IT8420527A1 - Difenilazometine sostituite, loro preparazione e loro impiego in terapeutica - Google Patents
Difenilazometine sostituite, loro preparazione e loro impiego in terapeuticaInfo
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Description
"Difenilazoinetine sostituite, loro preparazione e loro impiego in terapeutica"
RIASSUNTO
Dif enilazometine rispondenti alla formula (I)
OH
CI
=N-R
CI
in cui
R ? il radicale -(CH?)4 OH, -(CH2)2-CHOH-CH3, -CHg-CHOH-CgH , -CH2-CHOH-CH2-COOH, -CH2-CH0H-CH2-C0NH2 , -CH2-CH2-CH0H-CH20H oppure CH2-CH0H-C00H
sotto forma di racemato o di isomero otticamente attivo, quando H composto comprende un carbonio asimmetrico.
Impiego in terapeutica.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione concerne difenilazome? tine sostituite, loro preparazione e loro impiego in terapeutica. I composti dell'invenzione rispondono alla formula
OH
CI
C=N-R
CI
in cui
R ? il radicale -(CH_)? OH, -(CHo)?-CH0H-CHo, -CHo-CH0H-CoHc, d 4 C C j d. ? J -CH2-CHOH-CH2-COOH , -CH2-CHOH-CH2CONH2, -CH2-CH2-CH0H-CH20H oppure ?CHg?CHOH?COOH.
I composti dell'invenzione presentanti un carbonio asimmetrico possono esistere sotto forma racemi? ca oppure sotto forma dei relativi enantiomeri, che rientrano nell'invenzione.
Secondo 1'invenzione, i composti vengono preparati nel modo seguente: si fa reagire il benzofenone di formula
CI c=o
C1
con un composto di formula H^N-R, eventualmente sotto forma di enantiomero otticamente attivo, ad una temperatura compresa fra 30 e 120?C, in un solvente come etere, metanolo, etanolo o toluene
Gli esempi che seguono illustrano l'invenzione. Le analisi e gli spettri IR e RMN confermano la struttura dei composti. Il benzofenone di partenza ? descritto nel brevetto 7524065. I composti RNH^ sono descritti nella letteratura.
Esempio 1. ) /?(cloro-2 fenil) (cloro-5 idrossi-2 fenil) metilen 7 amino butanolo?1
In un pallone da 500 mi di introducono 8 g (0,03 moli) di (cloro-2 fenil) (cloro-5 idrossi-2 fenil) metanone, 150 mi di etere e 4 g (0,048 moli) di amino-4 butanolo-1.
Si porta la miscela di reazione all'ebollizione si evapora il solvente. Si purifica il residuo mediante cromatografia su colonna di silice eluendo con una miscela di cloroformio?acetato di etile. Le frazioni contenenti il prodotto desiderato vengono riunite ed evaporate a secchezza? Si ottiene un olio che viene fatto cristallizzare in etere di petrolio?
p.f. (Mettler) = 91,8?C
Esempio 2. | /*?(cloro-2 fenil) (cloro-5 idrossi-2 fenil) metilen '/amixio j~4 butanolo-2
Si porta alla temperatura di riflusso una miscela di 3,4 g di (cloro-2 fenil) (cloro-5 idrossi-2 fenil)met anone, 1,07 g di amino-4 butanolo-2 e 200 mi di metanolo?
Si segue lo sviluppo della reazione in cromatografia (CCM) e si aggiunge regolarmente amino-4 butanolo-2, ci? fino a scomparsa del chetone in CCM?
Si evapora a secchezza, si riprende in acqua e cloruro di metilene, si decanta la fase organica, la si essicca su MgSO , si filtra e si evapora a secchezza? Si purifica il prodotto su colonna di silice con acetato di etile come eluente e lo si fa ricristallizzare in pentano dopo trattamento con carbone vegetale,
p.f. = 71,5- 73,5?C
Gli enantiomeri di questo composto sono stati preparati alla stessa maniera, mediante reazione fra (cloro?2 fenil) (cloro-5 idrossi?2 fenil) metanone e gli enantiomeri dell'amino-4 butanolo?2.
I composti dell'invenzione sono rappresentati nella tabella che segue
Tabella
OH
C=N-R
CI
Composto R p.f. (?C)
(CH2)4OH 91,8?C (Mettler)
(CH2)2-CHOH-CH3 71,5 - 73,5?C (Tottoli)
( 52,5 - 53?C (Tottoli)
3 (S) (CH212-CHOH-CH3 a^? = 15,3? (C=1,CHC13)
53 - 53,5?C (Tottoli)
4 (R) (CH2)2-CHOH-CH3 a^? = -14,8? (C=1,082;CHC13) 5 CH_-CHOH-C_H_
2 2 5 64 - 66DC (Tottoli)
6 CH2-CHOH-CH2-COOH 145 146?C (Tottoli)
7 CH2-CHOH-CH2-CONH2 108 - 109?C (Tottoli)
8 CH2CH2-CHOH-CH2OH olio viscoso
9 CH2-CH0H-C00H 234?C (dee) sotto forma di sale di sodio I composti dell'invenzione vengono sottoposti a saggi farmacologici ohe mostrano la loro azione sul sistema nervoso centrale?
La tossicit? acuta ? stata determinata sul topo per via intraperitoneale? La DL 50 (dose letale 50%) varia da 200 a 600 mg/kg.
L'attivit? antidepressiva dei composti ? stata mostrata mediante l'antagonismo nei confronti dei sintomi noti come "head-fwitches" (scuotimenti della testa) provocati dal L-5-idrossi-triptofano sul topo? X topi (maschi CD1, Charles River France; 18-22 g di peso corporeo) ricevono i prodotti da esaminare, a dosi crescenti, oppure il solvente simultaneamente al L?5?HTP, ad una dose di 250 mg/kg, per via sottocutanea? 45 minuti dopo questa iniezione di 5-HTP, viene conteggiato il numero di "head-tv/itches" (scuotimenti della testa) per ciascun topo, durante un minuto.
Per ciascun trattamento, vengono calcolate la media degli scuotimenti di testa, come pure la percentuale di variazione rispetto al lotto campione?
Partendo dalla curva effetto-dose, si determina la DA 50 (dose attiva al 50% ossia dose che riduce del 50% il numero medio di "head-twitches"), attraverso il metodo grafico di Miller e Tainter (1944)? La DA 50 dei composti dell'invenzione varia da 20 a 40 mg/kg per via intraperitoneale.
L'attivit? anticonvulsivante dei composti ? stata mostrata dall'antagonismo nei confronti della mortalit? indotta dalla bicucullina sul topo.
La bicucullina ? un agente bloccante relativamente selettivo dei ricettori GABA?ergici post-sinaptici e i suoi effetti convulsivanti e letali sono antagonizzati dai composti che elevano il tasso di GABA cerebrale o che possiedono una attivit? GABA-mimetica.
E' stata valutata la dose attiva al 50% (DA 50) , dose in grado di proteggere il 50% degli animali nei confronti dell'effetto della bicucullina, delle sostanze studiate.
La DA 50 dei composti dell'invenzione varia da 20 a 100 mg/kg, per via intraperitoneale.
I composti dell'invenzione sono attivi come agenti antidepressivi ed anticonvulsivanti e possiedono pure propriet? ansiolitiche, analgesiche ed an? ti-infiammatorie. Essi sono utilizzabili in terapeutica umana e veterinaria per il trattamento di diverse malattie del sistema nervoso centrale, ad esempio per il trattamento di depressioni, di psicosi, di determinate malattie neurologiche come l'epilessia, la spasticit?, la discinesia.
RIVENDICAZIONI
1. Difenilazometine rispondenti alla formula (I)
OH
CI
C=Jtf-R
CI
m cui
R ? il radicale -(CH2)4 OH, -(CH2)2~CH0H-CH3, -CH2-CH0H-C2H5,
-CH2-CH0H-CH2-C00H , -CH2 -CH0H-CH2-C0NH2, -CH2-CH2-CH0H-CH20H
oppure CH2-CH0H-C00H
sotto la forma di racemato o di isomero otticamente atti-
vo, quando il composto comprende un carbonio asimmetrico.
2. j/""(cloro-2-fenil) (cloro?5 idrossi-2 fenil)
metilen j-4 butanolo-1?
Claims (1)
- 3. )/ (cloro-2 fenil) (cloro-5 idrossi-2 fenil) metilen /^ ino ^-4 butanolo-2,4 Processo di preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1, processo caratterizzato dal fatto che si fa reagire il benzofenone di formulaOHCI C=0CIcon un composto di formula H?N-Rf eventualmente sotto forma di enantiomero otticamente attivo?5 Medicamento caratterizzato dal fatto che contiene un composto quale specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3?6 Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto che contiene un composto quale specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in associazione con un qualsiasi eccipiente appropriato?
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