ITMI20001697A1 - Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita' antitumorale - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"AMMIDI DI ACIDI 2-(lH-indol-3-il)-2-OXO-ACETICI AD ATTIVITÀ ANTITUMORALE”

La presente invenzione si riferisce a derivati 2-(lH-indol-3-il)-2-oxoacetammidi aventi attività antitumorale, in particolare nei confronti di tumori solidi, specialmente i tumori del colon e del polmone.

Il carcinoma colo-rettale è uno dei tumori più comuni nel mondo industrializzato in quanto ha un’incidenza di circa 421.000 nuovi casi l’anno a livello mondiale ed è secondo solo ai tumori polmonari e mammari quale causa di morte.

La percentuale di pazienti curabili chirurgicamente è circa del 45-50% ed i rimanenti pazienti possono essere trattati con chemioterapia di combinazione, ottenendo una percentuale di remissione completa non superiore al 5%.

I tumori colo-rettali sono solitamente refrattari o poco sensibili alla chemioterapia attualmente disponibile e l’unico agente che fornisce una certa risposta contro questo tipo di cancro è il 5-fluorouracile.

Purtroppo attualmente non esistono alternative terapeutiche in caso di fallimento della chemioterapia combinatoria d’attacco basata essenzialmente sul 5-FU.

Pertanto è particolarmente sentita l’esigenza di avere a disposizione nuovi farmaci attivi contro questo tipo di tumori.

WO 98/09946 descrive derivati di indol-3gliossilammidi. I composti sono sostituiti all’atomo di azoto ammidico da residui aromatici e piridilici e per essi vengono riportate attività antiasmatiche, antiallergiche, immunosoppressive ed immunomodulanti. WO 99/51224

riporta l’uso di detti composti come agenti antitumorali e riporta anche nuovi N-ossidi dei suddetti prodotti ad attività antitumorale.

Si è ora trovato che ammidi di acidi 2-(lH-indol-3-iI)-2-oxo-acetici con ammine eterocicliche sono dotate di spiccata attività antitumorale, particolarmente nei confronti di tumori solidi umani.

I composti dell’ invenzione possono essere rappresentati dalla formula generale I:

in cui:

HET è un gruppo eterociclico da quattro a sette atomi di anello, aromatico o non aromatico, contenenti uno o più atomi di azoto, ossigeno e zolfo in uno o più anelli eterociclici ed opzionalmente sostituito sugli atomi di carbonio con gruppi alogeni, alchili, idrossi, alcossicarbonili, carbossi, ciano oppure, sugli atomi di azoto, da sostituenti alchilici, arilici, arilalchilici o da atomi di ossigeno a formare N-ossidi

ed opzionalmente fuso a uno o due gruppi arilici o cicloalchilici, a loro volta opzionalmente sostituiti da gruppi alogeni, alchili, idrossi, alcossicarbonili, carbossi, ciano.

R-3 è idrogeno, alchile C1-C4, aralchile, fenile eventualmente sostituito; R4 è alchile C1-C8 lineare o ramificato, cicloalchile C5-C6; aralchile; eteroaralchile;

X rappresenta uno 0 più gruppi, fino ad un massimo di quattro, scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile C1-C6, idrossi,. alcossi C1-C4, alogenoalcossi C1-C3, fenossi, aralcossi, acilossi C1-C3, ammino, CrC3 alchilammino, C1-C3-acilammino, Ci-C3-aIchilsolfonilammino, aroilammino, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile, carbossi, C1-C3 alcossìcarbonile, un gruppo RaRbN(CH2)nC(=0)- essendo Ra e Rb indipendentemente idrogeno, C1-C3-alchile o Ra ed Rb assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un anello pirrolidinico, piperidinico, piperazinico o morfolinico ed essendo n = 0 o un intero da 2 a 4, solfonile, mercapto, C1-C4-alchiltio, C1-C4-alchilsulfonile, C1-C4-alchilsolfonile, amminosolfonile, C1-C3-alchilamminosolfonile;

con la condizione che HET è diverso da piperazina, piridina 0 piridina-N-ossido.

L'invenzione riguarda anche i sali dei composti di formula I ottenibili per reazione fra acidi 0 basi non tossici con i gruppi ionizzabili presenti nei composti I e le miscele tautomeriche dei composti di formula I.

Esempi di anelli eterociclici da quattro a sette membri contenenti uno o più atomi di azoto, ossigeno e zolfo sono: pirrolo, furano, tiofene, pirazolo, tiazolo, indolo, ossazolo, imidazolo, isotiazolo, isossazolo,l,2,3-triazolo, 1,2,4-triazolo, 1,2,4-ossadiazolo, 1,3,4-ossadiazolo, 1,2,5-ossadiazolo, 1,2,5-tiadiazolo, 1,3,4-tiadiazolo, tetrazolo, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,4triazina,benzofurano,dibenzofurano, indazolo, carbazolo, benzoossazolo, benzimidazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, chinolina, isochinolina, cinnoìina, chinossalina, chinazolina, ftalazina, 1 ,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, purina, pteridina.

Fenile eventualmente sostituito significa preferibilmente fenile, 4-metilfenile, 2,4-dimetossi-fenile, 4-metossi-feniIe, 4-nitro- fenile, 3-cIorofenile, 4-idrossifeniIe, 3,5-dimetossi-4-idrossi-feniIe, 3-ciano-fenile, 2-idrossifenile, 2-carbossifenile.

Aralchile significa preferibilmente benzile, fenetile, naftilmetile, bifenilmetile, eventualmente sostituiti da uno o più gruppi alogeno trifluorometile, nitro, ciano, metilsolfonile, tertbutile.

Eteroaralchile significa preferibilmente piridilmetile.

HET è preferibilmente un anello eterociclico a cinque o sei membri scelto nel gruppo di furano, pirrolo, tiofene, ossazolo, isossazolo, tiazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, 1,2,3-triazolo, 1,2,4-triazolo, 1,3,5-triazolo, 1.3.4-tiadiazolo, 1,3,4-ossadiazolo, 1,2,4-ossadiazolo, 1,2,5-ossadiazolo, 1,2,5-tidiazolo, 1,3,5-tiadiazoIo, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, tetrazolo, pirimidina, pirazina, piridazina. Particolarmente preferiti sono pirazolo, isossazolo, tiazolo, 1.3.5-tiadiazolo.

R3 è preferibilmente idrogeno e metile.

R4 è preferibilmente metile; benzile sostituito sull’anello benzenico da uno o più gruppi scelti tra metile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, metossicarbonile, etossicarbonile, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile, fenile; a-naftile, β-naftile; 4-piridile; 4-piridile-N ossido.

X è preferibilmente metile, etile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, fenossi, trifluorometossi, tri fluorom etile, ciano, nitro, animino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile.

I composti dell’invenzione possono essere preparati per reazione dei composti di formula II

in cui R3, ed R4 ed X sono come sopra definiti,

con un composto di formula (III)

H2N-HET (III)

in cui HET è come sopra definito.

La reazione viene condotta in un solvente quale, ad esempio, etere etilico, etere isopropilico, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano, diossano, 1,2-dimetossietano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, toluene, dimetilformammide, dimetilacetammide, dimetilsolfossido, ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, ed utilizzando da 1 a 3 equivalenti molari dei composti di formula (III), opzionalmente operando in presenza di almeno un equivalente molare un accettore di acidità quale ad esempio di una base organica terziaria quale trietilammina e diisopropiletilammina, o in presenza di una base inorganica quale carbonati 0 bicarbonati di metalli alcalini o alcalino-terrosi.

Si opera preferibilmente in un solvente etereo quale etere etilico, THF, 1 ,2-dimetossietano, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente ed 80°C, in presenza di carbonato di potassio.

I composti di formula (I) così ottenuti possono successivamente essere trasformati in altri composti di formula I secondo le metodiche convenzionalmente usate per la trasformazione di gruppi funzionali, quali ad esempio reazioni di idrolisi di gruppi esterei, esterificazioni di acidi carbossilici, ammidazioni e simili. Ad esempio, qualora nei composti di formula (II) i gruppi X ed R4 contengano sostituenti che interferiscono nella reazione dei composti di formula (II) con i composti di formula (III), si ricorrerà a opportuni gruppi protettivi che saranno poi rimossi secondo metodi convenzionali.

I composti di formula (II) vengono ottenuti per reazione dei composti di formula IV

in cui X, R3 ed R4 sono come sopra definiti, con cloruro di ossalile.

La reazione viene generalmente condotta in un solvente quale etere etilico, etere isopropilico, tert-butil metil etere, tetraidrofurano, diossano, diclorometano, ad una temperatura compresa tra -10°C e 25°C ed utilizzando da uno a due equivalenti molare di cloruro di ossalile. Si opera preferibilmente tra 0°C e 25°C in etere etilico o in tetraidrofurano utilizzando un lieve eccesso (1,2 equivalenti molari) di cloruro di ossalile e la reazione è generalmente completa in 3 ore.

I composti di formula IV vengono ottenuti per reazione degli indoli di formula V

con alogenuri di formula R4-Hal (VI), dove Hai è preferibilmente cloro o bromo, in presenza di accettori di acidità.

La reazione viene generalmente condotta utilizzando una quantità equimolare o un lieve eccesso di alogenuro VI, in un solvente protico, aprotico dipolare o apolare come ad esempio etanolo, isopropanolo, terz-butanolo, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, acetonitrile, in presenza di un idrossido o un alcolato o un idruro di un metallo alcalino od alcalino terroso come ad esempio idrossido di sodio, sodio idruro, terz-butilato di potassio. Si opera ad una temperatura generalmente compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, per un tempo compreso tra 30’ a 24 ore. La reazione viene preferibilmente condotta in dimetilsolfossido in presenza di una quantità equimolare di sodio idruro rispetto ai composti V, operando a 0°-25°C per la reazione dei composti V con sodio idruro, seguita dall’aggiunta dei composti VI e dal riscaldamento a 50-70 °C. La reazione è generalmente completa in tre ore.

I composti di formula V e VI sono noti o preparabili con metodi noti, e molti di loro sono commercialmente disponibili.

I composti di fonnula (III) sono noti o preparabili con metodi noti.

I composti secondo l’invenzione sono stati saggiati farmacologicamente contro quattro linee di cellule tumorali umane: HT 29 (carcinoma del colon), PC 3 (carcinoma della prostata), H 460M (carcinoma del polmone), MKN-45 (carcinoma gastrico). Dopo 1 o 144 ore di incubazione delle cellule con il composto da saggiare, è stata determinata la citotossicità, utilizzando il saggio MTT (Mosman, T. “Rapid Colorimetrie Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay”; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., Rapid Colorimetrie Assay for Celi Viability; Application to thè Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines”, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268).

Dai dati ottenuti è emerso che i composti secondo la presente invenzione sono dotati di una marcata attività nei confronti di tumori solidi, in particolare dei tumori del colon e del polmone.

I composti secondo la presente invenzione possono essere somministrati in dosi variabili da 0,01 mg a 1 g per Kg di peso corporeo al giorno. Una modalità di somministrazione preferita è quella che utilizza un dosaggio da circa 1 mg a circa 500 mg per Kg di peso corporeo al giorno, impiegando dosi unitarie tali da somministrare in 24 ore da circa 70 mg a circa 3,5 g della sostanza attiva ad un paziente con un peso di circa 70 Kg. Una tale modalità di somministrazione può essere aggiustata per ottenere un miglior effetto terapeutico. Ad esempio, le dosi possono essere aggiustate in considerazione della situazione terapeutica del paziente. I composti attivi secondo l’invenzione possono essere somministrati per via orale, endovenosa, intramuscolare o sottocutanea.

I composti dell’invenzione, quando somministrati, secondo modalità terapeutiche ben note, in combinazione con altri agenti utilizzati per indurre la regressione di tumori, aumentano gli effetti antitumorali di detti composti in maniera sinergica. Esempi dei composti che possono essere utilizzati in combinazione con i composti dell’ invenzione sono rappresentati da cisplatino, carboplatino, doxorubicina, topotecan, taxolo, taxotere, vincristna, 5-fluorouracile.

Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione contengono quantità terapeuticamente efficaci di almeno un composto secondo l’invenzione in miscela con eccipienti compatibili con l’uso farmaceutico.

Le composizioni per via orale comprendono generalmente un diluente inerte o un supporto edibile e possono essere racchiuse in capsule di gelatina o ridotte in compresse. Altre possibili forme di somministrazione per via orale sono rappresentate da capsule, pillole, elisir, sospensioni o sciroppi.

Le compresse, le pillole, le capsule e composizioni similari possono contenere i seguenti ingredienti (in aggiunta al composto attivo): un legante, quale cellulosa microcristallina, gomma adragante o gelatina; un supporto quale amido o lattosio, un disgregante quale acido alginico, primogel, amido di mais e simili; un lubrificante quale magnesio stearato; un fluidificante quale biossido di silicio colloidale; un dolcificante quale saccarosio o saccarina o un aromatizzante quale aroma di menta, salicilato di metile o aroma d’arancia. Quando la composizione selezionata è in forma di capsule, essa può contenere in aggiunta un veicolo liquido quale un olio grasso. Altre composizioni possono contenere vari materiali, per esempio agenti di rivestimento (per compresse e pillole) quali zucchero o shellac. Il materiale usato nella preparazione delle composizioni dovrebbe essere farmaceuticamente puro e non tossico ai dosaggi impiegati.

Per la preparazione di composizioni farmaceutiche per somministrazione parenterale l’ingrediente attivo può essere incluso in soluzioni o sospensioni, che possono contenere in aggiunta i seguenti componenti: un diluente sterile quale acqua per iniezioni, soluzione salina, olio, polietilenglicol, glicerina, glicol propilenico o altri solventi sintetici; agenti antibatterici quali alcool benzilico; antiossidanti quali acido ascorbico o sodio bisolfito; agenti chelanti quali acido etilendiamminotetraacetico; tamponi quali acetati, citrati o fosfati e agenti per aggiustare la tonicità della soluzione, quali cloruro di sodio o destrosio. Le preparazioni parenterali possono essere racchiuse in ampolle, siringhe monodose, fiale di vetro o plastica.

La presente invenzione sarà ulteriormente descritta facendo riferimento agli esempi fomiti qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo.

Preparazione 1: l-(2,4,6-trimetilbenzil)indolo

Una soluzione di indolo (1,185 g) in DMSO anidro (3 mi) viene aggiunta per gocciolamento ad una sospensione di idruro di sodio (sospensione al 60% in olio minerale; 0,44 g) in DMSO anidro (10 mi). Dopo due ore, alla soluzione ottenuta viene aggiunta una soluzione di 2,4,6-trimetiIbenzilclomro (1,9 g) in DMSO anidro (2 mi) e la miscela di reazione viene scaldata a 60°C per 6 h. Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione vene versata in acqua (250 mi) ed estratta con acetato di etile. Dopo anidrificazione (Na2S04), filtrazione dell’agente anidrificante ed evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; eluente n-esano/AcOEt 9/1). Si ottengono 2,2 g di l-(2,4,6trimetilbenzil)indolo.

p.f. 79-81°C

Preparazione 2: l-(n-ottil)indolo

Una soluzione di indolo (1,0 g) in DMSO anidro (1 ml) viene aggiunta per gocciolamento ad una sospensione di idruro di sodio (sospensione al 60% in olio minerale; 0,37 g) in DMSO anidro (20 mi). Si scalda a 60°C per Ih. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, alla soluzione ottenuta viene aggiunta mediante gocciolamento una soluzione di n-ottil bromuro (2,82 mi) in DMSO anidro (2,8 ml). Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione vene versata in acqua (200 mi) ed estratta con acetato di etile (2 x 50 mi). Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCl, anidrifìcate ed evaporate a secchezza. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; eluente n-esano). Si ottengono 1,86 g di l-(n-ottil)indolo come olio.

Preparazione 3: indoli-1 -sostituiti

Utilizzando le procedure descritte nelle preparazioni 1 e 2 vengono preparati i seguenti indoli 1 -sostituiti a partire dagli opportuni indoli ed alogenuri:

l-(4-cianobenzil)indolo, olio;

l-(4-clorobenzil)-5-cloroindolo, olio;

1 -(4-clorobenzil)-6-cloroindolo, olio;

1 -(4-clorobenziI)-2-metilindolo, olio;

l-(4-clorobenzil)-5-nitroindolo, p.f. 135-137°C;

I -(4-clorobenzil)-6-fluoroindolo, olio;

l-[4-(metilsulfonil)benzil]-5-cloroindolo, p.f. 133-135°C;

l-(4-clorobenzil)-5-metossindolo, olio;

l-(3-clorobenzil)indolo, olio;

l-(4-fluorobenzil)indolo, olio;

l-(β-naftil)indolo, p.f. 106-108°C;

l-(4-bifeniImetil)indolo, p.f. 130-133°C;

l-(4-metossibenzil)indolo, olio;

1-benzilindolo, olio;

l-(4-clorobenzil)indolo, olio;

1-metilindolo, olio;

5-cloro-l-(4-clorobenzil)-2-metilindolo;

5-metossi-l-(4-clorobenzil)-2-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-2,5-dimetilindolo;

4-cloro- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

4-acetossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

l-(4-clorobenziI)-4-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-5-cianoindolo;

5-bromo- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

5 ,6-dimetossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)indoto;

l-(4-clorobenzil)-5-(metossicarbonil)indoIo;

5-acetilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

5-metansolfonilammino-l-(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-5-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-6-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-7-nitroindolo; l-(4-clorobenzil)-7-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-4-metossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-4-(etossicarbonil)indolo;

l-(4-clorobenzil)-4-nitroindolo;

-acetilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

6-ciano-l-(4-clorobenzil)indolo;

5,7-dimetossi-l-(4-clorobenziI)indolo;

l-(4-clorobenzil)-2-fenilindolo;

l-(4-clorobenzil)-2-fenil-5-metilindolo;

l-(4-clorobenzil)-2,7-dimetilindolo;

1-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo;

-(4-clorofenil)- 1 -etilindolo;

5-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; 7-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

5-benzilossi- l-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; l-(4-clorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-2-(4-clorofenil)indolo;

-benzilossi- 1 -(4-clorobenziI)indolo;

l-(4-clorobenzil)-7-metossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-4,5,6-trimetossiindolo;

1 -(4-clorobenzil)-2-etilindolo;

l-(4-cIorobenzil)-6-nitroindolo;

6-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

4-fluoro-l-(4-clorobenzil)indolo;

l-(4-cIorobenzil)-2-(4-fluorofenil)indolo; l-(4-clorobenzil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)indolo;

l-(4-clorobenzil)-2-(3,4-difluorofenil)indolo;

5-acetilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

l-(4-clorobenzil)-2-metil-5-nitroindolo;

1-(4-cIorobenzil)-2-(4-fluorofenil)indolo;

-(2-acetilamminofenil)- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

1 -(4-clorobenzil)-7-etilindolo;

6-acetossi- 1 -(4-clorobenziI)indolo;

l-(4-clorobenzil)-4,7-dimetossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-4-metossicarbonilindolo;

-(4-clorobenzoilammino)- 1 -(4-clorobenzil)indolo;

l-(4-clorobenziI)-6-metossicarbonilindolo;

l-(4-clorobenzil)-7-metossicarbonilindolo;

l-(4-clorobenzil)-6-(2-dimetilamminoetilaminocarbonil)indolo; l-(4-clorobenzil)-5-iodoindolo;

l-(n-butil)indolo;

l-(4-clorobenzil)-4,5,6,7-tetrafluoroindolo;

l-(4-clorobenzil)-6-trifIuorometillndolo;

-cloro-l-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo;

6-cloro- 1 -(4-clorobenzil)-4-metossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-5-fenossiindolo;

l-(4-clorobenzil)-2-(2-clorofenil)indolo;

l-(4-clorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo;

l-(2-bromobenzil)indolo;

l-(3-bromobenzil)indolo;

1 -(4-bromobenzil)indolo;

l-(4-bromobenzìl)-6-metilindolo;

1 -(2-metilbenzil)indolo;

l-(3-metilbenzil)indolo;

1 -(4-metilbenzil)indolo;

l-(4-raetilbenziI)-6-fluoroindolo;

1 -(4-terz-butilbenzil)indolo;

l-(4-terz-butilbenzil)-6-metossiindolo;

l-(2,3,4,5,5-pentafluorobenzil)indolo;

1 -(2-fluorobenzil)indoIo;

1 -(2,6-difluorobenzil)indolo;

1 -(3 - fluorobenzil)indolo;

l-(3-fluorobenzil)-5-bromoindolo;

1 -(4-fluorobenzil)indolo;

l-(3-trifluorometilbenziI)-6-nitroindolo;

1 -(4-trifluorometilbenzil)indolo;

l-(4-trifluorometilbenzil)-5-metansolfonilamminoindolo; 1 -(2-clorobenzil)indolo;

1 -(2,6-diclorobenzil)indolo;

1 -(3-clorobenzil)indolo;

l-(2-cianobenzil)indolo;

l-(3-cianobenzil)indolo;

l-(4-cianobenzil)-6-fluoroindolo;

l-(4-metossicarbonilbenzil)indolo;

l-(4-metossicarbonilbenzil)-6-fluoroindolo;

1 -(2-nitrobenzil)indolo;

1 -(3-nitrobenzil)indolo;

l-(2-metossi-5-nitrobenzil)indolo;

1 -(4-nitrobenzil)indoIo;

l-(3,4-difluorobenzil)indolo;

l-(3,4-difluorobenzil)-6-metossiindolo;

1 -(2,5-difluorobenzil)indolo;

l-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)indolo;

l-(3,5-difluorobenzil)indolo;

l-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)indolo;

l-(4-(metossicarbonilmetil)benzil)indolo; 1 -(2,4-difluorobenzil)indoIo;

l-(3,5-dimetilbenzil)indolo;

l-(2-trifluorometilbenzil)indoIo;

l-(2-cloro-6-fluorobenzil)indolo;

l-(3,4-diclorobenzil)indolo;

l-(3,4-diclorobenzil)-6-fluoroindolo;

l-(3,4-diclorobenzil)-6-metilindolo;

l-(2-brorno-5-fluorobenzil)indolo;

l-(2-fluoro-3-metilbenzil)indolo;

1 -(2,3-difluorobenzil)indolo;

l-(3-cloro-2-fluorobenzil)indolo;

l-(3-(metossicarbonil)benzil)indoìo;

1 -(3,5-dibromobenzil)indolo;

l-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)indolo; l-(2,3,6-trifluorobenzil)indolo;

1 -(2,4,5-trifluorobenzil)indolo;

l-(2,4,6-trifluorobenzil)indolo;

l-(2,3,4-trifluorobenzil)indolo;

l-(4-trifluorometossibenzil)indoIo;

l-(4-trifluorometossibenzil)-6-carbometossiindolo; l-(3-trifluorometossibenzil)indolo;

1 -(2-bifenilmetil)indolo;

l-(4-difluorometossibenzil)indolo;

l-(3,4-dimetossi-6-nitrobenzil)indolo;

1 -(3-metossibenzil)indolo;

l-(2-cloro-4-fluorobenzil)indolo;

l-(2,5-diclorobenzil)indolo;

l-(4-fluorobenzil)-4-cloroindolo;

l-(4-fluorobenzil)-5-cIoroindolo;

l-(4-fluorobenzil)-6-cloroindoIo;

l-(4-fluorobenzil)-2-metilindolo;

l-(4-fluorobenzil)-5-nitroindolo;

l-(4-fluorobenzil)-6-fluorc>indolo;

l-[4-fluorobenzil]-5-cloroindolo;

l-(4-fluorobenzil)-5-metossindolo;

l-(4-fluorobenzil)-4- metilindolo;

l-(4-fluorobenzil)-5-metilindolo;

l-(4-fIuorobenzil)-6-metilindolo;

l-(4-fluorobenzil)-7-metilindolo; l-(4-fluorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo;

l-(3-clorobenzil)-5-cianoindolo;

1 -(4-bifenilmetil)-6-carbometossiindolo;

l-(4-metossibenzil)-4-cloroindolo;

5-acetilammino-l-benzilindolo;

6-fluoro-l-[(4-metilsolfonil)benzil]indolo;

1 -metil-6-metossiindolo;

5-cloro-l-(4-metossibenzil)-2-metilindolo;

1 -(4-piridilmetil)indolo;

l-(4-piridilmetil)-6-cloroindoIo;

Preparazione 4

2-(l-(4-clorobenzil)-1H-indoI-3-il)-2-oxo-acetil cloruro

A una soluzione di l-(4-clorobenzil)-lH-indolo (2,0 g) in etere etilico anidro (5 mi) mantenuta sotto agitazione e raffreddata a 0°C viene aggiunta mediante gocciolamento una soluzione di cloruro di ossalile (0,85 mi) in etere etilico anidro (2 mi). Al termine del gocciolamento si lascia a temperatura ambiente per 2h. Il solido separatosi viene recuperato per filtrazione, lavato con etere etilico anidro ed essiccato sotto vuoto a 40°C per dare il 2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro (1,64 g).

p.f. 151-153°C

1H-NMR (CHCl3-d3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7, 12 (d, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 8,25 (s, IH); 8,43 (m, IH).

Similmente vengono preparati i seguenti prodotti:

2-( 1 -(4-fluorobenzil)- 1 H-indol-3 -il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-( 1 -(3 -fluorobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-(l-(2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-( 1 -(4-bromobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-( 1 -(4-cianobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2 -oxo-acetil cloruro;

2-(l-(3-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-( 1 -(3 ,4-difluorobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

2-(l-benzil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro;

Esempio 1

N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetammide

Una soluzione di 2-(l -(4-fluorobenzil)- lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro (318 mg) in 1,2-dimetossietano anidro (5 mi) viene aggiunta mediante gocciolamento ad una sospensione di 2-ammino-l,3,4-tiadiazoIo (91 mg) e di K2C03 anidro macinato (138 mg) in 5 mi di 1,2-dimetossietano, operando a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 12 ore e viene successivamente versata in acqua (60 mi). La sospensione ottenuta viene lasciata sotto agitazione per 30 minuti. Il precipitato presente viene recuperato per filtrazione e risospeso in metanolo (10 mi) sotto agitazione per 30 minuti. Il solido viene recuperato per filtrazione ed essiccato per dare la N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indoI-3-il)-2-oxoacetammide (168 mg).

p.f. 218-220°C

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,65 (s, 2H); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 4H); 7,65 (m, IH); 8,25 (m, IH); 8.95 (s, IH); 9.35 (s, IH); 13,30 (br s, IH).

Analisi elementare

% Calcolato per C19H13FN402S:

C = 59,99, H = 3,44, N = 14,73, F = 4,99

% Trovato:

C = 59,96, H = 3,52, N = 14,45, F = 4,85.

Esempio 2

N-(tiazol-2-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide

Una soluzione di l-(4-fluorobenzil)indolo (0,30g) in etere etilico (5 mi) viene aggiunta mediante gocciolamento ad una soluzione di cloruro di ossalile (0,177 mi) in etere etilico (10 mi). Dopo un’ora la miscela di reazione viene evaporata a secchezza ed il residuo ripreso con 1,2-dimetossietano (20 mi). Alla soluzione vengono aggiunti K2CO3 anidro macinato (0,183 g) e successivamente 2-amminotiazolo (0,119 g). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, quindi viene versata in acqua (100 mi). Si agita per un’ora. Il solido separatosi viene recuperato per filtrazione e risospeso per un’ora sotto agitazione in metanolo (10 mi). Il prodotto viene recuperato per filtrazione ed essiccato a dare la N-(tiazol-2-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide (0,36 g).

p.f. 233-237°C

Esempio 3

Utilizzando le procedure descritte negli esempi 1 e 2 ed utilizzando come materiali di partenza gli opportuni indolì 1 -sostituiti delle preparazioni 1-3 0 gli (lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruri della preparazione 4, vengono preparati i seguenti prodotti:

2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-N-(isossazol-3-il)-2-oxo-acetammide

p f 180-183°C

Analisi elementare

% Calcolato per C20H14FN3O3:

C = 66,1 1, H = 3,88, N = 11,56, F = 5,22

% Trovato:

C = 65,77, H = 4,00, N = 11,34, F - 5,10.

2-[l-(4-Fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxo-N-(lH-tetrazol-5-il)-acetammide

p.f. > 270°C

Analisi Elementare:

% Calcolato per C18H13FNt6O2:

C = 59,34, H = 3,60, F = 5,21, N = 23,07

% Trovato:

C = 59,12, H = 3,64, F = 5,12, N = 22,59

2-[ 1 -(4-Fluoro-benzil)- 1 H-indoI-3-il]-2-oxo-N-[4H-( 1 ,2,4)triazol-3-il]-acetammide

p.f. > 270°C

Analisi elementare:

% Calcolato per C19H14FN502:

C = 62,81, H = 3,88, N = 19,27

% Trovato:

C = 62,50, H = 3,94, N = 18,78.

2-[ 1 -(4-Fluorobenzil)- 1 H-indol-3-il]-2-oxo-N-( 1 H-pirazol-3 -il)-acetammide

p.f. 210-21 1°C

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,60 (s, 2H); 6,65 (m, IH); 7,05-7,25 (m, 2H); 7,25-7,48 (m, 4H); 7,60 (m, IH); 7,75 (m, IH); 8.98 (s, IH); 12,75 (br s, IH); 12,58 (br s, IH).

N-(4-Bromo-5-metil-2H-pirazoI-3-iI)-2-[l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetammide

p.f. 198-200°C;

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,20, (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 4H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,80 (s, IH); 10,40 (br. s, 1H); 12,90 (br. s, IH).

% Calcolato per C2[Hi6BrFN402:

C = 55,40, H = 3,54, Br = 17,55, N = 12,31

% Trovato:

C - 55,82,74, H - 3,75, Br = 17,13, N = 12,61.

N-(3,4-Dimetilisossazol-5-il)-2-[l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxoacetammide

p.f. 159-161°C

1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,90 (s, 3H); 2,22, (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,48 (m, 4H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,93 (s, IH); 11,30 (br. s, IH).

% Calcolato per C22H18FN3O3:

C = 67,51, H = 4,64, F = 4,85, N = 10,74

% Trovato:

C = 67,55, H = 4,65, F = 4,74, N = 10,38.

2-[l-(4-Fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxo-N-[l,2,4-triazol-4-il]-acetammide

p.f. 210-212°C

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,60 (s, 2H); 7,08-7,20 (m, 2H); 7,25-7,48 (m, 5H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,80 (s, IH); 9,03 (s, IH); 12,50 (br. s, IH).

% Calcolato per C19H14FN5O2:

C = 62,81, H - 3,88, F = 5,23, N = 19,27

% Trovato:

C = 62,46, H = 4,01, F = 4,90, N = 18,51.

N-(4,5-Diidrotiazol-2-il)-2-[l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxoacetammide

p.f. 200-202°C

1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 3,30 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 5,58 (s, 2H); 7,08-7,45 (m, 6H); 7,60 (m, IH); 8,25 (m, IH); 8,55 (s, IH); 10,20 (br. s, IH). % Calcolato per C20H16FN3O2S:

C = 62,98, H = 4,23, F = 4,98, N = 11 ,02, S = 8.41

% Trovato:

C = 62,44, H = 4,18, F = 4,73, N = 11,16, S = 8,70.

N-(l,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxoacetammide;

2-[l-(4-Fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-N-(l-metil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pirroll-2-il)-2-oxo-acetammide;

2-[l-(4-FIuorobenziI)-lH-indol-3-il]-N-(l-metil-2-oxo-l,2-diidro-pirimidin-4-il)-2-oxo-acetammide;

N-(2,6-Dioxo- 1,2,3, 6-tetraidropirimidin-4-il)-2-[l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetaminìde

2-[l-(4-FIuorobenzil)-lH-indoI-3-il]-2-oxo-N-(6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-acetammide;

Claims (8)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I

   in cui: HET è un gruppo eterociclico da quattro a sette atomi di anello, aromatico o non aromatico, contenenti uno o più atomi di azoto, ossigeno e zolfo in uno o più anelli eterociclici ed opzionalmente sostituito sugli atomi di carbonio con gruppi alogeni, alchili, idrossi, alcossicarbonili, carbossi, ciano oppure, sugli atomi di azoto, da sostituenti alchilici, arilici, arilalchilici o da atomi di ossigeno a formare N-ossidi ed opzionalmente fuso a uno o due gruppi arilici o cicloalchilici, a loro volta opzionalmente sostituiti da gruppi alogeni, alchili, idrossi, alcossicarbonili, carbossi, ciano. R3 è idrogeno, alchile C1-C4, amichile, fenile eventualmente sostituito; R4 è alchile Ci-C8 lineare o ramificato, cicloalchile C5-C6, amichile; eteroaralchile; X rappresenta uno o più gruppi, fino ad un massimo di quattro, scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile C 1-C6, idrossi, alcossi C1-C4, alogenoalcossi C1-C3, fenossi, aralcossi, acilossi C1-C3, ammino, C1-C3 alchilammino, C1-C3-acilammino, C1-C3-alchilsolfonilammino, aroilammino, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile, carbossi, C1-C3 alcossicarbonile, un gruppo RaRbN(CH2)nC(=O)- essendo Ra e Rb indipendentemente idrogeno, C1-C3-alchiIe o Ra ed Rb assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un anello pirrolidinico, piperidinico, piperazinico o morfolinico ed essendo n = 0 o un intero da 2 a 4, solfonile, mercapto, C1-C4-alchiltio, C1-C4-alchilsulfonile, C1-C4-alchilsolfonile, amminosolfonile, C1-C3-alchilamminosolfonile; con la condizione che HET è diverso da piperazina, piridina o piridina-N-ossido, loro sali farmaceuticamente accettabili e miscele tautomeriche.
2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui HET è scelto fra pirrolo, furano, tiofene, pirazolo, tiazolo, indolo, ossazolo, imidazolo, isotiazolo, isossazolo,l,2,3-triazolo, 1,2,4-triazolo, 1,2,4-ossadiazolo, 1,3,4-ossadiazolo, 1,2,5-ossadiazolo, 1,2,5-tiadiazolo, 1,3,4-tiadiazolo, tetrazolo, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,4-triazina, benzofurano,dibenzofurano, indazolo, carbazolo, benzoossazolo, benzimidazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, chinolina, isochinolina, cinnolina, chinossalina, chinazolina, ftalazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, purina, pteridina.
3. 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui HET è scelto fra pirazolo, isossazolo, tiazolo, 1,3,5-tiadiazolo.
4. 4. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui R3 è idrogeno e metile.
5. 5. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui R4 è metile; benzile sostituito sull’anello benzenico da uno o più gruppi scelti tra metile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, metossicarbonile, etossicarbonile, acetossi, metossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile, fenile; a-naftile, β-naftile; 4-piridile; 4-piridile-N ossido.
6. 6. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui X è metile, etile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, fenossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile.
7. 7. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto delle rivendicazioni 1-6 in miscela con un veicolo adatto.
8. 8. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-6 per la preparazione di medicamenti ad attività antitumorale.