IT201800009045A1 - L'utilizzo del tazarotene come trattamento topico dell'onicomicosi - Google Patents

Description

L’UTILIZZO DEL TAZAROTENE COME TRATTAMENTO TOPICO

NELL’ONICOMICOSI

Introduzione

L’onicomicosi è un’infezione cronica dell’unghia sostenuta da miceti, caratterizzata da decolorazione, ispessimento e distrofia dell’unghia. Nella patogenesi sono coinvolti i dermatofiti, i lieviti come la Candida e i non dermatofiti (1)

I Dermatofiti, come il Trichophyton Rubrum e il Trichophyton Mentagrophytes , sono gli agenti più comuni dell’onicomicosi, nel 50—90% dei casi, con una prevalenza d’infezione più alta nelle unghie dei piedi rispetto alle mani (2).

La Candida e i non dermatofiti sono frequenti nei Paesi con un clima caldo e umido (3).

L’onicomicosi, non trattata, può estendersi alle altre unghie e, potenzialmente, causare ulteriori danni in pazienti a rischio.

L’invecchiamento e la circolazione periferica ridotta sono tra i maggiori fattori di rischio per l’onicomicosi; il diabete indebolisce la funzione immunitaria, favorendo lentamente la crescita, l’ispessimento e la suscettibilità alle infezioni e al danno ungueale (4-7)

Da studi recenti, è emerso che anche la psoriasi ungueale si associa all’onicomicosi, favorita da alterazioni vascolari e dall’onicodistrofia (8).

La diagnosi differenziale dellonicomicosi include leczema cronico, le infezioni batteriche, l'onicodistrofia traumatica, le pachionchie congenite, i tumori del letto ungueale, la sindrome dell’unghia gialla e lonicolisi idiopatica(9).

Il trattamento dellonicomicosi è talvolta difficile, perché i fattori predisponenti non sono influenzati dalla terapia (10,11) che consiste in antimicotici topici o sistemici (12,13).

Il trattamento locale richiede una forte aderenza da parte del. paziente, perché il periodo di trattamento è generalmente lungo; lonicomicosi, inoltre, è caratterizzata da ipercheratosi subungueale che può limitare la penetrazione del farmaco antimicotico. Conseguentemente, i trattamenti a lungo termine possono scoraggiare o indurre interruzione della terapia prima che la guarigione sia raggiunta. Una recente meta-analisi di Crawford (14) riporta un successo parziale nel trattamento con terapie topiche.

Nonostante siano disponibili molte opzioni terapeutiche, vengono richiesti nuovi farmaci con un grado di sicurezza maggiore e rapida efficacia. A tale proposito, conoscendo lefficacia del tazarotene nella psoriasi ungueale, e la ormai documentata presenza di ceppi di funghi patogeni in questi pazienti, abbiamo condotto uno studio preliminare aperto in pazienti immunocompetenti affetti da onicomicosi disto-laterale, che hanno utilizzato tazarotene gel, confermando poi anche in vitro la sua efficacia fungistatica.

La sua efficacia si deve ala proprietà immuno-modulante e all’attività antinfiammatoria, con conseguente inibizione dei processi infettivi (17).

Il tazarotene è anche utilizzato, con successo, per il trattamento dell’acne, con un’azione diretta nei confronti del Propionibacterium Acnes (17). La penetrazione epidermica del tazarotene dipende dall’abilità di ridurre lipercheratizzazione, favorendo la differenziazione dei cheratinociti, come anche documentato dalla riduzione dell’espressione dell’iperproliferazione, associata alle cheratine 6 e 16.

Queste ultime sono disregolate anche nella pachionichia congenita e nel keratoderma palmo-plantare. L’infezione fungina tra l’altro favorisce la slatentizzazione della pachionichia congenita (18-20). Alla luce dei nostri studi precedenti, sull’efficacia clinica e la semplicità dell’uso del tazarotene sulle unghie dei pazienti psoriasici (15,16) abbiamo analizzato, in uno studio preliminare aperto, la sua efficacia nell’onicolisi distale e laterale subungueale, e l’attività antifungina in vitro.

METODI

Riportiamo i risultati preliminari dello studio sull’utilizzo, in 15 pazienti affetti da onicomicosi delle unghie dei piedi, tazarotene topico allo 0,1% gel in utilizzo off-label. I pazienti arruolati, di ambedue i sessi, erano di età compresa tra 14 e 70 anni (Tav.1). I pazienti eleggibili erano affetti da onicomicosi distale e laterale subungueale, non associata ad altre patologie cutanee e sistemiche. Sono stati esclusi dallo studio pazienti immunodepressi, affetti da psoriasi, eczema e lichen planus. Ogni paziente o genitore ha firmato il consenso informato. Il farmaco è stato applicato una volta al giorno sull’unghia e nelle pieghe ungueali per 12 settimane (end-point). I pazienti sono stati visitati ogni 4 settimane. Sono state valutate l’onicolisi, la decolorazione della base ungueale, l’ipercheratosi subungueale sia all’inizio che alla fine del trattamento, assegnando il seguente punteggio semiquantitativo per onicolisi e la decolorazione: assenza (0), 0%-25% (1), 25%-50% (2), e > 50% (3, 14).

Per l’ipercheratosi subungueale, il seguente score: assente (0), 1mm (1), 2mm (2) e >3mm (3) (21).

Abbiamo valutato anche i cambiamenti dell’area della lamina ungueale interessata, confrontando il riferimento all’inizio e alla fine del trattamento.

La risposta al trattamento è stata valutata sulla base di foto digitali comparative rispetto al baseline e dopo 12 settimane (22-25). I dati sono stati analizzati con analisi di varianza e t-Test di Student per i dati costanti, mentre quelli di Mann-Whitney per i dati ordinali P-valori <0,05 considerati statisticamente significativi.

In laboratorio, sono stati utilizzati rispettivamente 0,5 e 5ml di soluzione di tazarotene. Sono stati studiate le colonie di Candida Albicans, Candida Glabrata, T. Mentagrophytes e T. Verrocosum. Sono stati incubati a 28-30° per 24 ore e 48 ore. La sensibilità al tazarotene è stata dimostrata misurando il diametro dell’alone di inibizione in piastra.

RISULTATI

L’esame colturale è stato eseguito dopo 4 settimane, durante la prima visita di follow-up, su campioni di frammenti subungueali, e ha confermato nel 40% dei pazienti la guarigione completa. Alla 12° settimana tutti i pazienti hanno raggiunto la remissione completa.

Al microscopio ed in vitro, la coltura del campione raccolto dopo 12 settimane risultava negativa per la presenza di miceti. Nella figura 1, sono riportate le immagini cliniche di 4 pazienti all’inizio e alla fine del trattamento con tazarotene. I risultati della terapia sono più che soddisfacenti e scarsi gli effetti collaterali, eccetto un lieve eritema in due pazienti; le unghie sono ricresciute sane.

I parametri dell’onicomicosi, come l’onicolisi, l’ipercheratosi subungueale e la decolorazione, sono completamente regrediti alla sospensione del trattamento in tutti i pazienti (Fig-2)

I risultati delle colture fungine dei pazienti al baseline, erano i seguenti (fig. 3): 66,7% positivi per T. Rubrum (fig. 3°); 13,3% per T. Mentagrophytes, 13,3% per E. Floccosum e 6,7% per T. Tonsurans).

Le piastre di diffusione (Fig.3B e C) documentano l’inibizione della crescita del T.Mentagrophytes, partendo con 2 mi di soluzione di Tazarotene, che diventava quasi completa con 5 ml (Fig.3B) e la riduzione della crescita della C.albicans (Fig.3C), partendo con 1 ml di soluzione. Risultati simili si osservarono nelle piastre di C.Glabrata e T.Verrucosum, con una prominenza maggiore in presenza di 4 ml e 5 ml di soluzione (non mostrata).

Descrizione delle figure

Fig. 1. Immagini cliniche dei pazienti al baseline affetti da onicomicosi e dopo 12 settimane di applicazione di tazarotene gel 0,1% per uso locale, immagini della scomprsa dell’onicomicosi.

Fig.2. Valutazione semiquantitativa degli effetti clinici del tazarotene gel 0,1% per uso locale su onicomicosi (a e b) I grafici mostrano la percentuale dell’area affetta, (* p<0.001) I plots mostrano la riduzione dell’onicolisi (c), della discolorazione del letto ungueale (d), e dell’ipercheratosi sub-ungueale(e) dopo 12 settimane di trattamento con I tazarotene.. *p<0.04

Fig. .3. (a) .Immagini della .coltura del T. nibrum dal paziente 1, (pannello a sinistra),

(b e c) pannello centrale e a destra Stain lattofenolo cotton blu .

Piastra con dimostrazione di attività fungistatica (su T. Mentagroites e C. Albicans) del tazarotene in soluzione.. A 48 ore le piastre incubate nelle colture a 28°C mostrano la zona di alone d’inibizione nell’area centrale

DISCUSSIONE

In questo studio, abbiamo documentato l'efficacia terapeutica di Tazarotene gel allo 0,1% per il trattamento topico delle onicomicosi distali e laterali subungueali.

Il T. rubrum, T. mentagrophytes, la Candida A, E. Floccosum sono gli agenti più comuni sono implicati nelle onicomicosi (12).

Questi dermatofiti sono muffe ialine, ife fungine in crescita che penetrano lo strato corneo della pelle e delle unghie. L'infezione fungina produce proteasi cheratolitiche, creando un vuoto nella parete cellulare (25). Rispetto alla cute, le unghie presentano un profilo immunologico diverso, una forte immunità innata ed un’ aumentata espressione di peptide antimicrobico (26), un livello basso di espressione di antigeni di istocompatibilità di classe la, secrezione locale di agenti immunosoppressivi, riduzione dell'attività delle cellule naturai killer (NK)(27) tutti aspetti che favoriscono l' onicomicosi.

Il trattamento topico delle infezioni ungueali è difficile per diversi fattori, tra cui la crescita lenta delle unghie, la presenza della lamina ungueale che blocca l’accesso al letto ungueale e per la difficoltà di composti con un adeguato profilo farmacologico per penetrare la lamina ungueale. Tutto ciò favorisce un’ elevata incidenza di recidiva dopo clearance da trattamento topico (28,29). Allo stato attuale, le terapie topiche di uso più frequente sono l’ amorolfina al 5%, la ciclopiroxolamina all’ 8%, il tioconazolo in soluzione al 28%, che devono essere applicati per periodi prolungati e richiedono forte aderenza da parte del paziente. L’ amorolfina al 5% in lacca è efficace in monoterapia ma se il coinvolgimento dell’unghia distale è superiore al 50% si riduce la guarigione (30). L'azione di ciclopiroxolamina si differenzia sia da altri antifungini topici che dai farmaci, che generalmente agiscono attraverso l'inibizione di ergosterolo. L'alta affinità di ciclopiroxolamina per i cationi trivalenti metallici provoca l'inibizione degli enzimi metallo-dipendenti responsabili della degradazione dei perossidi nelle cellule fungine (30). L’efficacia fungina della ciclopiroxolamina topica dell'8% in monoterapia è stata deludente e limitata ai casi 'mild’ di onicomicosi. Negli altri casi si prescrivono terapie locali e sistemiche combinate. Tuttavia gli antimicotici per via orale possono avere effetti collaterali a livello intestinale e respiratorio. Il tioconazolo è un agente imidazolico antimicotico consigliato per uso locale nelle infezioni da Candida e può essere utilizzato per il trattamento topico di paronichia. L’efinaconazolo al 10% in soluzione è un antimicotico per uso topico specificatamente sviluppato per il trattamento delle onicomicosi da dermatofitì. Sono in corso studi clinici di fase tre su eficonazolo applicato una volta al giorno per 48 settimane senza debridement ungueale (31-33).

Nel nostro studio, abbiamo ottenuto la completa guarigione dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento con il tazarotene nel 40% dei pazienti e la guarigione completa in tutti i pazienti dopo 12 settimane, con un miglioramento rapido e progressivo di tutti i parametri clinici valutati. La guarigione è stata confermata dalla negativizzazione dell’esame colturale. A volte, l'inefficacia del trattamento topico è dovuto alla forte ipercheratosi subungueale, che impedisce la penetrazione del principio attivo(34) L’ipercheratosi rappresenta una delle caratteristiche più frequenti della psoriasi ungueale e le unghie dei pazienti psoriasici sono spesso sede di infezioni fungine (35).

Nei pazienti del nostro studio il tazarotene ha ridotto drasticamente l’ipercheratosi causata dall’onicomicosi.

Gli effetti fungistatici del tazarotene in vitro è stata confermata in vivo nei pazienti grazie all’azione del tazarotene che ha proprietà immunomodulanti e normalizza la proliferazione dei cheratinociti, riducendo anche l’infiammazione.

CONCLUSIONE

I risultati preliminari hanno documentato la sicurezza e la rapida efficacia del trattamento con Tazarotene nell’onicomicosi distale e laterale subungueale, per cui può considerarsi un promettente approccio terapeutico alternativo. I pazienti trattati sono stati seguiti ogni 4 settimane. Non è stata osservata alcuna recidiva nell’arco di 6 mesi.

E’ stata documentata l’attività fungistatica del. Tazarotene nel. T.Mentagrophytes, T.Verrucosum, C.Albicans, C.Glabrata, supportando la teoria di un’azione diretta nella replicazione del fungo. L’evidente efficacia suggerisce che il Tazarotene sarebbe utile in quei pazienti con forme di onicomicosi resistenti al trattamento, o in quelli con notevole ispessimento dell’unghia, laddove l’azione terapeutica del retinoide può essere provvidenziale. Ulteriori studi saranno necessari per valutare gli effetti del Tazarotene, in un gruppo più numeroso di pazienti e con follow-up più lunghi, a confermare l’efficacia in termini di ricaduta da infezioni.

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI L’UTILIZZO DEL TAZAROTENE COME TRATTAMENTO TOPICO NELL’ONICOMICOSI 1) Tazarotene per uso nel trattamento delle infezioni ungueali sostenute da miceti 2) Tazarotene per uso di cui alla rivendicazione 1, dove l’infezione fungina è causata da gruppi di funghi dermatofiti come Trichophyton Rubrum e il Trichophyton Mentagrophytes, Tricophyton Verrucosum e non dermatofiti come Candida Albicans, Candida Glabrata 3) Tazarotene per l’uso secondo le rivendicazioni precedenti consistente in acido tazarotenico allo 0,1% 4) Tazarotene per l’uso secondo le rivendicazioni precedenti per la realizzazione di una composizione farmaceutica per uso topico