarda addotti bisolfitici di antocianosidi puri o estratti che li contengono per l’uso come medicamenti topici per trattamento di ulcere e ferite.

L’invenzione riguarda inoltre composizioni comprendenti detti addotti bisolfitici come agenti stimolanti la proliferazione cellulare in associazione con antiinfiammatori/analgesici. Le composizioni dell’invenzione sono utili nel trattamento di radiodermiti, scottature, ulcere periferiche di varia origine, come ulcere diabetiche, da stasi venosa degli arti, ulcere da decubito, e delle infezioni cutanee collegate.

Più particolarmente, l’invenzione riguarda composizioni comprendenti addotti bisolfitici di antocianosidi puri o estratti che li contengono, ed estratti di Echinacea sp. Le composizioni possono eventualmente contenere altri ingredienti attivi, ad esempio vasocinetici naturali o sintetici.

Sfondo tecnico

Le ulcere periferiche, siano esse di origine traumatica o metabolica quali ulcere diabetiche o da stasi venosa degli arti, le ulcere da decubito e le infezioni cutanee connesse, hanno un’eziologia diversa pur presentando sintomi comuni. Alcune vedono implicata la circolazione e la microcircolazione periferica ed in buona parte sono collegate all’ arteriosclerosi, che causa occlusione delle arterie di medio e piccolo calibro con conseguente edema che, per cause accidentali o per grattamento in seguito a prurito, può portare ad una lesione difficilmente rimarginabile per successiva infezione batterica e/o fungina. Altre ulcere, quali quelle indotte da radiazione o insulti termici o meccanici, come pure le ulcere da decubito, hanno un’origine definita.

Le ulcere legate ad insufficienza venosa cronica richiedono trattamenti lunghi e con combinazioni di sostanze ad azione diversa e sinergica. Le ulcere di origine diabetica hanno origine simile alle prime e sono accompagnate da dolore periferico e porpora. Le ulcere di origine traumatica hanno una forte componente antalgica.

I vasocinetici e protettori vasali in genere migliorano la cicatrizzazione, soprattutto nelle ulcere da decubito, pur non essendo da soli in grado di rimarginare la ferita stessa. È quindi sentita l’esigenza di disporre di trattamenti farmacologici che associno un’azione cicatrizzante e vasocinetica ad azione analgesica e antisettica/antibatterica.

Mantenendo attiva la microcircolazione arteriosa e rimuovendo il travaso proteico dalla zona ulcerosa attraverso il drenaggio linfatico si accelera ulteriormente la riepitelizzazione tissutale.

Descrizione dell’invenzione

Si è trovato che gli addotti bisolfitici di antocianosidi in forma pura o di estratti che li contengono presentano attività biologiche migliorate rispetto all’antocianoside di partenza.

Si è inoltre trovato che la combinazione di detti addotti bisolfitici di antocianosidi con estratti lipofili di Echinacea sp, induce una cicatrizzazione sorprendentemente rapida delle ferite, con riduzione dell’edema circostante e riepitelizzazione, grazie a un’azione di riduzione immediata della produzione di fibrina e di travaso proteico, che permette la pulizia della piaga e la rapida proliferazione del tessuto di granulazione.

Pertanto la presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti come componenti attivi:

a) addotti bisolfitici di antocianosidi in forma pura o di estratti che li contengono,

b) estratto lipofilo di Echinacea sp,

ed eventualmente

c) sostanze ad azione vasocinetica.

Le composizioni dell’invenzione sono utili per il trattamento delle ulcere periferiche di varia origine, come radiodermiti, scottature, emorroidi, ulcere da stasi o di origine diabetica, ulcere da decubito, e delle infezioni cutanee collegate.

Le sostanze a scheletro antocianico sono notoriamente dotate di attività in vitro sulla proliferazione fibroblastica, antiproteasica sui costituenti fondamentali del tessuto connettivo e di attività vasocinetica a livello venoso e linfatico. Tali composti sono però inadatti alla somministrazione topica in quanto provocano una indesiderata e inaccettabile colorazione sia delle ulcere che del tessuto prossimale. È noto che Γ anidride solforosa ed il bisolfito interagiscono con le basi di ossonio per dare un composto incolore generando i seguenti addotti:

dove R è idrogeno o metile.

L’impiego di tali addotti in formulazioni farmaceutiche esplica una notevole attività antibatterica ed antifungina, tale da consentire l’eliminazione di stabilizzanti antimicrobici. Gli addotti bisolfitici sono in equilibrio con i composti antocianici, ma non colorano il tessuto con il quale vengono a contatto.

Secondo la presente invenzione, tali addotti possono essere formati direttamente nella formulazione per miscelazione di antociani/antocianosidi con solfiti quali metabisolfito sodico. Gli addotti possono essere presenti sia in forma isolata, sia sotto forma di estratti che li contengono. Quando presenti sotto forma di estratti, saranno utilizzati preferibilmente estratti di Ericaceae, preferibilmente da Vaccinium sp, per esempio, Vaccinium myrtillus, Vaccinium erythrocarpon, Vaccinium macrocarpon, Vaccinium microcarpum, Vaccinium oxycoccos , di Saxifragaceae, preferibilmente Ribes nigrum, di Vitaceae, preferibilmente Vitis vinifera, di Caprifoliaceae, preferibilmente di Sambucus nigra, e di Elaeocarpaceae, preferibilmente di Aristotelia chilensis.

Sono preferiti estratti di frutti maturi di Vaccinium myrtillus, di Vitis vinifera, di Ribes nigrum o di Sambucus nigra.

Il termine antocianosidi comprende sia gli antocianosidi propriamente detti sia i loro agliconi (antocianidine).

Secondo un aspetto preferito, gli antocianosidi derivano preferibilmente da estratti di mirtillo ( Vaccinium myrtillus). Gli estratti di mirtillo, com’è noto, hanno sia una marcata attività cicatrizzante, tanto da essere stati impiegati nella terapia dell’ulcera gastrica e duodenale, sia una marcata azione antiinfiammatoria, in particolare a livello topico, grazie alla attività sulla permeabilità e sulla fragilità capillare. Inoltre, gli antocianosidi del mirtillo hanno azione batteriostatica e antivirale.

La preparazione degli estratti di mirtillo contenenti antocianosidi è nota. L’estratto lipofilo di Echinacea esercita attività analgesica, antivirale e antiinfiammatoria che comportano un miglioramento globale della cicatrizzazione; inoltre ha un effetto importante su ogni forma di prurito, condizione che spesso accompagna la formazione di piaghe da venostasi, risultando utile nella guarigione e soprattutto nella prevenzione della piaga. L’effetto analgesico dovuto alla componente isobutilamidica è legato alla sua interazione con i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 ed una attivazione dei vanilloidi.

Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, l’estratto lipofilo di Echinacea sp. è un estratto lipofilo di Echinacea angustifolia o purpurea.

Le percentuali di componenti attivi possono variare da 0,05 a 2% per i polifenoli catechici, o antocianosidi, o estratti che li contengono, mentre per l’estratto lipofilo di Echinacea sp. le concentrazioni possono variare da 0,01 a 1 %.

Per il trattamento delle piaghe da decubito viene preferibilmente aggiunto un vasocinetico scelto fra visnadina o esculoside.

Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione conterranno i componenti attivi nei seguenti intervalli percentuali:

a) addotti bisolfitici di antocianosidi o estratti che li contengono: da 0,05 a 2%, preferibilmente da 0,5 al%;

b) estratto lipofilo di Echinacea sp.: da 0,01 a 1%, preferibilmente da 0,05 a 0,3%;

ed eventualmente

c) visnadina o esculoside da: 0,2 a 1%, preferibilmente visnadina in percentuale di 0,5%.

Gli addotti bisolfitici sono formati aggiungendo agli antociani o agli estratti che li contengono un bisolfito in quantità pari a circa metà del peso dell’ antociano side o di un estratto antocianico avente un titolo in antocianosidi del 36 ± 5%.

Le composizioni dell’invenzione potranno essere somministrate per via topica per esempio come emulsioni acqua/olio, polveri asettiche aspersone o formulazioni occlusive. Secondo un aspetto preferito, le formulazioni occlusive saranno in forma solida da idratare al momento dell’applicazione e conterranno acido alginico come polisaccaride gelificante.

Eccipienti preferiti per uso nelle formulazioni sono i polisaccaridi, quali acido ialuronico, condroitinsolfato o acido alginico, che contribuiscono alla formazione di un film protettivo e stimolante la cicatrizzazione.

Le formulazioni sono applicate alla ferita lasciando assorbire il formulato. Per ferite particolarmente infette è opportuno applicare un cerotto. II trattamento viene ripetuto da una a tre volte al giorno avendo cura di proteggere la ferita o la piaga da insulti meccanici.

Le composizioni dell’invenzione saranno preparate secondo metodi convenzionali ben noti, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, insieme a opportuni eccipienti.

Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione in dettaglio.

Esempio 1 - Gel acquoso

Esempio 2 - Crema (emulsione O/A )

Esempio 3 - Effetto sulle ulcere da stasi venosa degli arti inferiori 50 pazienti (10 per ogni gruppo) affetti da ulcere da stasi venosa degli arti inferiori, non complicate da altre patologie vascolari, sono stati inclusi nello studio.

I pazienti sono stati trattati con la preparazione dell’ esempio 1 applicata alla lesione in quantità di due volte al giorno. Le lesioni trattate sono state successivamente coperte con un bendaggio per evitare che la crema venisse rimossa e per proteggerle da agenti esterni e/o insulti meccanici. Le lesioni sono state tenute sotto controllo per 21 giorni valutando la riepitelizzazione attraverso la misura dei due diametri.

I risultati espressi come media dei due diametri misurati

I risultati vengono riportati nella seguente tabella.

Nel trattamento delle radiodermiti viene valutato il tempo di riparazione del danno causato dalla radiazione in loco: le radiodermiti più frequenti sono quelle che si verificano nel trattamento del tumore testa collo, mammella, utero e prostata. In questi ultimi casi, il trattamento radiante provoca ulcerazioni di vaste aree con necessità di interrompere il ciclo terapeutico se non si ha possibilità di riepitelizzazione rapida.

Per esempio, nel caso del tumore alle ghiandole salivari, la completa remissione della lesione primaria in zona esterna cervico-facciale si è realizzata in 48 ore contro il periodo di almeno una settimana nella prassi oncologica normale.

Sorprendentemente si è pure trovato che le formulazioni dell’invenzione riducono il tempo di regressione delle proctiti indotte da radioterapia del 500% rispetto ai controlli non trattati o trattati con terapia convenzionale.

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti: a) addotti bisolfitici di antocianosidi o estratti che li contengono, b) estratto lipofilo di Echinacea sp. ed eventualmente c) visnadina e/o esculoside.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui gli estratti che contengono antocianosidi sono estratti da Vaccinium myrtillus, Vitis vinifera, Sambucus nigra, Ribes nigrum.
3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui gli estratti che contengono antocianosidi sono estratti di Ericaceae, preferibilmente da Vaccinium sp.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui l’estratto di Ericaceae è un estratto di Vaccinium myrtillus, Vaccinium erythrocarpon, Vaccinium macrocarpon, Vaccinium microcarpum, Vaccinium oxycoccos.
5. 5. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui l’estratto lipofilo di Echinacea sp. è un estratto lipofilo di Echinacea angustifolia o purpurea.
6. 6. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5, contenenti da 0,05 a 2% di addotti bisolfitici di antocianosidi o di estratti che li contengono, da 0,01 a 1% di estratto lipofilo di Echinacea sp. ed eventualmente da 0,1 a 1% di visnadina e/o esculoside.
7. 7. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, adatte per la somministrazione topica.
8. 8. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti per il trattamento di ulcere periferiche di varia origine, delle infezioni cutanee collegate, di radiodermiti indotte da radio e chemioterapia, di emorroidi ulcerate, di proctiti di varia natura e origine, di vulvo-vaginiti.
9. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8, in cui le ulcere sono ulcere diabetiche, ulcere da stasi venosa degli arti, ulcere da radiazioni o insulti meccanici o termici e ulcere da decubito.
10. 10. Addotti bisolfitici di antocianosidi puri o estratti che li contengono per l’uso come medicamenti topici per il trattamento di ulcere e ferite. Milano, 16 settembre 2011