IT8148175A1 - Composizione con proprieta' immunomodulatrici a base di derivati o-sostituiti di 3(+)-cianidanolo - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

'La presente invenzione ha per oggetto l?uti^iz zazione di derivati O-sostituiti di 5(+)-cianidanolo in'quanto composti presentanti propri-et? immunomodulatri ci>nonch? eomposizioni farmaceutiche a ta. le scopo.

E'1 stato trovato che derivati O-sostituiti di 5(+)-cianidanolo, specialmente i derivati 3-0-sostituiti di (+)-cianidanolo, corrispondenti alla formula I

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e l-oro sali di addizione, in cui R rappresenta un' radicale idroearburieo eventualmente sostituito, un radicale aci-lico di un acido organico carbossilico contenente almeno 2 atomi di carbonio, di un acido carbonico, di un acido organico solfonico , oppure -un radicale di un acido inorganico contenente alme "no un atomo di ossigeno, presentano propriet? immunomodulatriei il cui interesse ? evidente per il trattamento di malattie che implicano una alterazione della risposta immunitaria dell'organismo, quali tutte le affezioni virali recidivanti o prolungate: come per esempio 11erpete recidivante, o per il trat baiaento delle malattie nel corso delle quali una sti molazione delle difese dell11organismo permette di ot_ tenere una guarigione od un miglioramento dello sta? to dei pazienti, ed in particolare le affezioni vira li batteriche o parassitarlet le affezioni cancerose e l'insieme delle malattie autoimnmni, come ad esempio la poliartrite reumatoide.

Cos? ad esempio 1'interesse di questi composti ? evidente per il trattamento di differenti tumori maligni. Trattasi di sostanze aventi contemporaneamente un?attivit? antitumorale elevata ed effetti se. condari ridotti. L'ingrediente attivo di questi nuovi prodotti ? un biocatalizzatore ohe non appartiene al gruppo dei derivati antitumorali di tipo convenzio, naie. In effetti? sebbene queste sostanze abbiano una attivit? citotossica diretta sulle cellule turno rali, esse hanno anche propriet? d? immunomodulazio ne rivelate in vivo? non solo in modelli neoplastici, ma anche grazie agli studi immunologici correnti.

Cos?, tutto il valore di questi composti nella lotta contro il cancro $i basa sulla loro tossicit? seletti, va per le cellule cancerose rispetto a cellule noma li, e sulla loro capacit? ad aumentare il potenziale di difesa dell'organismo.

Per esempio, questa sostanze sono state sofcto^ poste con successi ai sa^gi dello Fati. Cancer Institute U.S.A., Trattasi di'un programma di screening molto completo? utilizzante il sistema leucemico P588 nel topo'. I^trattamenti ,(acuti o cronici) con questi composti esercitano un effetto diretto citotossico su tali cellula leucemiche.

Per completare questa serie di saggi, due tumori ascitici , il sarcoma 180 nel topo e 1*epatoma AH13 nei ratti, sono stati anche usati come modelli per mettere in evidenza gli effetti antitumorali direte ti di questi composti. Una dose di 250 mg/kg di medicamento durante 5 giorni per i topi ed i ratti ? sufficiente ad ottenere un significativo prolunga mento dell? durata di vita, in confronto a quella di popolazioni di controllo, ed una dose di 500 mg/kg assicura perfino ima sopravvivenza di pi? di 50 gior ni ad 80% degli animali.

Questi composti antitumorali hanno parimenti ima attivit? immunomodulatrice, saggiata in numerosi modelli neoplastici.

Cos? la leucemia L1210 Ha secondo tre modi di esperienza in topi permette di rivelare queste prje ziose propriet? di immunomodulazione, cos? ad esem pio topi isogeni CD2F1 vengono trattati nel giorno 0 con IO7' cellule irradiate L121Q Ha ed inoculati nel 14-esimo giorno con quantit? variabili di cellule vi'venti aventi la medesima leucemia isogena? L'effetto di questi composti viene messo in evidenza dall'accrescimento della durata di vita e dal tasso pi? elevato di sopravvissuti a 50 giorni.

Inoltre* topi CD2F1 vengono inoculati con 10^ cellule L1210 Ha ed iniettati il giorno dopo con 10^ cellule tumorali irradiate. I detti composti vengono somministrati ai topi prima e dopo l'inoculazione. L'effetto di queste sostanze ? molto positivo aumen tando la durata di vita ed il tasso dei sopraw issu ti a 60 giorni. Inoltre, effetti complementari con animali preliminarmente immunodepressi mediante dosi di 150 mg/kg di ciclofosfammide,permettono di confermare l?effetto osservato dopo trattamento con ta li composti, dimostrando che la reattivit? dell'ani_ male rimaneva intatta. Infine, topi CD2F1 trapianta^ ti con IO5 cellule L1210 Ha, poi trattati il giorno dopo con adriamieina, forniscono le medesime conclusioni sull'azione benefica dei detti composti.

I detti composti hanno un'anione benefica non solo su tumori ascitici o su leucemia, ma anche su un tumore solido, il carcinoma di Lewis Lung (5LL) nel topo. Ora questo modello neoplastico viene con siderato secondo E.Q.R.T.C. come quello che riprodu ce meglio i tumori umani. Queste sostanze mostrano risultati positivi in maniera significativa nel cor so di tre serie di studi. Tali composti vengono som ministrati per 10 giorni a topi C57B1/6 infettati con il tumore isogeno 3LL. Essi vengono anche somministra ti dopo un trattamento con metile CCNU in ragione di 10 mg/kg su animali con tumore. Essi agiscono anche limitando lo sviluppo di metastasi quando il tumore primario era stato asportato chirurgicamente.

X detti composti hanno certamente un'attivit? immunostimolatrice * Cos? essi hanno dimostrato, du rante il saggio in vivo, il loro potenziale farma- ? ceutico ohe ? di natura tale da decrescere la capacit? citotossica di macrofagi purificati rispetto a cella le cancerose. Ora, questi macrofagi, di cui questi prodotti hanno aumentato sensibilmente le capacit?, vengono considerati come aventi un ruolo importante sia per la resistenza antitumorale sia per il control lo della reattivit? immunologica.

Infine, i detti composti hanno stabilito defi nativamente il loro potenziale terapeutico mostran.? do in maniera -indubitabile il loro effetto positivo per la produzione di anticorpi in condizioni non ne? plastiche, ci? che dimostra che l?effetto di questi prodotti ? dovuto in effetti alla reattivit? dello ospite.

Nel caso di iniezione nel topo CD2P1 con 10? eritrociti di pecora (SEBO) o con 0*5 raiprogrammi di pneumococchi polisaccaridici s.UI, il numero di splenociti capaci di produrre antieorpi specifici ? aumentato in:maniera decisiva come pu? venire messo in evidenza dal saggio della placca emolitica su gel secondo ?Terne e Nordin. Gli anticorpi vengono misurati tramite i picchi di risposte, con iniezio. ni uniche e, oppure ripetute di questi prodotti.

I composti della formula I o loro sali di addizione vengono descritti nella domanda di Brevetto Europeo n.78810024.6 e nelle domande corrispondenti in altri Paesi che si basano sulla priorit? svizzera del 25 novembre 1977? Secondo tali domande di brevet to essi posseggono una attivit? farmacologica nella prevenzione della necrosi ep?tica^ed inibiscono ino], tre la lipoperossidazione. Essi possono anche agire sulla fibrillazione del collageno oppure inibire tan to la degradazione del collageno quanto la attivit? di enzimi lisosomici pur aumentando la stabilit? della membrana dei lisosomi.

Nei composti della formula I il radicale R pu? avere i significati seguenti;

un radicale idrocarburico eventualmente sostituito ? per esempio un radicale idrocarburico alifatico, cicloalifatico , cicloalifatico-alifatico, aromatico, aromatico-alifatico , eterociclico oppure eterociclicoalifatico. Questi radicali possono portare sostituen ti e contengono 1 fino a 24 atomi di carbonio.

Un radicale acilico di un acido carbossilico ? in particolare il radicale di mi acido alifatico, cicloalifatico , cicloaliafatico-alifatico, aromatico, aromatico-alifatico , eterociclico oppure eterociclicoalifatico, eventualmente sostituito e contenente 2 fino a 24 atomi di carbonio.

Un radicale di un acido carbonico ? .per esempio un radicale di acido carbonico esterificato od ammidato.

Un radicale di un acido organico solfonico ? in particolare il radicale di un acido solfonico alifatico, aromatico od aromatico-alifatico, eventual mente sostituito e contenente 1 fino a 12 atomi di carbonio.

Un radicale di un acido inorganico ? specialmen te il radicale di un acido avente a guisa di atomo centrale un atomo di uno dei gruppi III? IV, V o VI della tavola periodica di Mendelejeif, e specialmente dei periodi 1 e 2. A guisa di atomi cen tr&li occorre nominare per esempio lo zolfo, il fosforo, il boro e l?azoto.

Un radicale idrocarburico alifatico ? anzitutto un radicale idrocarburico saturo, come un radicale alchilico, oppure insaturo come un radicale alcheni lico od alchinilico. .Essi possono essere lineari oppure ramificati. Tali radicali possono eventualmente essere monosostituiti, bisostituiti oppure polisostitui ti mediante gruppi funzionali.

Un radicale idrocarburico cicloalifatico oppure cicloalifatico-alifatico eventualmente sostituito ? per esempio un gruppo cicloalchiiico oppure cicloalchenilico monociclico, biciclico oppure policiclico, od un gruppo cicloalchil- oppure cicloalchenilalchilico inferiore oppure alchenilico inferiore, in cui un radicale cicloalchiiico include per esempio fino a 12, ad esod io 3 fino ad 8 e di preferenza 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, mentre un radicale cicloalchenilico presenta per esempio fino a 12, ad esempio 3 fino ad 8 e di preferenza 5 OPPU v re 6 atomi di carbonio nucleari,nonch? uno a due doppi legami, mentre la parte alifatica di un radicale cicloalifatico-alifatico pu? per esempio comprenda re fino a ?, di preferenza fino a 4 atomi di carb? nio. I radicali cicloalifatici oppure cicloalifaticoalifatici di cui sopra possono essere, ss lo si des,i Aera, monosostituiti, bisostituiti oppure polisosti tuiti.

Un radicale idrocarburico aromatico eventualmente sostituito ? per esempio un radicale idrocar burico aromatico monociclico, biciclico oppure policiclico, in particolare un radicale fenilico, nonch? un radicale nafbilico,che pu? eventualmente essere monosostituito, bisostituito oppure polisostituito? Un radicale idrocarburico aromatico-alifatico eventualmente sostituito ? per esempio un radicale idrocarburico alifatico eventualmente sostituito, presentante fino a tre radicali idrocarburici aromatici, monociclici , biciclici oppure policiclici eventualmente sostituiti, ed esso rappresenta anzitutto un radicale fenil-inf?alchilico nonch? un radicale fenil-inf.alchenilico od un radicale fenilinf.alchinilico , tali radicali potendo comprendere per esempio 1 fino a 5 gruppi fenilici e potendo eventualmente essere monosostituiti, bisostituiti oppure polisostituiti nella parte aromatica e, oppure alifatica.

Un radicale eterociclico ? in particolare un radicale monociclico nonch? un radicale biciclico oppure policiclico, di preferenza un radicale aza-, tia-, ossa-, tiaza-, ossaza- oppure diaza-ciclicos saturo od insaturo, per esempio di natura aromatica, avente di preferenza 2 fino a 7 atomi di carbonio e che pu? eventualmente essere mohosostituito, bisesti tuito oppure polisostituito.

La parte alifatica in un radicale eterociclicoalifatico pu? ad esempio avere il significato dato per i radicali alifatici, radicali cicloalifatieoalifatici oppure aromatico-alifatici corrispondenti.

I radicali acilici E di un acido carbossilico alifatico sono anzitutto radicali di acidi alcancarbos, silici, specialmente di acidi inf.alcancarbossil?ci, nonch? di acidi alchencarbossilici, specialmente di acidi infcalchen^carbossilici, com$ pure di acidi inf.alcan-dicarbossilici o di acidi inf.alchendicarbossilici.

I radicali acilici 3 di un acido carbossilico cicloalifatico , cicloalifatico-alifatico, aromatico, aromatico-alifatico , eterociclico od eterociclicoalifatico hanno nel ciclo e, oppure nel redicale alifatico il significato dato in precedenza per i radicali cicloalifatici, aromatici od eterociclici o per i radicali alifatici corrispondenti?

Essi portare sostituenti* I radicali aciclici H di un acido carbonico esterificato od aoiidato sono anzitutto i radicali di esteri alifatici, aromatici od aralifatici.di acido carbonico, come un gruppo xnf.alcossi-carbonilico, arilossi-carbonilico oppure aril-inf.alcossi-carbonilico, oppure di un acido carbammico? di preferenza mono- oppure bisostituito tramite radicali alifatici, aromatici od aralifatici.

I gruppi funzionali che compaiono come sosti tuenti complementari di uno dei radicali nominati in precedenza sono per esempio gruppi ossidrilici o mereaptanici liberi, eterificati od esterificati, come gruppi inf.alcossi, inf.alchenilossi, inf.-alchilmercaptanici oppure gruppi fenil-mercaptanici eventualmente sostituiti, oppure gruppi fenil-inf.-alchilmercaptanici, gruppi inf.alcossi-carbonilossi, oppure gruppi inf.alcanoilossi, come pure atomi di alogeno nonch? gruppi nitro, gruppi amminogehi eventualmente sostituiti, gruppi acilioi come gruppi inf.alcanoilici, oppure gruppi carbossi eveatual mente modificati funzionalmente4quali gruppi inf.-alcossi-carbonilici , gruppi carbammoilici eventualmente ?J-sostituiti, oppure gruppi nitrilici. I radicali aromatici od eterociclici possono portare come sostituenti anche radicali alchillici, di preferenza inf.alchilici.

Con gruppi ossidriiici eterificati si debbono intendere anzitutto gruppi inf.alcossi,nonch? grup pi inf?alcossi sostituiti, come gruppi alogenoinf.alcossi, parimenti gruppi inf.alchenilossi, gruppi inf.alchilen-rdiossi, gruppi cieloalcossi, gruppi fenilossi? gruppi fenil-inf^alcossi oppure gruppi inf.alcossi sostituiti tramite gruppi mohoaza-, monoossa- oppure monotia-cielici monociclici di natura aromatica, come gruppi piridil-inf.aloossi, gruppi furil-inf.alcosei oppure gruppi tienil-inf.-alcossi.

Come gruppi mercaptanici eterificati, occorre citare grippi inf?alchil-mercaptanici, gruppi fenilmercaptanici oppure gruppi fenil-inf.alchilmercaptanici.

1 gruppi ossidriiici esterificati sono anzitut to atomi di alogeno nonch? gruppi inf.alcanoilossi.

I gruppi sminogeno sostituito sono gruppi amminogeno monosostituito oppure bv-sostituito nei quali i sostituenti rappresentanto anzitutto radi cali ?drocarburici alifatici, ciclpalifatici, cicloalifatico-alifatici, aromatici oppure aralifatici monovalenti oppure bivalenti che spno eventualmente sostituiti, nonch? gruppi acilici. Sali gruppi ans?inogeni sono in particolare gruppi inf.alchilamrainogeni oppure gruppi di inf.alchilaminogegi , oppure gruppi inf.alchilenanm?nogeni , eventualmente interrotti tra mite etero-atomi come atomi di ossigenos atomi di zolfo oppure, se del caso.,? tramite atomi di azoto eventualmente sostituiti,per eseaqpio tramite gruppi inf.alchilici, nonch? gruppi acilamjninogeni,in parti colare gruppi inf.alcaaoil-amminogeni.

In quanto precede come pure in quanto segue, le denominazioni generali posono avere il seguente significato:

Un radicale alchilico ? di preferenza un radicale inf.alcolico, per esempio un radicale metile, etile, n-propile, iso-propile,n-butila, iso-butile, sec.butile oppure terzrbutile,ma anche un radicale pendile, iso-pentile,n-esile, iso-esile, n-eptile, ottile, nonile,decile, undecile, dodecile, tricosile , tetracosile e loro isomeri,mentre un radicale alciienilico,preferibilmente un radicale inf.alche nilico,pu? essere per esempio un gruppo vinile, ad lile , n-propenile, iso-propenile, 2-?oppure 3-metallile oppure 3-butenile ed un radicale alchini lico pu? essere per esempio un radicale propargile oppure 2-butirrile.

? radicali idrocarburici alifatici sostituiti comprendono di preferenza gruppi os^idrilici, gruppi inf.alcossi oppure atomi di alogeno e sono ansitut to radicali idrossi- oppure inf,alcossi-inf.alcossi, nei quali i gruppi ossidrilici od i gruppi inf.alcos si sono separati di preferenza tramite 2 atomi di carbonio almeno dall?atomo di ossigeno che porta un radicale alifatico inferiore sostituito in questa maniera, come radicali 2-idroesi-etile, 2-idrossipropile , 3-idrosei-propile, 2,3-diidrossi-propile, 2-metossi-etile , 2-etossi-etile, 2-metossi-propile, 3-metossi-propile oppure 3-etossi-propile nonch? radicali idrossi?)metifici.

Un radicale cicloal?hilico ? per esempio un radicale ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile oppure cicloeptile nonch? un gruppo ada mantilico, ed un gruppo cicloalchenilico per esempio un gruppo 2- oppure 3-ciclopentenile, 1-,

2- oppure 3-cicloesenile oppure 3-eiclo-eptenile, nonch? un gruppo 2-ciclopropenile, Un radicale cicloalchil-inf.alchilico oppure cicloalchil-?nf alchenilico ? per esempio Un radicale ciclopropil-, cicl?pentils , cicloesil- oppure cicloeptil-metile, -1,1- oppure -1,2-etile, -1,1-,-1,2- oppure -1,3-propile, -vinile oppure -allile, mentre un radicale cicloalchenil-inf.alchilico oppure cicloalchenilinf.alchenilico rappresenta per esempio un radica.

le 1-, 2- oppure 3-cielopentenil-, 1-, 2- oppure 3-cicloesil- oppure 1-, 2~ oppure 3-cicloeptenilmetile, -1,1-, oppure -1,2-etile, -1,1-, -1,2-oppure -1,5-propile, -vinile oppure -allile.

Un radicale naftilico ? un radicale 1- oppure 2-naftile mentre un radicale bifenililico ? per esempio un radicale 4?bifenilile.

Un radicale fenil-inf-alchilico oppure fenilinf .alchenilico ? anzitutto un radicale benzilico nonch? un radicale 1- oppure 2-fenil-etile, 1-, 2-oppure 3-fenilpropile, difenilmetile, tritile, 1-oppure 2-naftilmetile, stirile oppure cinnamile. Un radicale fenil-inf.alchilico sostituito ? anzitutto un radicale benzilico che pu??essere monosostituito, bisostituito oppure polisostituito nel nucleo fenilico e, nel caso di una sostituzio_ ne multipla, possono essere presenti sostituenti differenti. I sostituenti sono in particolare ato mi di alogeno oppure gruppi inf.alchilici, nonch? gruppi inf.alcossi oppure gruppi trifluorometilici, mentre i radicali benzilici nel nucleo sostituito contengono un sostituente preferibilmente in posi, zione para.

I radicali eterociclici sono per esempio radj. cali mono-aza-, mono-tia- oppure mono-ossaciclici monociclici di natura aromatica, come radicali piridilici, per esempio radicali 2-piridile. 3-piridile oppure 4-piridile, radicali tienilici, per esempio radicali 2-tienilici oppure radicali furilici, per esempio radicali 2-furilici, oppure radicali monoazaciclici V Riciclici di natura aromatica, come radicali cbinolinilici, per esempio radicali 2-chinolinilici oppure radicali 4-chinolinilici, oppure radicali isochinoliniliei, per esempio radica li 1-iBOchinolinilici, oppure radicali tiazaoppure ossa-aza-ciclici monociclici di natura aro. matica come pure radicali diazacielici di natura aro matica, come radicali ossazolile, isossazolile, tiazolile oppure isotiazolile, nonch? radicali p?rimidinilici. Badiceli eterociclici alifetici sono radicali inf-alchilici oppure inf.alchenilici che comprendono radicali eterociclici* in particolare quelli indicati in precedenza.

I radicali acilici di acidi alcan-carbossili ci sono in particolare quelli di acido propionico, butirrico, isobutirrico, vsierico e gli omologhi superiori fino a stearici,quelli di acidi alcandicarbossilici presentano per esempio 2 fino a 10, di preferenza 3 fino a 6 atomi di carbonio, oppure di acidi alchen-dicarbossilici presentanti per esem pio 4 fino a 7 atomi ?i carbonio, ad esempio quelli degli acidi 2-metil-succinico, giutarico} 3-metilglutarico, 5-etil-glutarico9 adipico,pimelico, suberico, azelaico oppure sebacico, di preferenza degli acidi maionici e Buccinici; come radicali acili ci di acidi alifatici insaturi occorre nominare quel li di acidiacrilici, propi?lici, metacrilici, crotonici oppure oleici, anzitutto di acido maleico o di acido fumarico.

I radicali acilici degliacidi carbossilici sono anzitutto quelli degli acidi cicloesan-carbossilici e benzoici che possono essere sostituiti per esempio tramite un gruppo inf.alchilico? come metile,, tramite un gruppo alcossi come metossi od etossi, oppure tramite un gruppo carbossi; fra essi e opportuno nominare quelli di acido ftalico, isoftalico, tereftalico, cinnamico oppure toluico nonch? di acido naftoico-1 oppure -2 oppure di aci do 1,2-cieloesan-dicarbossilico.

I radicali acilici degli acidi eterociclici sono per esempio quelli di acido furoico, tenoico, nicotinico, iso-nicotinico oppure pic?linico.

Un gruppo inf.alcossi-carbonilico ? per esempio un gruppo metossi-carbonilieo, etoSsi-carbonilico n-propilossi-carbonilico , iso-propilossi-carbonilico, terz.butilossi-carbonilico oppure ters.pentiloseicarbonilico.

I gruppi carbammoil?ei eventualmente N-sostituiti sono per eseapio gruppi ??-inf.alehil- oppure ?,??-di-inf.alehil-carbammoilici > come grappi N-metil-, N-etil-, Hf?T-dimetil- oppure N,?-dietilcarbammoilici, gruppi H-aril-,?,?-diaril- oppure H-arii-H-alchilcarbaamoilici , come N-fenil-1li^H-difenil- oppure

U-fenil-N-metil- oppure -etilcarbammoile, sostituito o no in corrispondenza del gruppo fenilico.

Un gruppo inf.alcossi ? per esempio un gruppo metossi , etoasi, n-propilossi, iso-propilossi, n- . butilossi, iso-butilossi, sec.butilossi9 tera,butilossi,

? y.-n-pentilossi oppure terz.penti?ossi.

Un gruppo inf.alchenilossi ?'.per esempio un grup povinilossi oppure allil-ossi.

Un gruppo inf.alchilendiossi ? per?-esempio un gruppo metilendiossi oppure etilendiossi? nonch?

un gruppo isopropiliden-diossi.

Un gruppo cicloalcossi ? per esempio un grup.

po ciclopentilossi, c?cloesilossi oppure adamantilossi.

Un gruppo fenil-inf.alcossi ? per esempio un gruppo benzilossi oppure 1- oppure 2-feniletossi.

Un gruppo piridil-inf.alcossi ? per esempio il gruppo 2-, 5- oppure 4-piridil-metossi.

Un gruppo furil-inf.alcossi ? per esempio il gruppo furiuri1oss?.

Un gruppo tienil-inf.alcossi ? per esempio il gruppo 2-?tienilossi.

Un gruppo inf.alchil-mercaptanico ? per esempio il gruppo metil-mercaptanico oppure etil-mercapta nico.

Un gruppo fenil-inf.alchilmercaptanico ? per esempio il gruppo benzil-mercaptanico oppure 1- op pure 2-feniletil-mereaptanico.

Un alogeno ? per esempio bromo, iodio e specialmente cloro oppure fluoro.

Un gruppo mono- oppure di-inf.alc?iilamminogeno ? per esempio il gruppo metil-amminogeno, dimetil-amminogeno , etil-amminogeno oppure dietilamminogeno.

Un gruppo inf.alchilen-amiainpgeno eventualmen te interrotto tramite etero-atomi ? per esempio un gruppo pirrolidino,piperidino, morfolino, tramorfolino oppure 4?metil-piperazino.

Un gruppo inf.alcanoil-amminogeno ? per esempio il gruppo acetil-amminogeno oppure propionilamminogeno.

I radicali acilici di acidi minerali sono per esempio quelli di acido solfonico, soifinico, solfe nlco, fosforico, borico oppure nitrico.

I composti dell'invenzione che presentano un radicale contenente gruppi salificabili possono es. sere anche sotto forma di sali.

I sali dei composti presentanti un gruppo oar bossilico libero sono per esempio $ali metallici, in particolare sali di metalli alcalini,per esempio sali di sodio o di potassio,npnch? sali di me talli alcalino-terrosi,per esempio sali di magnesio oppure sali di calcio, come pure sali di metalli di transizione, per esempio sali di zinco, di rame,,di ferro, di argento o di mercurio, oppure sali di ammonio, per esempio quelli di ammoniaca o di basi organiche come tri-inf.alchil-ammipe,per esempio trimetri-animina oppure trietilammina, in particola re i sali non tossici, fanaaceutieamente utilizza bili , del tipo precedente.

I nuovi composti aventi gruppi;basici possono anche presentarsi sotto forma di sali di addizione con acidi, in particolare sotto forma di sali non tossici, farmaceuticamente utilizzabili,per esempio con acidi minerali come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico oppure acido fosforico, oppure con acidi carboesilici oppure solfonici organici, per esempio alifatici, cicloalifetici, cicloalifatico-alifatici , aromatici, aralifatici, eterociclici oppure eterociclico-alifatici,per esempio gli acidi acetico, propionico, suceinico, glicoli eo, lattico,malico, tartarico, citrico, ascorbico, maleico, fenil-acetico, benzoico,4-ammiricbenzoico, antranilico, ^-idrossi-benzoico , salicilico, amminosalicilico, embonico oppure nicotinico, nonch? gli acidi metansolfonico, etansolfonico? 2-idrossietansolfonico , fenilsolfon?eo, 4-metilfenilsolfonico, naftaline,olionico, solfanilico oppure cicloesilsolfammico.

I nuovi composti contenenti gruppi basici posi sono presentarsi sotto forma dei loro composti di ammonio quaternari.

Secondo l?invenzione, i composti della formula X ed i loro sali farmaceuticamente accettabili vengono impiegati a guisa di preparati famaceutic? aventi propriet? immunomodulatrici in dosi neeessa rie per provocare l'effetto desiderato in animali a sangue caldo,preparati che contengono l?ingrediente farmacologicamente attivo da solo o mescolato con un altro ingrediente attivo della medesima indicazione, insieme con almeno un materiale di supporto minerale od organico, solido oppure liquido,utilizzabile in farmacia ed opportuno perla somministrazione en tersile o parenterale. li dosaggio dell*ingrediente at_ tivo dipende dalla specie animale, dall'et? e dallo stato individuale, nonch? dal aodo di applicazione. Di preferenza questi preparanti farmaceutici si presentano ad esempio sotto forma di dosi unitarie,come confetti, compresse, capsule, supposte e fiale.

Dosi unitarie per l'applicazione perorale con tengono a guisa,di ingrediente ffarmacologicamente attivo fino a 99%, di preferenza fra 1 e 50% di un composto della formula I o di un sale farmacologica mente attivo. Per la loro preparazione, essi vengono combinati per esempio con un materiale di suppor to solido o sotto forma di p?lvere, come lattosio, destrosio , saccarosio, mannite, sorbite, cellulosa e, oppure amidi come amido di mais, amido di frumento, amido di riso oppure amido di maranta, gelatina, se lo si desidera insieme con lubrificanti, ad esempio stearato di magnesio oppure di calcio,oppure polietilenglicoli, per formare com presse o noccioli di confetti.

I noccioli di confetti vengono poi rivestiti ad esempio con una soluzione concentrata di zucche ro alla quale sono stati aggiunti per esempio gomma arabica, talco e, oppure ossido di titanio, oppure con una lacca ohe ? sciolta in un diluente od una miscela di diluenti organici, facilmente evaporabili?

Come altri dosaggi unitari sec?ndo 18invenzione si prenderanno come esempi capsule di gelatina contenenti di preferenza ingrediente attivo sotto forma di granulato, ad esempio in miscuglio con di luenti come amido di mais e, oppure agenti di lubri ficazione, ad esempio talco, stearato di magnesio e , se lo si desidera? stabilizzatori come metabisolfito di sodio (NagSg0^) oppure acido ascorbico. Ih capsule molli l'ingrediente attivo ? di preferenza sciolto o sospeso in liquidi appropriati,come un polietilenglicole liquido, eventualmente addizionato di stabilizzatore.

Come dosaggi unitari secondo l?invenzione per l'applicazione rettale entrano in considerazione an zitutto supposte che sono costituite specificamente da un miscuglio di una massa primaria da supposte con l'ingrediente attivo. Come massa primaria da supposte si possono nominare per esempio trigliceri. di naturali oppure sintetici, idrocarburi di paraffina, polietilenglicoli oppure alpoli superiori? Si possono anche nominare capsule per l'impiego rettale.

Fiale per l'applicazione parenterale, special, mente endovenosa, contengono di preferenza la sostanza attiva od un sale di sostanza attiva in soluzio, ne, preferibilmente con una concentrazione di 0,5 fino a 10%.

Le sostanze secondo la presente invenzione vengono somministrate con una dose di 1 fino a 1000 mg e prefe ribilmente 1 fino a 500 mg per unit? di dosaggio.

Per la presente invenzione si impiegheranno a gui sa di ingrediente attivo specialmente composti della formula I nella quale fi ? un radicale idrocarbur?co alifatico, cicloalifatico, eicloa^ifatico-alifat?co, aromatico, aromatico-alifatico, eterociclico oppure etrociclico-alifetico t od un radicale di un acido car bossilico alifatico, cicloalifatico, cicloalifatico*? alifatico, aromatico, aromatico-alifatico, eterocicli co oppure eterociclico-alifatico, od un radicale di un acido carbonico, esterificato pd ammidato,od un radicale di un acido solfonico alifatico, aromatico od aromatico-alifaticoA od un radicale di un acido inorganico avente come atomo centr?le un atomo di zolfo, di fosforo, di boro o di azoto, e loro sali.

Come ingrediente attivo si impiegheranno anzitutto composti della formula I nella quale R ? un radicale alchilico od alchenilico sostituito o no tramite gruppi oseidrilici, inf.alcanoilossi, inf*-alchilossi, inf.alcanoilici, nitrilici, amminiqi, mono- oppure di-ini.alchil-amminici, inf??alehilenamminici , ossa- oppure aza-inf.alchilenaEiminici, ammidici, mono- oppure di-inf.alchilammidici, oppure atomi di alogeno, un radicale cicloalifatieo .contenente 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari,non sostituito o sostituito tramite uno o pi? gruppi ossi drilici, inf.alchilossi, inf.alchilici, carbossi, osso, inf.alcanoil-amminici, mono- oppure di-inf.~ alchilamminici oppure inf.acarbalcossi, un radicale cicloalifatieo inf.alchilico, contenente 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, non sostituito oppure s<? stituito con almeno un inf.alchile, un radicale feni le oppure naftile non sostituito, mono-,di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, inf.alchilossi, carbossi, inf.carbalcossi, nitro, ammino, monooppure di-inf.alchilammino, oppure atomi di alogeno, un radicale fenile oppure naftil-inf.alchilico oppure -inf.alchenilico non sostituito oppure mono-, dioppure tri-sostituito nel nucleo aromatico tramite gruppi ossidrilici, inf.alcossi, carbossi, inf?-carbalcossi, inf.alcanoilici, nitro, ammino, monooppure di-inf.alchilammino, ammidici, mono- oppure di-inf.alchilammidici oppure atomi di alogeno, un radicale aza-, tia-, ossa-, tiaza-^ ossasa- oppure diaza-ciclico saturo oppure no, condensato oppure no con un nucleo fenilico avente 2 fino a 7 atomi di carbonio nel nucleo eterociclico, che pu? essere mono-, di- oppure poli-sostituito mediante gruppi inf-alchilici , ossidrilici, inf-alchilossi, nitro, carbossi, inf.carbalcossi oppure inf-alcanoilossi, un radicale eterociclico-inf.alchilico, il cui eterociclico ? uno di quelli sopra descritti, oppure un ra dicale di un acido alcan-carbossilico, inf.alchencarbossilieo , inf-alcan-dicarbossilico oppure inf.-alchen-dicarbossilico , inf.cicloalcan-carbossilico sostituito oppure no tramite uno o pi? gruppi os?! drilici, inf.alchilossi, carbossi, inf-carbalcossi, inf-alchilici , infialcanoilici, osso oppure atomi di alogeno, un radicale benaoilico oppure naftoilico eventualmente sostituito tramite gruppi ossidrilici, inf-alchilossi , inf-alcanoilossi, carbossi, inf.-earbalcossi , nitro, amaino oppure atomi eli alogeno, un radicale di un acido fenil- oppure naftil-inf?-alehilico non sostituito o sostituito nella parte aromatica tramite tino o pi? gruppi ossidrilici, inf-alchilossi, carbossi, inf.carbalcossi, inf?-alcanoilici, inf-alcanoilossi, nitro, am ino,monooppure di-inf.alchilamminici oppure atomi di alogeno, un radicale di un acido aza-, tia-?,??ssa~, tiaza-r, ossaza- oppure diaza-ciclico saturo o no,che pu? essere condensato con un gruppo fenilico* un radica le inf.alchilossi-carbonilico, un radicala fenilossicarbonilico , un radicale carbammoilico, eventualmen te mono- oppure b?-sostituito tramite radicali ini.-alchilico, fenilico oppure benzilico, eventualmente sostituito nel nucleo fenilico tramite uno o pi? grujr pi ossidrilici, inf.alchilossi oppure atomi di aloge no, un radicale di un acido inf.alchil-solfonico op_ pure fenil-solfonico eventualmente,sostituito tramite uno o pi? gruppi inf.alchilici, inf.alchilossi oppure atomi di alogeno, od un radicale di un acido fosforico non sostituito od esterificato tramite uno o due inf.alenili oppure tramite uno o due fenili eventualmente sostituiti, e loro sali.

Come ingrediente attivo si impiegano in parti, colare composti della formula I nella quale E ? un radicale inf.alchilico non sostituito oppure sostituito tramite uno , due o pi? gruppi ?ossidrilici, inf.alchilossi, inf.alcanoilossi, carbossi? nitriliei, inf.aleanoilici , ammino, mono- oppure :di-inf.alchilamraino, inf.alchi1en-affilino oppure ossa- oppure azaalohilantramino od atomi di cloro o di fluoro, un radicale ciclo&lifatico contenente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari,non sostituito o sostituito trami te gruppi inf.alchilici, ossidrilici, inf?alchilossi, carbossij ini,carbalcossi, smanino oppure mono- oppu re di-ini.alchiXamFiino? un radicale cicloalifaticoalchilico con 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il cui ciclo contiene 5 fino a 6 atomi.di carbonio e che pu? essere sostituito tramite almeno un alchile avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, un radicale fenilico non sostituito oppure mono-, di- oppure tri.-sostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, nitro, amminici, mono- oppure dialobliamminici con 2 fino a 4 atomi di carbonio , oppure atomi di cloro o di fluoro, un.radicale benzilico, fenii-etilico oppure fenil-propilico non sostituito oppure,mono-, di- oppure tri-sostituito nel nucleo fenilico tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi aventi 1 fino'a 4 atomi di carbonio, nitro, ammiro, mono- oppure dialchilammino,l'alchile avendo 1 fino a 4 atomi di carbonio, alchile avente 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale tetraidro-piranile, piridile, chinolinile oppure pirimidile eventualmente sostituito tramite uno o pi? gruppi nitro, sminino oppure ossidrilici, un radicale di un acido alcan-carbossili. co contenente 9 fino a.18 atomi di carbonio, non sostituito o sostituito tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, carbalcossi aventi 1 fino a 5 atomi di carbonio, alchilici aventi 1 fino a 5 atomi di carbonio, ammiraci, mono- oppure di&lchilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro,un radicale di acido cicloalcan-carbossilico avente 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, Sostitu? to p no tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, inf.carbalcossi, amminici, mono- oppure di<-alcbilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di acido cicloalcan-alchilico, la catena alifat?ca aven_ do 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il ciclo 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, un radicale benzoilico non sostituito oppure mono-,di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilossi aventi 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitro, amminici, mono- oppure dialchilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido fenil-alcanoilico, la cui catena alifatica contiene 1 fino a 4 atomi di carbonio e di cui il fenile pu? essere sostituito come indica to per il gruppo.benzoilico, un radicale di un acido nicotinico oppure iso-nicotinico, un radicale di un acido alchiloasi-rcarbonilico avente 1 fino a 4 atomi di carbonio nel gruppo alchilico, un radicale carbammoilico eventualmente sono- oppure di-sostituito tra mite gruppi alchilici con 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure gruppi fenilici non sostituiti o sostituiti tramite gruppi ossidrilici,metossi, etoesi op. pure atomi di cloro o di fluoro, od un radicale di un acido fosforico non sostituito oppure mono- oppure di-m etilato, etilato oppure fenileto, e loro sali.

La presente invenzione riguarda come ingredien te attivo particolarmente composti della formula I nella quale R ? un radicale inf.alchilico non sosti tuito oppure sostituito tramite uno o due gruppi os. sidrilici, alchilossi aventi 1 fino a 4 atomi di car bonio, carbossi, alcanoilossi presentanti 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminici, mono- dial?chilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitri? lici, un radicale cicloalifatico contenente 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari,non sostituito o sostituito tramite uno o due gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbos si, alcanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminici oppure di-inf.alcjtilamminici, un radicale cicloalcan-alchilico la cui parte alchilica comprende 1 fino a 4-atomi di carbonio ed il cui cj? ci? contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio, un radica le fenilico non sostituito oppure mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, metossi, etossi, propossi, animinici oppure nitro, un radicale benzilico, fenil-etilico oppure .fenil-propilico non sostituito oppure mono- oppure di-sostituito sul nucleo fenilico tramite uno o due gruppi ossidrilici, metossi, etossi, propossi, carbosei, carbal cossi contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio, nitro, amminici, mono- oppure dialcbilamminici contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale tetraidro-piranilico, un ra dicale piridilico non sostituito o sostituito tramite un gruppo nitro, animino oppure ossidrile, un radi cale di acido alcan-carbossilico contenente 3 fino a 18 atomi di carbonio,non sostituito o sostituito tra mite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 6 atomi di carbonio, alcanoilici contenenti 1 fino a 5 atomi di carbonio, amminici, mono- oppure dialchilamminici contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio,?oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di acido cieloalcan-carbossi lico contenente 5 fino a 6 atomi di.carbonio nucleari,non sostituito o sostituito tramite uno, due oppure tre gruppi OEsidrilici, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio, amminici? mono- oppure di-inf.alchilaraminici contenenti

1 fino a 4 atomi di carbonio., oppure atomi di cloro 0 di fluoro, un radicale di un acido cieloalcanalchilico la cui catena alchilica contiene 2 fino a 4 atomi di carbonio e la cui,parte ciclo;*? alcanica contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio nu-, r,

oleari, un radicale benzoilieo non sostituito oppu re mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici , alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, aloanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitro, amia,inici, monooppure di-inf.alchil-amminici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido fenil-alcanoilico la cui catena alifatica comprende 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il cui fenile ? insostituito oppure sostitu? to tramite uno o due gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminici, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, aloanoilossi contenenti 1 fino a 4 ato H? ni carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido nicotinico oppure isonicoti nico, un radicale alchilossi-carbonilico avente 1 fiono a 4 atomi di carbonio, un radicale carbammoi, lico eventualmente mono-sostituito tramite gruppi alchllici contenenti 1 fino a 4 ?tomi di carbonio oppure fenile , od un radicale di un acido fosforico non sostituito o di un acido dimetil-, dietil-, monoidrossifenil-fosforico .

La presente invenzione riguarda come ingredieja te attivo principalmente composti della formula I nella quale S ? un radicale inf.alchilico insostitui to oppure sostituito tramite un gruppo ossidrilico, alchilossi avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, ammi nico oppure nitrilico, un radicale cicloalcanalchilico la cui parte alchilica comprende 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il cui ciclo comprende 5 fino a 6 atomi di carbonio, un radicale benzilico, feniletilico oppure fenil-propilico non sostituito, un radicale tetraidro-piranilico, un radicale di acido alcan-carbossilico contenente 3 fino a 16 atomi di carbonio, non sostituito o sostituito tramite un gruppo ossidrilico oppure carbossi, un radicale di acido cicloalean-earbossilico contenente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, non sostituito o sostituito tramite miradicale benzoilico non sostituito oppure mono-,di- oppure tri-sostituito tramite gruj> pi ossidrilici, carbossi? carbalcossi contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio? alcanoilossi contenenti 1 fino a 4*atomi di carbonio,oppure atomi di cloro o di fluoro?un radicale di un acido fenil-alcanoilico la cui catena alifatica comprende 1 fino a 4-atomi di carbonio ed il cui fenile ? insostituito? un radi cale di un acido nicotinico oppure isonicotinico,un radicale alchilossi-carbonilico av?pte 1 fino a 4-atomi di carbonio, un radicale Garbammoilico monosostituito tramite gruppi alchilici contenenti 1 fino a 4-atomi di carbonio oppure fenile, od un radicale di un acido fosforico insostituito o di un acido diaetil-, dietil- oppure monoidrossifenilfosforico.

Come ingrediente attivo si noteranno in primo luogo composti della formula I nella quale R ? un radicale di acido alean-carbossilico contenente 3 fino a 18 atomi di carbonio, insostituito o sostitu? to tramite un gruppo ossidrilico oppure carbossi, un radicale di acido cieloalcan-carbossilico contenente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, non sostituito o sostituito tramite un gruppo carbossi,un gruppo benzoilico non sostituito oppure mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilos_ si contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, cartaicossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido fenil-aleanoilico la cui catena alifa tica comprende 1 fino a 4 atomi di carbonio ed ? insostituito nel fenile, un radicale di un acido nicotinico oppure iso-nicotinico, un radicale alohilossicarbonilico avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, un radicele carbammoilico mono-sostituito tramite gruppi alchilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile, od un radicale di un acido fosforico insostituito o di un acido dimetil-, dietil- oppure aonoidroasifenil-fosforico* ,

L'invenzione viene descritta pi? in dettaglio negli esempi non limitativi che seguono, nei quali le temperature sono indicate in gradi centigradi.

Esempio 1

Per ottenere 15-000 compresse, 3,75 kg di 3-0-palmitoil-3-(+)-*cianidanolo vengono mescolati con 0,18 kg di biossido di silicio e 0,075 kg di amido di grano. Dopo granulazione ad umido con 0,12 kg di amido di grano e 0,225 kg di gelatina, il granula to secco viene mescolato con 0,03 kg di stearato di magnesio- Poi vengono fabbricate 15-000 compresse su una macchina rotativa- Una compressa pesa 295 mg e contiene 250 mg di ingrediente attivo.

Esempio 2

Le compresse secondo l?esempio 1 vengono poi ri coperte di una soluzione a base di cloruro di metile ne, contenente 1,35 kg di polivinil-pirrolidone, 6,3 kg di metilcellulosa, 1,4 kg di colorante e 3,24 kg di gommalacca.

Esempio 3

Per ottenere confetti allo zucchero, le compres. se secondo l'esempio 1 verranno ricoperte di uno sci roppo concentrato, contenente 20,8 kg di saccarosio, 0,3 kg di gommalacca, 0,5 kg di gomma arabica e 0,08 kg di colorante- Dopo essiccamento i confetti pesano 400 mg ciascuno.

Esempio 4

Per ottenere 1000 capsule contenenti 500 mg di 3?0-benzoil-3-(+)~cianidanolo s? mescolano 500 g di 3-0"benzoil-3-(+)-cianidanolo con 8 g di steari na in polvere ed 1 g di stearato di magnesio. Il mi scuglio viene calibrato attraverso un setaccio da 1 sua di diametro di maglie e poi viene introdotto in 1000 capsule di gelatina dura, formato n-0

Viene effettuata una granulazione a base di acqua con 1 kg di 3-0-eptil-5-(+)-cianidanolo e 2 kg di mannite. Dopo essiccamento e calibratura?il granula to viene mescolato con 100 g di aroma di frutta ed introdotto in 1000 sacchetti. Ciascun sacchetto con tiene 1 g di ingrediente attivo.

Esempio 6

2 kg di 3-0-metossimetil-3-(+)-cianidanalo vengo no sciolti in 6,0 kg di propilenglicole. Questa miscela viene introdotta in una soluzione contenente 50,0 kg di saccarosio, 3?0 kg di sorbite, 0,06 kg . di bisolfito di sodio, 0,06 kg di benzoato di sodio e 75 kg di acqua distillata. Lo sciroppo cosi,ot tenuto contiene 2% di ingrediente attivo?

75 S di 3-?0-metil-3-(+)-cianidanolo, 1,6 g di fosfato bisodico e 34-*5 g di cloruro di sodio vengono sciolti in 4,9 kg di acqua bidistillata. Dio po filtrazione sterile attraverso un filtro a mem brana (diametro dei pori; 0,2 ???), la soluzione vi? ne introdotta sotto azoto in 1000 fiale sterili da 5 mi. Ciascuna fiala contiene 75 ?g di ingrediente attivo sotto forma di soluzione acquosa ad 1,5%? m EHDICA?XQBI

1. Composizioneper il trattamento di malattie di mammiferi implicanti una alterazione della risposta immunitaria dell,?organi,sano o per il trattamento di malattie di mammiferi durante 3.e quali qua stimolazione delle difese dell?organismo permette di ottenere ima guarigione od un miglioramento del lo stato di salute- la quale composizione ? cnratte, rizzata dal fatto che essa comprende un derivato 5_0-sostituito del ?-(+)-cianidanolp* corrispendqn te alla formula

HO\?s \?/ ?

^ / \ /

OR HO

e loro sali di addizione, in cui R rappresenta un radicale idrocarburico eventualmente sostituito, un radicale acilico di un acido organico carbossi lico contenente almeno 2 atomi di carbonio, d? un acido carbonico, di un acido organico soli?nico, op pure un radicale di un acido inorganico contenente almeno un atomo di ossigeno.

2. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale R nei derivati della formula I ? un radicale idrocarburico alifatico, cicloalifatico, cicloalifatico-alifatico , aromatico, aromatico-alifatico, eterociclico oppure eterociclico-alifatico, od un radicale di un acido carbossilico alifatico, cicloalifatico, cicloalifatico-alifatico, aromatico, aromatico-alifatico , eterociclico oppure eterociclicoalifatico , od un radicale di un acido carbonico, esterificato od ammidato, od un radicale di un acido solfonico alifatico, aromatico od aromatico-alifatico,. od un radicale di un acido inorganico avente come atp mo centrale un atomo di zolfo, di fosforo, di boro o di azoto.

3- Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale R nei derivati della formula I ? un radicale alchilico od alchenilico sostituito oppure no tramite gruppi ossidrilici, inf.alcanoilossi, inf.alchilossi , inf.alcanoilici, nitrilici, amminici, mono- oppure di??inf.alehilamminici, inf.alchilenimminici, ossa- oppure aza-inf.alchilen-?amminici, ammidici, mono- oppure di-inf.alchilammidici, oppure atomi di alogeno,un radicale cicloalifatico contener te 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari,insostituito o sostituito tramite uno o pi? gn??>i ossidrilici, inf.alchilossi, inf.alchilici, carb?ssi, osso, inf.-alcanoil-amminici ,mono- oppure di-inf.alchilamminici oppure inf?carbalcossi, un radicale cicloalifaticoinf.alchilico contenente 3 fino a 6 atomi,di carbonio nucleari, insostituito o sostituito tramite almeno un inf?alchile, un radicale fenilico oppure na ftilico insostituito,mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, inf.alchilossi, carb?ssi, infscarbalcossi, nitro, amminici, mono- oppure di?* inf.alchil-amminici od atomi di alogeno, un radica le fenil- oppure naftil-inf.alchilico oppure -inf alchenilico insostituito oppure mono-, di- oppure

tri-sostituito nel nucleo aromatico tramite gruppi ossidrilici, inf.alchilossi, carb?ssi, inf.carbalcossi.

inf.alcanoilici , nitro, amminici, mono- oppure diinf.alchil-asmninici, ammidici, mono- oppure diinf?alchil-ammidici od atomi di alogeno, un radi cale asa-, tia-, ossa-, tiaza-, ogsaza- oppure diazaciclico saturo oppure no, condensato oppure no con un nucleo fenilico avente 2 fino a 7 atomi di carbo nio nel nucleo eterociclico, che pu? essere mono-,dioppure poli-sostituito tramite grappi inf.alchilici, ossidrilici, inf.alchilassi, nitro, carbossi, inf?-carbalcossi od inf?alcanoilossi, un radicale eterocielico-inf.alchilico, il cui eterociclico ? uno di quelli sopra indicati, od un radicale di un acido alcan-carbossilico , inf?alchen-carbossilico, inf.-alcan-dicarbossilico oppure inf?alchen-dicarbossili co, ciclo-inf.alcan-carbossilico, sostituito o no tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, inf.alchilossi, carbossi, inf.carbalcossi, inf?alchilici, inf?-alcanoilici, osso od atomi di alogeno, un radicale benzoilico oppure naftoilicoeventualmente sostitu? to tramite gruppi ossidrilici, inf?alchi?ossi, inf.-alcanoilossi , carbossi, inf?carbalcossi,nitro, ammi nici od atomi di alogeno, un radicale di un acido fenil- oppure aaftil-inf.alchilico insostituito o sostituito nella parte aromatica tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, inf?alchi?ossi, carbossi, inf?carbalcossi, inf.alcanoilici, inf*alcanoilossi,ni tro, amminici,mono*- oppure di-ini..alchilammin?ci od atomi di alogeno, un radicale di un acido aza-, tia-, ossa-, tiaza-, ossaza-oppure diaza-ciclico sa turo o no che pu?\.essere condensato con un gruppo f?, nilico, un radicale inf.alehilossi-carbonilico, un radicale fenilossi-carbonilico, un radicale carbammoilico, eventualmente mono- oppure di-sostituito tramite radicali inf.alchilici, fenilici o benzilici eventualmente sostituiti nel nucleo fenilico tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, inf.alchilossi od ato mi di alogeno, un radicale di un acido inf.alchilsolfonico oppure fenil-solfonico eventualmente sostituito tramite uno o pi? gruppi inf.alchilici, inf alchilossi od atomi di alogeno, oppure un radicale di un acido fosforico insost?tuitip oppure esterifica to tramite uno o due inf.alchilici o tramite uno o due fenili eventualmente sostituiti.

4. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale fi nei derivati della formula I ? un radica le inf.alchilico insostituito oppure sostituito tramite uno, due o pi? gruppi ossidrilici, inf.alchilossi, inf.alcanoilossi, carbossi, nitrilici, inf.-alcanoilici, amminici,mono- oppure di-inf.alchilamminici, inf.alchilenamminici oppure ossa- od azaalchilenamminici od atomi di cloro o di fluoro? un radicale cicloalifatico contenente 5 fino a 6 atomi di C nucleari, insostituito o sostituito tramite grug> pi inf.alchilici, casidrilici, inf.alchilossi, carbos si, inf.cartaicossi, amminici oppure mono- oppure diinf.alchilamminici ,un radicale eicloalifatico-alchi lico con 1 fino a 4 atemi di carbonio ed il cui ciclo contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio e che pud esse. re sostituito tramite almeno un alchile avente 1 fino a 4 atomi di C, un radicale fenilico insostituito o mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossi drilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di C, carbossi, nitro, amminici,mon,o- oppure?di-inf.alchilamminici con 1 fino a 4 atomi d? G, od atomi d? cloro 0 di fluoro, un radicale benzilico, feniletilico o fenil-propilico insostituito o mono-,di- oppure trisostituito nel nucleo fenilico tramite gruppi ossidri lici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di C, carbossi , carbalcossi aventi 1 fino a 4 atomi di 0, nitro, amminici, mono- oppure dialchi1anusinici? l'al chilo avendo 1 fino a 4 atomi di G, alchile avente 1 fino a 4 atomi di C od atomi di cloro o di fluoro, un radicale tetraidropiranilico, pirid?lico, chino, liuilico oppure piramidilico eventualmente sostituito tramite uno o pi?.gruppi nitro, amrni.no od ossidrilici, un radicale di un acido alcancarbossilic? contenente 3 fino a 18 atomi di carbonio insostituito o sosti, tuito ti?amite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, carbalcossi aventi 1 fino a 5 atomi di carbonio, al chilici aventi 1 fino a 5 atomi di carbonio, ammini. ci, mono- oppure dialchilamminici con 1 fino a 4 ato mi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un ra dicale di acido cicloalcan-carbossilico avente 3 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, sostituito o no tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, inf?-carbalcossi, amminici, mono- oppure dialchilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro 0 di fluoro, un radicale di acido cicloalcan-alchili co, la catena alifatica avendo 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il ciclo 3 fino a 6 atomi di carbonio nu oleari, un radicale benzoilico insostituito oppure mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilij?i contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilossi aventi 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitro, amminici, monooppure dialchilamminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un.acido fenilalcanoilico la cui catena alifatica contiene 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il cui fenile pu? essei'e sostituito come indicato per il gruppo benzoilico, un radicale di i?n acido nicotinico od iso-nicotinico, un radicale di un acido al chilossi-carbonilico avente 1 fino a 4 atomi di car bonio nel gruppo alcbilico, un radicale carbammoil^ co eventualmente mono- oppure di-sostituito tramite gruppi alcbilici con 1 fino a 4 atimi di carbonio o gruppi fenilici iasostituiti o sostituiti tramite gruppi osSidriliei, metoSsi, etosai, od atomi d? cloro o di fluoro, od un radicale di un acido fosfo rico insostituito oppure mono- oppure di-metilato, etilato oppure fenilato.

5. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale R nei derivati della formula I ? un ra dicale inf.alchilico insostituito o sostituito tramite uno o due gruppi ossidriliei, alchilossi aventi 1 fino a 4 atomi di carbonio, c^rbossi, al_^ canoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, ammirilei, mono- oppure dialchil-amminici con 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitrilici, i?n radicale cicloalifatico contenente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari,insostituito o sostituito tramite uno o due gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, alcanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminici oppure di-inf?alchilaaminici , un radicale eicloalcan-alchi lico la cui parte alchilica comprende 1 fino a 4 ato, mi di carbonio ed il cui ciclo contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio, un radicale fenilico inaoatituito oppure mono-, di- oppure trisostituito tramite gruj> pi ossidrilici,metossi, etossi, propossi, amminici oppure nitro, un radicale benzilieo, fenil-etilico oppure fenil-propilico insostituito oppure monooppure di-sostituito sul nucleo fenilico tramite uno o due gruppi ossidrilici,metossi, etossi, propossi, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitro, amminici, mono- oppure dialehilamminici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un radicale tetraidropiranilico, un radicale piridilico insostitu?to o sjo stituito tramite un gruppo nitro, amainieo od ossidrilico, un radicale di acido alcan-carbossilico era. tenente 5 fino a 18 atomi di carbonio insostituito o sostituito tramite uno o pi? gruppi ossidrilici, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 6 atomi di carbonio ?;alcanoilici contenenti 1 fino a 5 atomi di carbonio , amminici, mono- oppure dialchilamminici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un radicale di?acido cicloalcancarbossilico contenente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari , insostituito o sostituito tramile uno? due o tre gruppi ossidrilici, carbossi, carbalcossi con tenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, ammanici, monooppure dialchil-amminici contenenti 1 fino a 4 atomi /

di carbonio, od atbmi di cloro o di fluoro, un radica le di un acido cicloalcan-aichilico la cua catena al chilica contiene 2 fino a 4 atomi di carbonio e la cui parte cieloalcanica contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, un radicale behs?ilico insostitui to oppure mono-, di- oppure trisostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi contenen ti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilici contenen ti 1 fino a 4 atomi di carbonio, aleanoilossi c?nte nenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, nitro, ammanici, mono- oppure di-alchilamminici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi,di cloro )di fluoro, un radicale di un acido fenil-alcanoilico la cui catena alifatica comprende 1 fino a 4 atomi,di carbo nio ed il cui fenile ?e;ins?stituito oppure sostituito tramite uno o due gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminici, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio , alcanoilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio* alcanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido nicotinico od iso-nieotinico, un radicale alchilossi-carbonilico avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, un radicale carbammoilico eventualmente mono-sostituito tramite gruppi alchi lici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio oppu re fenile, od un radicale di un acido fosforico insostituito o di un acido dimetil-, dietil-, aono-idrossifenil-fosforico .

6. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella ?uale E nei derivati della formula I ? un radicale inf,alchilico insostituito oppure sosti, tuito tramite un gruppo ossidrilico, alchilossi avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, amminico ?? pure nitrilico, un radicale cicloalean-alchilico la cui parte alchilica comprende 1 fino a 4 atomi di carbonio ed il cui ciclo contiene 5 fino a 6 atomi di carbonio, un radicale benzilico, feniletilico oppure fenil-propilico insostituito, un radicale tetraidro-piranilie?, un radicale > d? acido alean-carbossilico contenente 3 fino a le atomi di carbonio, insostituito oppure sostituito tramite un gruppo ?ossidr-ilico oppure carbossi, un radicale d? acido cioloalcaa-earbossi^ Ileo contenente 5 fino a 6 scoiai di carbonio nuclea ri} ?nsost?tuito oppure sostituito trai?!ce un radicale bensoilico insostituito oppure meio-, &ioppure tri.-eostituito tramite gruppi ossidrilici, carbossi , carbalco33i contenenti 1 ilio a 4 atomi di carbonios alcanoilossi contenenti 1 lino a 4 ato mi di carbonio5 od atomi di cloro o di iiuoro, un radicale di un acido fenilalcancilico la cui catena alifatiea comprende 1 fino a 4 atomi,di carbonio ed il cui fenile ? insostituito, un radicela di un aci do nicotinico od ?so-nicotinico, un radicale alebi loasi-carbonilico avente 1 fino a 4 aie?ii di carbonio, un.radicale e&rbammoilieo mono-sostituity tramite gruppi alehilici contenenti 1 fino a 4 --.comi di ear bonio oppure fenile, od un radicale di un acido fosforico insostituito o di un.acido dimetti-, dietiloppure monoirlross?-fenil-foaforiceK

7* Composizione secondo la rivendi.a.azione 1, nella quale E nei derivati della formule.I ? un ra dicale di acido alosn-carboseilico contenente 3 fi, no a 1? atomi di carbonio, insostituito o sostitu?, to tramite un gruppo ocsidrilico oppure carbossi, un radicale .di acido cieloalcan-carboagiiico conte r.ente 5 fino a 6 atomi di carbonio nucleari, insostituito oppure sostituito tramite un gruppo carbos, si, un gruppo benzoilico insostituito oppure mono-, di- oppure tri-sostituito tramite gruppi ossidrilici, alchilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, carbossi, carbalcossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, alcanoilossi contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio, od atomi di cloro o di fluoro, un radicale di un acido fenil-alcanoilico la cui ca tena alifatica comprende 1 fino a 4 atomi di carbonio ed ? insostituito nel fenile, un radicale di un acido nicotinico od iso-nicotinico, un radicale alchilossi-carbonilico avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, un radicale carbammoilico mono-sostituito tramite gruppi alchilici contenenti 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile, od un radicale di un acido fosforico insostituito o di un acido dimetil-, dietil- oppure monoidrossi-fenil-fosforico.

8. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale R nei derivati della formula I ? un radicale eptilico.

9. Composizione secondo la rivendicazione 1, nella quale R nei derivati della formula I ? un radicale palmitoilieo.