ITMI971190A1 - Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo [1,5-c] pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "USO DI ANALOGHI ETEROCICLICI DI 1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMI-DINE PER LA PREPARAZIONE DI MEDICAMENTI UTILI PER IL TRATTA-MENTO DELLE MALATTIE CEREBROVASCOLARI "
La presente invenzione si riferisce all'uso degli analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo[1,5-c]piridimidine di formula generale
(I)
(I)
in cui:
A è un anello pirazolico, imidazolico o triazolico;
R è idrogeno; C1-C8 alchile; C3-C7 alchenile; C3-C7 alchinile; C3-C7 cicloalchile; C1-C5 alchile sostituito da uno a tre atomi di alogeno, gruppi idrossi, C1-C4 alcossi, C3-C7 cicloalchile,gruppi di formula -NR1R2, -CONR1R2, dove R1 e R2 che sono uguali o diversi tra di loro, sono idrogeno, C1-C5 alchile, C7-C10 aralchile, fenile, oppure considerati insieme all'azoto a cui sono legati, formano un anello azetidinico o un anello eterociclico a 5-6 membri contenente uno o più eteroatomi scelti tra N, O, S; arile eventualmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi C1-C4 alcossi, C1-C4 alchile, nitro, animino, ciano, C1-C4 alogenoalchile, (1-04 alogenoalcossi, carbossi, carbossiammido; C7-C10 ar alchile in cui la porzione arilica può essere sostituita con uno o più dei sostituenti sopra indicati per il gruppo curile; gruppo di formula dove R3 e R4, uguali o diversi fra loro, sono H, OH, alogeno, gruppi C1-C4 alcossi, C1-C4 alchile, nitro, animino, ciano, C1-C4 alogenoalchile, C1-C4 alogenoalcossi, carbossi, carbossammidi, inoltre il gruppo OH,assieme a uno di R3 o R4, oppure R3 e R4 insieme, possono formare il gruppo metilendiossi -O-CH2-O-,n è un numero intero tra 0 e 4; gruppo di formula -(CH2)m-Het, dove Het è un anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5-6 membri contenente uno o più eteroatomi scelti fra N,O, S e m è un intero da 1 a 5, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di medicamenti da impiegare nel trattamento delle malattie cerebrovascolari, cioè di tutti quei disturbi causati da alterazioni della circolazione cerebrale,che conducono a dami tessutali in seguito alla deprivazione di ossigeno e di sostanze nutritive cui è soggetta la zona irrorata dai vasi interessati dal fenomeno patologico. Fra i danni più rilevanti sono compresi ictus e infarto cerebrale con le conseguenti sequele neurologiche.
I composti di formula (I) sono antagonisti selettivi dei recettori dell'adenosina di tipo A2.
E' noto che l'adenosina è un modulatore endogeno che regola numerose funzioni fisiologiche. A livello del sistema cardiovascolare, l'adenosina è un potente vasodilatatore e deprime la funzione cardiaca.
Sul sistema nervoso centrale, l'adenosina induce effetti sedativi, ansiolitici ed antiepilettici. A livello del sistema respiratorio, l'adenosina induce broncocostrizione. A livello renale, essa esercita un'azione bifasica, vasocostrittrice a basse concentrazioni e vasodilatatrice ad alte dosi. Sulle cellule adipose si comporta da inibitore della lipolisi. Sulle piastrine ha azione antiaggregante (Stone T. W., Purine receptors and their pharmacological roles. In: Advances in drug research. Academic Press Limited, 1989, 1S, 291-429; Progress Cardiovasc. Di. 1989, 22, 73-97; Williams M., Adenosine and Adenosine receptors.The Human Press, 1990).
Numerosi studi hanno dimostrato che le azioni dell'adenosina sono mediate da quattro tipi di recettori, localizzati sulla membrana cellulare: due ad alta affinità che inibiscono l'attività dell'enzima adenilatociclasi (recettori A1 e A3). Gli altri due tipi, a bassa affinità stimolano l'attività dello stesso enzima (recettori A2A e A2B) (J.Med.Chem., 1982, 25197-207.Physiol.Rev. 1990,22(3), 761-845.J. Med. Chem.1992,25, 407-422; Pharmacol.Rev.1994).
Un'intensa attività di ricerca ha consentito di identificare e sviluppare analoghi dell'adenosina capaci di interagire come agonisti selettivi per i quattro recettori, incluso il tipo A2A (Pharmacol.Rev., 1994).
Altri studi hanno consentito di sviluppare composti eterociclici in grado di antagonizzare alcuni dei tipi recettoriali. I composti a struttura xantina, per esempio, antagonizzano i recettori A1 e A2A (J. Med.Chem., 1992,25, 407-422).
Per quanto riguarda in particolare gli antagonisti dei recettori A2A, i conposti di formula generale (I), noti per esercitare un'azione selettiva su tali recettori, sono descritti nelle domande WO 9501356 e WO9705138, così come il procedimento per la loro preparazione. In queste domande vengono citati diversi possibili impieghi per i composti di formula (I), ma in nessun caso viene descritto un uso specifico nel trattamento di patologie cerebrovascolari.
Si è ora sorprendentemente trovato che i composti di formula generale (I) sono in grado di ridurre il volume totale dell'infarto cerebrale di più del 40% in modelli animali in cui è stata provocata un'ischemia cerebrale focale.
In particolare, lo studio è stato condotto su animali (ratti) sottoposti ad occlusione dell'arteria cerebrale media (MCA), mediante elettrocauterizzazione,e successiva determinazione del volume totale di infarto cerebrale mediante analisi istologica dei preparati cerebrali (Surg Neurol.24:47-51).
Questi modelli sono considerati rilevanti per le patologie cerebrovascolari nell'uomo.
Sebbene siano noti altri composti (CGS 15943 e CP66713, rispettivamente Life Sciences, Voi. 55 n. 3, pp 61-65, 1994 e Brain Research 705, pp. 79-84, 1995) a struttura eterociclica in grado di esercitare azioni favorevoli in modelli animali di ischemia cerebrale, tuttavia tali conposti agiscono come antagonisti non selettivi dei recettori A2A, in quanto bloccano anche altri sottotipi dei recettori adenosinici e provocano di conseguenza indesiderabili effetti collaterali .
I composti di formula (I) invece hanno mostrato una elevata affinità per gli A2A, ed una notevole selettività rispetto agli altri sottotipi recettoriali, avendo, per esempio, un'affinità per gli A2A da due a quasi tre ordini di grandezza superiore rispetto all'affinità per gli A1, dimostrandosi pertanto più sicuri ed indicati per un trattamento anche a lungo termine dei disturbi da patologie cerebrovascolari.
Dei composti di formula (I), si sono mostrati particolarmente efficaci e dunque preferiti quelli in cui:
A è un pirazolo, imidazolo o triazolo;
R è C7-C10 aralchile o il gruppo -(CH 2)n — Λ Λ , dove R3 e R4, uguali o diversi fra loro, sono H, OH, alogeno , C1-C4 alcossi, C1-C4 alchile, nitro, ammino, ciano, aloalcossi, C1-C4 aloalchil, carbossi, carbossammido, inoltre il gruppo OH, assieme a uno di R3 o R4, oppure R3 e R4 insieme, possono formare il gruppo metilendiossi -O-CH2-O-; n è un numero intero tra 0 e 4,
ed ancora più preferiti i composti aventi le seguenti formule (II- IV):
dove p 2 o 3. Per i previsti impieghi terapeutici, i composti dell'invenzione saranno formulati in opportune composizioni farmaceutiche, somministrabili ad esempio per via orale o parenterale o transdermica, impiegando tecniche ed eccipienti noti, come descritto ad esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Hand-book", Mack Publishing Company,New York,U.S.A.,17th Ed., 1985.
Il dosaggio giornaliero dipenderà ovviamente da più fattori, quali le condizioni del paziente, la tossicologia (la farmacocinetica del composto prescelto),ma in generale, sarà conpreso tra 0,01 e 1 mg/kg.
Esempi di composizioni farmaceutiche comprendono capsule conpresse, soluzioni, sciroppo, fiale, forme ritardo, forme transdermiche (cerotti) e simili.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso dei composti di formula generale (I) in cui:A è un anello pirazolico, imidazolico o triazolico; R è idrogeno; C1-C8 alchile; C3-C7 alchenile; C3-C7 alchimie; C3-C7 cicloalchile; C1-C5 alchile sostituito da uno a tre atomi di alogeno, gruppi idrossi, C1-C4 alcossi, C3-C7 cicloalchile,gruppi di formula -NR1R2, -CONR1R2, dove R1 e R2 che sono uguali o diversi tra di loro, sono idrogeno, C1-C5 alchile, C7-C10 aralchile, fenile, oppure considerati insieme all'azoto a cui sono legati, formano un anello azetidinico o un anello eterociclico a 5-6 membri contenente uno o più eteroatomi scelti tra N, O, S; arile eventualmente sostituito da atomi di alogeno, gruppiC5-C4 alcossi,C1-C4 alchile,nitro, ammino,ciano, C1-C4 alogenoalchile, C1-C4 alogenoalcossi, carbossi, carbossiammido; C7-C10 aralchile in cui la porzione arilica può essere sostituita con uno o più dei sostituenti sopra indicati per il gruppo arile; gruppo di formula -(CH )n— v dove R3 e R4, uguali o diversi fra loro, sono H, OH, alogeno, gruppi alcossi, C1-C4 alchile, nitro, ammino, ciano, C1-C4 alogenoalchile, C1-C4 alogenoalcossi, carbossi, carbossammidi, inoltre il gruppo OH,assieme e uno di R3 o R4, oppure R3 e R4 insieme,possono fornare il gruppo metilendiossi -O-CH2-O-, n è un numero intero tra 0 e 4; gruppo di formula -(CH2)m-Het, dove Het è un anello eterociclico aromatico o non aromatico a 5-6 membri contenente uno o più eteroatomi scelti fra N,O,S e m è un intero da 1 a 5, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di medicamenti per il trattamento di patologie cerebrovascolari, quali ictus e infarto cerebrali con le conseguenti sequele neurologiche.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 dei composti in cui: A è un pirazolo, imidazolo o triazolo; R è C7-C10 aralchile o il gruppo -(CH2)n — dove R3 e R4,uguali o diversi fra loro, sono H,OH, alogeno , C1-C4 alcossi, C1-C4 alchile, nitro, ammino, ciano, C1-C4 aloalcossi, C1-C4 aloalchil, carbossi, carbossammido inoltre il gruppo OH, assieme a uno di R3 o R4, oppure R3 e R4 insieme, possono formare il gruppo metilendiossi -O-CH2-O-,n è un numero intero tra 0 e 4.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2 del composto di formula (li)
- 4. Uso secondo la rivendicazione 2 dei composti di formula (III)dove p = 2 o 3.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 2, dei composti di formula (IV)dove p = 2 o 3.
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