ITMI20011763A1 - Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"PROCESSO DI PREPARAZIONE DI CEFUROXIME AXETILE AD ELEVATA PUREZZA"

L’invenzione riguarda un processo per la preparazione di cefuroxime axetile particolarmente puro.

Cefuroxime axetil è l’estere 1-acetossietilico di cefuroxime, cefalosporina semisintetica di seconda generazione caratterizzata da un ampio spettro di attività contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi. E’ oralmente attivo ed è commercializzato in forma amorfa, in quanto in questo stato fisico manifesta caratteristiche farmacocinetiche/farmacodinamiche superiori rispetto al prodotto cristallino.

L’esterificazione di cerfuroxime con 1-acetossietil bromuro (1-bromoetil acetato) è il metodo classico per ottenere cefuroxime axetile (Formula I), come descritto in US 4,267,320 e conduce, in condizioni normali, all’isolamento di un prodotto cristallino. La trasformazione di quest’ultimo in prodotto amorfo richiede tecniche particolari, come descritto, ad esempio in US 4,562, Γ81;

Il metodo di elezione per la preparazione di cefuroxime axetile amorfo utilizza la tecnica dello spray drying. In queste condizioni la qualità del prodotto amorfo è direttamente correlata a quella del prodotto cristallino da cui si ottiene. Pertanto la qualità di quest’ultimo, in termini di purezza e titolo, diventa un fattore di primaria importanza.

Si è notato che il reattivo utilizzato nella sintesi di 1-acetossietile bromuro è inquinato da quantità variabili di bis(l-bromoetil) etere, di formula IL

La quantità di bis(l-acetossietil) etere presente in 1-acetossietile bromuro aumenta durante lo stoccaggio. La formazione e l’incremento nel tempo avvengono indipendentemente dal metodo di sintesi.

La presenza di bis(l-acetossietil) etere è stata dimostrata mediante tecniche analitiche (ad es., tecniche spettroscopiche o cromatografiche) per confronto con dati di letteratura [Tetrahedron Lettere, 29, 6489 (1988)].

Il composto II reagisce con cefuroxima formando impurezze dimeriche

Si possono teoricamente formare quattro diastereoisomeri dalla reazione di cefuroxime con bis(l-bromoetil) etere: tutti e quattro sono stati rilevati e identificati spettroscopicamente.

La presenza di tali derivati dimerici di Formula III rende difficile la cristallizzazione di cefuroxime axetile e soprattutto altera la qualità del cefuroxime axetile cristallino che si ottiene. Il processo di conversione del prodotto cristallino (mediante tecnica di spray drying, freeze drying, roller drying o precipitazione da solventi) in prodotto amorfo, che è la forma commercializzata, non consente alcun miglioramento della qualità. Risulta pertanto di estrema importanza ottenere cefuroxime axetile cristallino della massima qualità.

Si è ora trovato che bis(l-bromoetil) etere può essere rimosso e che la sua formazione viene inibita per trattamento di 1-acetossietil bromuro grezzo con derivati di Formula IV

dove n è 1 o 2,

M è un metallo alcalino, alcalino terroso o ammonio

R è idrogeno alchile o arile eventualmente sostituito da uno più

sostituenti scelti fra alchile, ferile, alogeno, idrossi, mercapto, animino,

alchiltio, C1-C6 alchilammino, carbossi,

oppure R è idrogeno, un gruppo carbossi o un gruppo -(C02)nM, dove n e M sono come sopra definiti. E’ preferito in particolare, come composto di Formula IV, il 2-etilesanoato di sodio.

Il trattamento di 1-acetossietil bromuro grezzo con derivati di Formula IV può essere eseguito sul prodotto liquido tal quale oppure sul prodotto disciolto in opportuno solvente organico. Esempi di opportuni solventi organici comprendono idrocarburi alogenati (ad es., diclorometano), esteri di acidi carbossilici (ad es., etile acetato), eteri (ad es. ter-butil metil etere, tetraidrofurano), ammidi di acidi carbossilici (ad es. Ν,Ν-dimetilacettamide, N-metil pirrolidone), chetoni (ad es., metil etil chetone), dimetilcarbonato, solfolano.

Il trattamento può essere eseguito a temperature comprese fra -20°C e 40°C, per tempi variabili da pochi minuti fino ad alcuni giorni o per tempi anche più lunghi.

Il quantitativo di derivato di Formula IV da utilizzare viene valutato in base alla quantità, rilevata mediante tecniche analitiche o test di pratico impiego, di bis( 1-acetossietil) etere presente nell’ 1-acetossietil bromuro. Tipicamente, il quantitativo varia da alcune parti per migliaia ad alcune parti percentuali in peso rispetto ad 1-acetossietil bromuro.

Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.

Esempio comparativo

In un pallone vengono aggiunti a temperatura ambiente e al riparo dall’umidità 146 mi di metilene cloruro, 87.5 g (0.704 moli) di acetil bromuro e 0.15 g (0.0011 moli) di zinco cloruro.

La miscela di reazione viene raffreddata a 0÷2°C, sotto agitazione vengono aggiunti in circa 45 minuti 31.5 g (0.232 moli) di paraldeide mantenendo la temperatura di reazione sotto 5°C.

Si lascia in agitazione la miscela di reazione per 1 ora quindi si esegue un lavaggio con 146 mi di acqua precedentemente raffreddata a 5°C e si separano le fasi. Sulla fase organica vengono ripetuti altri due lavaggi.

La fase organica viene concentrata sotto vuoto mantenendo il bagno al di sotto di 25°C.

Il residuo da concentrazione viene purificato per distillazione sotto vuoto.

Si ottengono circa 100 g di 1-acetossietil bromuro in forma di liquido incolore con purezze > 90% (GC). Resa 78%.

Un’aliquota del prodotto ottenuto (12.5 g) viene impiegata nella sintesi di Cefuroxime axetil come riportato nella preparazione n. 1 del brevetto US 5,013,833.

Si ottengono 18.8 g di Cefuroxime axetil in cui la somma delle specie corrispondenti alla formula II risultano pari al 2% (mediante HPLC).

Esempio 1

In un pallone vengono aggiunti a temperatura ambiente e al riparo dall’umidità 146 mi di metilene cloruro, 87.5 g (0.704 moli) di acetil bromuro e 0.15 g (0.0011 moli) di zinco cloruro.

La miscela di reazione viene raffreddata a 0÷2°C, sotto agitazione vengono aggiunti in circa 45 minuti 31.5 g (0.232 moli) di paraldeide mantenendo la temperatura di reazione sotto 5°C.

Si lascia in agitazione la miscela di reazione per 1 ora quindi si esegue un lavaggio con 146 mi di acqua precedentemente raffreddata a 5°C e si separano le fasi. Sulla fase organica vengono ripetuti altri due lavaggi.

La fase organica viene concentrata sotto vuoto mantenendo il bagno al di sotto di 25°C.

Il residuo da concentrazione viene purificato per distillazione sotto vuoto.

Si ottengono circa 100 g di 1-acetossietil bromuro in forma di liquido incolore con purezza > 90% (GC). Resa 78%.

Si diluisce il prodotto con 100 g di Ν,Ν-dimetilacetammide a temperatura ambiente e si aggiungono 3 g (0.018 moli) di sodio 2-etilesanoato. La soluzione viene lasciata a 0°C per 24 ore prima dell’uso.

Un’aliquota della soluzione (25 g) viene impiegata nella sintesi di Cefuroxime axetil come riportato nella preparazione n. 1 del brevetto US 5,013,833.

Si ottengono 19.2 g di Cefuroxime axetil in cui le specie corrispondenti alla formula II risultano assenti (mediante HPLC).

Claims (4)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Un procedimento per la preparazione di Cefuroxima axetil per reazione di Cefuroxima con 1-acetossietil bromuro, caratterizzato dal fatto che Γ1-acetossietil bromuro viene preventivamente trattato con un composto di formula IV

   dove n è 1 e 2, M è un metallo alcalino, alcalino terroso o è ammonio, R è idrogeno, alchile o arile, eventualmente sostituito da uno più sostituenti scelti fra CrC6 alchile, ferile, alogeno, idrossi, mercapto, animino, CrC6 alchiltio, CrC6 alchilammino, carbossi, oppure è un gruppo di formula -(C02)nM, -(S03)„M, dove M e n sono come sopra definito.
2. 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il prodotto di formula IV è 2-etil esanoato di sodio.
3. 3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il trattamento viene effettuato in N.N-dimetilacetamide.
4. 4. Cefuroxima axetil sostanzialmente priva di derivati dimerici di formula III.