IT8149147A1 - Derivati del 4H-1,2,4-triazolo, procedimento per la loro preparazione, loro impiego in quanto farmaci, composizioni che li contengono e prodotti intermedi ottenuti - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

la.corredo,di una domanda.di brevettoper invenzione |.dal.titolo

i"Derivati del 4H-1,2,4-t.riazolo, procedimento per.la -loro. preparazione, loro,impiego_in quanto farmaci, composizioni,che li.contengono e prodotti intermedi lottenuti?1._

RIASSUNTO _

Composti della formula.(I)

N- N

(.1)

TIin cui R^, R^, ed.R^, che possono essere.identici .jo.differenti,_.in qualsiasi posizione sui nuclei ben--izoliei, rappresentano_un atomo di idrogeno, un radijcale ossidrilico, un radicale alchilico avente da 1 4ia 4 atomi di carbonio, un radicale Oalc.1, dove ale.1 ;rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un radicale NH2, NHalC2? dove alc2 rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 axa-??>

;.tomi di carbonio, un radicale N-alc, , dove ale.. e 3 3 jalc^# che possono essere identici o differenti, rapipresentjsuao un radicale alchilico^avente da 2.a 4 atomi di carbonio, un atomo di alogeno^ im radicale

CF^ o un radicale NO^, in cui _ ed e/o R^ ed R^

formano insieme un radicale metileji-diossilico, R_

_rappresent a un attorno di idrogeno, un jradicale alc^,_

dove alc^ rappresenta un radicale alchilico avente _

da 1._a 4 _atorni_di carbonio, un radicaie -CH^GO oppure CH2C02alc^, dove ale^ rappresenta un radicale

< ? ?p-chilico avente da 1 a 4 atpmi di carbonio, nonch? _ IO < 5 i .loro sali di addizione con acidi

C?i _ Procedimento per la preparazione1di detti ?Q 5 ? OS

^composti da.utilizzare in quanto farmaci.^Composi-?. ? zioni che li includono, e prodotti intermedi ottenuti.'

?

2 DESCRIZIONE .JSi.

as _ La presente invenzione riguarda derivati OQ ?i nuovi del 4H-1,2,4-triazolo,;il procedimento per la

loro_preparazione, la loro applicazione in quanto

farmaci, le composizioni che li includono, e i pr?dotti intermedi ottenuti.' _ ?

. _ ...__L*invenzione,ha come oggetto i composti di

formula (I):

(I)

*2

? R4

>in cui.H^, R2,.R^ ed R^, che possono essere identici io-differenti, _in qualsiasi posizione sui nuclei ben-1zolici, rappresentano un atomo,di.idrogeno, un radi-_Lcale_pssidrilico,_.un.radicale alchilico avente da

atomi di carbonio,,un radicale Oalc1, dove alc1 ^rappresenta un.radicale .alchilico avente da 1a4 a-?torni_di.carbonio,_.un.radicale NH2,._NHalc2, dove alc2 .rappresenta un radicale alchilico avente da ta 4-a- CPO-__torni._di..carbonio, un radicale N-alCy , dove alc^ e zi aleV^,..che.possono.essere.,uguali o..differenti, rappre-..sentano un radicale alchilico avente,da .1.a 4 atomi - ? _di.carbonio, un.atomo,di.alogeno, tua radicale CF^ o ? ? un radicale N0?o. ,dove L??ed R0? .e/o..HJv e.R4. formano . M| ? 9 .insieme un.radicale metilen-diossilico,.R rappresen- < -.ta.;un .atomo.di_idrogeno,.un.radioale-ale^,-dove-alc^-JE -. .rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 .;atomi_di..-carbonio,_un-radicale .^CHgCOgH,-oppure -CH2C02alc^ dove_alCc0.ragresenta un radicale-alchilico avente

.da _1....a_4.atomi di.carbonio,-nonch? i loro sali di addizione .con acidi...

-Tra.i sali di addizione con acidi si possono.citare quelli formati con gii acidi minerali come

.gli acidi,cloridrico, bromidrico, solforico ?fosforico, o.gli acidi organici come gli acidi acetico, propionico, maleico o-emisuccinico .?- -

1_ Quando R, , R2> R^ ed R^.rappresentano._ . un radicale alchilicoj si.tratta_preferibilmente .del radioale metile, etile,_n-propile _isopropile__o.nbutile.'

I simboli ale.1, alc?, ale ale 3? ale, ed ale^ rappresentano preferibilmente un .radicale meti-_ le, etile, n-propile,isopropileo n-butile.1_ _ _ Quando R1 , R2, R^ ed rappresentano ..un _ atomo di alogeno, si tratta di un atomo .di fluoro,_ cloro, bromo o iodio, e preferibilmente cloro,o.bromo.

Tra i composti di formula (I) si prendono .. particolarmente in considerazione,i composti ., rir-, spondenti alla formula (I*):_

N- N,

(I'X

in cui R^, Rg? R-j ed R^ sono definiti come-preceden- . ..temente, R' rappresenta un radicale alc^, dove alc^ ..rappresenta un radicale.alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un radicale -CH2C02H oppure-. --rCH^O^alCf., dove alc^ rappresenta un radicale alchilico avente da .1 a 4 atomi di carbonio, nonch? i loro sali di addizione con acidi?'.. _

..Tra i composti di formula (I*) si prendo no particolarmente in considerazione i composti-.ri-1spondenti_alla_fprmula_.(1"):

ft

r

N- N

dM>

_Lin__cuiJRl-j,_.R'2,-Rl.y.-ed R?^ , che possono essere i- -Identici. o_.differenti, in qualsiasi posizione sui nuclei benzolici,_rappresentano i valori-indicati pre-..cedentemente per , R2? R^ e R^,.non potendo tuttavia_i_ simboli R^, R2,_R^.ed R^ rappresentare insieme ?un atomo di idrogeno,.,.R*-? definito come precedentemente,...nonch?_i^loro sali di-addizione con acidi.'-..._ L!invenzione ha pi? particolarmente come -i

oggetto i composti-di formula (I), (?') o (I,?) per ?i_quali R.o Ri-rappresentano un radicale alchilico .avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un radicale -CH2C02H 1 o

oppure -CH2C02alc^, dove alc^ include da 1 a 4 atomi ..di .carbonio, nonch?.i loro sali di addizione con aci-

- - --L?invenzione ha pi? particolarmente come og-?gett.o i composti di formula (I), (I*) o (I,r) per i ..quali R.o Rf rappresentano un radicale etilico, nonch? 1 loro sali di addizione con acidi.! - -...- Tra i composti preferiti dell?invenzione, lsi_possono_cit are,ancora,!..composti_.di_formula,(I),_i_ ?Xlil_o_-?J"L.per i quali.B^ .o .rappres errtano_un _a-.tomo?di_idrogeno , nonch?_i_loro_sali_di_addizione _ _c_on_.acidi, quelli.per i.qualiR^-O.Rlg rappresentano un radicale-.Oalc.j.in.qualsiasi posizione.sul nucleo. Jbenzolico,..e,particolarmente un radicale metossilico in posizione 4, nonch?..i_lor_o_.sali di addizione con . _acidi.?:Si.possono citare inoltre i composti per i_ quali.R-j.o R'y rappresentano un atomo di.idrogeno ed. .R^ o R'^ rappresentano un radicale metossilico, un_ atomo di cloro, un radicale CF^, un radicale,metili- . _co o un radicale NO^, in qualsiasi posizione sul nu-.eleo benzolico, nonch? i.loro,.sali di addizione con acidi, e.pi? particolarmente i .composti per i quali Ry O.-RVj.rappresentano..un radicale metossilico in posizione 4 edR^-oR'^-Sono definiticome-sopra,-nonch? i.loro sali-di.addizione,con acidi.1_ !

:_ L'invenzione lia pi?.particolarmente come oggetto i prodotti la cui preparazione ? data pi? a-_vanti nella parte sperimentale. _ I_

J_ _ _ Come composti preferiti dell'invenzione, si possono citare i prodotti preparati negli esempi 1, 25-e 28.1_ _ _ _ ? _ I.composti di formula (I) nonch? i loro sali, presentano interessanti propriet? farmacologiche,

I

;e in particolare presentano una notevole attivit?.a-. nalgesica.'_ _ _ -:_ Queste.propriet? giustificano 1*impiego..dei prodotti. di formula (I).nonch? dei loro sali di addi-. ziqne con acidi.farmaceuticamente accettabili, in.. terapeutica.?

L?invenzione ha .di.conseguenza particolaremente come.oggetto, in quanto farmaci, i composti di .formula (I).quali.sono.stati definiti precedentemen-_ te, nonch?.? loro sali di addizione con acidi farma? ceuticamenfce accettabili.'_ _ _ . ]_ Li-invenzione ha.pi? .particolarmente come . oggetto,, in.quanto farmaci, _i.prod?tti degli esempi ..t.,....25 e_28, nonch? i loro sali di addizione con acidi..farmaceuticamente accettabili.!_

_ _ I-farmaci oggetto -dell?invenzione possono essere.utilizzati,.nel-trattamento delle algie musco--lari,.articolari. 0 nervose, dei dolori dentari,-del? le emicranie nonch?,nel-trattamento delle affezioni reumatiche.?

Llinvenzione si estende alle composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo i farmaci definiti sopra.1 - -;? - Queste composizioni farmaceutiche possono essere sommfaistrate per via orale, rettale o parenterale_.oppure_per_via locale .in applicazione topica sulla.pelle_e_sulle .mucose.:_ __

_ Quest e.composizionipo ssono_ essere solide o_liquide _e presentarsi sotto..le_fonne__fairaacer? icamente.utilizzate correntemente_in medieina.umana,..come per.esempio..compresse^semplici.o in.forma di COJ>-nfetti, .capsule di gelatina, granulati, supposte,..pre-_ _parati iniettabili, .pomate, creme, gel e i preparati_ in forma._di aerosol; possono essere preparate secon- __ .do...i.metodi usuali.1.Il principio attivo pu? esservi_ incorporato in eccipienti usualmente impiegati in que- . ste..composizioni farmaceutiche,..ad esempio .talco,_ _ _gomma arabica, lattosio, amidof.stearato di.magnesio,... burro di_cacao,.veicoli acquosi,o.non acquosi, mate-. . ? riali grassi .di.origine.animale o.vegetale, derivati . paraffinici, glicoli,.vari agenti bagnanti, disper- .. denti,o_emulsionanti, .agenti.di conservazione _ ;_

La posologia varia in particolare in fun-.zione della via di somministrazione, della affezione . trattata e del soggetto interessato. ... _ _ __

.. Nell?adulto pu? variare per esempio tra 50 .... mg e 2 g di principio attivo al giorno, per via orale.' .. .L?invenzione ha parimenti per oggetto un procedimento di preparazione dei composti di formula . (.1) nonch? .dei loro sali, caratterizzato dal -fatto _ ..di sottoporre un composto di formula (IC):

? ?- (II)

?-Cf 1 ?

R,

-in cui R^, R2 ed R sono definiti come sopra, all*azione di un composto di formula (III):-

(III) -

R,

_in.cui R^ e R^ sono definiti c?me sopra, in presenza di un agente-disidratante, per ottenere il composto -di_formula (I) corrispondente: - r- -

N- N

3

_ il .quale viene sottoposto, se si desidera,_all*azio?.

ne_di un acido per formare un suo.sale.. _ __ _ L_ In una forma di realizzazione preferita, -l?agente disidratante ? tricloruro di fosforo o ani-:.dride fosforica.'. _ ... - - ? ---? _ _ I prodotti di formula.(I) utilizzati come.. _ prodotti di partenza sono prodotti noti in.maniera generale che possono_jessere preparati secondo il prqcedimento descritto da Horwitz et Goii J.[OrgJ 19 .194-201_ (1954) facendo._reagire_un_acido di formula:

p un derivaip funzionale di__questo acido, con un composto di__fprmula RCONHNH^,.dove , R^ ed R_.conser-_vano i1 loro.significato^precedente._ _ _ _ Alcuni.prodotti di formula (II) sono nuovi, _come per esempio,.la.2-(lrossopropil)-idrazide di acido 4-raetossibenzoico,.la 2?(1-osspbutil)?idrazide di.acido. 4-metossibenzoico,__la 2r-(J-ossopentil)-i-:drazide__di..acido_4-metossibenzoico, la 2-(.1-osso-2- . _metilpropil) -idrazide..di acido 4-metossibenzoico,_ '... ;la. 2-(l-ossopropil)-idrazide d? acido .4-clorobenzoi-:.co, la 2-(l-ossopropil)-idrazide di acido 3,4-meti-. len-diossibenzoico, ?e la 2-(.1-0ssopropil)-idrazide di acido 3,4-dimetossibenzoico, e l'invenzione ha .quindi come oggetto questi,prodotti in quanto,pr?dotati industriali nuovi, e pi? particolarmente in quan-r to prodotti intermedi necessari per.la attuazione del procedimento dell*invenzione.!_ ___ .. . L'invenzione ha parimenti.per oggetto una variante del procedimento or_ora descritto, Caratte'rizzata dal.fatto.di sottoporre un composto di for~. jnula .(IVI:_ _ _ _ __ :_

_.(IV)

NH

_ in cui .R., R2, R3_ed R^ sono definiti come sopra,j alci.

_ l?azione,di idrazina per ottenere un composto di^formula..(V.):_ __ C? < oo N? NH OS. o < oc (V) z

?i-NH CO

?? ?O z ?<5 O CN

< ?>?~ oc < CQ cn bhe _viene sottoposto:

- sia all'azione di_un acido o di un derivato funzionaie di .un .acido XCOgH,.in cui X rappresenta un atomo, di idrogeno o un radicale alchilico avente da 1 -.a 4.atomi di carbonio, per ottenere il composto di formula (VI):- - - ?

II (VI)

1

*3

che viene ciclizzato.mediante riscaldamento,_per.ottenere il composto di.formulat ici:_

SI- N

?-- -<V

tf? a,

corrispondente ad un composto_di formula I in cui_ , R^, R^ sono..definiti come-sopra ed R .rappre-... senta un atomo di _idrogeno_o.un .radicale alc^_quale.__ ? stato,definito precedentemente,..il composto,di fon-, mula. (I).essendo sottoposto,.se si desidera all'azio-... .ne .di un acido,per formarne,il.sale,_ ?? -sia all'azione,di un composto di formula (VII):. .

_ 0_ _ i..-.

Hal-C-CH2-G02-alc5 (.VII). in..cui_Hai .rappresenta.un atomo di alogeno e..alc^._ ? definito come,sopra, per__ot.tonere,il.composto di. formula (??):

N?? N

R, H_ C0? ale. (??)

.corrispondente ad un composto di formula I, in-cui R^, R2, R^ ed R^ sono definiti come sopra.ed R? rappre- -^senta un radicale -CH2C02-alc^, in.cui.alc^ ? definito come sopra, il .composto di formula..( essendo sottopostoi, se si desidera,_allfazione di un__a-? cido per formarne il sale,..oppure sottoponendolo..se. si desidera all1azione_di un agente di_idrolisi.acida per ottenere il composto di_formula (.IQ): _

N? N

!

CO.H U c).

*2

corrispondente ad un composto di_formula ,1,.in.cui , R2, R^ e R^ sono definiti come precedentemente, ed R rappresenta un radicale -CKo-C0o?it il composto ^ ^

di formula (I?) essendo sottoposto, se si desidera, all/azione di un acido per^formarne il.sale.*_ _ _ r?.

Nella- forma di realizzazione preferita del-;1*invenzione:

j_ ....._ - il derivato funzionale,di.acido ???,,? .. utilizzato ? una anidride, un estere o un alogenuro .di.acido, per esempio un cloruro ..di.acido,_ _ _

- Hai rappresenta un atomo di cloro, _ _ ? _..- 1*agente di idrolisi acida ? acido cloridrico.? _ _ _ _ ___

E1 evidente che si possono,portare ai sostituenti R^ , R2, R^ e R^, una volta preparato un.

;composto di formula I, varianti evidenti per il chi- . ,mico ..Per esempio si pu? eterificare o esterificare _ . -un ossidrile,- scindere un raggruppamento-0-alchili-.

-co o 0-acilico per ottenere un raggruppamento ossi- - ---drilico, o trasformare un raggruppamento NO2 in un

..raggruppamento NH2.o in un raggruppamento N(alchile)2?'? .Esempi di-tali modifiche sono dati pi? avanti nella ? parte sperimentale

_ _ _ I prodotti intermedi ottenuti nella attua- _ zione del.procedimento sono prodotti nuovi-e l'inven? -zione ha.quindi come oggetto, in quanto prodotti chimici^nuovi.-e-pi? -particolarmente in quanto prodotti-_intermedi -necessari all-1attuazione del procedimento-_dell'invenzione, -i composti -delle formule (V) e (VI).1 i_ I_compo sti di-_formula (IV-).:_ :-

'IH

.sono composti che possono essere preparati secondo - -.il.procedimento indicato in Ann.!Chem.1716 209-211 -(1968), per-,preparare la 4-metossi-4'-nitrotiobenza- -nllide, facendo reagire,un.composto di formula:- -:- (segue formula) - - -I

C-Hal

in cui.R^_e R2 conservano il loro significato precedente, e Hai.rappresenta un atomo di.alogeno, con un composto di formula:_

?? r

..in.cui R-j e R^ coneervano il loro significato pre Lcedente,. per ottenere il composto di .formula:.....

NH

che viene sottoposto all?azione di pentasolfuro di fosforo ?2S5 Presenza di una ammina terziaria, -per esempio piridina, per ottenere il composto di .formula (IV) corrispondente.1 - -.._ Tra i composti della formula (IV), uno di ..essi ? nuovo, vale a dire la 4-dimetilaznmino-4?-me-:.to_,Bi-tiobenzanilide e costituisce, in quanto prodot-:

i.to chimico nuovo e pi? particolarmente in quanto pro-dotto intermedio necessario per l'attuazione del pr?- . cedimento dell'invenzione, uno.degli-oggetti della _ _ _ suddetta invenzione.'_

:_ /^. . Gli esempi.che seguono illustrano l'inven- ? _ Azione senza tuttavia limitarla:_ _

_ _ _ Esempio ..1_

_ ?3,4-bis(4.-metossifenil)-5-etil-4H-t ,2,4-triazolo -_ ._Si aggiunge sotto.atmosfera inerte, goccia-_a goccia ed entro 50 minuti, una soluzione di 4,4 -_ cc di tricloruro di fosforo_in 50..cc di o-dicloroben- -zolo ad una soluzione comprendente 33*2 grammi dianisidina in 100 cc.di o-diclorobenzolo.1Si riscalda -. a 90-100?C, si mantiene per.15 minuti a questa tempe- ? ratura e si aggiungono 10-grammi -di 2-(1-ossopropil)-_ pidrazide-di-acido 4-metossibenzoicoV Si-porta-il-mi-?scuglio-di reazione,a 200?C e-si mantiene al riflus- -

i - so del diclorobenzolo per 3-ore.1Si lascia raffreddare.* Si versa su.ghiaccio, si acidifica mediante -50 cc.di acido-cloridrico 2N, si aggiungono acqua ed ? etere.? Si.agita, si decanta, si lava con etere, si -? tratta con carbone attivo la soluzione acquosa otte- ? - nuta e si filtra.'Si aggiunge a goccia a goccia unasoluzione concentrata di soda.1Si filtra e si essic? --ca il precipitato ottenuto. Si ottengono in questo - ? modo 10,75 grammi-del prodotto desiderato, che fondea_124-125?C.s _ __ _

Preparazione: 2-(1-ossopropil)idrazide di acido 4-_ m?tossibenzoico .' _ _ _

Si mescolano 20 grammi di .idrazide di acido 4-metossibenzoico (preparato secondo il procedimento descritto in Beilstein j_0 I 78) e 75 cc di anidride propionica.'Si porta il miscuglio a 70?C, e si mantiene per 15 minuti a qiesta temperatura.'Si scaccia l'eccesso di anidride, si riprende il residuo in etere di petrolio (temperatura di ebollizione 60-80?C), si ghiaccia e si filtra.1Si ottengono in questo modo 25,4 grammi _di prodotto desiderato che_ fonde a ?35?C.?_ _

Esempio 2

Cloridrato di 3/,4-bis(4-metossifenil)-5-eti1-4H-l,2, triazolo/

Si sciolgono 5 grammi del prodotto preparato nell'esempio 1, in 5 cc di etanolo in presenza di

. "

?2,9 cc di una soluzione di acido cloridrico in etano-SAMROD*pHD i

lo 5,9N.: Si agita e si aggiunge etere isopropilico.' Si mantiene sotto agitazione per 24..ore, si filtra, si impasta con etere isopropilico e si essicca a pressione ridotta.'Si raccolgono in questo modo 4,4 grani

m?i^del prodotto desiderato/.... _ ....

i

!

_ Esempio 3 _ _ _ . .

3-etil-5- (4-metossifenil)-4- (2-raetilfenil)-4H-1,2,4-triazolo.?_ _

Operando come nell'esempio 1, a.partire .? da 4,4 cc di tricloruro di fosforo, 150 cc di o-dicloro "benzolo, 28,8 cc di o-toluidina e 10 grammi di 2-(1-ossopropil) idrazide di acido 4-metossibenzoico, si ottengono 7,4 grammi di prodotto desiderato che fonde a 1l80C.f._ __ _ _

_ ;_ _ Esempio 4 _ ..... 3-etil-5- (4-metossifenil)-4-/ 3-.(trifluorometil)-fenil7r 4H?1,2,4-triazolo.' _ ? _ __

^Oparando^.come,nell*esempio .1 a_partire_da .43,11.grammi_di_m-trifluoro?tilanil ina,__150..c.c-di odiclorobenzolo, .4,4 cc di.tricloruro di.fosforo e _..

10 grammi di 2?(1-ossopropil)idrazide..di__acido 4-me-. tpssibenzoi co, si.ottengono_.6,65_grammi_del.pr?dotto desiderato che fonde a.14Q?C/. l _ j_ Esempio_5.

A- _(4-clorofenil)-3-etil-5-C4-metossif enil)-4H-1,2,4-triazolo?._ __ __ !_ : _ Operando come nell'esempio-.1, a partire da .34,14 grammi di p-cloroanilina, 150 cc di o-diclorobenzolo,.4,4.cc.di tricloruro di fosforo 10--grammi di Clr.QssopropilJ.idrazide di..acido.4-metosibenzoico,--S.i_ottengpno_8,2-grammi-di prodotto,desiderato che fonde a 175~176?C.;

Esempio 6

. 3-etil-5-(4-metossif enil)-4-fenil-4H-1 ,2,4-triazolo Si riscaldano sotto atmosfera inerte per 2 ore a 160?C 15 grammi di 2-(1-ossopropil)idrazide di acido 4-metossibenzoico, 22,5 grammi di anidride _ fosforica e 200 cc ?di anilina.'Si distilla a pressione.ridotta l? massima parte dell?anilina. Si ripren-_ de il residuo in un miscuglio di.etere e di acqua ammom acale.?Si separa la fase acquosa,,si lava la fa-.

se eterea con acqua. Si essicca e si.porta.a secc?Lez-?

_z.a*..S.i .ricristallizza .riscaldando-in un miscuglio di .6Q.O_cc._di_ciclo.esano._e_.150 _cc di benzolo Si.tratta con.parbone attivo,.si filtra, si.evapora a circa . ? !25.0_co,.?Si..lascia-cristallizzare e^si recuperano in _questp_.mo.do_JQ_grammi_del_prodotto?desiderato-che_ .fonde..a__118?C,T_ _ _ __ _ _ _ __ _ Esempio 7 _ ?_ __

_ Cloridrato di._3-etil-5-(4-metossifenil)-4-fenil-4H-_..1,.2,4-triazolo _ _ _ __ _ _ Si_sciolgono 5,1 grammi del prodotto preparato nell?esempio.6 in 5,1 cc di etanolo; si aggiun-_ gono .2,.85 cc di una soluzione di acido cloridrico in .e.t.^nolo..6,4N, poi-etere isopropilico^ Si filtra, si impasta,diverse .volte con etere isopropilico e si essicjca. Si.rieristailizza il prodotto ottenuto,scio--_ gliendolo__in 350 cc di tetraidrofurano.'.Si filtra per eliminareJL?insolubile, ..poi si_evapora il -tetrai- _ drofurano.JTino.a 75-cc/_Si_lascia_raffreddare e_ . ?Si_ghiaccia?.Si filtra,_.si_7.ava con tetraidrofurano ? __e.si_.essicca._Si..raccolgono.3,3 grammi-del prodotto - -...desiderato che fonde con decomposizione verso ~150?C.? _ _ _ Esempio 8 ... - -_3-(4-metossif enil).-4-fenil-5-metil-4H-1,2,4-triazolo. -_ _ Operando come nell?esempio 1, a partire da 26,3 cc..di.anilina, 150 cc di o-diclorobenzolo, 4,65 ._cc_di tricloruro di.fosforo e 10 grammi-di N-(4-me- -__tossibenzoil)-N?-(acetil)-idrazina preparata secondo ?il procedimento descritto in J. Org/ 19;194-201 (1954), ;si ottengono 7,1 grammi del prodotto desiderato che r fonde a .140-14t.?_Cy _ __ _ _ _ | -? j_ _ -_ Esempio 9 - - -:3r(4-metossif enil)-4-fenil-4H-1 ,2,4-triazolo.? - ' ? .:_ _ Operando come nell?esempio 1, a partire da ..28,2 cc di anilina, 150 cc di o-diclorobenzolo, 4,95 _cc di tricloruro di fosforo e 10 grammi di N-anisoil-N'-formilidrazina preparata secondo il procedimento .descritto in Ann. 512250 (1934), si ottengono 7 grammi del prodotto desiderato che fonde a 139-140?C.

J_ Esempio 10 - - 3-etil-5-(4-metossif enil)-4-(4-nitrof enil)-4H-l,2,4-triazolo.

Stadio A: 4-metossi-N-(4-nitrof_enil)benzol-carboidrazoflammide/ _ _

_ _ Si riscalda al riflusso un miscuglio comprendente 10 grammi,di.4-metossi-4 *-nitrotiobenzanilide preparata secondo il procedimento descritto.in Ann. Chem.'716 209?211_(.1968),.100 _cc_di etanolo e ...

15 cc di idrato di.idrazina.'Si lascia tornare alla temperatura ambiente.' Si filtra alla pompa, si .lava con etanolo_e si essicca a.80?C.sotto pressione ridotta.'.Si ottengono .7,9 grammi di prodotto desidera-_ to che fonde a 104oC.*..._ _ _ ___ Stadio B:.4-metossi-N-(4-nit rofenil)-N*-( 1-ossopropil)-

lbenzol-carboidrazonammide _ __

i_ Si..aggiungono lentamente 0,65 co di anidri-_de .propionica in una sospensione comprendente 1,4 . grammi, del prodotto preparato nello stadio A, 14 cc di benzolo anidro e.0,4 cc di piridina.?Si.agita per A 30 minuti.?.Si filtra alla,pompa, si lava con benzolo e si ottengono 1,45 grammi del.prodotto desiderato _ch.e fonde a 200?C.: ._ _ __ _ _ Stadio.C : 3-etil-5-(4-metossif enil)-4-(4-nitrof enil)-4_?k.1_,2,4-triazolo. _ _ _ __ ? -Si riscaldano a 250?300?C 1,2 grammi del - prodotto preparato nello,.stadio.B. Si lascia raffreddare una volta clie sia terminato_.lo_svolgimento.gas- . so so J3i lava con etanolo, si filt.ra..alla.pompa e si_ essicca il prodotto ottenuto.._Si__ottengono,0.,9 grammi di prodotto desiderato che fonde.a_178?C._

Esempio 11_ _

3,4-bis-(4-metossif enil)-5-p.ropil-4H-1,2,4-triazolo. .... _ Si mescola una soluzione contenente 31,27_ grammi di anisidina .in_.100 .mi di diclorobenzolo_e una soluzione comprendente ,4,1_cc_di .tricloruro di fosfo- _ ro in 50 mi di diclorobenzolo...Si porta il miscuglio.. di reazione.a 1.00?C in .5 minuti.e_si.mantiene a.que- _ sta temperatura per 15 minuti,..Si aggiungono poi.10 _ grammi di 2-(1rossibutil)-idrazide.di acido..4-metossi- . b.enzoico e si porta.all'.ebollizione in 15 minuti._Si.1 mantiene per 3.ore all'ebollizione, si raffredda a _ 600C e.si versa._su..ghiaccio.'Si.flitra, si_decanta.il ...filtrato, si.estrae la fase organica.con.acido d orii drico e con acqua. Si tratta con carbone attivo, si . filtra, poi si aggiunge liscivia sodica fino a pH 5. :Si filtra il precipitato ottenuto,,si scioglie in . _ 190 mi di cloruro metilenico, si essicca, si filtra

e si scaccia il solvente. Si raccolgono in questo modo 8,99 grammi del prodotto desiderato grezzo che viene ricristallizzato in acetato etilico. Si ottengono

?

i

dopo essiccamento 7,45 grammi di.prodotto desiderato che fonde .a 1.25-126?C.?

Preparazione:...2-(l?ossobutil)idrazide di acido-4-me? tossibenzoico utilizzata partendo dall'esempio 11.:? .

_ Si mescolano 12,95 grammi -di -idrazide dell'acido 4-metossibenzoico e 1.50 cc...di-toluolo. Si aggiungono.15,6 cc..di trietilammina anidra.-Si aggiunge poi una soluzione comprendente 8,56 cc di cloruro butirrilico in 25.cc di toluolo.'Si mantiene il miscu? gLio di reazione sotto agitazione per.16 ore alla-temperatura ambiente. Si.aggiungono-50 cc di-acqua, si agita per .2..ore,.si filtra alla pomp?,.si lava con

acqua e si..essiccano i cristalli ottenuti.'Si ottengono in .questo modo.15,85 grammi di prodotto desiderato cbe^fo.nde..a 130?C.__ __

_ _ .Esempio. 12- -3-etil-4_-(3,4?dimetossifenil?)?5-^(4?metossifenil)-4H?.

?,2,4-triazolo .'_ _ _ _ -. --_ Operando comeper preparare3,4-bis(4-metossdfenilJ-S-propil-^H-l ,2,4-triazolo (vedi esempio 11), a partire,da.41_grammi di.veratrilammina, 4,4 cc -di -- t.ricloruro di fosforo e 10 grammi di 2-(1?ossopropil)? idrazide.di acido 4-metossibenzoico, si ottengono

_ 19r4.grammi di prodotto grezzo, che -viene ricristalliz-_zato .in acetato etilico, poi il toluolo-per ottenere

il_prpdott_o..desiderato.che fonde a 150?C.\_

_ _ Esempio....13_ -_

.3,4rbis_(4-meto.ssifenil)-5-butil-4&-t,2,4~triazolo.' _ _ Operando .come.nelll__esempio_11, a partire......_ da .29.,5'2_.grammi.di .p-anisidina,._3,85 cc di trioloru-._ ro__di fosforo.,e..10..grammi di 2-(.1-ossopentil)idrazi-. de.di_.acido...4-metossibenzoico,.si.ottengono..7,77-grammi _di_prodotto.grezzo .che viene ricristallizzato in _ acetato etilico..per.ottenere 4,74.grammi di prodotto_ ..desiderato che fonde a..94_?C.:._ _ _ :_ ..Preparazione,di 2-Cl-ossopentil)-idrazi.de di acido-_ 4-metossibenzoico utilizzato partendo dallJesempio 13 .

Si introducono agitando 9,8 co di cloruro _ ..yalerilico in una soluzione comprendente 12,45 grammi -

? di.idrazide delllacido.4-metossibenzoico .e 40 cc di : _ piridina.' Si mantiene il miscuglio di reazione per .16 _ .ore..sotto agitazione,..si.aggiungono..2 grammi di ghiac-. _.ci? e si agita per 15 minuti per distruggere l'eccesso di cloruro dell'acido.?Si aggiunge acqua, si agita .per 30 minuti in bagno di ghiaccio, si filtra, si im-..pastano i cristalli e si essiccano. Si raccolgono 17,5 .. grammi di prodotto desiderato fondente a 112?C.:

.. . . . . .. . Esempio 14 . . _ _ -. N,N-dimetil-4-/ 3-etil-5-(4-metossif enil)-4H-1,2,4- -. -i triazol-4-il/benzenammina.;

;_ Si agitano in presenza,.di idrogeno .9,7.grammi di 3-etil-5-(4-metossifenil)-4r(4-.nitrofenil)-4.H-1,2,4-triazolo, .400 cc di metanolo .e 50_cc di-aldeide formica al 37$.e _1.,_5._grammi di.ossido,di platino. Si aggiungono dopo l/4.d*ora.1,5..grammi di ossido di platino, poi dopo 1 ora 9,7 grammi.di ossido di pai-, ladio al 9,8$ su carbone.?Si filtra, si lava con me-, tanolo e si scaccia.il solvente .sotto pressione ri-. dotta.1 Si ottengono 12,3 grammi.di .prodotto che viene _cromatografato su.silice (eluente: cloruro_di metilene-metanolo 9?1)V.Si.recuperano 8,8 grammi di o? 1io cui si..aggiungono_4_.cc_di._acetato-etilico Si_.lascia ariposo per 16 ore.'.Si.filtrano,alla pompa i cristalli ottenuti,.si lavano,e si essiccano/ Si_ottengono _3,9_.grammi__di._pr?dott.o.Jf.onderrte a 136?.G/_ _ Esempio....1.5

4-</~3-etil-5-(4-metossifenil)-4H- 1.,2,.4-triazol-4-il/-benzenammina;* _ _ _ _ _ Si aggiunge,in una volta sola una soluzione comprendente 23..grammi di cloruro,stannoso e 20-cc .di^acido cloridrico concentrato in una soluzione com-.prendente 10 grammi di 3-etil-5-(4-metossifenil)-4-_(4-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazolo e--50.cc di acido cloridrico.concentrato . Si agita energicamente per 2 ore.? Si filtra e si.lava con acido cloridrico N. Si versa i3^precipitato _ottenuto in una...soluzione .acquosa .di . soda 5N? Si_agita per._2_pre...Si_ottengono cristalli_ bianchi che vengono filtrati, lavati ed essiccati a 110?0 a pressione ridotta?! Si_pttengono in questo fnodo 12,5! grammi di cristalli cbe.vengono sciolti in toluolq boliente.1Si filtra,il materiale insolubile . e s.i gkiaccia il filtrato per 16_ore?'.Si filtra alla pompa, si__essicca e si ottengono 3,8 grammi di.cri-.. stalli fondenti a .216?C.;_

_ Esempio 1.6_

5-(4-metossifenil)-4-f enil-4H-1,2,4-triazol-3-acetato etilico.._ _ __ _ ;_ _ _ Si sciolgono 10 grammi di.4-metossi-N-fe-, .... nil-benzol-carboidrazonammide (Synthesis, 360-1979) e_ 6,2 co di..trietilammina in 50.c.c.di ..tetraidrofurano. Si raffredda a 0?C 5?C e^si aggiunge a goccia a goceia una soluzione di .5,76 cc di..cloroformilacetato. etilico in 20 cc di tetraidrofurano.?Si filtra per allontanare il cloridrato trietilamminico.:..Si.evapora il tetra!drofurano a.40?C a pressione ridotta. Si riprende il residuo in 50 cc di toluolo, si porta all'ebollizione per alcuni minuti e si lascia per 16 ore a 0?C 5?C. Si filtra e si ottengono 9,2 grammi di prodotto desiderato che fonde a 130-131?C. ...

Esempio 17

i ^Acido 5-(4-metossifenil)-4-f enil-4H-1,.2,4-triazolo-3-acetico. _ _

_ Si agitano sotto argo a 60?C per mezz'ora . 4 grammi di 5-(4-metossifenil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazolo-3-acetato etilico, 10 cc di soda 2N e 20 cc di etanolo.?Si evapora l'alcool a 40?C a pressione ridotta e si aggiungono alla soluzione acquosa 9,9 cc di acido cloridrico 2N.? Si porta per 16 ore a 0,+5?C.? Si filtra, si impasta diverse volte con acqua ghiacciata per eliminare i cloruri e si essicca a tempera-. ~ . . . .. . .. < tura ambiente sotto vuoto di 0,5-1 min di mercurio.1 u < Si ottengono 3,6 grammi di prodotto.' _ - Q ? Analisi: C^H^N^O^; peso molecolare 309,31.*- O? a Calcolato: 62,37; 5^24; 12,84 _ _ <

-trovato: 62,7 5,2 13,1 _ _ -Esempio 18

4,5-bis(4-metossif enil)-4H-1 ,2,4-triazolo-3-ac-etat?o etilico.?

A) Si riscalda al riflusso una soluzione comprendente 20 grammi-di 4-metossi-N-(4-metossif enil?)-benzol-carbotioammide (Beilstein B-494) in 120 cc di etanolo. Si aggiungono 20 cc di idrato di idrazina.? Si ottiene una soluzione omogenea e si sviluppa rapidamente idrogeno solforato. Una volta terminato lo sviluppo, si cessa di riscaldare, si aggiunge acqua, : si filtrale si scaccia 1*etanolo. Si estrae la gomma insolubile.formata con cloruro .raetilenico, si lavano gLi .estratti.con acqua, .si essicca e si scacciano_.i solventi sotto.pressione!_.ridotta riscaldando ad almeno .30-35?Q._ ...._ _ .. _ _ B) Si pone il prodotto ottenuto,in A.in.. 350 .cc .di.tetraidrofurano, si aggiungono 13,7 cc di .tri etilammina.'Si.aggiungono. 9,9 ce di cloroformil-..acetato etilico.in.20_cc di tetraidrofurano secco.1. .Si agita per 1 ora e mezza.a 21?C, .si filtra,.si la-._va il materiale insolubile con tetraidrofurano e si. __porta a_secchezza sotto pressione ridotta riscaldan-...do .a 30-35.?C.!Si.scioglie la gomma residuale in 200. ...cc,di toluolo, si porta per .20 minuti al riflusso e . .rsi._scaccia il__solvente.a pressione ridotta. Si .rac- ._ ...colgono_25,636 grammi .di prodotto.'Si tritura que- . lato prodotto con.etere, si g iaccia per 1 ora, si . filtra alla pompa, si.lavano .i-.cristalli con pochis-..simo etere, si.essicca.'Si raccolgono 20,285 .grammi .di jrodotto che.fonde a 144-145?C.:. . . . .

1 _ C).Si scioglie il prodotto ottenuto in B.. in 250 cc di acetato etilico, si tratta con carbone ..attivo al riflusso,.si concentra fino a 50.cc a pres-._sione atmosferica.'Si ghiaccia, si filtra alla pompa. :.e_si lavano.!..cristalli.ottenuti con acetato etilico Si.essicca?a?1000C .sotto..pressione.ridotta e si raccolgono 16,28.grammi _di._prodotto desiderato -che fonde.a..15.6?C.!_

_ Esempio..19-3-(..1-metiletil)-4,5-bis(4-metossifenil)-4H-1,2,4-triazolo

Si.intro ducono.in.20.minut i.una .soluzione comprendente..4,4.cc.di..tricloruro .di fosforo e 50 cc di o-diclorobenzolo..anidro..in una soluzione com- . prendente. 31?6 grammi di p-anisidina e...1.00.cc.di o- . diclorobenzolo...Si.riscalda il miscuglio di reazione .a 110?C per.3.0 minutiv Si..lascia ritornare a circa .50?C..e si aggiungono .10.grammi,di 2-(:1-osso-2-metilpropil)-idrazide di acido (4-metossi)-benzoico Si porta ..al riflusso durante 3 ore.'.Si..raffredda la sol?uzione di reazione intorno.a 60?C ..e.si versa,su un miscugLio.?di .g iaccio_e_di acido cloridrico 2N.:Si . agita per mezz'ora e si filtra. Si riestrae il filtrato con etere e si filtra.:Si porta la soluzione limpida ottenuta a pH ?5 mediante aggiunta di soda concentrata.' Si agita per 30 minuti, si filtra alla pompa il precipitato ottenuto, si lava con acqua e si essicca. Si ottengono 13?8 grammi di un prodotto che viene ricristallizzato in acetato etilico.'Si otten-I

gono in questo modo 8 grammi del prodotto desiderato.

Punto di fusione 162?C._ _ , _ _ Preparazione di 2-Cl-osso-2-metilpropil)-idrazide . ;di acido 4-metossibenzoico.:_ _ .. _ _ -_ Si introduce,una soluzione comprendente. .. _ 14,2 cc di cloruro isobutinilico e 20 ce di tetraidrofurano in una soluzione comprendente 20 grammi di. idrazide di acido 4-metossibenzoico, 200 cc di te- ... _ traidrofurano e 33,5 cc_di trietilammina.'Si agita ...la sospensione ottenuta per.3 ore alla temperatura . . ambiente, si aggiungono 100 cc.di acqua e si -estrae con .cloruro,metilenico.'Si scacciano i solventi a _ pressione ridotta. Dopo ricristallizzazione in et?- -_ nolo si ottengono.15,7 grammi di prodotto desidera--_ to..che fonde a.162?C.?_ 1_

Esempio .20 _

3-etil-4-(4-clorof enil)-5-(4-metossif enil)-4H-1,2,4- -triazolo._ -_

_ _ Operando come in precedenza a partire da ? .

p-anisidina e._2-(1?ossopropil)idrazide dell?acido _ .4?clorobenzoico, si ottiene,il prodotto desiderato _ che fonde a 162?0? . _

Preparazione della 2-04-ossopropil)idrazide di acido 4-clorobenzoico. ~ -- - - - - - ? Si aggiunge, mantenendo la temperatura al disotto di 50?C, 4,78 cc di cloruro propionilico ad una soluzione^comprendent e__8,525_grammi di idrazide dell 'acido 4-clojx)benzpico e_25_cc_di_piridina.anidra.L_Si agita la soluzionedi reazione.per 15 ore_a .. temperatura ambiente.'Si aggiunge ghiaccio, si agita per 15 minuti per distruggere 1*eccesso,di cloruro dell *acido e poi si aggiungono a poco a.poco 125._cc di acqua distillata. Avviene precipitazione. Si agita per 30 minuti a 0,+5?C, si filtra, si lava il precipitato con acqua e si essicca a pressione ridotta(?^? a 90?C. Si raccolgono 9,21 grammi di prodotto che fonde a 201?G.;Si ricristallizza il prodotto ottenu-r to in etanolo e si raccolgono 6,77 grammi di 2-(1- ; ossopropil)idrazide dell?acido 4-clorobenzoico che, fonde a 206?C.

Esempio 21 _

_;3-(34-metilendio ssi-fenil)-5-etil-4- (4-metossifen?L) ;4H-1,2,4-triazolo _ ..

Operando come in precedenza a partire da anisidina e 2-(1-ossopropil)-idrazide dell'acido 3,4-metilendiossi-benzoico, si ottiene il prodotto desiderato che viene ricristallizzato in alcool assoluto. Punto di fusione 197?C.

Preparazione della 2-(1-ossopropil)idrazide di acido 3 f4-metilendiossi-benzoico. .

?_ Si agita per 30 minuti a..circa.70?C una so.luzione comprendente 23.grammi di idrazide delibaci-.do 3,4-metilendiossi-benzoico (J.?Org.?.Chem._20, 1955 -85 5), 60 cc di anidride.propionica e.50.cc di jpiri- _ .dina.'Si versa la soluzione ottenuta su ghiaccio, si (

..filtra alla pompa, si lava il precipitato con acqua _e si.essicca a9O.?0.sotto pressione ridotta.?Si rac- .. . colgono 30,7.grammi di prodotto,che fonde a 138?C, che viene ricristallizzato in acetato etilico.per ..ottenere 24,1 grammi..di..prodotto desiderato che.fon-. _ de a 158?C*\_ _ _

... . . Esempio. 22..__ _ _ :_ : _ .

3,4-dif enil-5-raetil-4H-1,2,4-triazoloV_ _?_ _ Operando come.in.precedenza a partire.da_ .10 grammi di 2-(l-ossoetil)-idrazide dell*acido ben-_ .z.oico,.31.,35_.grammi:di_anilina e..8,5 grammi.di tri-._ . .cloruro di.fosforo,.,si ottengono 9,47.grammi_del pr?-_ .dotto,desiderato,che.fonde, a.1.63?C. _ _ ?... _ _ Esempio .23 _ _ _ _

_ N,N-dimetil-4-.(4-fenil-4H-1 ,2,.4-triazol-3-il)-ben-_ zenammina.?_ _ _ .. _ __

' _ Operando come indicato in precedenza a :partire da 4 grammi di 4-(dimetilammino)-N-fenilb enzol-carboidrazonammide (Ber 96.2996 (1963) e 130 cc .di.formiato etilico,.si ottengono 755 mg di prodotto.desiderato che fonde a 226?C. . .. . ..

?_ _ Esempio?24._ _

_N,N-dim eti1-4-/.5-etil-4- (4-nitrofenil)-4.H-triazolo-_.3-il?Z-benzenammina.? _ ._ _ :_

.?_ ._ Stadio._A:...4?dimetilammino-N-(.4-nitrofenil)-.benzol-carbotiaramide.'_ _ . . .;_ L_ Si riscaldano,al riflusso per.2 ore.55,6 ..grammi.di.cloruro dell!!acido._4-dimetilaimnino-benzoico ottenuto,per azione di.cloruro tionilico su acido _dimetilsminino?benzoico in seno a tetraloruro di carbonio,.4,3 ^grammi.di_para-nitroanilina e 210.cc di.. piridina?'.Si raffredda il miscuglio di reazione a ,Q?Q?e.si.introducono 100 grammi,di pentasolfuro di fosforo.,Si porta al riflusso per 2 ore, si lascia .ritornare a circa 40?C.e si versa su un miscuglio di ..acido cloridrico e_ghiaccio?'Si.agita,a temperatura i

ambiente per 1 ora, si filtra alla pompa, si.lava .con acqua.e_si.essiccano i cristalli formati?'Si ottengono 187,3.grammi di prodotto che viene versato ..in una soluzione di soda N.'Si agita per 1 ora e si .filtra. Si lavano i.cristalli ottenuti con acqua e si essiccano?'Si ottengono in questo modo 84 grammi di prodotto che fonde a 210?C.! ..._ _ _

_ Stadio B: 4-dimetilammino-N*-(4-nitrofenil)-benzol-carboidrazonaramide.1 . .. ..... .

i._ Si porta al riflusso una sospensione cornprendente 30 grammi di prodotto preparato,nello stadio A e 180 cc_di etanolo.".Si.aggiungono,30 .cc .di idrato di idrazina.?Si mantiene il.riflusso.per .15 minuti si aggiungono.180_cc di acqua.distillaia. Si .. raffredda a 10?C. Si filtra.alla pompa, si .lava con acqua e si essiccano i cristalli formati.'Si otten- -. , gono in questo .modo,19 grammi di prodotto che fonde _ a 174?C _ _ __

_ _ Stadio C:.N,N-dimetil-4.-/ 5-etil-4-(4-nitrofenil)-4H-triazo 1-3-i?7benzenammina.1_ _

,. _ Si.versano.5,8.cc.di cloruro propionilico -in una soluzione comprendente 19 .grammi di prodotto -preparato nello stadio B, 200.cc.di tetraidrofurano -anidro,e .17,6.cc..di.trietilammina. Si filtra il pre- . -? cipitato otterrato,...si.lava con jfcetraidrofurano e-sievaporano i solventi.del.filtrato .a pressione ridot--ta.' Si.scioglie .il residuo ottenuto .in toluolo-.-Si-?- -scalda al riflusso .il miscugLio di-reazione per mezz'o* ra.:Si elimina l'acqua e il .solvente.?Si sciogLie-a -caldo .l'olio ottenuto in acetato.etilico.1Si -ottiene -mediante raffreddamento 3,25 grammi di prodotto che fonde a 183-184?G.?Si cromatografano le acque madri su silice, si eluisce con.un miscugLio di cloruro metilenico e metanolo (95-5)-e si recuperano 7,7-gram? mi di prodotto.._ __ _? _ __Esempio 25

4,4 *-/ 3-et?1-4H-1,2,4-triazol-4.,5-diil/-N,Nr??*,N tetrametil-b is-benzenamminav

Si idrogena un miscugLiq comprendente_7,3 grammi di N,N-dimetil-4-/ 5-etil-4-(4-nitrofenil )-_ 4H-1f2,4-triazol?-3~il77-benzenammina, 300 cc di me-??- ccL ^ .deide forn ica, 1,4 ..grammi di.ossido di platino.'Si filtra una volta,terminata la reazione, si lava con cloruro metilenico, si evapo- -rano i solventi sotto pressione ridotta...Si .ottengono 8 grammi di un olio che viene purificato mediante cromatografia su silice eluendo con il miscuglio-di cloruro metilenico-metanolo (95.-5.)...Si ottengono 6,7 grammi d? un olio che cristallina lentamente in acetato etilico.1Punto di fusione..17.80C e ?????6?0.' Si

Esempio 26.

4,4^- (3-etil-4H-1,2,4-triazol-4, 5-diil)-bis-f enoloV Si agita per 1 ora al riflusso una soluzione comprendente 6 grammi di3?4-bis(4-metossifenil)-5-etil-4H-1,2,4-triaz?lo e 25 cc di una soluzione di acido bromidrico a 48^ .?Si distilla l?acido bromidrico sotto vuoto, si svioglie il residuo cristallino in 30 cc di acqua riscaldando e si aggiunge ammoniaca fino a pH alcalino. Si ottiene il prodotto desiderato che viene ricristallizzato in dimetilformammide. Si *

ghiaccia per 1 ora, si filtra alla pompa, si .lava..._ con un miscuglio di_dimetil-formammide e acqua (3-4) e si essiccano i cristalli ottenuti.'Si ottengo-, no in questo modo 4,395 grammi di prodotto desiderato che fonde a 317-3l8?C.i_ _ _ _ _ Esempio 27 _ _

4-(3-etil-4-f enil-4H-1,2,4-triazol-5-il) -fenolo.' _ Si riscalda per 1 ora.al.riflusso.una so-. luzione comprendente 3,86._grammi di.3-etil-5-(4-_ metossifenil)-4-f enil-4H-1,2,4-triazolo e 20.cc_di lina soluzione di acido bromidrico ?1-'48fo. Si.scac-_ eia 1*acido bromidrico sotto,pressione ridotta,_si_ agitano ^ cristalli ottenuti.con 20_cc di.acqua, si ^aggiunge ammoniacafino..ad.otteniment o_di.un pH al-.-. calino.'Si lascia per una nottata sotto,..agitazione Si filtra alla pompa, si.lava con..acqua .e si.essicca a 90?C sotto pressione._ridotta.LSi raccolgono .3,65_ grammi di prodotto,che viene.ricristallizzato.in metanolo. .Si ghiaccia,.si.filtra alla pompa, si.lavano i cristalli mediante,.impasto nel."metanolo e .si essicca a 90?C sotto pressione ridotta..Si ottengono 3,245 grammi di piedotto desiderato che fonde a 275?C.

Esempio 28.

N,N-dimetil-4-^_ 5-etil-4-(4-metossif enil)-4H-1 ,2,4-triazol-3- ilZ?enzenammina

i

_Si porta al riflusso una.sospensione _c.om-. prendente 8,5_ grammi di 4-dimetilammino-4.'-metocsi-_benzolo-carbotio_ammi.de_e__50_cc..di .etanolo.'_Si introducono .9 cc_di _idrato_di idrazina.'.Si mantiene.il... riflusso per me.zz*.ora pirca, si aggiunge acqua ghiac ciata e si estrae_con cloruro inetilenico.1Si scaccia il.solvente a pressione.-.ridotta_e_si^ottengono

10^grammi di.residuo_che viene,ripreso_con .140.cc di tetraidrofurano.'_Si aggiungono.17 cc _di .trietilammi-*^ na.e.si introducono entro...10 minutigli,5 cc di ci?- ^ ruro propionilico.'Si agita il miscuglio di reazio- - < _ne per mezz'ora,.si filtra,alla pompa il precipita- *5 - o to e si_lava con tetraidrofurano Si scaccia il sol-'- ao _vente. dal filtrato sotto pressione ridotta. Si ot- ^ <L!_O tiene_un. olio che viene posto in soluzione in 200 cc? di.toluolo e si porta al riflusso per 2.ore..Si scac-i ieia il solvente sotto pressione ridotta e si ripren-

i

lde.il residuo in un miscuglio di 100 cc di acido cloridrico e 200 cc di acqua.1Si estrae la fase acquo-.sa con etere e si filtra.1Si porta,il filtrato a pH

6 mediante aggiunta di soda concentrata, poi si e-.strae con cloruro metilenico.1Si ottengono in questo -modo .7,1 grammi di una gomma che viene cromatografa-;ta su silice eluendo con il miscuglio di cloruro metrienico e metanolo (95-5).'Si ottengono in questo

J modo 2,4.grammi di prodotto desiderato che viene ri-jcristallizzato in un miscuglio di toluolo-etere (1-.. 1). Punto di fusione 148?C._

_ 'Preparazione della _4-dimetilamraina-N-(4?-metossife- ; _ nil)-berzol-carbotiammide. _

_ _ Si introducono 13,6 grammi di p-anisidina in una soluzione comprendente 22,2_grammi..di_cloruro di acido 4rdimetilamminobenzolico in 84 cc.di pi-Lridina anidra. Si porta .al.riflusso la soluzione ottenuta durante 1 ora. Si raffredda intorno a 30?C, si aggiungono 33 grammi di pentasolfuro di fosforo . ;e si porta al riflusso durante 2 ore. Si versa il miscuglio di.reazione su un miscuglio di acido dori- . idrico concentrato e acqua ghiacciata. Si agita per t 1 ora, si filtra alla pompa, si lava.il precipitato: con acido cloridrico.0,1N, e si agita per 1 ora il.j .. jprecipitato_..ottenuto con.300 _cc di soda N..Si filtra .alla pompa, si lava con acqua e si essiccano i cri- ? i istalli ottenuti .. Si ottengono 13?5 grammi di prodot-;to desiderato che fonde a 192?C.?

Esempio 29

3-etil-5-(3,4-dimetossifenil)-4-(4-metossifenil)-4H-L1,2,4-triazolo.

i . Operando come in precedenza a partire da 129?29.grammi di p-anisidina, 382 cc di tricloruro di fosforo e 10 grammi di 2-(1-ossopropil)-idrazide dell'acido _3,4-dimetossib enzpieo, si ottengono 15,11 grammi di prodotto desiderato sotto forma grezza che viene ricristallizzato in acetato etilico. Punto_di fusione 14-8?0

di .2-(.1-_ossopropi1)-idrazide dell'acido 3,4-dimetpssibenzpicp ._

Si risealdano a 65?G cirea per 30_minuti 16,2 grammi_di idra?ide_deli acido 3L4_-dimetqssiben-J..ZPico_(Am._ So_c. 1970,.J 9P1.) e 40 ce di anidride prop ioniea._ Si scaccia 1*eccesso di anidride.spirto pres sione..rido.tta._e_si.ve_rsa la__spluzionejli reazione_ iln _una .soluzione._comprendente_200 cc di cloruro mei ; _|_tile.nico.e 50 cc di acetato etilico. Si_distillano_ :

J

!550 cc di solvente_a pressione ordinaria. Si ghiaceia, si.filtra._alla_ppmp.s_e_sigiavano.i_cristalli. _ot_te.nuti_con_acetato etilico e si essiccano?_Si ot-_tengo.noz20,2..grammi_di_pr?dot_to._fpndente a_1420C, _ Esempio_3Q_ ?

_Composizioni .farmaceuti.che

Sono,state .preparaie compresse risppnden-_t.i_alla..fonnula seguente:.

J_Prodotto dell'esempio._1 - .50 mg .Eccipient.e quanto_.basta per..una..compres-.

sa terminata a 350 mg (particolari dell'eccipiente: lattosio, talco, amido, stearato di magnesio).

Esempio _3l-Compo sizioni..farmaceutiche.._

t . . .. Sono.state preparate compresse rispondenti alla formula seguente:

Prodotto dell'esempio 25 .._ 50?mg .eccipiente quanto_basta per.una compressa terminata a 350 mg (part icolari dell'eccipiente: lattosio, talco, amido,? stearato di magnesio)* ! Studio dell'attivit? analgesica del prodotto dell'esempio 1,

La prova impiegata ? ispirata alla tecnica jdi Singmund e altri (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.,' 1957, 95.? 729) utilizzando fenilbenzochinone per via' intraperitoneale per provocare nel topo movimenti ripetuti di stiramento e di torsione che vengono prevenuti o eliminati mediante gli analgesici. ! j Questa sindrome pu? essere considerata come l'esteriorizzazione di un dolore addominale diffuso. Si utilizza una soluzione di fenil-benzochinone a 0,02$ in acqua contenente 4$ di etanolo, iniettata in un volume di 0,25 mi per topo.

I prodotti studiati vengono somministrati per via orale mezz'ora prima dell'iniezione di fenilbenzo chinoneT i topi_essendq_.a.digiuno da 6 ore.

Gli stiramenti vengono osservati e contea? !giati per ciascun__topo_, durante.un periodo di osserivazione di 15 minuti a cominciare da 5 minuti dopo

:1.'.iniezione._di_.fenil-benzpchinone..

_I__ri.sultati_sono esposti mediante la DAI ioss.ia_la .dose_che__permette_d.i_ott_enere..una_diminuzio-_ne__del_50$ del__numero di stiramenti_rispetto__.agli__a?_. Jnima~li_testimoni..

_ La_D Q.? rovata.era di 7 mg/Kg.;

.Studio,dellattivit?, analgesica .dei prodotti degli esempi 25.e,28._ _ __

Questa prova ?_._basata jsul1.'.oservazione._di_ .iKoster_.e altri..(Fed...Proc...1959, 1_8, 412) secondo cui_ ! illiniezione__intraperitoneale__di_ac.ida_._ae.etico_provo-i._ J.ca..nel__topo_.moviment.i...ripetuti__di..stirament_o_e_di_tor-I

4sione_.che possono essere^c.onsiderati__come_manif_esta?_ izioni._di._un .dolore,addominale^diffuso,_dato_ che.ven-_ ^gono...attenuati dagli analgesici...

L'acido acetico viene iniettato.nella dose... _di ..1.00_mg/Kg,.ossia ...1.ml.di una..soluzione acquosa . . . ?all'_1$.per_.100..grammi di.peso corporeo, in .topi fem- . mina.del.peso di2.0-22.grammi,,a digiuno da_7 .ore._

ili prodotto..viene..somministrato,.per.via.orale, 30 minuti_prima-deli' iniezione,dell.'acido..acetico,..a.grup- _. i

pi di 10 animali, ciascuna prova comportando un grup

RIVENDICAZIONI

1. Composti di fonnula (I)_:

N- N

JL (I)

-

I

in cui , R2 , R^ e R^, che possono essere identici ? differenti, in una qualsiasi posizione sui nuclei benzolici, rappresentano un atomo di idrogeno, un radicale ossidrilico, un radicale alchilico avente da la 4 atomi di carbonio, un radicale Oalc^ dove alc1 ?rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 a-

??t-om-i di carbonio, un -radicale NHd0,-NHalc^<?, d?ove- al?cd0 rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 _ atomi di carbonio^, 31? radicale N-alc-, , dove alc^ e ale'3 ,_che possono essere identici o__differenti, rappresentano un radicale alehi1ico avente _da l a _4_ atomi _di_carbonio, un atomo di alogeno, un radioale_CF3 9 un radicale NO2> dove R1 ,_R2..e/o R^ ed

4 R^ formano insieme un radicale metilendiossilicp, R -rappresenta un atomo di idrogeno, un radicale ale, dove ale,, rappresenta un radicale alchilico avente da ' ? " 4--. . .. . ? ' ?

1 a 4 atomi di carbonio,_un radicale -CH^O^H oppure CHgCO^alc^, dove alc^ rappresentajun radicale

' alchilico avente _da_1__a_4 atomi.di.carbonio,_nonch? i loro sali di addizione con acidi. -1_ 2. Comporti secondo la rivendicazione 1, [rispondenti_alla formula _

N? N.

_(If)

*2

in cui R^, R2, R^ e R^ sono .definiti come nella rivendicazione 1?_R*?rappresenta un radicale alc^, dove alc^ rappresenta un radicale alchilico avente da 1 . a 4 atomi di carbonio, un radicale -CH2C02H oppure -CH2C02alc5 dove ale^ rappresenta un radicale,aleRilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, nonch? i loro sali di addizione con acidi.

3^_Composti secondo la rivendicazione 2, che rispondono alla formula _ _

N- N

in cui R'^, R'g,...?*3 ed R*^ , che possono essere identici o differenti, in una.qualsiasi posizione sui nu-.

! elei benzolici, rappresentano ! valori indicati nella .rivendicazione_1_per R.j,_R2,_R^ .ed R^.non potendo .. tuttavia R1, R2? ed R^.rappresentare insieme un

I

.atomo .di idrogeno, R* ? definito^,come.nella rivendi-__ ! I cazione _2,..nonch?,i loro sali di addizione,con acidi,.

1 j_ _ 4..:Composti di formula_(I)._come..definito_ 1. | ? ..nelle rivendicazioni.1, 2 o 3, in cui R.o 1! rappre-... , i sentano un radicale alchilico avente da 2 a 4 atomi _di carbonio, un radicale -CH2C02H oppure -CH2C02alc^f ;dove alc^ possieda da 1 a 4 atomi di.carb?nio, non- ; .che i loro sali di addizione con acidi. . _ _ . . . . 5. Composti di formula (I) secondo quanto ...definito nelle rivendicazioni 1, 2 o 3, in cui R o. ,Rf rappresentano un radicale etilico, nonch? i loro sali_di__a_ddiziqne.con_acidi.;_ _

_ 6.'Composti di formula_(II,.,secondo quanto. definiio__in_una_qualsiasi._d_ell_e__rivendicasioni.1-5, in cui R.| oppure R*^_rappresentano,.un atomo di.idrogeno,nqnch? i_lp.ro_ sali_di_addizione...con.acidi._

i: Composti_di_fo.rmila (I) _secondo__quanto definitp in una_qualsiasi delle.rivendicazioni.J.-6? in _cui H2 oppure R*2 rappresentano..un.radicale O.alc secondo ..quanto definito...nella..rivendicazione _1,?in _ una qualsiasi posizione sul nucleo benzolico, nonch? i_loro_sali.di.addizione _con_acidi..!_

8_._Composti di formula (I)., secondo quanto def inito.nella rivendicazione.7,.in .cui R2 oppure -? R.'.p rappresentano.un radicale metossilico in posizione n.e_.4,.._nonch? _i_loro_sali_di_addizione con .acidi..

_ 9..Composti.di formula.(I), secondo quanto. definitp.in_una..qxalsiasi .delle,rivendicazioni .1-8,. in .cui R^?oppure R'^ rappresentano un atomo di idrogeno. ed R^.oppure R'^ rappresentano un radicale metossilico, un atomo di Gioito, un radicale CP^, un radicale metilico o un radicale N02, in qualsiasi posizione sul nucleo benzolico, nonch? i loro sali di addizione con acidi.:_ _ _ __

_ 10,.Composti di formula (I) secondo quanto definito in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, .

|in cui R-j oppure Rl^.rappresentano un radicale,metos? !silico in posizione 4 edR^ oppureR'^ che possono_ essere in una qualsiasi posizione, rappresentano un radicale jnetpssilico, un _atomo_di cloro,_un .radicar_ .le_CP^f un_radipale..metilico p un radicale NOg,._noneh? i loro sali di addizione con acidi.'

11 Composti di formula (I)_ayenti la denominazione seguente:.

.- 314?bis(4-metossifenil)-5-etilT4.Hr1,2,4-triazolo,_ ? 4,4!-(3-etil-4H-1,2,4-triazol-4 ,5-diil)-N,?,?'.,??.-1_ tetrametil-bis-benzenammina, _

;-_N,N^dimetil-AT^-S-etilrA-iArinetpssifenilX^ HrJ.?2,4: ....triazol-3.-il7--benzenaminina,_

i

Inonch? i loro sali di_,addizione__con acidi.'_

12. Procedimento._per..la,preparazione dei_ jcomposti ,di formula (I) secondo^quanto .definito in luna _qualsiasi__delierivendicazioni.1-11, nonche dei . loro,sali ,_caratterizzatp__dal__fatto_.di.sottoporre.?un pomposto di formula,(II).:_

HN? NH

- (il):

;_in..cui R^,...R^ ed R sono definiti come nella rivendi- , cazione 1, all'azione di un composto di formula (III)

(ni) in~cui--R3-, R^ sono definiti come nella rivendicazi?-|ne 1, in presenza_di un agente disidratante, per ottenere_il.comp osto di formula_(I)__corrispqndente:

(I)

_che_ylene .sottoposto, se si desidera, all*azione di un acido per formare il suo sale.

_ 13. Composti rispondenti alla formula (II), in quanto prodotti,intermedi necessari per_lfattuazione del procedimento della rivendicazione 12, secondo quanto Ldefinito nella rivendicazione 12,..aventi..le seguenti denominazioni: .2-.(1-ossopropil)idrazide dell'acido 4-jnet.ossibenzoico, 2-(1-ossobutil)idrazide dell'acido:

4-^metossibenzoico,.2?(1-ossopentil)idrazide dell'aci-> ^do 4-idrossibenzoico, .2-(_1-osso-2-metilpropil)_idra-L Lzide dell'acido 4-metossibenzoico, 2-(1-ossopropil)-; idrazide dell'acido 4-clorobenzoico,_2-(1-ossopropil)-.idrazide dell?acido 3,4-metilen-diossibenzoico,\2- J (1-ossopropil) idrazide dell'acido 3,4-dimetossibenzoico. _ 14.'Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto di.sottoporre un composto di formula (IV):

m

(IV)

lin cui R2?_.R^-.ed_R^ .sono..definiti come-nella ri-1-vendicazi_one__1_,___all!azione__di_idrazina,_per .ottenere_ .un.cpmposto_di._f_ormula__(Vi?

N? NK

ra (V)

che_viene._s.ot_toposto...a:_sia_all?'azione di un.acido-o_ di__un_.der?Yato_.funzionale di_.acido XCOgH,.in cui X rap? present.a_.un._atomo_.di ..idrogeno o un radicale .alchilico -avente da 1 a 4 atomi di..carbonio,-per.ottenere il composto .di.formula (VI):

? NH-C-2

(VI).

R-j R3

_ che__viene_ciclizzato mediante riscaldamento, per otte? .nere,_il_composto.di formula_(1.):.

N- N

X . (V-

corrispondente ad un composto di formula I in cui R^, ?2? R3 ? R^ sono definiti come nella rivendicazione \e R rappresenta un atomo di idrogeno 0 un radicale alc^ secondo quanto definito nella rivendicazione 1, com]postp_di _forraula_(I^).ohe.viene .sottoposto, se si desidera, all'azione di un acido_per formare un suo sale, ?sia all'azione di un composto di formula (VII):

_Hal-C-G?^-CO ale ^ _ (VII)

]in cui Hai .rappresenta un atomo di alogeno e alc^ ? Jdefinito come nella rivendicazione 1, jper ottenere il composto di formula (Ig)s

N- N CXB)

H2 C02 al

R- - U- 5

1 f

:corrispondente adun composto di_fo.rmula (I), in cui \n t.Rg? ed R^-Sono;definiti-nella rivendicazione , il, ed_R rappresenta un.radicale -CHoC02-alc^,.in cui ?alcs_e.-definito -come,nella rivendicazione .1, composta idi formula (?^) che viene sottoposto, se si desidera, i

.all'azione di un acido per formare un.suo sale,,o.che Iviene sottoposto, se si desidera, all'azione..di un vagente di idrolisi acida per ottenere,il composto di |formula (?c):

-N

E2 CO2H

(IQ)

^.corrispondente ad un composto di formula I, in cui

Claims (1)

1. ?^R^^R^, R^ ed R^ pono definiti come nella rivendicazione 1 ed R rappresenta un radicale^-CI^CO^H^, composto di formula (Ig) che viene sottoposto, se si desidera, all'azione di un acido_per formare^un suo_ sale.1

   _ 1j>y 4-dimetilammino-4*-metossi-tioberimanilide , nonch? prodotti delle formule V e VI secondo quanto definito nella rivendicazione_14, in quanto_ prodotti intermedi necessari per 1*attuazione del_ procedimento secondo la rivendicazione 14 _ _ _ J16.rComposti di formula (I) secondo quanto definito in una qualsiasi delle rivendicazioni_1-10, nonch? i loro sali di addizione_.con acidi farmaceu-, ticamente accettabili, in quanto _farmaci.'_

   !_ 17.1 Composti definiti nella rivendicazione '11 e loro sali di addizione con acidi farmaceutica-__ mente accettabili, in quanto farmaci.5

   ;_ 18.'Composizione farmaceutiche. comprenden-_ ti come principio attivo,almeno un farmaco secondo _ _ .quanto definito nelle rivendicazioni.,16 o .17 _