ITGE970067A1

ITGE970067A1 - Compressa di maleato di trimebutina rivestita con una pellicola.

Info

Publication number: ITGE970067A1
Application number: IT97GE000067A
Authority: IT
Inventors: Loutfy Benkerrour; Bernard Doat
Original assignee: Jouveinal Lab
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 1999-02-06
Also published as: BR9711032A; OA10968A; BR9711032B1; IT1294671B1; CZ37699A3; DZ2272A1; JP2000515535A; GR1002907B; ATE300297T1; ES2130081B1; TR199900261T2; FR2752162A1; PT102031A; UA52682C2; CN1206986C; KR20000029866A; ES2130081A1; ES2244002T3; MXPA98010007A; FR2752162B1

Description

DESCRIZIONE del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: “Compressa di maleato di trimebutina rivestita con una pellicola”

TESTO DELLA DESCRIZIONE

Campodell’invenzione

La presente invenzione riguarda una compressa di maleato di trimebutina migliorata e rivestita con una pellicola destinata alla somministrazione per via orale ed il suoprocedimento di preparazione.

In particolare, l’invenzione riguarda una nuova compressa che consenta di somministrare una quantità terapeuticamente efficace di maleato di trimebutina per una disponibilità biologica rapida o prolungata, ma, ad ogni modo, senza indurre un effetto amaro persistente che, alla fine, nuoce alla buona osservanza del trattamento da parte delpaziente.

Stato della tecnica

La trimebutina. ovvero 3.4.5-trimetossibenzoato di 2-dimetilatrimino-2-fenil-n-butile. è il primo medicinale noto per agire sui recettori encefalinergici periferici, in modo particolare digestivi. Essa è un regolatore della motilità digestiva. Tale e quale, o salificata tramite acido maleico, la trimebutina è proposta sotto forma di compressa, di soluzione iniettabile, di supposta e di polvere per la preparazione di una sospensione bevibile.

Internazionalmente commercializzate, queste diverse forme farmaceutiche sono indicate nel trattamento di dolori legati ai disturbi funzionali del tubo digerente e delle vie biliari, e nel trattamento dei dolori e della scomodità legati ai disturbi funzionali intestinali.

Le forme somministrabili per via orale sono più particolarmente adatte ai trattamenti ambulatoriali. Queste sono sostanzialmente le compresse e anche i granuli o le polveri che possono essere destinati alla preparazione di sospensioni bevibili.

Il malealo di trimebutina è il principio attivo utilizzato correntemente per la preparazione di queste forme orali con una posologia indicativa giornaliera da 300 a 600mg per l adulto. Tale prodotto, ottenuto per cristallizzazione nell 'acqua, fonde a 105- 106°C. La sua solubilità nell’acqua a 25 °C è circa dell ' 1 % (p/v) mentre la trimebutina base è ivi insolubile.

La trimebutina è, dal punto di vista chimico, un estere del tipo benzoato sensibile agli agenti che favoriscono le reazioni di idrolisi o quelle affini. Tali agenti comprendono in modo particolare l ’acqua e i solventi reattivi come gli alcool inferiori, la temperatura, la luce e vari catalizzatori in particolare metallici che sono alcalini o alcalino-terrosi. L’idrolisi della trimebutina conduce, fra altri sottoprodotti, alla formazione di acido 3.4,5-trimetossibenzoico la cui determinazione quantitativa permette di apprezzare la sua stabilità chimica in diverse condizioni di conservazione.

Anche l ’acido maleico è termosensibile per sua propensione a isomerizzarsi in acido fumarico la cui costante di acidità è inferiore a quella dell’acido maleico. Questo acido, mediante salificazione con la trimebutina conduce ad un fumarato di trimebutina poco solubile nell’acqua.

Peraltro, come numerosi composti carichi positivamente in soluzione acquosa a dei pH prossimi alla neutralità, il maleato di trimebutina, somministrato per via orale, induce nella cavità e sulle mucose della bocca una forte amarezza ed una sensazione astringente durevole che può, alla fine, determinare una cattiva osservanza delle cure nelle quali il prodotto è prescritto. Tale amarezza è particolarmente penalizzante allorché è necessario ottenere un effetto terapeutico rapido il che presuppone una disponibilità biologica quasi immediata non appena il medicinale è stato deglutito. Per illustrare la realtà di questo problema, una delle due specialità sotto forma di compresse commercializzata in Francia indica che “le compresse devono essere inghiottite senza essere masticate, con un bicchiere d’acqua<" >(dizionario delle specialità farmaceutiche “Vidal” - ed. 1996).

Fino a oggi, lo stato della tecnica non riporta che dei tentativi imperfetti per superare i problemi esposti, vale a dire assicurare contemporaneamente la stabilità del maleato di trimebutina al momento della preparazione e la conservazione dei medicinali e mascherare o eliminare, a livello della bocca, l’amarezza persistente provocata dal prodotto senza ritardare l ’effetto terapeutico.

Per quanto riguarda la forma in polvere il brevetto FR 2 468 364 pubblicato il 8/5/198 1 descrive un procedimento di preparazione di microcapsule contenenti un composto farmaceuticamente attivo le cui pareti sono di etilcellulosa, procedimento realizzato nel cicloesano e che fa intervenire un agente indicatore della separazione delle fasi, preferibilmente del la classe dei fosfolipidi. Per esempio esso è la preparazione di microcapsule di maleato di trimebutina per le quali uno dei criteri di qualità valuta l’assenza del gusto amaro.

Secondo questo stesso procedimento realizzato nel cicloesano i brevetti seguenti hanno per scopo di perfezionare la qualità delle microcapsule:

• FR 2 506 613 pubblicato il 3/ 12/1982 descrive delle microcapsule in cui le pareti sono costituite di etilcellulosa e di un polimero insolubile nellacqua ma solubile in ambiente acido che ha per scopo un rilascio rapido del prodotto in ambiente gastrico. La quantità di maleato di trimebutina incorporata non eccede il 15%, il rilascio del 50% di prodotto in ambiente gastrico artificiale viene ottenuto dopo 17 minuti.

• EP 0 076 5 15 pubblicato il 13/4/1983 riguarda anche delle microcapsule a rilascio rapido in ambiente gastrico le cui pareti sono costituite di etilcellulosa e di un polimero solubile neiFacqua e/o in ambiente acido. La quantità di prodotto inclusa è al massimo del 12% di cui il 50% è rilasciato da 10 a 20 minuti.

• EP 0 076 428 ugualmente pubblicato il 13/4/1983 ha lo stesso scopo dei brevetti precedenti, le pareti sono costituite di etilcellulosa e di un polimero “gonfiabile” neiFacqua. Esse contengono circa il 10% di principio attivo di cui il 50% è rilasciato da 4 a 25 minuti in ambiente gastrico artificiale.

• EP 0 099 109 pubblicato il 25/ 1 /1984 descrive un procedimento annunciato come vantaggioso di preparazione di microcapsule nel quale interviene un agente induttore di separazione di fase particolare.

E’ evidente che attraverso questa successione di brevetti i loro richiedenti hanno per scopo la preparazione di una polvere contenente del maleato di trimebutina allo stato ricoperto allo scopo di mascherare laiuarezza e tentando di ottenere un rilascio rapido del principio attivo partendo dalle microcapsule proposte. Risulta che questo scopo sia ottenuto non perfettamente poiché da una parte questo procedimento, complesso ed economicamente insoddisfacente, utilizza il cicloesano che è un solvente infiammabile, difficile da eliminare e soggetto in qualità di solvente residuo a delle norme rigorose dalle autorità di sanità, e che, d’altra parte esso conduce a delle microcapsule che non contengono che una quantità di maleato di trimebutina inferiore al 20%, il che rende necessario ai pazienti di assorbire una quantità eccessivamente grande di medicinale, tenuto conto della posologia giornaliera riconosciuta da 300 a 600mg di maleato di trimebutina. poiché contiene una quantità di eccipienti maggiore più di quattro volte ai principi attivi.

Nel brevetto JP 80 40 885 pubblicato il 13/2/1996 è descritta una formulazione composta di una miscela di granuli nella quale, pur essendo contenuto il maleato di trimebutina, il gusto amaro è praticamente eliminato per granulazione del principio attivo con un polimero insolubile nell’acqua ed un sale idrofobo. Per esempio, dei granuli comprendenti il maleato di trimebutina contengono il 20% di principio attivo, il 3% di polimero insolubile e il 5% di un sale idrofobo cioè lo stearalo di magnesio o lo stearato di calcio. Non è riportato alcun risultato relativo alla velocità di rilascio e/o la stabilità del maleato di trimebutina in tali granuli.

Per quanto riguarda le compresse destinate alla somministrazione orale di maleato di trimebutina, nel brevetto FR 2 640 876 pubblicato il 29/6/ 1990, è descritta una composizione farmaceutica sotto forma di una compressa senza rivestimento e comprendente, come principio attivo del maleato di trimetossi-3,4,5-benzoato di dimetilammino-2-fenil-2-butanol- 1 , caratterizzata in ciò che detto principio attivo, che rappresenta dal 35 al 45% in peso della composizione è disperso in modo omogeneo in una matrice porosa idrofila di idrossipropilmetil-cellulosa che rappresenta dal 15 al 20% in peso della composizione che comprende inoltre dal 20 al 25% in peso di un diluente idrosolubile e dal 10 al 20% in peso di acido tartarico.

Secondo questa invenzione la cinetica della dissoluzione del principio attivo è, tra trenta minuti e 8 ore riferita all’ordine zero, e venendo il 50% circa di prodotto rilasciato dopo 8 ore. E’ da notare che queste compresse, particolarmente quelle mollo dosate, possono essere difficilmente deglutite da alcuni pazienti, e che, in certe condizioni, la durata del contatto involontariamente prolungato nella cavità orale provoca inevitabilmente un’amarezza sgradevole e persistente.

Il brevetto JP N° 73574/ 1990 il 6/12/1991 ha per scopo una preparazione solida molto simile a quello del brevetto FR 2 640 876 e delle compresse di maleato di trimebutina destinate alla somministrazione orale, nelle quali un acido organico, in un rapporto da 0, 1 a 20mg per 100mg di maleato, inibisce in modo significativo la decomposizione del prodotto, decomposizione nella quale lo stearato di magnesio è parzialmente implicato. Si precisa che gli acidi adeguati sono l ’acido tartarico o l’acido citrico e che la formulazione comprende uno stearato metallico (magnesio o calcio) come agente lubrificante per la compressione.

Descrizione del l’invenzione

. Superando questi problemi irrisolti che sono stati esposti nello stato della tecnica, la presente invenzione è una soluzione tecnicamente semplice, economicamente vantaggiosa e benefica ai pazienti che ha per scopo una nuova compressa migliorata di maleato di trimebutina destinata alla somministrazione per via orale, caratterizzata in ciò che comprende:

• un nucleo che comprende dal 30 al 60% di maleato di trimebutina, e degli eccipienti adeguati alla preparazione di detto nucleo e quelli appropriati alla stabilità e al rilascio del principio attivo.

• una rivestimento con pellicola idrosolubile di efficacia transitoria ma sufficiente per preservare il nucleo da una disgregazione e da un prematuro rilascio del principio attivo nellabocca.

Secondo quanto descritto in questo esposto, nei suoi aspetti principali, linvenzione riguarda una nuova compressa per la somministrazione per via orale di una quantità terapeuticamente efficace di maleato di trimebutina la cui disponibilità biologica può essere rapida o prolungata ma, in tutti i casi, non provoca nella cavità orale alcuna amarezza persistente. che nell'uso provochi un atteggiamento repulsivo del paziente. Queste compresse presentanounaresistenzaed una stabilità fisica notevole che le rendono adatte ai più diversi confezionamenti (blister, allarinfusa in flaconi...) in dure condizioni di conservazione (temperatura, umidità...).

Allo stesso modo un aspetto importante riguarda la notevole stabilità chimica del maleato di trimebutina presentato sotto queste formedi compresse, alio stesso modo conservate in condizioni rigorose, che garantisce al paziente unasicurezzaed un beneficio terapeuticamentecerto.

Sotto un altro aspetto, linvenzione ha per scopo il procedimentodi fabbricazionedellecompresse.

Un altro aspetto dell'invenzione riguarda una composizione appropriata alla preparazione del nucleo delle compresse caratterizzala in ciò che ladeguamento quantitativo e qualitativo dei suoi componenti principali consente di ottenere un rilascio rapido o prolungato del principio attivo.

In maniera generale il rivestimento con pellicola delle compresse comporta dei vantaggi tanto per la loro fabbricazione industriale che per il loro utilizzo da parte del paziente. Così, per quanto riguarda l’aspetto fabbricazione, le forme rivestite con pellicola sono riconosciute essere meno sensibili alle abrasioni meccaniche, pertanto generano meno polveri e, perciò, fanno diminuire in loco le contaminazioni fra medicinali; allo stesso modo viene riconosciuto che il rivestimento con pellicola favorisce il confezionamento principale, in modo particolare sotto forma di blister, delle compresse. Per quanto riguarda l’utilizzo da parte del paziente, la struttura satinata o lucida, dovuta alla miscela filmogena del rivestimento con pellicola, evita l’aderenza della compressa nella mucosa orale e rende la deglutizione più facile.

Oltre questi noti vantaggi, i miglioramenti apportati dalle compresse dell’invenzione sono sviluppati nel seguito di questo esposto e illustrati attraverso prove di rilascio del principio attivo e di stabilità, fisica e chimica, comparati con due specialità commercializzate.

Nel senso più ampio dell’invenzione, le compresse sono caratterizzate in ciò che i loro nuclei comprendono, dal 30 al 60% di maleato di trimebutina in peso, e come eccipienti, dal 15 al 45% di uno o più agenti diluenti, dal 2,5 al 25% di uno o più agenti leganti, dallo 0,5 al 25% di uno o più agenti acidificanti, in opzione dal 1 al 5% di uno o più agenti disgreganti, e degli agenti di utilità tecnica vale a dire dallo 0,5 al 5% di un agente di scorrimento e dallo 0,25 al 2,5 % di un agente lubrificante e caratterizzate in ciò che i detti nuclei sono rivestiti di un film che rappresenta dal 1 al 5% in peso di detta compressa, film la cui composizione comprende uno o più agenti filmogeni idrosolubili, uno o più agenti opacizzanti, e, in opzione, uno o più agenti plastificanti.

Più precisamente la composizione di un nucleo comprende:

• nella misura dal 20 a 40%. uno o più agenti diluenti scelti fra la cellulosa sotto forma microcristallina o in polvere, il mannitolo, l’amido, e più in particolare, il lattosio, in modo particolare idratato, che è l ’agente di diluizione preferito. • nella misura dal 2,5 a 25%, uno o più agenti leganti scelti tra la cellulosa microcristallina, la gelatina di qualità farmaceuticamente accettabile, la metilcellulosa, l’amido pre-gelatinizzalo. Il polivinilpirrolidone, l 'amido di mais pre-gelatinizzato e la idrossipropilmetil-cellulosa di viscosità compresa tra i 2,5 e i 15000 mPas sono preferiti. In modo particolare, per i nuclei di cui si desidera una disgregazione rapida si utilizza una miscela che rappresenta dal 5 al 19% della compressa e composta da 5 a 10 parti di amido di mais e da 0,5 a 2 parti di idrossipropilmetilcellulosa la cui viscosità è compresa tra 2,5 e 17,5 mPas, mentre per i nuclei per i quali si desidera un rilascio prolungato del principio attivo si utilizza, in un rapporto da 15 a 20% di compressa, una miscela composta da 5 a 15 parti di idrossipropilmetil-cellulosa la cui viscosità è compresa tra 1500 e 15000 mPas e da 0,5 a I parte di polivinilpirrolidone. In modo particolarmente preferito si utilizza per i nuclei a disgregazione rapida lidrossipropilmetil-cellulosa di viscosità da 5,2 a 7,0 mPas e, per i nuclei a rilascio prolungato, idrossipropilmetilcellulosa di viscosità 4000 mPas.

• l’agente acidi ficante viene scelto tra gli acidi organici farmaceuticamente accettabili, noti per le loro proprietà sequestranti dei metalli e/o che possiedono un effetto stabilizzante sul principio attivo e/o che permettono di creare un ambiente acido favorevole al rilascio del principio attivo dei nuclei idrofili soggetti ad un rilascio prolungato. Questi acidi sono l ’acido citrico e l ’acido tartarico che, nei nuclei di cui si desidera una disgregazione rapida, sono utili in un rapporto da 0,5 a 2% e, per i nuclei di cui si desidera un rilascio prolungato di malealo di trimebutina, sono utilizzati preferibilmente in un rapporto da 10 a 20% in modoparticolare con l’acidotartaricocheèpreferito.

• l’agente di scorrimento è il biossido di silicio, anidro o idratato, che viene utilizzato in un rapporto da0,75 a2,5%. • l’agente lubrificante viene scelto tra i sali metallici dell’acido stearico con l’esclusione di altri agenti normalmente proposti per tale effetto. L’agente lubrificante viene quindi scelto tra gli stearali di calcio o di magnesio. Quest’ultimo è preferito a concentrazioni da 0,5 a 1,5% e piùinparticolare dell’1%.

• l’agente disgregante, che è opzionale, viene scelto tra il cross-polivinilpirrolidone (polivinilpirrolidone reticolato), il sale di sodio della carbossimetilcellulosa reticolata, allo stesso modo denominata "cross-carmellosa di sodio” e il carbossimetilamido che è preferito. Il carattere opzionale di questo agente corrisponde all’eventuale necessità di rilasciare rapidamente il principio attivo che qui è ottenuto grazie alla disgregazione rapida dei nuclei dopo il passaggio dell’ambito orale-faringeo. A tale scopo per le compresse dette“arilascio immediato”si utilizza il carbossimetilamido di sodio in un rapporto da 1 a 5% e preferibilmente del 2% perottenereladisgregazioneattesa.

Inoltre, per quanto riguarda il film di rivestimento, esso è essenzialmente costituito di un agente filmogeno idrosolubile scelto tra i polimeri acrilici o i polimeri cellulosici come l’idrossilpropiimeiilcellulosa di viscosità compresa tra 2,5 e 1 7,5 mPas, la metilcellulosa, l’etilcellulosa, l idrossilpropilcellulosa; di una sostanza di carica che consente una migliore aderenza del film ai nuclei, come il lattosio o la cellulosa microcristallina. Gli agenti opacizzanti e/o coloranti additivi sono scelti tra gli ossidi di ferro o il biossido di titanio. Gli agenti plastificanti utilizzabili sono scelti tra i macroglicoli di peso molecolare medio da 3000 a 6000, il propilenglicole, la glicerina o il poliossil-40-stearato. Per lattuazione del rivestimento con pellicola dei nuclei, secondo l' invenzione si possono utilizzare i composti miscelati in soluzione o in sospensione nell ’acqua o in solventi farmaceuticamente accettabili quali l’etanolo, l ’acetone o loro miscele con l ’acqua. Si preferisce tuttavia una miscela comprendente una sospensione acquosa d’idrossilpropilmetilcellulosa la cui viscosità è compresa tra 2,5 e 17.5 mPas e di biossido di titanio o ancora una miscela comprendente una idrossilpropilmetilcellulosa di cui la viscosità è compresa tra 2,5 e 17,5 mPas, del lattosio o della cellulosa microcristailina, del polietilenglicole di peso molecolare 4000 o di poliossil-40-stearato e del biossido di titanio in sospensione acquosa. Si preferiscono in modo particolare le miscele nelle quali l’idrossilpropilmetifcellulosa abbia una viscosità da 5,2 a 7,0 mPas; tali miscele, particolarmente appropriate, sono commercializzate dalla società Colorcon sotto la marca OPADRY o dalla società Seppie sotto la marca SEPIF1LM®. esse permettono di ottenere, in un rapporto da 1 ,5 a 3% in peso in relazione al peso del nucleo e in modo particolare in un rapporto del 2%, un film di resistenza transitorio nella bocca e nella faringe che permette di somministrare la compressa senza effetto di amarezza pur preservando una disponibilità biologica del principio attivo nelle condizioni di rilascio scelte per esso. Per altro il rivestimento con pel licola ad opera del film nelle condizioni dell’invenzione rispetta perfettamente le incisioni, scavate o in rilievo, dei nuclei, incisioni indicative del principio attivo e del suo dosaggio e che possono, nel caso di operazione di rivestimento con delle composizioni inappropriate essere sia riempite, sia corrose o erose e in ogni caso diventare illeggibili.

A titolo particolarmente preferito linvenzione ha per scopo le compresse della quale le composizioni percentuali sono le seguenti:

Compresse A a disgregazione rapida, detta a forme a rilascio immediato: “FLI”

ii) rivestimento 2,00% del peso del nucleo di una composizione comprendente idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas), lattosio, polietilenglicoie 4000 e biossido di titanio, o in alternativa idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas), cellulosa microcristallina, poliossi !-40-stearato e biossido di titanio.

Compresse B dette a rilascio prolungato: ;‘FLP”

ii) rivestimento 2,00% del peso del nucleo di una composizione comprendente idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas) e biossido di titanio. o in alternativa idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas), lattosio, polietilenglicoie 4000 e biossido di titanio.

Per quanto riguarda il procedimento di fabbricazione delle compresse secondo l ' invenzione, questo consiste in un primo tempo nella preparazione di una composizione appropriata, poi nel sottoporla a compressione in modo tale da ottenere i nuclei che vengono quindi rivestiti con pellicola.

Così, l'attuazione del procedimento di preparazione di compresse dette "FLI". i cui costituenti preferiti sono stati precedentemente descritti, per le compresse A consiste: i) nella preparazione della composizione

• in un miscelatore a polvere o un apparecchio a letto fluidizzato per miscelare il maleato di trimebutina, il lattosio monoidratato, l'amido di mais pre-gelatinizzato, ridrossipropi!metil-cellulosa e la metà di carbossimetilamido. quindi nella granulazione della miscela omogenea con acido tartarico in soluzione acquosa e classificare i granuli umidi.

• essicare in letto fluidizzato o in forno ventilato a 60°C i granuli, successivamente classificare su vaglio da 1 a l ,5mm di luce, poi miscelare in un miscelatore a polvere con la seconda metà di carbossimetilamido. il gel di silice e lo stearato di magnesio.

ii) nel preparare i nuclei mediante compressione dei granuli su pastigliatrice rotativa con punzoni di formato appropriato in modo da ottenere dei nuclei di massa equivalente a 200 o 400mg, dosati rispettivamente con 100 e 200mg di maleato di trimebutina e dei quali la durezza è da 50 a 70 N, iii)nel rivestire con pellicola i nuclei in turbina con la sospensione di rivestimento con pellicola ad una temperatura tra 35 e 45°C e nelle condizioni tali che questo rivestimento con pellicola ricopra uniformemente i nuclei secondo una quantità di 4mg per i nuclei di 200mg e di 8mg per i nuclei di 400mg.

L’attuazione del procedimento di preparazione delle compresse B, dette ’FLP", poco diverso da quello precedentemente esposto, consiste:

i) nella preparazione della composizione

• in un miscelatore a polvere o un apparecchio a letto fluidizzato si miscelano il maleato di trimebutina. il lattosio monoidratato, e l ’acido tartarico, successivamente si granula la miscela omogenea con una soluzione acquosa o in etanolo di polivinilpirrolidone e si classificano i granuli umidi, • essicare in letto fluidizzato o in forno ventilato ad una temeperatura da 45 a 60°C i granuli, successivamente classificare su vaglio da 1 a l ,5mm di luce, poi miscelare in un miscelatore a polvere con l idrossimetilpropilcellulosa, il gel di silice e lo stearato di magnesio.

ii) nel preparare i nuclei mediante compressione dei granuli su pastigliatrice rotativa con punzoni di formato appropriato in modo da ottenere dei nuclei di massa equivalente a 747 o 508mg, dosati rispettivamente con 300 e 200mg di maleato di trimebutina e dei quali la durezza è da 80 a 200N,

iii)nel rivestire con pellicola i nuclei in turbina con la sospensione di rivestimento con pellicola ad una temperatura tra 35 e 45°C e nelle condizioni tali che questo rivestimento con pellicola ricopra uniformemente i nuclei secondo una quantità di 15mg per i nuclei di 747mg e di l Omg per i nuclei di 508mg.

Le compresse con rivestimento di pellicola così preparate vengono quindi confezionate in blister, in flaconi di polipropilene o polietilene ad alta densità, ecc...

L’invenzione è illustrata in modo non limitativo mediante gli esempi seguenti.

Esempio 1 : compresse rivestite con pellicole a disgregazione ra pida dosate con 100mg di maleato di trimebutina - forma detta “FLI”

In un miscelatore di polvere a proiezione e moto vorticoso si introducono:

• 10,400kg di maleato di trimebutina.

• 7,488kg di lattosio monoidratato.

• l ,450kg di amido di mais pregelatinizzato,

• 0,208kg di carbossimetilamido di sodio,

• 0,208kg d’idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas).

La miscela omogenea dei costituenti viene ottenuta mediante agitazione che dura 3 minuti, successivamente, nello stesso apparecchio utilizzando l’utensile adeguato alla granulazione, si bagna la miscela mediante una soluzione di 0,208kg di acido tartarico in soluzione in 2,71 di acqua.

I granuli umidi vengono classi ficati su calibratore rotativo e successivamente essicati su letto fluidizzato a 50°C fino a quando l ’umidità residua risulti inferiore all ’ 1 %.

1 granuli vengono al lora classi ficati su vaglio rapido di apertura di maglia l ,5mm, successivamente introdotti in un miscelatore di polvere, tipo contenitore. Si aggiunge quindi :

L’insieme viene miscelato per 20 minuti a lenta velocità (da 5 a 10 giri/minulo), successivamente sottoposto alla compressione su pressa a compressione rotativa fornita di punzoni di diametro 8mm.

1 nuclei ottenuti hanno le caratteristiche seguenti:

nell ’acqua a 37°C: massimo 8 minuti. I nuclei vengono quindi rivestiti con pellicola in turbina (per esempio in un apparecchio "ultraricopritore acromatico S2”) per polverizzazione di una sospensione acquosa contenente del la metilidrossipropil-cellulosa (6mPas), del lattosio idratato, del biossido di titanio e del polietilenglicole 4000. Nel tipo di apparecchio precisato le condizioni operative sono le seguenti:

• temperatura di ingresso dell' aria 50°C

• velocità di introduzione della

sospensione pellicolante 30g/minuto • pressione di polverizzazione 2bar

per ottenere ad una temperatura da 35 a 45°C una pellicola omogenea di 4mg per compressa la cui massa finale media è di 204mg ± 15,3mg e la cui composizione unitaria è la seguente:

di cui 0,93mg di idrossipropilmetil-cellulosa 6mPas, l ,4mg di lattosio idratato, 0.87mg di biossido di titanio e 0,80mg di polietilenglicole.

Il confezionamento primario di queste compresse viene effettuato in piastrine termo-formate (alluminio-cloruro di polivinile).

Un modo di procedere identico viene utilizzato per preparare le compresse “FLI” dosate con 200mg di maleato di trimebutina. La modificazione apportata consiste nell ’equipaggiare la pressa a compressione rotativa di punzoni adeguati per ottenere dei nuclei di una massa media di 400mg, il che. nel le condizioni dell ’esempio, viene realizzato con dei punzoni di cui il diametro è di 1 1 mm. Questi nuclei vengono quindi rivestiti con pellicola mediante la miscela di agenti di rivestimento con pellicola, in un rapporto di 8mg per nucleo allo scopo di ottenere delle compresse finite di una massa media di 408mg.

Esempio 2 : com presse rivestite con pellicole a rilascio prolungato dosate con 300mg di maleato di trimebutina - forma detta “FLP”

In un apparecchio a letto . fluidizzato tipo ‘'Acromatico” si introducono:

• 10,500kg di maleato di trimebutina,

• 2, 100kg di lattosio monoidratato.

• 4,200kg di acido tartarico,

dopo omogeneizzazione si aggiungono progressivamente 2,000kg di una soluzione acquosa al 21 % (p/v) di pólivinilpirrolidone e si prosegue la miscelazione per 16 minuti. Il grano ottenuto viene essicato a 60°C fino al momento in cui la solvatazione residua, determinata alla termobilancia, sia inferiore allo 0,6%.

Il granulato viene allora classificato su vaglio rapido di apertura di maglia 1.5mm, successivamente introdotto in un miscelatore di polvere a proiezione e moto vorticoso. Si introducono allora 4.200kg di lattosio atomizzato, 4,200kg di idrossipropilmetil-cellulosa 4000mPas, 262. 5g di gel di silice e 262, 5g di stearato di magnesio.

L’insieme viene quindi miscelato per 2 minuti, poi sottoposto alla compressione su pressa a compressione rotativa. I nuclei ottenuti hanno le seguenti caratteristiche:

I nuclei vengono poi rivestiti in turbina come descritto nell’esempio I con una sospensione acquosa contenente Pidrossipropilmetil-cellulosa (6mPas). e del biossido di titanio per ottenere un rivestimento con pellicola omogeneo di 15mg per compressa della quale la massa finale media è di 762mg ± 30mg e della quale la composizione è la seguente:

di cui 11,5mg di idrossipropilmetil-celiulosa 6mPas e 3,5mg dibiossidodititanio.

Le compresse vengonoconfezionate in piastrinetermoformate o in flaconi secondo il loro uso e le condizioni di stoccaggio.

Una variante di questo modo di operare consiste nel dotare la pressa a compressione rotativa di punzoni adeguati per ottenere dei nuclei di cui la massa è di 508,0mg dosati con 200,Omg di maleato di trimebutina. Questi nuclei sono rivestiti con pellicola con la miscela di agenti di rivestimento con pellicola in un rapporto di 10,0mg per nucleo per ottenere delle compresse finite delle quali la massamediaèdi 518.0mg.

Prove

Leprove effettuatecomprendono:

• l’analisi della stabilità fisica e chimica delle compresse rivestite con pellicola a rilascio rapido o prolungato dell’invenzione,

• l’analisi comparata delle compresse rivestite con pellicola a rilascio rapido dell ' invenzione con delle compresse commercializzate.

Eccetto la valutazione dell'aspetto. le prove che riguardano i criteri fisici sono state realizzate secondo dei protocolli adeguati della Farmacopea europea che sono le prove:

Per quanto riguarda le analisi di stabilità chimica del maleato di trimebutina. queste sono state determinate attraverso il dosaggio del l'acido 3,4,5-trimetossibenzoico che è rappresentativo dell 'idrolisi del principio attivo. Questo dosaggio viene real izzato attraverso cromatografia in fase liquida ad alla pressione (CLHP - Ph. Eur. V.6.20.4) con una colonna di 125mm di un supporto tipo Licrosfera 60 RP scelta B Merck e praticando Eduzione con una miscela tampone di fosfato a pH 3.6 - acetonitrile, la rivelazione spettrofotometrica è stata effettuata a 220mm.

Analisi di stabilità

In confezionamenti a piastrine termo-formate (PVC-alluminio) o in flaconi di polipropilene le compresse rivestite con pellicola “ELI" e FLP" analizzate sono state conservate 6 mesi in forni a 40°C ± 4°C. in atmosfera anidra o di umidità relativa (HR) del 75% ± 5%. 1 risultati di questeprove sono riportati nelle tabelleche seguono.

1) Stabilitàdellecompresse FLI

Le analisi sono state realizzate dopo 6 mesi di conservazione delle compresse a 40°C ± 4°C in atmosfera di umidità relativadel 75%±5%.

I criteri considerati per l analisi sono:

• l’aspetto, il tempo di disgregazione, la durezza, lo sfaldamento e la prova di dissoluzione del principio attivo perquel cheriguarda lastabilità fisica,

il dosaggio dell’ATMB perquel che riguarda la stabilità del principio attivo.

2) Stabilità delle compresse FLP

Le analisi sono state realizzate dopo 6 mesi di conservazione delle compresse a 40°C ± 4°C in ambiente anidroed in atmosferadi umiditàrelativadel 75%± 5%.

1 criteri considerali perlanalisi sono:

• l’aspettoe laprovadi dissoluzioneper lastabilità fisica, • il dosaggio dell’ATMB per la stabilità chimica del principioattivo.

Queste prove. effettuale in condizioni di conservazione rigorose, provano l’eccellente stabilità delle compresse dell’invenzione.

Per quantoriguarda le compresse"FLI”·:

• lastabilità fisica si è rivelatanotevole in modoparticolare considerando il criterio significativo dello scopo che ha per obiettivo l’invenzione, che è di evitare la disgregazione prematura della compressa e. di conseguenza, la dissoluzione del principio attivo. In effetti, si osserva su questi punti dopo 6 mesi un leggero incremento dei tempi di disgregazione (circa 3 minuti) che corrisponde ad un leggero calo della velocità di dissoluzione del maleato di trimebutina.

• la stabilità chimica è ugualmente considerata soddisfacente.

La formazione dello 0.09% di ATMB corrisponde ai rapporti di peso molecolare alla degradazione del:

Per quanto riguarda le compresse ’TLP'5:

• la stabilità fisica è notevole considerando il criterio di dissoluzione che è essenziale per le forme a liberazione prolungata,

• la stabilità chimica è ugualmente buona considerando che la formazione di 0,06% di ATMB corrisponde alla degradazione di 0, 14% di maleato di trimebutina.

Prove comparate

A dimostrazione dei miglioramenti notevoli apportati mediante la forma con rivestimento con pellicola secondo l invenzione sono state realizzate delle analisi comparate tra le compresse ottenute all 'esempio 1 e delle compresse commercializzate dosate con 100, Omg di maleato di trimebutina.

Per quanto riguarda queste ultime, il dato

degli eccipienti delle due specialità figura nel dizionario delle specialità farmaceutiche “Vidal”:

• compresse "D”: lattosio. mannitolo, saccarosio, polietilenglicole 6000, stearato di magnesio, gelatina, amido di grano, gel di si lice.

* compresse "T”: lattosio, idrossipropilmetil-cellulosa, carbossimetil-cel luiosa, stearato di magnesio. ;Le compresse dell 'esempio 1 sono state confrontate con le compresse D" e/o le compresse "T” per quanto riguarda da una parte, il rilascio del principio attivo e d’altra parte, la loro stabilità chimica dopo conservazione a 40°C - 75% di igrometria per 6 mesi per ciò che riguarda l’idrolisi del maleato di trimebutina determinata mediante dosaggio dell’acido 3,4.5-trimetossibenzonico (ATMB). ;I risultati sono riportati nelle tabelle seguenti: ;; ;; Anal isi comparala di d issoluzione ; ;; Analisi comparatn di stabilità ;(*) % relativa di degradazione calcolata al rapporto dei PM dell’ATMB (212,2) e delmaleatoditrimebutina(503.5)etrascurando l’ATMBpresenteaTo.

Queste analisi sono ladimostrazionedei miglioramenti apportati mediante la compressa rivestita con pellicola secondol’invenzione:

• lanalisi di dissoluzione mostra l’efficacia transitoria del rivestimento con pellicola che permettedi rilasciare laquasi totalità del principio attivo entro 10 e 20 minuti mentre per le compresse ''D”’la totalità del rilascio non viene ottenuta che dopo 60 minuti e per le compresse"T”questo rilascio è praticamente totale prima 10 di minuti. Questi risultati dimostrano che le compresse ''D”. per evitare l’amarezza nella bocca, non rilasciano il principio attivo che in modo lento ed eccessivamente ritardato mentre, contrariamente, le compresse“T” rilasciano il malealo di trimebutina in modo eccessivamente rapido con di conseguenza la comparsa dell’amarezza persistente nella bocca.

• l’analisi di stabilità chimica mostra che. globalmente, la degradazione del maleato di trimebutina è rispettivamente 4 e6 volte più importante nelle compresse'‘D”e“T”che nelle compresse dell’invenzionesecondo l’esempio 1.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Compressa rivestiladi maleatodi trimebutina destinata allasomministrazione pervia orale, caratterizzata in ciòche comprende: • un nucleo comprendente dal 30 al 60% di maleato di trimebutina, e degli eccipienti adeguati alla preparazione di detto nucleo e quelli appropriati alla stabilità e al.rilascio delprincipio attivo. • un rivestimento con pellicola idrosolubile, di efficacia transitoria ma sufficiente per preservare da una disintegrazione del nucleo e da un rilascio prematuro del principioattivonella bocca, 2. Compressa rivestila con pellicola secondo la rivendicazione 1. caratterizzata in ciò che il suo nucleo comprende, in peso, dal 30al 60%di maleatodi trimebutina, e, come eccipienti, dal 13 al 45%, di uno o più agenti diluenti, dal 2.5 al 25% di unoo più agenti leganti, dallo0,5 al 25% di uno o più agenti acidificanti, in opzione dal 1 al 5% di uno o più agenti disgreganti, e degli agenti di utilità tecnica vale a dire dallo 0,5 al 5% di un agente di scorrimento e dallo 0,25 al 2,5%di un agentelubrificante, 3. Compressa rivestita con pellicola secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzata in ciò che l’agente acidificante è l’acido tartarico in un rapporto da 0,5 a 2%, nei nuclei a rilascio rapido di maleato di trimebutina e in un rapporto da 10 a20%nei nuclei a rilascioprolungato, 4. Compressa rivestita con pellicola secondo la rivendicazione 1, caratterizzala in ciò che il rivestimento conpellicola rappresenta dal 1 al 5% in peso della matrice e che la sua composizione comprende uno o più agenti filmogeni idrosolubili, uno o più agenti opacizzanti e, in opzione, uno o più agenti piastiricanti, 5. Compressa rivestita con pellicola secondo le rivendicazioni I e 4, caratterizzata in ciò che il rivestimento con pellicola è scelto Ira una miscela d’idrossipropilmetil-celulosadi viscosità compresa tra2,5 e 17,5 mPas, e di biossido di titanio ed una miscela comprendente del'idrossipropiImetil-celluiosa di viscosità compresa tra 2,5 e 17.5 mPas, del lattosio o di cellulosa microcristallina, di polietilenglicole dipeso molecolare 4000 odi poliossiì-40-stearaloedi biossido di titanio. 6. Compressa rivestita con pellicola a disgregazione rapida in cui la composizione percentuale dei nuclei da 200 &400mgè:

ii) rivestimento 2,00% del peso del nucleo di una composizione comprendente idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas), lattosio, polietilenglicole 4000 e biossido di titanio, o in alternativa idrossipropi lmetil-cellulosa (6mPas), cellulosa microcristallina, poliossil-40-stearato e biossidi di titanio. 7. Compressa con rivestimento di pel licola a rilascio prolungato la cui composizione percentuale per dei nuclei da 747,00 & 508,00mg è:

ii) rivestimento 2.00% del peso del nucleo di una composizione comprendente idrossipropilmetil-cellulosa (6mPas) e biossido di titanio. o in alternativa idrossipropilmetil-cel lulosa (6mPas), lattosio, polietilenglicole 4000 e biossido di titanio, 8. Procedimento di preparazione delle compresse con rivestimento conpellicolache consiste: i) nelpreparare la misceladei componenti dei nuclei • mediante miscela di maleato di trimebutina e degli eccipienti in un miscelatore a polvere o in un apparecchio a letto fluidizzato, nel miscelare poi mediante granulazione della miscela omogenea con l'agente acidificante in soluzioneacquosa e classificare i granuli umidi. • essicare in letto fluidizzato o in un forno ventilalo a 60°C i granuli, poi classificare e miscelare in un miscelatore a polverecon il gel di silicee lo stearato di magnesio. ii)nel preparare i nuclei mediante compressione dei granuli su pastigliatrice rotativa con dei punzoni di misura appropriata. iii)nel rivestire con pellicola i nuclei in turbina con la sospensionedi rivestimentocon pellicola ad una temperatura compresa tra 35 e 45°C e in delle condizioni tali per cui questo rivestimento con pellicola ricopre uniformemente i nuclei secondounaquantità pari al 2%del loro peso.