ITMI20081660A1 - Complesso di platino ad attivita' antitumorale - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPLESSO DI PLATINO AD ATTIVITÀ ANTITUMORALE”
Campo dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione è un complesso di platino dotato di attività antitumorale, un processo per la sua preparazione, composizioni farmaceutiche che lo contengono ed il suo uso per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento di patologie tumorali.
Sfondo dell’invenzione
I complessi di platino sono tra i farmaci chemioterapici più efficaci per il trattamento dei tumori solidi. In particolare, il cisplatino [cis-diclorodiamminoplatino(II); CDDP] è uno degli agenti antitumorali più frequentemente utilizzati ed efficaci, sebbene la sua somministrazione sia limitata da alcuni gravi effetti collaterali. Inoltre, si sviluppano frequentemente cellule tumorali resistenti a questo farmaco e la maggioranza dei tumori solidi (ad esempio, tumori del polmone, del colon-retto e gastrici) non rispondono al cisplatino o ad altri agenti chemioterapici. (E. Wong, C.M. Giandomenico, Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs, Chem. Rev. 1999, 99, 2451-2466).
Allo scopo di identificare nuovi complessi di platino dotati di ridotta tossicità, di un più ampio spettro di attività antitumorale e privi di resistenza incrociata con il cisplatino, sono stati studiati negli ultimi decenni moltissimi analoghi. Questi sforzi hanno condotto a complessi di platino di seconda generazione che hanno mostrato negli studi clinici un profilo di attività antitumorale simile a quello del cisplatino. Tra questi, il carboplatino, il secondo complesso di platino a raggiungere la fase di commercializzazione, è privo delle maggiori limitazioni di tossicità del cisplatino, ma ha uno spettro di attività antitumorale simile. Un complesso di platino di terza generazione recentemente introdotto nella pratica clinica è l’ossaliplatino. Altri complessi in corso di sperimentazione sono il composto AMD0473 ed il satraplatino. Tuttavia, nessuno di questi nuovi analoghi sembra essere capace di superare i problemi fondamentali associati alla terapia con cisplatino, cioè l’allargamento del pannello di tumori che rispondono al trattamento ed il superamento della resistenza.
Infine, un altro problema associato con i complessi di platino correntemente utilizzati in terapia è che, dopo somministrazione per via endovenosa, questi complessi tendono a legarsi irreversibilmente, mediante un legame covalente, alle proteine plasmatiche. La cinetica di questo processo dipende dal tempo di contatto, con più del 90% del farmaco legato entro poche ore dalla somministrazione. L’elevato legame irreversibile alle proteine plasmatiche può nuocere all’efficacia dei composti nell’uomo (S.S. Jacobs et al., Clinical Cancer Research, Vol. 11, 1669-1674, 2005 e referenze ivi citate).
Complessi di platino liposolubili correlati al cisplatino sono descritti in US 5,117,022 ed in US 6,613,799. I composti descritti in US 5,117,022 sono utili per l’incorporazione in liposomi, mentre per i complessi descritti in US 6,613,799 viene riportata un’elevata specificità e selettività per le cellule tumorali quando somministrati in un mezzo di contrasto come il lipiodol.
Bisplatino complessi caratterizzati dalla presenza di un legante diamminico o poliamminico che unisce i due atomi di platino ed utili per il trattamento di patologie tumorali sono descritti in US 4,797,393, US 5,107,007, US 6,022,892 e US 6,596,889. In particolare, US 6,022,892 e US 6,596,889 descrivono bisplatino complessi caratterizzati dalla presenza di un legante poliamminico. Questi composti hanno una potente attività citotossica nei confronti di linee tumorali murine ed umane resistenti al cisplatino, come ad esempio la linea di leucemia murina L1210/CDDP e la linea di carcinoma ovarico umano A2780/CDDP. Per i composti viene anche riportata l’attività in vivo in un modello di tumore sperimentale resistente al cisplatino. La domanda internazionale WO2007/071415 descrive bisplatino complessi caratterizzati dalla presenza di leganti carbossilati nella sfera di coordinazione del platino, che sono dotati di un ridotto legame alle proteine plasmatiche, mostrano una migliore stabilità nel plasma nei confronti dei processi di de-platinazione e sono capaci di inibire la crescita tumorale in vari modelli sperimentali. È stato ora trovato che un composto non specificamente descritto in US 6,022,892 è particolarmente vantaggioso in termini di stabilità e di tossicità.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione riguarda {µ-(1,8,11,18-Tetraazaottadecano-N<1>,N<18>)bis[trans-diammino(butirrato-O)platino(II)]} tetranitrato, di formula (I):
ed il suo utilizzo per la preparazione di composizioni farmaceutiche destinate
alla terapia dei tumori, in particolare per la preparazione di medicamenti per il trattamento di mammiferi affetti da tumori trattabili con cisplatino o resistenti al cisplatino.
Il composto può essere preparato mediante reazione di {µ-(1,8,11,18-tetraazaottadecano-N<1>,N<18>)bis[trans-diammino(dicloro)platino(II)]}
tetranitrato con argento butirrato, secondo il metodo decritto in US 6,022,892 ed illustrato in maggior dettaglio nell’esempio che segue.
Le composizioni farmaceutiche oggetto dell’invenzione contengono una quantità terapeuticamente efficace del composto di formula (I) in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali, descritti, ad esempio in Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, V edizione.
La dose efficace del composto (I) può essere determinata dal clinico esperto secondo metodi convenzionali. La correlazione tra i dosaggi usati per gli animali di varie specie e dimensioni e quelli per gli esseri umani (sulla base di mg/m<2>di superficie corporea) è descritta da Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1986). Tuttavia, il paziente riceverà abitualmente dosi del complesso che variano da 0,05 a 200 mg/kg di peso corporeo, con un regime di dosaggio che varierà a seconda di numerosi fattori ben noti al clinico esperto.
Il regime di trattamento può essere variato opportunamente, come ben noto al clinico esperto, a seconda del tipo di tumore da trattare e delle condizioni del paziente.
Il composto dell’invenzione potrà essere somministrato per via parenterale o orale.
Le composizioni farmaceutiche per uso parenterale comprendono soluzioni saline sterili, come sopra definito, o polveri sterili per la preparazione estemporanea delle soluzioni, come pure preparazioni oleose per la somministrazione intramuscolare (im) o intraperitoneale (ip).
Il composto dell'invenzione può essere somministrato preferibilmente come soluzione acquosa sterile, contenente eventualmente cloruro di sodio in concentrazione opportuna (0,1 - 0,9 mg/ml). Le soluzioni sono somministrate di preferenza per via endovenosa (iv) o intra-arteriale (ia), quantunque in casi particolari si possano utilizzare altre forme di somministrazione.
Composizioni farmaceutiche utili per la somministrazione orale comprendono, per esempio, sciroppi o forme liquide analoghe, così come forme solide quali compresse, capsule e simili.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono preparate seguendo metodi convenzionali, come quelli riportati in Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Talora può essere vantaggioso somministrare il complesso di platino di formula (I) insieme a uno o più agenti che accrescono l'attività antitumorale o che alleviano gli effetti collaterali indesiderabili che possono essere associati alla terapia coi complessi di platino; per esempio, il complesso di platino dell'invenzione può essere somministrato insieme a glutatione ridotto, come descritto in GB 2,174,905 e in U.S. 4,871,528.
Inoltre, può essere vantaggioso somministrare il complesso di platino della presente invenzione in combinazione con altri complessi di platino antitumorali. Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito da composizioni farmaceutiche contenenti in combinazione con un altro complesso di platino avente attività antitumorale ed eccipienti e/o veicoli convenzionali.
ESEMPIO
Preparazione 1 - Argento butirrato
La reazione fu condotta in H2O milliQ usando vetreria attinica. Ad una soluzione di sodio butirrato (0,5 g, 4,5 mmoli) in H2O (10 mL) fu aggiunta una soluzione di AgNO3(0,771 g, 4,5 mmoli) in H2O (5 mL) goccia a goccia e sotto agitazione. Un solido precipitò immediatamente e la sospensione risultante fu mantenuta in agitazione per 30 minuti. Il solido fu raccolto, lavato con H2O (20 mL) e seccato sotto vuoto a 35°C a dare 0,632 g (resa 71%) di prodotto.
Analisi Teorico C 24,64% H 3,62%
Elementare Trovato C 24,62% H 3,60%
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 2,07 (2H, t, J=7,28 Hz); 1,51 (2H, dt, J=7,29, 7,31); 0,87 (3H, t, J=7,36).
Preparazione 2 - {µ-(1,8,11,18-Tetraazaottadecano-N<1>,N<18>)bis[transdiammino(butirrato-O)platino(II)]} tetranitrato
La reazioni furono condotte al riparo dalla luce ed in H2O milliQ. Ad
una soluzione di {µ-(1,8,11,18-tetraazaottadecano-N<1>,N<18>)bis[transdiammino(dicloro)platino(II)]} tetranitrato (0,4 g, 0,385 mmoli) in H2O (36 mL) fu aggiunto argento butirrato (0,3 g, 1,539 mmoli) e la sospensione ottenuta fu lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 48 ore. Il solido fu eliminato filtrando due volte la miscela su doppio filtro di microfibra; il filtro fu lavato con 2 ml di H2O che furono uniti al filtrato. Il filtrato fu estratto con una soluzione di ditizone (0,2 g, 0,780 mmoli) in CHCl3(38 mL) e lavato con CHCl3(5 x 19 mL). La fase acquosa fu separata da quella organica ed evaporata a secco (35°C) a pressione ridotta; il residuo solido fu raccolto e seccato sotto vuoto a 35°C. Una sospensione del solido in CHCl3(60 mL) fu mantenuta in agitazione per 1 ora; il solido fu raccolto, lavato con CHCl3ed esano e seccato sotto vuoto a 35°C a dare 0,348 g (resa 79%) di prodotto.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Il composto di formula (I):
- 2. Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 come medicamento.
- 3. Composizioni farmaceutiche contenenti il composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 in miscela con eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
- 4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 comprendenti inoltre un noto complesso di platino ad attività antitumorale.
- 5. Uso del composto di formula (I) come definito alla rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento per il trattamento di tumori.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui il tumore è sensibile o resistente alla terapia con cisplatino. Milano, 18 settembre 2008
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