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ITMI960359A1 - Acidi carbossilici geminali e loro esteri preparazioni farmaceutiche che li contengono utili nel trattamento del dismetabolismo osseo - Google Patents

Acidi carbossilici geminali e loro esteri preparazioni farmaceutiche che li contengono utili nel trattamento del dismetabolismo osseo Download PDF

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ITMI960359A1
ITMI960359A1 IT96MI000359A ITMI960359A ITMI960359A1 IT MI960359 A1 ITMI960359 A1 IT MI960359A1 IT 96MI000359 A IT96MI000359 A IT 96MI000359A IT MI960359 A ITMI960359 A IT MI960359A IT MI960359 A1 ITMI960359 A1 IT MI960359A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
ethyl
boc
formula
ethoxycarbonyl
amino
Prior art date
Application number
IT96MI000359A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Marco Mantovanini
Gianfranco Caselli
Simonetta Fiorentino
Gaetano Clavenna
Carmelo A Gandolfi
Original Assignee
Dompe Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of ITMI960359A0 publication Critical patent/ITMI960359A0/it
Priority to EP97102372A priority patent/EP0792878A3/en
Priority to US08/806,594 priority patent/US5908863A/en
Priority to JP9057104A priority patent/JPH10204025A/ja
Priority to CA002198525A priority patent/CA2198525A1/en
Publication of ITMI960359A1 publication Critical patent/ITMI960359A1/it
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Abstract

L'invenzione si riferisce ad una barra di guida, in particolare ad un tendicatena per un comando dell'albero a camme di un motore endotermico, con un corpo di base (12) e con un corpo (14) a rivestimento di scorrimento sostenuto dal corpo di base (12) per la guida di una catena.Si prevede che il corpo di base (12) afferri ad accoppiamento di forma su almeno tre lati il corpo (14) a rivestimento di scorrimento.(Fig. 1).

Description

"ACIDI CARBOSSILICI GEMINALI E LORO ESTERI; PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO UTILI NEL TRATTAMENTO DEL DISMETABOLISMO OSSEO"
La presente invenzione riguarda acidi carbossilici geminali e loro esteri di formula (I):
(I) nella quale:
Ra ed Rjj sono, indipendentenvente fra loro, idrogeno, un catione di un metallo alcalino o alcalino-terroso, un catione d*ammonio o di C^-C^Q alchilammonio, C^-C^ alchile, C^-C^g alcossietile, allile,p-metossibenzile,ammino-C2-C4 alchile;
$ è un gruppo di formula -(Y)g-(CH2)r in cui Y è CH2,00 s;
B è un gruppo 2-propile; terz-butile; un fenile opzionalmente mono-, bio tri-sostituito da un sostituente scelto nel gruppo di idrossi, C1-C4 alcossi, C^-C4-alchiltio, acilossi, cloro, terz-butile, trifluorometile, isobutile; α-, β-, ^ -piridile; C3-C7-cicloalchile; a- o βnaftile; 6-idrossi- o 6-C^-C4-alcossi-p-naftile; m-benzoilfenile; 3,5-dimetilisossazol-4-ile; tien-2-ile; 1,3-ditian-2-ile o l,3-ditian-5-ile; l,3-dioxan-5-ile; pirimidin-2-ile; triazin-2-ile; -(CH2)2-(0C3i2-CH2)tH; -(CH2)2-{OCH2—CH2)t“OH; un eterociclo di formula (II):
(II) in cui, —Z< è un gruppo H-C< o -(CHZ)2<-N<>'mentre X è un legame semplice (fra 2 atomi di carbonio), CH2, 0, S, o ΝΚζ.dove Rc è idrogeno, C3-C4-alchile, C^-Cg-acile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarbonile (FMOC), benzilossicarbonile, p-metossibenzilossicarbonile, fenile,benzile,benzidrile;
R è scelto nel gruppo di:
- β-piridile; fur-2-ile; 5-dimetilamminometil-fur-2-ile;
- fenile; fenossi o feniltio, essendo fenile come sopra definito;
- idrossi,cloro, bromo, iodio, (preferibilmente bromo), C^-C^ acilossi, solfonato o un gruppo di formula -S-C(=NRd)-NHRe in cui Rd e Re indipendentemente fra loro, sono idrogeno, Ci-C4-alchile, C3-C7 cicloalchile,benzile;
4,5-diidro-imidazol-2-il-2-tio; 3,4,5,6-tetraidro-pirimidin-2-il-2-tio;
- un gruppo di formula (III):
in cui:
- quando R1 è idrogeno ed R2 è idrogeno, C^-C^-alchile, C3-C7 cicloalchile o benzile, R3 è idrogeno, Cj_-C4-alchile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarbonile (FMOC), benzilossi, p-metossibenzilossicarbonile,uno dei gruppi di formula RdN=C(YRe)- o S; RdNH-C(=NH), RdNH-C(=N-CN); -C(=CH~N02)-NHCH3, dove R^ e Re sono come sopra definiti e Y è 0 o S;
- quando è 3⁄4 idrogeno, R2 ed R3, considerati assieme con l'atomo di azoto cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato a 5 o 6-membri di formula ( IV ) :
dove X ed Rc sono come sopra definiti;
- quando R2 è idrogeno, C^-C^-alchìle, R^e R3, considerati insieme con gli atomi di N e di C cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato saturo da 5 a 7 atomi;
m è zero od un intero da 1 a 3;
n è zero un intero da 1 a 6;
p è l'intero 2 o 3 ma preferibilmente l'intero 2;
q è zero e l'intero 1;
r è zero o un intero da 1 a 3;
t è un intero da 1 a 3;
le forme otticamente attive, cioè gli enantiomeri, i diastereoisomeri e le loro miscele ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
L<1>invenzione anche riguarda un processo per la preparazione dei composti di formula (I) e le composizioni farmaceutiche che li contengono per uso umano e veterinario.
Esempi di gruppi alchilici C1-C4 sono: metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, terz-butile, preferibilmente metile, etile, terz-butile.
Esempi di ammino-C2-C4-alchile sono dialchilammino-C2~C4-alchili dove il C2~C4-alchile è etile, propile, butile ed il residuo dialchilamminico è dimetile, dietile, piperidin-l-ile e preferibilmente
è dimetilamminoetile.
Esempi di gruppi C^-C4-alcossietile sono: metossietile, etossietile,propossietile, isopropossietile, butossietile, terz-butossietile; preferibilmente etossietile.
Esempi di C-L-C^-alcossifenile sono C^-C^-alcossieteri di fenoli e polifenoli e preferibilmente sono p-metossifenile,p-terz-butossifenile, 3,4,5-trimetossifenile, 4-idrossi-3,5-dimetossifenile, 3-idrossi-4-metossi-fenile, 4-idrossi-3-metossifenile, preferibilmente 3,4,5-trimetossifenile.
Esempi di C^-C^alchiltiofenile sono p-metiltiofenile, p-terz-butiltiofenile e preferibilmente p-metiltiofenile.
Esempi di Ci-Cy-acilossi sono formile, acetile e benzoile.
Esempi di 6-C^-C4-alcossi-p-naftile sono 6-terz-butossi e 6-metossi,preferibilmente 6-metossi-p-naftile.
Esempi di C3-C7-cicloalchile sono ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile e cicloeptile, preferibilmente cicloesile o ciclopentile.
Esempi di C^-C^-solfonato sono metansolfonato, benzensolfonato, preferibilmente p-toluensolfonato.
Esempi di grippi alchilici C^-C^ sono: metile, etile, propile, isopropile,bufile, isobutile, terz-butile, n-eptile, 3,3-dimetil-but-2-ile, 2,2-dimetil-pent-3-ile,preferibilmente 3,3-dimetil-but-2-ile.
Esempi di eterocicli di formula (IV) sono: pirrolidina,piperidina, piperazina, 4-sostituite-piperazine, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina, tiazepina,preferibilmente pirrolidina e morfolina.
Esempi preferiti di cationi sono quelli di litio, sodio, potassio, magnesio, calcio, ammonio, trietilammonio, trometamina o quelli di 1-amminoacidi come glieina, lisina, vaiina, leucina, isoleucina, cisteina, metionina ed arginina.
Nei composti di formula (I), il C^-C^alcossifenile è preferibilmente metossifenile, il C^-C7-acilossifenile è preferibilmente formilossifenile o acetossifenile, 3⁄4 è preferibilmente idrogeno, il gruppo -NR2R3 è preferibilmente Ν3⁄4 # metilammino, etilammino, isopropilammino, dimetilammino o dietilammino; oppure R2 e R3 formano un pirrolidin-l-ile, piperidin-l-ile, morfolin-4-ile, tiomorfolin-4-ile, o un grippo piperazin-1-ile-4 eventualmente sostituito come 4-ureido, 4-metil, 4-fenil, 4-benzil, 4-benzidrile.
Quando i grippi carbossilici dei conposti di formula (I) sono indissociati od esterificati ciascuno dei grippi basici eventualmente presenti, cioè i singoli grippi -NR2R3 e ammino-C2~C4 alchile eventualmente presenti, possono essere salificati con acidi non tossici e farmaceuticamente accettabili quali gli acidi acetico,trifluoroacetico, formico, propionico, fumarico, maleico, maionico, benzoico, salicilico, 3,4,5-trimetossi-benzoico, metansolfonico, benzensolfonico, canfosolfonico, lattico, aspartico, glutammico, R- o S- tiazolidin-2-carbossilico, cisteina, N-acetil-cisteina, carbossimetilcisteina; od acidi inorganici come fosforico, solforico,cloridrico e bromidrico.
Fra i conposti di formula I sono preferiti quelli in cui:
1) R <θ R>b <sono C>l<-C>4 alchile, in particolare etile, idrogeno o un catione come sopra definito;
2) R è un gruppo di formula III come sopra definito, 5-dimetilamminofur-2-ile o β-piridile;
3) n è un intero da 2 a 5;
4) Φ è un gruppo di formula -(CH2)^_3 e B è cicloalchile C3-C7, in particolare cicloesile;
5) 5 è un atomo di ossigeno e B è 4-tetraidropiranilossi;
6) Φ è un gruppo di formula -(CH2)χ_2<-0- e B >è C1-C7 acilossi, in particolare 2-etossi;
7) Φ è un atomo di zolfo e B è C3-C7 cicloalchile, in particolare cicloesile;
8) combinazione di due o più dei sostituenti indicati ai punti precedenti.
Esempi specifici dei composti dell'invenzione sono:
etile 4-(5-dimetilamminometil-fur-2-ilmetiltio)-2-cicloesilmetil-2-etossicarboni1-butanoato;
etile 3-(3-piridil)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato; etile 5-BOC-ammino-2-(4-tetraidropiranilossi)-2-etossicarbonil-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-[2-(etossi)-etilossi]-2-etossicarboni1-pentanoato; l'acido 5-BOC-ammino-2[(2-etossi)etilossi]-2-carbossi-pentanoico ed il sale di litio;
l'acido 5-BOC-ammino-2-(4-tetraidropiranilossi)-2-carbossi-pentanoico ed i sali di litio, trometamina e di L-lisina;
etile 5-BOC-ammino-2-(3-cicloesil-propil)-2-etossiccirbonil-pentcinoato; etile 4-(pirrolidin-l-il)-2-cicloesimetil-2-etossicarbossi-butanoato; etile 3-(5-dimetilamminometil-fur-2-il)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato:
etile 5-ammino-2-(4-tetraidropiranilossi)-2-etossicarbonil-pentanoato; etile 5-ammino-2-[2-(etossi)-etilossi3-2-etossicarbonil-pentanoato; etile 5-isopropilammino-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-pentanoato; N-[(4,4-dietossicarbonil),4-tetraidropiranilossi]-butil guanidinio solfato;
N-[(4,4-dietossicarbonil),4-cicloesiltio],N'-etil-cianguanidina;
S-[(4,4-dietossicarbonil),4-(2-(2-etossi)etil)]-butil isotiouronio bromuro.
I composti di formula (I) sono ottenuti attraverso un processo di sostituzione al metino C-H di esteri maionici di formula (V), in cui:
R'a ed R'b possono essere C^-C^alchile, C^-C^-cdcossialchile, allile, p-metossibenzile, Φ è come sopra definito e B' è idrogeno; 2-propile; terz-butile; fenile opzionalmente mono, bi e tri-sostituito da un sostituente scelto nel gruppo di C1-C4 alcossi, C^-C4-alchiltio, <c>l~<c>7 acilossi, cloro, terz-butile, trifluorometile, isobutile; a-, 0-, -piridile; C3-C7-cicloalchile; fur-2-ile; a-, β-naftile; 6-C-±-Cj acilossi- e S-C^H^-alcossi-B-naftile; m-benzoilfenile, 3,5-dimetilisossazol-5-ile; tien-2-ile; 1,3-ditian-2-ile e l,3-ditian-5-ile; 1,3-dioxan-5-ile; pirimidin-2-ile; triazin-2-ile, -(CH2)2-(OCH2-CH2)tH <e >-(CH2)2-(°<CH>2<-CH>2)t<-0-c>l<-c>7 <ac>il<e>-·<1111 >eterociclo di formula (II):
in cui,essendo Z scelto nel gruppo di H-C< ed -{CH2)2-N<,<x >è un legame semplice (fra 2 atomi di carbonio), CH2, 0, S,NR'C dove R'c può essere Ci-C^alchile, C^-Cg-acile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarbonile (FMOC), benzilossicarbonile, pmetossibenzilossi carbonile, fenile,benzile,benzidrile.
Il processo comprende la alchilazione di un composto di formula (V) con un conposto di formula (VI):
(VI) dove, n è come sopra definito, eΨ è scelto fra:
- β-piridile;
- fenile,acilossifenile, fenossi o feniltio come sopra definito;
- idrossi, C-±-Cj acilossi,
- un gruppo di formula (VII):
in cui,m è come sopra definito, e:
- quando è idrogeno ed è idrogeno,C^-C^-alchile, C3-C7 cicloalchile o benzile, R'3 è idrogeno, C^-C^-alchile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarbonile (FMOC), benzilossi o p-metossibenzilossicarbonile,
- quando R<1>1 è idrogeno, R'2 ed R'3 considerati assieme con l'atomo di azoto cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato a 5 o 6-membri di formula (IV):
(IV)
dove X ed R'c sono come sopra definiti;
- quando R'2 è idrogeno, C^-C^-alchile, R'^ e R^, considerati insieme con gli atomi di N e di C cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato saturo da 5 a 7 atomi, come sopra definito;
- W è cloro, bromo, iodio o un estere solfonico come mesilato, ptoluensolfonato,benzensolfonato, trifluorometansolfonato
per dare un conposto di formula (la):
in cui R’a, R’b,ψ, Β' e Φ sono come sopra definiti che possono essere eventualmente trasformati in un composto di formula {I), per esempio per mezzo di reazioni di transesterificazione, eliminazione di gruppi protettivi eventualmente presenti, N-alchilazione o acilazione, O-acilazione o O-sostituzione con gruppi tiolici a dare mercaptani e le loro tioureidi lineari o cicliche, salificazione di gruppi amminici e/o carbossilici liberi. Ad esempio, i diesteri dei composti di formula (la), possono essere idrolizzati o trasformati nei loro acidi dicarbossilici geminali per essere ricuperati come sali od acidi liberi o riesterificati con un conveniente alcol RaOH o Η^ΟΗ o miscele di essi. Quando Ψ nei composti di formula (la) è il residuo di un gruppo protettivo di un gruppo amminico primario e/o secondario, dopo rimozione del gruppo protettivo stesso, la risultante ammina potrà essere convertita nella corrispondente ureide, tioureide, isotioureide, guanidina,cianguanidina e loro N'-alchilderivati utilizzando metodi ben noti nella chimica preparativa organica e, più recentemente, descritti ad es. da: C. R. Rasmussen, Synthesis 460, 1988; A. E. Miller et al, ibidem, 777, 1986; C. A.Marianoff e al. J.Org. Chem.,51, 1882, 1986; Org.Synth., 2S, 89, 1948; E. Schmidt et al., Ann, £21, 1, 1959; H. A. Staab, ibidem, £52, 104, 1982; Monatsh. fur Chemie, 22, 41, 1959; K. Ley, Ang. Chem., 2S, 672, 1968; Helv. Chim. Acta, 1716, 1966; J. Org. Chem., 32, 2465, 1965. Analogamente, quandoΨ nei conposti di formula (la) è il residuo di un grippo protettivo di un grippo ossidrilico primario e/o secondario o un gruppo ossidrilico, questo, può essere convertito nel corrispondente estere di un acido solfonico (mesilato, triflato, benzensolfonato, p-toluensolfinato), utilizzando metodi ben noti oppure nell'alogenuro alchilico corrispondente, preferibilmente ioduro o bromuro,che, per reazione con un conveniente tiolo, genererà i composti di formula (la) in cui R è un gruppo -S-C(=NRd)-NHRe, 4,5-diidro-imidazol-2-il-2-tio; 3,4,5,6-tetraidro-pirimidin-2-il-2-tio, (Rd, ed Re come sopra definiti).
L'idrolisi degli esteri degli acidi gem-dicarbossilici dei composti di formula (la) è eseguita preferibilmente con soluzioni acquose di LiOH in un alcol C^-C^, in un intervallo di temperature conpreso fra la temperatura ambiente e -10 "C, in un tempo da poche ore a 48 ore. Solvente preferito è il metanolo e la reazione è eseguita in presenza di almeno due equivalenti molari della base o di un suo lieve eccesso.Gli esteri allilici possono essere rimossi in presenza di Pd-fosfine e di un sale alcalino di un acido alcanoico.La trasformazione di un composto di formula (la) in un conposto di formula (I) nel quale Ra,Rb sono idrossi può essere eseguita, per l'idrolisi dei gruppi esterei prima di rimuovere tutti i gruppi protettivi opzionalmente presenti.
Un composto di formula (I) nel quale Ra, Rb sono idrossi può essere convertito in un'altro conposto di formula (I) in cui Ra ed Rb sono i suoi controioni con un convenzionale processo di salificazione con una base inorganica o organica farmaceuticamente accettabile. Basi organiche particolarmente preferite sono α-amminoacidi basici quali L- lisina, L-arginina e L-N ' -metil-arginina ed amminoalcoli quali trometamina e D-glucammina .
I diesteri degli acidi maionici di formula (V) :
sono conposti commercialmente disponibili o possono essere preparati da prodotti commercialmente disponibili con metodi noti.
Così, esteri di acidi maionici di formula (V) in cui S è un atomo di S possono essere ottenuti per tiolazione di diesteri di alomalonati R'aC^C-fCH-Gj-COjjR'b dove G è Cl, Br, I, preferibilmente Br, con un opportuno mercaptano attivato ad es. (B'-S<- >Na<+>) o per reazione di un maionato attivato, ad es R'a02C-(CH<“ >Na<+>)-C02R'b con un sulfenilalogenuro (B'-S<+ >Ga-) essendo Ga Cl o Br, preferibilmente Br, e Β', R'a ed R'j-,come sopra definito. Indicazioni particolareggiate su questi metodi di sintesi possono essere ritrovate in Brintzinger et al., Chem. Ber., SS, 557, 1953; Mattioda et al.,J.Med. Chem.,1S, 553, 1975, Labushagne et al., Tetrah. Lett., 3571 (1976) relativamente all'uso di sulfenil alogenuri; per l'impiego di alomalonati e tioli in Kaloustian et al, J. Amer.Chem. Soc., 2S, 956, 1976; E. Juaristi et al., J.Org. Chem.,55, 33, 1990; J.Grossert et al.,J.Chem. Soc.Chem.Comm.,2Q, 1183, 1982;
R. Aveta et al., Gazz. Chim. It., 116. 649, 1986 o sulfani in Labuschagne et al., J.Chem. Soc. Perk. Trans. I, 955, 1978 o con alogenoidrati di tioacetimidi esteri in H. Singh et al, Indian J. Chem. Sect. B, 21, 272, 1982 e 24, 131, 1985; o con S-esteri di ptoluentiosolfonici in Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull., 19, 1557, 1971.
Ancora più particolarmente, diesteri di acidi maionici di formula (V) in cui Φ è un atomo di 0 sono preparati per reazione di un alcol B'-OH ed un estere dell'acido diazomalonico di formula (Vili):
in presenza di Rh diacetato dimero, (Β', R'a ed R'b come sopra descritti).La tecnica di O-alchilazione si ispira a quella descritta da Paulissen et al., Tetrah. Lett.,2223 (1973) nel caso di α-diazo esteri di acidi carbossilici. Alternativamente, la reazione può essere eseguita in presenza di gel di silice in accordo al procedimento descritto da Ohno et al., Tetrah. Lett., 4005 (1979) senpre in riferimento a a-diazo esteri di acidi carbossilici.
Diesteri di acidi maionici di formula (V)e metodi adatti alla loro preparazione sono, tra l'altro, anche descritti nella domanda di brevetto, a nome della richiedente, WO 94/10127 PCT/EP93/02941 (23.10.1993).
I composti dell'invenzione possono essere usati nel trattamento dell'osteoporosi e di malattie del dismetabolismo osseo, nel trattamento dell'ipercalcemia maligna e della sindrome di Paget.
Le anormalità metaboliche del tessuto osseo sono spesso caratterizzate da una perdita di massa ossea e sono correiabili sia alla incapacità di mineralizzazione della matrice che ad una inadeguata formazione della stessa, situazioni patologiche, anche, note con i nomi di osteomalacia ed osteoporosi, rispettivamente. Il tessuto osseo è un tessuto attivo, continuamente rinnovato, il cui bilancio dipende da un conveniente controllo dei processi di neo-formazione e di degradazione ossea, regolati dall'attività funzionale di osteoblasti ed osteoclasti, cellule che, rispettivamente, presiedono alle funzionalità osteogeniche ed osteolitiche.
Gli osteoclasti sono ritenuti essere i principali responsabili del riassorbimento osseo. Escavazioni ("pits"), conseguenti a processi di riassorbimento osseo sono, ad es., osservate quando culture primarie di osteoclasti di coniglio, ricuperate enzimaticamente, sono cresciute su frammenti ossei bovini, che siano stati devitalizzati. In ragione di ciò, sono di rilevante interesse farmaci che pur mantenendo attiva la funzionalità osteoclastica ne possano inibire 1'iperfunzionalità in tutte le condizioni patologiche di iperreattività osteoclastica, caratterizzate dal prevalere dei processi di riassorbimento osseo su quelli di neo-formazione.
I conposti dell'invenzione,quando saggiati in vitro, in accordo al protocollo descritto da Y: Su et al., Endocrinology, 121, 1497, 1992 in un intervallo scalare di concentrazioni fra 10<-1>^ e 10<-6 >M evidenziano una efficace inibizione della formazione di escavazioni ossee ("pits") senza effetti citotossici sugli osteoclasti stessi.
I composti dell'invenzione sono inoltre efficaci "in vivo", sia dopo somministrazione sottocutanea che orale, nell'inibire il riassorbimento osseo che, usualmente, si osserva in topine dopo ovariectomia. Il protocollo sperimentale utilizzato, salvo minori adattamenti, si ispira a quello descritto da R. Kitazava et al., (J. Clin. Inv., M , 2397, 1994). Per la valutazione finale delle variazioni percentuali della massa ossea di tibia e femore, rispetto ai controlli ovariectomizzati e non trattati, il protocollo sperimentale fa riferimento, con le opportune variazioni, al metodo descritto da E. I. Barengolts et al., (Calcif.Tissue Int.,52, 239,1993).
Esempi tipici dei composti dell'invenzione sono:
A) acido 5-BOC-ammino-2-[2-(etossi)-etossi]-2-carbossi-pentanoico sale di litio;
B) etile 5-BOC-ammino-2-[2-{etossi)-etossi]-2-carbossi-pentanoato;
C) etile 5-BOC-ammino-2-cicloesilmetil-2-carbossi-pentanoato;
D) etile 5-BOC-ammino-2-[4-tetraidropiranil-l-ossi]-2-carbossi-pentanoato;
E) etile 5-BOC-ammino-2-[3-cicloesil-prop-l-il]-2-carbossi-pentanoato;
In una serie di esperimenti i composti sono stati valutati in paragone ad
ALN :alendronato;
F) etile 5-BOC-ammino-2-[2-tetraidropiranil-l-ossi]-2-carbossi-pentanoato;
G) acido 5-BOC-ammino-2-[2-tetraidropiranil-l-ossi]-2-carbossi-pentanoico sale di litio;
assunti come standard positivi. La sintesi dei composti F e G è stata eseguita in accordo al procedimento descritto nella domanda di brevetto W0 94/10127 PCT/EP93/02941 (23.10.1993).
Dopo somministrazione per via sottocutanea, a fronte di decrementi % della massa ossea in topine ovariectomizzate di -1,83 ± 1,53 e di -3,06 1,50 per la tibia ed il femore, rispettivamente, negli animali trattati con i composti ALN, A, F, G, si sono avuti i seguenti risultati:
variazioni %
Dopo somministrazione per via orale, a fronte di decrementi % della massa ossea in topine ovariectomizzate di -0,50 1,74 e di -7,92 1,63 per la tibia ed il femore, rispettivamente,negli animali trattati con i composti ALN,B,C,D, F,era trovato:
variazioni %
L'esame complessivo dei dati sperimentali dimostra come i composti della presente invenzione siano particolarmente idonei per raggiungere gli scopi terapeutici desiderati. Più particolarmente, i composti della presente invenzione risultano efficaci anche dopo somministrazione per via orale,un obbiettivo che all’opposto non è altrettanto efficacemente perseguibile con gli acidi tartronici e loro eteri acetalici.
La somministrazione dei composti dell'invenzione non dà per altro luogo ad effetti negativi sull'accrescimento osseo e la mineraiizzazione.
Per gli usi terapeutici previsti, i composti dell'invenzione sono convenientemente formulati in conposizioni farmaceutiche usando tecniche convenzionali, come ad es. quelle descritte in "Hemington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Publishing Co., New York, USA, 17h Ed., 1985.
Le composizioni farmaceutiche dell<1>invenzione possono essere somministrate per via intramuscolare, intravenosa, per bolus e preferibilmente per via orale, in forma di capsule, tavolette, sciroppo ed opzionalmente come forme a rilascio controllato. Il dosaggio giornaliero varierà in funzione di molti fattori quali la gravità della malattia e delle condizioni del paziente (sesso, peso, età): la dose varierà da 2 a 1200 mg del composto per giorno, opzionalmente in somministrazioni frazionate. Dosaggi più elevati e tempi di somministrazione più prolungati, potranno essere utilizzati a seguito della bassa tossicità dei conposti dell'invenzione.
I seguenti esempi ulteriormente illustrano l'invenzione.
Esempio 1
48 g di p-tosilazide (J. Prakt. Chem., 125. 323, 1930) sono aggiunti in piccole porzioni, sotto agitazione e a temperatura ambiente, ad una soluzione di dietile maionato (40 g) in etanolo ass. (EtOH); al termine dell'aggiunta si continua l'agitazione per 5 min. quindi si gocciola una soluzione di trietilammina (34 mi) in 30 mi di etanolo assoluto e si continua l'agitazione per una notte.A reazione completata (TLC, SÌO2 Esano/AcOEt 8:2), si evapora 1'etanolo e si sospende il residuo in esano/AcOEt 7:3 per separare la p-tosilammide che viene eliminata per filtrazione. Dopo una seconda precipitazione con esano/AcOEt 7:3, si ottengono 40 g di diazomalonato di etile (resa 90%) di sufficiente grado di purezza.
Esempio 2
Una punta di spatola di [Rh(OAc)2]2/ come catalizzatore, è aggiunta ad una soluzione di diazomalonato di etile (20 g) in glicole etilenico monoetiletere (40 mi) che funge da reagente e solvente. Con controllo accurato della reattività della miscela di reazione, e sotto agitazione, si riscalda con gradualità la miscela fino a raggiungere la temperatura di 50 <e>C, e si continua l'agitazione a questa temperatura per 24 h, il tempo necessario per una totale scomparsa del diazoderivato di partenza (TLC, SÌO2 CHCl3/MeOH 98:2). Si evapora l'eccesso di solvente, sotto pressione ridotta, a 40*C; l'alcol residuo viene eliminato per distillazione azeotropica con toluene. Dopo purificazione su colonna di gel di silice, eluente CHCl3/MeOH 98:1, si ottengono 18,2 g di 2-(2-etossietil)ossi-malonato di etile (resa 69%).
<1>HNMR (CDC13,ppm):4,6 (IH, s,0=C-(C3⁄40-)-C=0) ; 4,2 (4H, q,0=C-0-CH2-CH3); 3,75 {2H, t, 0=C-(CH0-CH2-)-C=0, J 5 Hz); 3,6 (2H, t, 0=C-(CH0-<CH>2<-C>^2-)<-c=0>/ J 5 Hz); 3,45 (2H, q, -O-(3⁄4 -£3⁄4 , J 4Hz); 1,25 (6H, t, 0=C-0-CH2-CS3, J 7 Hz); 1,1 (3H,t, -0-CH2-CH3,J 7 HZ).
Esempio 3
Una soluzione di 4-idrossi-tetraidropirano (11,5 g) e di etile diazomalonato (18,7 g) in 30 mi di diclorometano, addizionata di una punta di spatola di [Rh(OAc)2]2, viene riscaldata a riflusso, sotto agitazione, per 24 h fino a totale scomparsa del diazoderivato di partenza.Si concentra a piccolo volume ed il residuo viene percolato su gel di silice, eluente CHCl3/MeOH 98:1, per ottenere 16,4 g di 4-tetraidropiranilossi-malonato di etile 1⁄2NMR {CDCI3, ppm): 4,6 (IH, s, 0=C-(CHO-)-C=0); 4,3 (4H, q, 0=C-0-CH2-CH3); 4,0 -3,9 3,45-3,4 (4H, sistema m, -CH2-0-CH2-); 3,71 (IH,m, >C(-H)-0-); 2,0-1,851,8-1,65 (4H, sistema m,-CH2-C(-0-)-<3⁄4 -); 1,2 (6H, t,0=C-0-CH2-CH3,J 7 Hz).
Utilizzando nella procedura dell'esempio 2 un diverso alcol (come reagente e solvente) o, quando come sopra descritto, detti alcoli e fenoli non possano essere utilmente inpiegati come solventi,per la loro scarsa volatilità o per l'alto costo, per reazione del diazomalonato di etile con 1,1 equi'valenti molari di detti reagenti in presenza di [Rh(OAc)2^2 in un solvente inerte ad es. diclorometano, acetato di etile,diossano, benzene, tetraidrofurano e loro miscele in un rapporto in peso fra reagenti/solventi di almeno 2:1, si sono ottenuti:
fenossimalonato di etile
p-clorofenossimalonato di etile, chimicamente identico ad un campione preparato in accordo a C.A.113: 211579 k;
l-(3-etossi-propil)ossi-malonato di etile;
l-(4,7-dioxa-nonil)ossi-malonato di etile;
l-(3,6-dioxa-octil)-ossi maionato di etile;
1-(5-idrossi-3-oxa-pentil)-ossi-malonato di etile;
cicloesilossimalonato di etile;
cicloesilmetossimalonato di etile;
2-cicloesil-etossimalonato di etile;
3-cicloesil-propossimalonato di etile;
2-ciclopentil-etossimalonato di etile;
3-ciclopentil-propossimalonato di etile;
4-tetraidropiranilmetossi-malonato di etile;
4-tetraidrotiapiranilmetossi-malonato di etile;
2-(tetraidropiran-4-il)-etossi-malonato di etile;
3-(tetraidropiran-4-il)-propossi-malonato di etile;
1,3-dioxan-5-ilossi-malonato di etile;
l-B0C-piperidin-4-ilossi-malonato di etile;
l-BOC-piperidin-4-il-metossi-malonato di etile;
1-isopropil-piperidin-4-il-metossi-malonato di etile;
2-(l-isopropil-piperazin-4-il)-etossi-malonato di etile;
2-(pirrolidin-l-il)-etossi-malonato di etile;
2-(piperidin-l-il)-etossi-malonato di etile;
benzilossimalonato di etile;
piridin-4-il-metossimalonato di etile;
piridin-2-il-metossimalonato di etile;
pirimidin-2-il-metossimalonato di etile;
triazin-2-il-metossimalonato di etile;
piridin-3-il-metossimalonato di etile;
piridin-3-il-etossimalonato di etile;
piridin-4-il-ossimalonato di etile;
piridin-3-il-ossimalonato di etile;
4-(3,5-dimetil-isossazolil)-metossimalonato di etile;
2-(2-tienil)etossimalonato di etile;
2-feniletossi-malonato di etile;
2-(3,4,5-trimetossi-fenil)-etossi malonato di etile;
3-fenil-propossimalonato di etile;
3-(3,4,5-trimetossi-fenil)-propossimalonato di etile;
(lS,,2S)-10-piranilossi-malonato di etile
Esempio 4
Utilizzando i metodi descritti per la preparazione di feniltiomalonato di dietile,benziltiomalonato di dietile,si sono ottenuti: etile cicloesiltiomalonato; etile 4-tetraidropiraniltio-malonato; etile 3-piridilmetil-tio-malonato; etile cicloesilmetiltiomalonato; etile 2cicloesiletiltiomalonato; etile 4-tetradropiranilmetiliomalonato; etile 2-(2-etossietil)-tiomalonato; etile 1-(3-etossi-propil)-tio-malonato. Esempio 5
Sotto agitazione ed in atmosfera di azoto, 18,3 g di 2-(2-etossietil)ossi-malonato di etile (74 mmoli) sono aggiunti ad una soluzione di etilato di sodio in 35 mi di EtOH (preparata per dissoluzione di Na metallico (1,95 g 0,085 moli) in etanolo). Si continua l'agitazione per 1 h a temperatura ambiente,quindi si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 3-BOC-ammino-l-propil-bromuro (17,6 g 74 mmoli) in EtOH (30 mi). La miscela di reazione viene riscaldata a 50 "C e mantenuta per una notte a questa temperatura.Già dopo Ih a 50 "C si nota la formazione di un abbondante precipitato di NaBr. Il decorso della reazione può essere seguito per TLC su Si02, eluente CHCl3/MeOH 98:2. A reazione ultimata, si evapora il solvente sotto vuoto ed il residuo è ripartito fra acqua ed AcOEt.La fase acquosa è riestratta con AcOEt (2X50 mi); le fasi organiche riunite sono lavate a neutralità con una soluzione acquosa al 5% di Nal^PO^ ed acqua.,ed infine anidrificate su sodio solfato. Dopo evaporazione del solvente e purificazione del residuo su colonna di gel di silice, eluente CHClg/MeOH 98:1, si ottengono 21 g (51,5 m moli, resa 70%)di:
etile 5-BOC-anunino-2-etossicarbonil-2-[(2-etossi)etilossi]-pentanoato; l-HNMR (CDCI3, ppm): 4,5 (IH, m, -NH-); 4,2 (4H, q, -C02-CH2“, J 7 Hz); 3,7-3,6 (2H, m, -CH2-0-CH<(C=0)2-); 3,6-3,5 (2H, m, -0-CH2-CH2-0-); 3,4 (2H,q, CH3-CH2-0-,J 7 Hz); 3,1-3,0 (2H, m, -NH-CH2-); 2,2-2,0 (2H,dd, -CH2-CH2-C{C=0-)2-0-); 1,4 (9H, s, (CH3)3-C-O-CO-; 1,2 (6H, t,-C02-CH2CH3,J 7 Hz); 1,1 (3H, t, -O-CH2-CIÌ3 , <J 7 >Hz).
Esempio 6
Usando nella procedura descritta nell'esempio 5, uno degli esteri maionici descritti negli esempi 3 e 4, si sono ottenuti:
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoato; <1>HNMR (CDCl3, ppm): 4,55 (IH, m, -NH-); 4,22 (4H, q, -C02-C3⁄4-, J 7 Hz); 4,0-3,8 (IH, m, >C(-H)-0-); 4,0 -3,83,25-3,0 (4H, sistema m, -CH2~ O-CH2-); 3,43 (2H, dt, -NH-CH2",<J>1<7 >H<2>)»<’ >2,02 (2H, <dd>, 2(<0=C>)<>C>(<-0->)-C3⁄4 Ji 10 Hz, J26 Hz); 2,0-1,45 (6H, -(3⁄4 -(3⁄4 (-0-)-CH2- -NH-CH2-CH2-CH2-); 1,4 (9H, s, ((3⁄4 )3-C-O-CO-; 1,3 (6H,t,-002-αί2-(3⁄4 ,J 7 Hz). etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranil-metossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranil-etossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranil-propossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonìl-2-[1,3-dioxan-5-ilossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[1-BOC-piperidin-4-ilossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-arnmino-2-etossicarbonil-2- [ l-BOC-piperidin-4-il-metossi ] -pentanoato ;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[1-isopropil-piperidin-4-il-metossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-(l-isopropil-piperazin-4-il)-etossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2- [ 2- ( pirrolidin-l-il ) -etossi ] -pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[(piperidin-l-il)-etossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-(ciclopentil)-etossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarboni1-2-[n-pentossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-benzilossi-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[piridin-4-il-metossi3-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[piridin-2-il-metossi]-pentanoato; etile 5-BOC—animino—2-etossicarbonil-2-[piridin-3-il-metossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[piridin-3-il-etossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[piridin-4-il-ossi3-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[piridin-3-ilossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-feniletossi3-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-(3,4,5-trimetossi-fenil)-etossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[3-fenil-propossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[3,4,5-trimetossi-fenil-propossi3-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[(1S,2S)-10-piranilossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[cicloesiltio3-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarboni1-2-[4-tetraidropirani1-1io3-pentanoato;
etile 5-BOC-amraino-2-etoss icarbonil-2- [ 3-pir idi lmetil-tio ] -pentanoato ; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[cicloesilmetil-t io] -pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranilmetil-tio]~pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etoss icarbonil-2- [ 2- ( 2-etoss iet il ) -t io] -pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[l-( 3-etossi-propil)-tio] -pentanoato .
Esempio 7
Si descrive di seguito il procedimento generale per la saponificazione di ciascuno degli esteri degli esempi 5 e 6; ad una soluzione di 50 mmoli del diestere ad es. 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[{2-etossi)etilossi]-pentanoato (20,2 g) in 25 mi di MeOH sono aggiunti, sotto agitazione, 157 mi di una soluzione 0,63 N di LiOH.H20 in acqua/MeOH (1:1) pari a 100 mmoli di base. Si mantiene sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente per ottenere il completamento della reazione (TLC, Si02, eluente BuOH/H^/AcOH 3:1:1), quindi si evapora il metanolo sotto vuoto. Dopo liofilizzazione, il residuo solido viene ripetutamente sospeso e triturato, in AcOEt/Et20 per rimuovere tracce di materiale non reagito,quindi è disciolto in acqua e filtrato.
La soluzione acquosa è quindi, liofilizzata per dare 16,82 g del sale di litio dell'acido 5-BOC-ammino-2-carbossi-2-[(2-etossi)etilossi]-pentanoico, come polvere cristallina: ^-HNMR (D2O,ppm): 3,85 (2H, t, -CH2-0-CH2-CH2-, J 5Hz); 3,77 (2H, q, CH3-CH2-O- J 7 Hz); 3,6 (2H, t, -CH2-0-CH2-CH2-, J 5HZ); 2,12 (2H, m, -CH2C(<C02-)2-0-); 1,6 (9H, s, (CH3)3C-O-CO-NH); 1,6-1,5 (2H, m, -NH-CH2-CH2-CH2-); 1,37 (3H, m, CH3CH2-0-).
Esempio 8
Una soluzione acquosa di 5 g del sale di litio dell'acido 5-B0C-ammino-2-carbossi-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoico [^HNMR (D20, ppm): 4,2-4,053,7-3,5 (4H, m, -CH2-0-CH2-); 3,8 (IH, m, -CH2-CH(-0-)-CH2-); 3,23 (2H, t, -NH-CH2-,J 6Hz); 2,2-1,7 (6H,sist. m,-CH2-CH{-0)-CH2- -CH2C(<C02)-0-); 1,6 (9H, s, (CH3)3C-0-C0-NH); 1,6-1,5 (2H, m, -NH-CH2-CH2<-CH>2<- >viene acidificata a pH 4 - 5 per diluizione sotto agitazione con una soluzione acquosa al 10% di KHSO4. L'acido, che si separa, viene estratto ripetutamente con etere etilico e dalle fasi organiche riunite, lavate con una soluzione acquosa al 2% di KHSO4 ed acqua a neutralità. Per evaporazione del solvente sotto vuoto, si ottengono 4,15 g di acido 5-BOC-ammino-2-carbossi-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoico. Una soluzione di 3,5 g dell'acido in EtOH viene addizionata di 2,93 di 1-lisina in acqua per ottenere di 5,85 g del sale di 1-lisina dell'acido 5-BOC-ammino-2-carbossi-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoico.Analogamente, per salificazione estemporanea, si ottiene il sale di trometamina dell'acido 5-BOC-ammino-2-carbossi-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoico.
Esempio 9
Utilizzando, nel procedimento di C-alchilazione dell'esempio 5, un estere scelto nel grippo di etile 2-m-benzoilfenilmalonato, 6-metossi-0-naftilmalonato, feniltioetilmalonato, 4-tetraidrotiapiranil-metossimalonato, 4-(3,5-dimetil-isossazolil)-metossimalonato, 2-(2-tienil)etossimalonato, e cicloesilpropilmalonato sono ottenuti:
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[m-benzoilfenile]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[6-metossi-f3-naftile]-pentanoato; etile 5-BOC-aramino-2-etossicarbonil-2-[4-(3,5-dimetil-isossazolil)-metossi]-pentanoato;
etile 5-BX-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-feniltioetile]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[2-(2-tienil)etossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidrotiapiranilmetossi]-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[3-cicloesilprolile]-pentanoato: <1>HNMR (CDCI3, ppm): 4,53 {IH, bs NH); 4,18 (4H, q, -C02-CH2-CH3' <J 7 >Hz); 3,11 (2H, m, NH-CH2-); 1/9 - 1/85 (4H, m, -CH2-C(<(C02)2) ); 1,7- 1,61,5-1,3 - 1,3 - 1,1 (17 H sistema conplesso di m -NH-CH2-CH2-
1,45 ( 9H, s, ( CH3 ) 3-OCONH ) ; 1,25 (6H, t, -C02-CH2-CH3 ; J 7 H z) .
Esempio 10
Utilizzando nel procedimento dell'esempio 5, il 3-cicloesil-2-etossicarbonil-propionato di etile ed un opportuno alogenuro, scelto nel gruppo di α-, β-, e ^-piridometil cloruro o bromuro, 2-BOC-amminoetilbromuro, 2-BOC-etilamminoetilbromuro, 3-BOC-amminopropilbromuro , 3-BOC-isopropilamminopropilbromuro, (2S) ( l-BOC-pirrolidinin-2-il )-metil bromuro, (pirrolidin-l-il)-etil bromuro e di furfuril bromuro sono ottenuti :
etile 3-(2-piridil)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato; etile 3-(3-piridil)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato; etile 3-( 4-piridil)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato; etile 4-BOC-ammino-2- ( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-butanoato ; etile 4-BOC-etìlammino-2- ( cicloesilmetil ) -2-etossicarbonil-butanoato ; etile 5-BOC-isopropilammino-2- ( cicloesilmetil ) -2-etossicarbonil-pentanoato;
etile 3—[(S) N-B0C-pirrolidinin-2'-il]-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato;
etile 4-{pirrolidinin-1<1>-il)-2-etossicarbonil-butanoato;
etile 5-BOC-ammino-2-(cicloesilmetil)-2-etossicarbonil-pentanoato; etile 3-(fur-2-il)-2-cicloesilmetil-2-etossicarbonil-propanoato che per reazione con formaldeide e di-metilammina cloridrato fornisce il 3-(5-dimetilamminometi1-fur-2-il)-2-cicloesilmetil-2-etossicarboni1-propanoato di etile.
Esempio 11
Una soluzione di 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoato di etile in CH2CI2 (20 mi), raffreddata a 0 - 5" C, viene addizionata di acido trifluoroacetico (5 mi). Dopo una notte a temperatura ambiente, si evapora sotto vuoto per ottenere dopo sgranamento del residuo in etere etilico 3,86 g di 4,4-dietossicarbonil-4-{4-tetraidropiranilossi)-butilammonio trifluoroacetato. Sotto agitazione,una sospensione del sale in AcOEt (25 mi)viene neutralizzata, a 0-5<* >C, per cauta aggiunta di una soluzione acquosa al 5% di sodio bicarbonato. Dopo separazione della fase organica e riestrazione della fase acquosa con AcOEt (3x5 mi), le fasi organiche, riunite, sono anidrificate su Na2S04, e dopo evaporazione del solvente si ottengono 2,73 g di etile 5-ammino-2-etossicarbonil-2-[4-tetraidropiranilossi]-pentanoato .
In maniera analoga, si procede per la rimozione del gruppo protettivo tert-butossicarbonilico, e ciascuno dei BOC-derivato degli esempi 5, 6, 9 e 10 è convertito nella corrispondente ammina. Così ad es. , per reazione con un eccesso molare di acido trifluoroacetico in CH2CI2 dei BOC derivati: etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[l-BOC-piperidin-4-ilossi]-pentanoato; etile 5-BOC-ammino-2-etossicarbonil-2-[l-B0C-piperidin-4-il-metossi] -pentanoato; etile 4-BOC-ammino-2- ( cicloesilmetil}-2-etossicarbonil-butanoato; etile 4-B0C-etilammino-2-( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-butanoato; etile 5-BOC-isopropilammino-2-( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-pentanoato;
etile 5-BOC-ammino-2- ( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-pentanoato, si sono ottenute le corrispondenti ammine:
etile 5-ammino-2-etossicarbonil-2- [piperidin-4-ilossi ]-pentanoato ; etile 5-ammino-2-etossicarbonil-2-[piperidin-4-il-metossi] -pentanoato; etile 4-ammino-2-( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-butanoato;
etile 4-etilammino-2- (cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-butanoato ; etile 5-isopropilammino-2-( cicloesilmetil )-2-etossicarbonil-pentanoato; etile 5-ammino-2- (cicloesilmetil ) -2-etossicarbonil-pentanoato
Esempio 12
In accordo al metodo generale descritto da C. A. Maryanoff et al., J. Org. Chem., 51, 1882, 1986, a temperatura ambiente, 0,005 mmoli (0,062 g) di acido amminoiminometansolfonico sono aggiunti ad una soluzione di 0,0065 mmoli (2,06 g) di etile 5-ammino-2-etossicarbonil-2
[4-tetraidropiranilossi]-pentanoato in acetonitrile (5 mi) per lasciare separare 3,7 g di N- ( 4 , 4-dietossicarbonil-4-tetraidropiranilossi ) -butil guanidinio solfato.
In maniera analoga, ma utilizzando gli acidi metilamminoiminometansolfonico ed anilinoimino- metansolf onico , si sono ottenuti:
N-metil-N ' - ( 4 , 4-dietossicarbonil-4-tetraidropiranilossi ) -butil guanidinio solfato
N-fenil-N ' - ( 4 , 4-dietossicarbonil-4-tetraidropiranilossi ) -butil guanidinio solfato.
Per reazione con l-metiltio-l-metilammino-2-nitroetene viene ottenuto 1 , l-etenediammina,N- ( 4 , 4-dietossicarbonil-4~tetraidropiranilossi ) -butil ) ,N <1 >-metil-2-nitro .
Esempio 13
Una soluzione di etile 5-ammino-2-etossicarbonil-2-[cicloesilmetiltio]-pentanoato (3,63 g, 1,05 mmoli) e dimetil N-cianoimidoditiocarbonato 2 g, 1,37 mmoli) in isopropanolo (15 mi) sono lasciati a temperatura ambiente per 4h; si diluisce quindi con 30 mi di Et20 e la miscela viene mantenuta per un'ulteriore notte a temperatura ambiente. Si separano 4,01 g di N-[4,4-dietossicarbonil-4-cicloesilmetiltio-butil3-N'-ciano-S-metil-isotiourea.
Il riscaldamento a riflusso di una soluzione di 2 g del composto con una soluzione al 5% di etilammina in EtOH fornisce 1,9 g di:N-[4,4-dietossicarbonil-4-cicloesilmetiltio-butil]-N'-etil-cianguanidina.
Analogamente per reazione con (R,S)-3,3-dimetil-2-butilammina si ottiene (R,S) N-[4,4-dietossicarbonil-4-cicloesilmetiltio-butil]-N'-3,3-dimetil- 31 - Studio Consulenza Brevettuale s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 2-butil-cianguanidina .
Esempio 14
Sotto agitazione ed in atmosfera di azoto, 6 g di 2-(2-etossietil)ossi-malonato di etile (24,65 mitrali) sono aggiunti ad una soluzione di sodio etilato in EtOH (15 mi, preparata per dissoluzione di (0,65 g 0,028 moli) Na metallico). Si continua l'agitazione per 1 h a temperatura ambiente, prima di aggiungere goccia a goccia una soluzione di 3-tritilossi-l-propil-bromuro (9,4 g 24,7 mmoli) in EtOH (20 mi). La miscela di reazione viene riscaldata a 50°C e mantenuta per una notte a questa temperatura. A reazione ultimata, si evapora il solvente sotto vuoto ed il residuo è ripartito fra acqua ed AcOEt. La fase acquosa è riestratta con AcOEt (2x50 mi), le fasi organiche sono riunite, lavate a neutralità con una soluzione acquosa al 5% di Na^PO^ e quindi con acqua, ed infine anidrificate su sodio solfato. Dopo evaporazione del solvente, una soluzione del grezzo 5-tritilossi-2-etossicarbonil-2-[(2-etossi)etilossi]-pentanoato di etile, così ottenuto, in EtOH viene trattata con 0,3 g di acido p-toluensolfonico.3⁄40 e mantenuta per 12 h a temperatura ambiente. Dopo evaporazione del solvente, il residuo viene disciolto in diclorometano (15 mi) e la fase organica viene lavata con 2x5 di 5% acquoso NaHC03 e quindi con acqua a neutralità per ottenere, dopo anidrifreazione su Na2S04, evaporazione del solvente e successiva purificazione su colonna di gel di silice (eluente CHC^/MeOH 98:1,5), 6,42 g di etile 5-idrossi-2-[(2-etossi)etilossi]-2-etossicarbonil-pentanoato.
Una soluzione di 1,77 g del composto in 4 mi di piridina sono fatti reagire con 2,5 g di p-toluensulfonilcloruro per dare 2,3 g di 5-ptoluesulf onilossi-2- [ ( 2-etossi ) etilossi ] -2-etossicarbonil-pentanoato di etile che per reazione con LiBr in acetone fornisce:
etile 5-bromo-2-[ ( 2-etossi ) etilossi] -2-etossicarbonil-pentanoato .
Una soluzione di 1 g di 5-bromo-2-[ ( 2-etossi ) etilossi] -2-etossicarbonilpentanoato di etile in 5 mi di EtOH, addizionata di 0,8 g di tiourea, viene mantenuta a riflusso per 4 ore, al raffreddamento si separa un precipitato cristallino di S- { 4 , 4-dietossicarbonil-4- ( 2 ( 2-etossi) -etossi)-butil isotiouronio bromuro.
Esempio 15
Usando nel procedimento dell'esempio 14, il 2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)-maionato di etile vengono ottenuti:
etile 5-idrossi-2-[2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)]-2-etossicarbonil-pentanoato;
etile 5-bromo-2-[2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)]-2-etossicarbonilpentanoato;
S-(4,4-dietossicarbonil-4-[2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)]-butil isotiouronio bromuro e per reazione con N-butiltiourea, S-(4,4-dietossicarbonil-4-[2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)]-butil,N-butil isotiouronio bromuro.
Esenpio 16
In atmosfera di azoto, ad una soluzione di 0,1 g di tert-butilato di potassio in 6 mi di THF/EtOH 1:2 sono aggiunti 0,1 g di 2-imidazolidintione e 0,41g di 5-bromo-2-[2-(l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi)]-2-etossicarbonil-pentanoato di etile.Si riscalda a riflusso per 2h, si evapora e si ripartisce il residuo fra AcOEt ed acqua. Dopo la consueta lavorazione, evaporazione del solvente e successiva purificazione su colonna di gel di silice, si ottengono 0,32 g di etile 5- ( 4 , 5-diidro-imidazol-2-il-2-t io ) -2- [ 2- ( 1-isopropilpiper idin-4-ilmetossi) ]-pentanoato.
Usando come mercaptani: β-piridil-metil-mercaptano e 3,4,5,6-tetraidro-2-pirimidinotiolo, si sono anche ottenuti:
etile 5-(p-piridil-metiltio)-2-[2~( l-isopropilpiperidin-4-ilmetossi) ]-2-etoss icarboni 1-pentanoato ;
etile 5- ( 3 , 4 , 5 , 5-tetraidro-pir imidin-2-il-t io ) -2- [ 2- ( 1-isopropilpiperidin-4-ilmetossi ) ] -2-etossicarbonilpentanoato;
etile 5- ( 4 , 5-diidro-imidazol-2-il-2-tio )-2-[ ( 2-etossi )etilossi]-2-etossicarboni 1-pentanoato ;
etile 5-( 0-piridil-metiltio)-2- [(2-etossi )etilossi]-2-etossicarbonilpentanoato;
etile 5- (3 ,4 ,5 ,5-tetraidro-pirimidin-2-il-tio )-2- [{2-etossi )etilossi ] -2-etossicarbonil-pentanoato .
Esempio 17
Utilizzando nel procedimento dell'esempio 14, il 3-cicloesil-2-etossicarbonil-propionato di etile ed il 2-tritilossietilbromuro viene ottenuto il 4-cicloesil-2 , 2-dietossicarbonil-butan-l-olo e quindi per reazione in diclorometano con tri fenil fosfina e tetrabromometano il 4-cicloesil-2,2-dietossi-l-butilbromuro. Ad una soluzione di 0,1 g di tert-butilato di potassio in 6 mi di THF/EtOH 1:2 sono aggiunti 0,15 g di furfurilmercaptano e 0,38 g di 4-cicloesil-2,2-dietossi-l-butilbramirò. In atmosfera di azoto, si riscalda a riflusso per 4 h, si evapora e si ripartisce il residuo fra AcOEt ed acqua. Dopo la consueta lavorazione, evaporazione del solvente e successiva purificazione su colonna di gel di silice, si ottengono 0,34 g di etile 4-(fur-2-ilmetiltio)-2-etossicarbonil-2-cicloesilmetil-butanoato.
Una soluzione in EtOH (6 mi) di 0,2 g del composto, di dimetilammina cloridrato (0,06 g) e paraformaldeide (0,045 g) è riscaldata a riflusso per 4 ore, si evapora la maggior parte del solvente, si diluisce con acqua (10 mi) e si estrae con AcOEt. Le fasi organiche sono lavate con 1x3 mi di acqua e quindi sono scartate. Le fasi acquose sono allora riunite, rese basiche con potassio bicarbonato e riestratte con AcOEt. Le fasi organiche sono riunite per dare, dopo la consueta lavorazione, purificazione del residuo su colonna di gel di silice 0,18 g di: 4-(5-dimetilamminometil-fur-2-ilmetiltio)-2-etossicarbonil-2-cicloesilmetil-butanoato.
Esempio 18
Utilizzando nel procedimento dell'esempio 1 il maionato di diallile, per reazione del risultante allile diazomalonato con morfoliniletanolo e tiamorfoliniletanolo,si sono ottenuti:
morfoliletossimalonato di allile e tiamorfoliniletossimalonato di allile,che in accordo al procedimento dell'esempio 5 sono fatti reagire rispettivamente con 2-benzilossicarbonilamminoetilbromuro, 4-benzilossicarbonilairaninobutilbromuro, (S) 2-BOC-ammino-propi1 bromuro e (S) 3-fenil-2-BOC-ammino-propil bromuro per ottenere:
allile 4-benzilossicarbonilammino-2-(allilossicarbonil)-2-(moriolinil-4etossi)-butanoato;
allile 4-benzilossicarbonilammino-2-(allilossicarbonil)-2-(morfolinil-4-etossi)-esanoato;
allile (S) 4-terz-butossicarbonilammino-2-(allilossicarbonil)-2-(tiamorfolinil-4-etossi)-pentanoato;
allile (S) 5-fenil-4-terz-butossicarbonilammino-2-{allilossicarbonil)-2-(morfolinil-4-etossi)-pentanoato
e dopo rimozione dei gruppi protettivi Z e BOC si ottengono:
allile 4-ammino-2-(allilossicarbonil)-2-{morfolinil-4-etossi)-butanoato; allile 4-ammino-2-(allilossicarbonil)-2-(morfolinil-4-etossi)-esanoato; allile (S) 4-ammino-2-(allilossicarbonil)-2-(tiamorfolinil-4-etossi)-pentanoato;
allile (S) 5-fenil-4-ammino-2-(allilossicarbonil)-2-(morfolinil-4-etossi)-pentanoato.
Esempio 19
Utilizzando nel procedimento dell<1>esempio 9 il cicloesilpropilmalonato di allile si ottiene:
allile 5-BOC-ammino-2-allilossicarbonil-2-[3-cicloesilprolile]-pentanoato: ^HNMR (CDCI3, ppm): 4,53 (IH, bs NH); 3,11 (2H, m, NH-CH2"); 1/9 -1,85 ( 4H, m, -CH2-C( <(C02)2 )-<3⁄4-) ; <1>'<7_ 1>'<6 >!/<5>"<1>/<3 >~ <1>-<3 ~ >1/1 U<7 H >sistema complesso di m -NH-CH2-CH2-
1,45 (9H, s, (CH3)3-OCONH); 1,25 (6H, t, -C02-CH2-CH3; J 7 Hz) che con esanoato di potassio e trifenilfosfina viene convertito in: 5-B0Cammino-2-carbossi-2-[3-cicloesilprolile]-pentanoato di potassio.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I (I) nella quale: Ra ed Rjj sono, indipendentemente fra loro, idrogeno, un catione di un metallo alcalino o alcalino-terroso, un catione d'ammonio o di C^-C^g alchilammonio, C1-C4 alchile, 3⁄4-C^g alcossietile, allile,p-metossibenzile, amraino-C2-C4 alchile; Φ è un gruppo di formula -(Y)q-(CH2)r in cui Y è (3⁄4 ,0 o S; B è un gruppo 2-propile; terz-butile; un fenile opzionalmente mono-, bio tri-sostituito da un sostituente scelto nel gruppo di idrossi, C1-C4 alcossi,C^-C4-alchiltio, C^-C-y acilossi, cloro, terz-butile, trifluorometile, isobutile; α-, β-, -piridile; C3-Cγ-cicloalchile; α- o βnaftile; 6-idrossi- o 6-Ci-C4-alcossi-{3-naftile; m-benzoilfenile; 3,5-dimetilisossazol-4-ile; tien-2-ile; 1,3-ditian-2-ile o l,3-ditian-5-ile; l,3-dioxan-5-ile; pirimidin-2-ile; triazin-2-ile; -(CH2)2”(<OCH>2<_CH>2^t<H>' -(CH2)2<_>(<OCH>2<_CH>2)t~°<H >' <1311 >eterociclo di formula (II): (II<)> \ in cui,-Z< è un gruppo H-C< o -{CHZ)2~N<,mentre X è un legame semplice (fra 2 atomi di carbonio), CH2, 0, S, o NR^- dove RQ è idrogeno, 0^-04-alchile, C^-Cg-acile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarboriile (FMOC), benzilossicarbonile, p-metossibenzilossicarbonile, fenile,benzile,benzidrile; R è scelto nel gruppo di: - β-piridile; fur-2-ile; 5— dimetilanuninometil-f ur-2-ile ; - fenile; fenossi o feniltio, essendo fenile come sopra definito; - idrossi, cloro, bromo, iodio, (preferibilmente bromo), acilossi, C1-C7 solfonato o un gruppo di formula -S-C(-NRd)-NHRe in cui Rd e Re indipendentemente fra loro, sono idrogeno, C^-C^-alchile, C3-C7 cicloalchile,benzile; 4,5-diidro-imidazol-2-il-2-tio; 3,4,5,6-tetraidro-pirimidin-2-il-2-tio; - un gruppo di formula (III): (IH) in cui:
    - quando è idrogeno ed R2 è idrogeno, C^-C7-alchile, C3-C7 cicloalchile o benzile, R3 è idrogeno, C^-C^alchile, terz-butossicarbonile (BOC), 9-fluorenilmetossicarbonile (FMOC), benzilossi, p-metossibenzilossicarbonile, uno dei gruppi di formula RdN=C(YRe)~ o S; RdNH-C(=NH), RdNH-C(=N-CN); -C(=CH-N02)-NHCH3, dove e Re sono come sopra definiti e Y è 0 o S; - quando è R^ idrogeno, R2 ed R3, considerati assieme con l'atomo di azoto cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato a 5 o 6-membri di formula (IV): (IV) dove X ed Rc sono come sopra definiti; - quando R2 è idrogeno, C^-C^-alchile, R^e R3, considerati insieme con gli atomi di N e di C cui sono legati, possono formare un anello eterociclico azotato saturo da 5 a 7 atomi; m è zero od un intero da 1 a 3; n è zero un intero da 1 a 6; p è l'intero 2 o 3 ma preferibilmente l'intero 2; q è zero e l'intero 1; r è zero o un intero da 1 a 3; t è un intero da 1 a 3; le forme otticamente attive, cioè gli enantiomeri, i diastereoisomi le loro miscele ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui Ra e 3⁄4 sono entrambi C^-C^ alchile, idrogeno o un catione alcalino o alcalino-terroso.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui R è un gruppo di formula III come definito nella rivendicazione 1, 5-dimetilammino-fur-2-ile o β-piridile.
  4. 4. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui Β-Φ- è scelto fra cicloesilmetil, 3-cicloesilpropile, 4-tetraidropiranilossi, 2-etossietilossi,cicloesiltio.
  5. 5. Conposti delle rivendicazioni 1-4 come agenti terapeutici.
  6. 6. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 per la preparazione di medicamenti per il trattamento del dismetabolismo osseo.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un coirpsto delle rivendicazioni 1-4, in miscela con un opportuno veicolo.
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