ITMI20091353A1 - Sintesi chimica di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina, intermedio della moxifloxacina - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Titolo: “SINTESI CHIMICA DI (4aS, 7aS)-OTTAIDRO-1H-PIRROLO[3,4-b]PIRIDINA, INTERMEDIO DELLA MOXIFLOXACINAâ€
Descrizione
Forma oggetto della presente invenzione un processo di sintesi chimica di (4aS,7aS)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, intermedio chiave nella preparazione di Moxifloxacina.
Stato dell’arte
La Moxifloxacina à ̈ un antibatterico fluorochinolonico ad ampio spettro, impiegato per il trattamento delle infezioni respiratorie (polmonite, sinusite cronica, bronchite cronica) commercializzato in forma di cloridrato dalla Bayer AG con il nome di Avelox® e Avalox® . Viene inoltre commercializzato dalla Alcon Inc. in una forma a basso dosaggio per uso oftalmico con il nome di Vigamox®.
La Moxifloxacina, di formula V, Ã ̈ caratterizzata da uno scheletro fluorochinolonico, comune a quello di altri due antibiotici della stessa categoria (Gatifloxacina e Balofloxacina), e da una catena laterale costituita da (4aS,7aS)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina.
L’intermedio fluorochinolonico, con o senza il gruppo metossile, à ̈ un prodotto commerciale.
La (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, anche chiamata (S,S)-2,8-Diazabiciclo[4.3.0]nonano ed avente CAS RN [151213-40-0], costituisce la catena laterale della Moxifloxacina ed à ̈ l’intermedio chiave 5 più critico della sintesi in quanto possiede due centri chirali, entrambi con configurazione S, à ̈ otticamente attivo e levogiro. Anch’essa à ̈ una sostanza commerciale, ma la sua sintesi non à ̈ al momento soddisfacente.
La condensazione dei due sintoni di cui sopra, l’intermedio fluorochinolone, con o senza sostituente metossilico e l’intermedio (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, viene operata con metodiche note e riportate ad esempio nelle pubblicazioni brevettuali
EP 0 350 733 A1, EP 0 757990 A1, EP 0 550903 A1, EP 1
034 173 A1, WO 2006/052264, WO 2005/012285, WO
2006/134491 e EP 1 832 587 A1.
Un primo procedimento di sintesi dell’intermedio (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina dell’arte nota comprende la risoluzione ottica dell’intermedio 6-benzil-5,7-diossoottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina con acido D-tartarico, seguito dalla riduzione del sistema immidico e quindi dalla debenzilazione. Il procedimento à ̈ descritto in EP 0 550 903 A1, EP 1 067 129 A1, EP 1 192 153 A1 ed EP 1 375 501 A1. L’eccesso enantiomerico non à ̈ tuttavia soddisfacente.
Un secondo procedimento à ̈ riportato in EP 1 003 902 A1 che descrive la risoluzione enzimatica del (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina racemo per mezzo di una reazione di trans esterificazione con etil acetato in presenza di una lipasi da Candida antartica. La reazione procede tuttavia molto lentamente, richiedendo 14 giorni alla temperatura di 40°C, e la resa à ̈ solamente del 36%.
Un terzo procedimento riportato in WO 2008/085480 descrive un processo di preparazione del (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina mediante la sintesi e la risoluzione ottica, con acido mandelico o tartarico, delle (6)-solfonammidi della Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina. La successiva rimozione del gruppo solfonammidico viene però effettuata con acido bromidrico al 48% e fenolo, sostanza classificata come tossica e difficilmente manipolabile industrialmente. Le rese dello sblocco sono solo dell’80%.
Infine la sintesi dell’intermedio (4aS, 7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina à ̈ stata condotta mediante risoluzione ottica 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina per formazione del sale diastereoisomero con acido D-tartarico, seguito da debenzilazione. Questa via di sintesi à ̈ descritta nelle domande di brevetto della Bayer AG numero EP 0 550 903 A1, EP 0 591 808 A1, EP 0 592 868 A1 e US 5 468 742; Tutte le procedure illustrate portano però a prodotti con bassi eccessi enantiomerici richiedendo quindi sempre una successiva ricristallizzazione del sale tartrato mediante 2-Etossietanolo, sostanza classificata come teratogena.
In EP 0 603 887 A1 della Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd il sale tartrato ottenuto come appena esposto viene ricristallizzato ben tre volte.
La stessa Bayer AG ha depositato qualche anno più tardi la domanda EP 1 077 979 A1 diretta alla risoluzione ottica del 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina via preparazione del sale tartrato in soluzioni idroalcoliche giungendo ad ottenere il sale diasteroisomerico in resa 41-45% ed e.e. del 92-96%.
Il più alto valore di eccesso enantiomerico raggiunto, partendo dal racemo, à ̈ pari a 96,0%. Anche in questa domanda detto sale ha quindi richiesto la successiva ricristallizzazione per raggiungere un valore dell’eccesso enantiomerico tale da poter essere utilizzato nel proseguo della sintesi della Moxifloxacina. La resa complessiva del processo si abbassa quindi ulteriormente.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un processo efficiente per la preparazione dell’intermedio (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina con elevato 5 eccesso enantiomerico ed in alte rese che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di 10 seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure:
Figura 1 mostra lo schema di sintesi complessivo della (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (I) secondo gli aspetti preferiti della presente invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un processo di sintesi chimica di (4aS,7aS)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I):
mediante il seguente procedimento, che prevede:
(a) risoluzione ottica dell’intermedio 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (II):
con acido D-(-)-tartarico a dare, dopo isolamento, l’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) di formula (III):
(b) la conversione dell’intermedio (III) nella corrispondente base libera (4aS,7aS)-6-Benzil ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula
(IV):
(c) la debenzilazione dell’intermedio (IV) ottenendo (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) con eccesso enantiomerico maggiore del 99.0% ed in alte rese.
In una forma di realizzazione, la risoluzione ottica dell’intermedio 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (II) mediante l’aggiunta di acido (D)-(-)-tartarico (passaggio (a)) viene eseguita in dimetilformammide, in seguito abbreviata come DMF.
La 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina à ̈ un prodotto commerciale e può essere ottenuto secondo metodiche convenzionali descritte in EP 0350 733 A.
E’ stato sorprendentemente trovato che la presenza di appropriate e definite piccole quantità di acqua consentono di migliorare notevolmente la risoluzione ottica sia in termini di eccesso enantiomerico che di resa.
In particolare, la risoluzione può essere condotta in DMF in presenza di piccole quantità di acqua comprese tra 2% e 6% (volume su volume di DMF), preferibilmente tra 3% e 5% e più preferibilmente circa 4%. Negli esempi che seguono (veda Tabella 1 di Esempio 3) viene illustrato il sorprendente e notevole effetto delle diverse piccole quantità di acqua sull’eccesso enantiomerico e sulla resa globale del processo di risoluzione ottica.
La piccola quantità di acqua può essere aggiunta al substrato da risolvere oppure essere aggiunta alla soluzione di acido D-(-)-Tartarico.
In una forma di realizzazione i volumi di solvente DMF impiegati sono compresi tra 4 e 6 ed in particolare preferibilmente sono circa 4,8 volumi.
La quantità di acido D-(-)-Tartarico impiegata per la risoluzione deve essere compresa tra 0,45 e 0,65 equivalenti molari e preferibilmente deve essere compresa tra 0,50 e 0,60, più preferibilmente circa 0,55 equivalenti molari.
In una forma di realizzazione, la miscela di reazione dopo l’aggiunta di acido (D)-(-)-Tartarico viene mantenuta in agitazione a 80°C per due ore prima di essere raffreddata.
Opzionalmente, Ã ̈ possibile aggiungere un innesco alla miscela di 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina e acido (D)-(-)-Tartarico mantenuta a 80°C.
La quantità di innesco costituito da (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III) otticamente puro eventualmente impiegata può essere compresa tra 0,1% e 5% in peso rispetto al substrato da risolvere, preferibilmente tra 0,1% e 1% e più preferibilmente essere circa 0,5%.
E’ opportuno che la soluzione a circa 80°C di 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina e acido (D)-(-)-Tartarico venga raffreddata con gradualità e con agitazione blanda. In particolare à ̈ conveniente effettuare il raffreddamento con una rampa di circa 15°C/ora.
La miscela viene raffreddata fino a temperatura ambiente, quindi viene mantenuta a 20°C.
E’ preferibile mantenere la miscela in agitazione per almeno un’ora a 20°C prima di effettuare la filtrazione del (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III). La temperatura cui viene condotta la filtrazione deve essere compresa tra 15°C e 25°C più preferibilmente circa 20°C. Il prodotto può essere convenientemente lavato due volte con un volume di DMF rispetto al filtrato quindi può essere essiccato preferibilmente a 40°C.
L’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) può essere isolato con eccesso enantiomerico superiore al 99.0%, o maggiore del 99.5%.
L’isomero ottico indesiderato (4aR,7aR)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina resta come base libera in soluzione di DMF e può essere convenientemente estratto da essa previa concentrazione a residuo ed aggiunta di acqua ed un opportuno solvente organico.
In una forma di realizzazione, la conversione dell’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III) nella corrispondente base libera (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (IV) (passaggio (b)) viene condotta mediante estrazione con un solvente organico da una soluzione acquosa basica contente il sale diasteromerico. In una forma di realizzazione, si utilizzerà una base forte, quale ad esempio una soluzione al 30% di NaOH in acqua ed un solvente organico, quale ad esempio l’MTBE. La fase organica verrà separata, lavata e concentrata a residuo ottenendo l’intermedio (IV).
In una forma di realizzazione, la conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) (passaggio (c)) può essere condotta per idrogenazione catalitica in un opportuno solvente organico ed in presenza di un opportuno catalizzatore. In una forma particolare di realizzazione, l’idrogenazione può essere convenientemente effettuata solubilizzando il substrato in Metanolo, aggiungendo Pd/C ed idrogenando ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C ed a pressioni comprese tra 2 e 50 bar.
L’intermedio finale (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (I) può essere isolato con eccesso enantiomerico superiore al 99.0%, o maggiore del 99.5%, previa filtrazione del catalizzatore quindi per concentrazione a residuo della miscela di reazione.
L’intermedio (I) ottenuto come sopra descritto può essere convenientemente convertito in Moxifloxacina secondo le due seguenti strade sintetiche.
Processo A
La prima via sintetica prevede i seguenti passaggi: (A1) reazione di condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VI):
a dare moxifloxacina base libera (V);
(B1) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare moxifloxacina cloridrato.
Processo B
La seconda via sintetica prevede i seguenti passaggi:
(A2) condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VII):
a dare l’intermedio di formula (VIII):
(B2) metossilazione dell’intermedio (VIII) a dare Moxifloxacina (V) base libera;
(C2) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare moxifloxacina cloridrato.
Le conversioni qui sopra indicate per i processi A e B possono essere ottenute secondo metodiche note all’esperto del settore, quali quelle descritte nelle pubblicazioni brevettuali EP 0 350 733 A1, EP 0 757 990 A1, EP 0550 903 A1, EP 1034 173 A1, WO 2006/052264, WO 2005/012285, WO 2006/134491 e EP 1 832 587 A1.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi dell’intermedio (III) – esemplificativo dell’invenzione
In un reattore da 250 mL dotato di agitatore meccanico, termometro e termostato sono stati caricati 25,0 g di 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (II) (purezza 99,6%, GLC A%) racemo,
50 mL di DMF (2,0 vol.) e
4,7 mL di acqua purificata (0,19 vol.).
La soluzione à ̈ stata agitata e scaldata a 80°C.
E’ stata preparata a parte una soluzione di
9,45 g di acido (D)-(-)-Tartarico (0,55 equiv. mol.) in 70 mL di DMF (2.8 vol.).
La soluzione di acido tartarico così preparata à ̈ stata gocciolata mantenendo la T=80°C (in circa 15 minuti) sulla soluzione contenente la 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina.
La soluzione così ottenuta contiene il 3,9% in volume di acqua rispetto alla DMF (K.F. sperimentale = 4.2%).
La soluzione à ̈ stata innescata mediante l’aggiunta di 0,12 g di (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) otticamente puro (0,5% in peso rispetto al substrato).
La miscela à ̈ stata mantenuta per 2 ore a 80°C sotto buona agitazione quindi à ̈ stata raffreddata con una velocità di circa 15°C/ora sotto blanda agitazione fino a 20°C.
La sospensione così ottenuta à ̈ stata mantenuta a 20°C per un’ora sotto agitazione lenta quindi à ̈ stata filtrata ed il solido à ̈ stato lavato due volte con 25 mL di DMF ciascuna.
Il solido umido à ̈ stato essiccato in stufa a 40°C fino a peso costante ottenendo 20,7 g di (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III). Resa molare = 48,9%. e.e.= 100,0%. La stechiometria del sale à ̈ stata confermata con analisi H-NMR.
Esempio 2 – Sintesi dell’intermedio (III) – effetto equivalenti molari di acido D-(-)-Tartarico
L’esempio 1 à ̈ stato ripetuto due volte mantenendo invariate tutte le condizioni a meno degli equivalenti molari di acido (D)-(-)-Tartarico impiegati che sono stati ridotti a 0,49 ed operando su scala 25 g e 50 g di composto di partenza. E’ stato ottenuto (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III) rispettivamente con resa molare 40,2% e 42,0% ed, in entrambi i casi con e.e.= 100,0%.
Esempio 3 – Sintesi dell’intermedio (III) – effetto della piccola quantità di acqua
L’esempio 1 à ̈ stato ripetuto tre volte mantenendo invariate tutte le condizioni a meno degli equivalenti molari di acido (D)-(-)-Tartarico impiegati che sono stati aumentati a 0,60 ed operando su scala 18g di composto di partenza. E’ stato ottenuto (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo [3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III) con rese molari ed eccessi enantiomerici come riportate in Tabella 1.
Tabella 1
% (v/v) H2O g ottenuti Resa molare e.e. %
0 15,2 49,9 91,1
2,3 14,2 46,6 99,2
4,7 13,8 45,3 100,0
La % (v/v) di acqua à ̈ calcolata come volume di acqua impiegato diviso per il volume di DMF impiegato.
Esempio 4 – Sintesi dell’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (IV)
C14H20N2.C4H6O6C14H20N2
366.41 216.32
(4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, (4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina D-Tartrato (1:1)
<(IV)>
<(>III<)>
In un reattore da 10 L dotato di agitatore meccanico, termometro e termostato sono stati caricati sotto azoto 1160 g (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1)(III) e
2900 ml di acqua (2.5 vol. rispetto al substrato).
Sono stati quindi gocciolati
626 ml di una soluzione di NaOH 30% acq. (0,54 vol.) verificando che a fine aggiunta il pH > 12.
Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 15 minuti sono stati aggiunti
1160 ml di MTBE (1 vol.).
Dopo aver separato le fasi la fase acquosa à ̈ stata estratta altre due volte con
1160 ml di MTBE (1 vol.) ciascuna.
Le fasi organiche sono state riunite e lavate con
548 ml di acqua (0,5 vol.) quindi sono state concentrate a residuo ottenendo 578 g di (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina. Resa molare pari ad 84.4% e prodotto con purezza GC(A%)=99.4% ed e.e.= 100,0%.
Esempio 5 – Sintesi del composto (4aS,7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (I)
H
H
N H
H
N2H
N N H H Pd/C, MeOH
H
C14H20N2C7H14N2
216.32 126.20
(4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina(4aS,7aS)-Ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina
(IV)(I)
In un’autoclave da 3 L in acciaio sono stati caricati 160 g di 4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (IV),
800 mL di metanolo e
8 g di Pd/C 10% secco.
La miscela à ̈ stata idrogenata sotto forte agitazione a 75°C e 50 bar fino a scomparsa del reagente, in circa 6 ore. A reazione completa (seguita per GC) si filtra il catalizzatore e si concentra a residuo ottenendo 92,4 g di 4aS,7aS)-O ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (I).
Resa molare =99,0% ed e.e.=100,0%.
Le reazioni degli esempi 1-5 possono essere ripetute a partire dall’intermedio (II) impiegando acido L-(+)-Tartarico, ottenendo, se desiderato, l’altro enantiomero del composto (I).
Sulla base di quanto sopra descritto, la persona esperta nel settore potrà apprezzare i vantaggi offerti dal processo della presente invenzione.
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni oggetto della presente invenzione consentano di ottenere l’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) (III) in forma otticamente pura (e.e.> 99.0%) e con buone rese in un solo passaggio evitando ulteriori ricristallizzazioni , limitando quindi l’operatività e la perdita di resa del processo.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI MODIFICATE l. Procedimento per la sintesi chimica di (4aS,7aS)- ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I): H N H NH H (I) comprendente: (a) risoluzione ottica dell’intermedio 6- benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (II): HNH N H (II) con acido D-(-)-tartarico, a dare dopo isolamento l’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato H HNO H OH N . OH H O H H OH O (1:1) di formula (III): (III) in cui la risoluzione à ̈ effettuata in DMF ed in presenza di piccole quantità di acqua, dove la piccola quantità di acqua impiegata à ̈ tra 2% e 6% (v/v) rispetto alla DMF. (b) la conversione dell’intermedio (III) nella corrispondente base libera (4aS,7aS)-6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (IV): H H N N H (IV) (c) la conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) con eccesso enantiomerico maggiore del 99.0%.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la piccola quantità di acqua impiegata à ̈ circa 4% (v/v) rispetto alla DMF.
- 3. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in cui i volumi di DMF impiegati per la risoluzione ottica sono compresi tra 4 e 6 rispetto al 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (II).
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui i volumi di DMF impiegati per la risoluzione ottica sono circa 4.8.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui la quantità di acido D-(-)-Tartarico impiegata per la risoluzione à ̈ compresa tra 0,45 e 0,65 equivalenti molari rispetto al 6-benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (II).
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui la quantità di acido D-(-)-Tartarico impiegata à ̈ compresa tra 0,50 e 0,60, oppure circa 0,55 equivalenti molari.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui la miscela di reazione dopo l’aggiunta di acido (D)-(-)-Tartarico viene mantenuta in agitazione a 80°C per due ore prima di essere raffreddata.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la miscela può essere opzionalmente innescata con (4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) di formula (III).
- 9. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la soluzione di 6-Benzilo ttaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina e acido (D)-(-)-Tartarico viene raffreddata con una rampa di circa 15°C/ora.
- 10. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui la filtrazione del (4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, DTartrato (1:1) (III) viene à ̈ffettuata tra 15°C e 25°C e preferibilmente a circa 20°C.
- 11. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui l’intermedio (4aS,7aS)-6-Benzilottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, D-Tartrato (1:1) di formula (III) viene isolato con eccesso enantiomerico superiore al 99.0%, o maggiore del 99.5%.
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