IT201600112285A1 - Sistema chimico-fisico per il trattamento degli acufeni - Google Patents

Description

SISTEMA CHIMICO-FISICO PER IL TRATTAMENTO DEGLI ACUFENI

DESCRIZIONE

Campo tecnico dell’invenzione

La presente invenzione si riferisce ad un dispositivo, ad una composizione per uso topico, in particolare in forma oleosa e ad una capsula per il trattamento degli acufeni, proponendo altresì una nuova metodologia terapeutica.

Background

Il termine acufene, o tinnite ( tinnitus ), sta a indicare la situazione in cui viene percepito un rumore in una o in entrambe le orecchie, oppure nella testa, anche se dall’esterno non proviene alcun suono. L'acufene può essere definito come una “percezione di suoni in assenza di stimolazione fisiologica del labirinto acustico deN’orecchio” ed è provocato dalla sollecitazione anormale di una qualsiasi zona della via acustica, dalla chiocciola sino alle aree cerebrali centrali situate nella corteccia.

Gli acufeni sono, quindi, del tutto diversi da altri rumori che si possono generare nei vasi sanguigni, nella tuba di Eustachio, nei muscoli o nella articolazione temporo-mandibolare e che vengono trasmessi attraverso le ossa del cranio. Questi rumori possono stimolare l'orecchio in modo naturale ed essere percepiti anche da persone diverse dal soggetto che ne soffre. Per questo motivo, tali tipi di “suoni” vengono definiti acufeni oggettivi, mentre gli acufeni veri e propri, detti soggettivi, sono udibili soltanto dalla persona che li accusa.

Gli acufeni soggettivi hanno per lo più tonalità acuta e sono spesso accompagnati da ipoacusia (perdita di udito). Con l’esame audiometrico è possibile determinare la frequenza e l’intensità di un acufene (acufenometria). È interessante notare che il volume dell’acufene, se misurato con strumenti da laboratorio, non è correlato alla gravità dell’acufene percepita dagli stessi pazienti.

L’acufene presenta caratteristiche diverse a seconda del paziente. Ad esempio, alcune persone percepiscono il disturbo uditivo soltanto immediatamente dopo l'esposizione a rumori molto forti, come ad esempio dopo un concerto. Altri soggetti, invece, dicono di sentire un rumore flebile ogni volta che prestano attenzione, ma la maggior parte di essi non può distinguere il rumore tra gli altri suoni ambientali.

L'acufene è un sintomo di una malattia che può colpire l'orecchio (causa otogena) o l'intero organismo (acufeni da causa extra-otogena).

Le numerose cause che possono provocare gli acufeni, molte delle quali sono difficilmente accertabili, rendono difficoltoso diagnosticare e curare il sintomo, alla base del quale pare comunque ormai accertato che esista una ipereccitazione neuronaie.

Sono state proposte e sono tuttora in uso moltissime alternative terapeutiche, ognuna delle quali può dare buoni risultati in singoli casi.

La terapia medica si basa suN’utilizzo di vasodilatatori, ansiolitici e antidepressivi (amitriptilina), farmaci vegetali (ad esempio estratti della ginkgobiloba) o integratori.

La terapia chirurgica si basa su interventi molto demolitivi, da riservare ai casi più gravi, che privano il paziente deN’udito dal lato dell’acufene.

La terapia fisica si basa sulTabituare il paziente ad ascoltare suoni rilassanti ( sound-therapy ) e suN'utilizzo di particolari protesi acustiche, dette mascheratori, che sono in grado, emettendo suoni adeguati, di interferire con la percezione dell’acufene.

È stata utilizzata con successo, in casi selezionati, anche la ossigeno-terapia iperbarica, che si esegue nelle camere di decompressione e che ha lo scopo di ossigenare e rivitalizzare le cellule dell’orecchio interno.

Dal punto di vista dell'alimentazione, sono generalmente sconsigliati cibi in grado di causare ipereccitazione neuronaie. Buoni effetti terapeutici appaiono legati a:

<■>diete a base di proteine eliminando i glicidi e i carboidrati (chetosi metabolica),

<■>diete che prevedono l’eliminazione di alimenti in grado di stimolare la liberazione di istamina (ad esempio salmone e tonno),

<■>diete a base di taurina e glieina (inibiscono i neuroni),

<■>diete a base di purina (verdure verdi, birra non alcolica, allopurinolo).

Tuttavia, nonostante l’acufene sia un disturbo estremamente diffuso e con un impatto sociale non trascurabile, non sono ancora stati individuati sistemi tecnici e terapie realmente efficaci e versatili, in particolare modulabili sulle esigenze dello specifico paziente.

Sommario deN’invenzione

Il problema tecnico posto e risolto dalla presente invenzione è pertanto quello di fornire un sistema terapeutico integrato, in particolare basato sull’uso di un dispositivo tecnico e di una somministrazione di sostanze, capaci di ovviare agli inconvenienti sopra menzionati con riferimento alla tecnica nota.

Tale problema viene risolto da un dispositivo secondo la rivendicazione 1, da una composizione per somministrazione orale secondo la rivendicazione 13 o 19, da una composizione per somministrazione otologica secondo la rivendicazione 22 e da un kit per uso nel trattamento dell’acufene secondo la rivendicazione 26 o 27.

Caratteristiche preferite della presente invenzione sono oggetto delle rivendicazioni dipendenti.

Nel presente contesto, per “segnale acustico” si intende una combinazione semplice o complessa di onde sonore o un suono, di qualsivoglia durata.

L’invenzione si basa su una metodica terapeutica di tipo integrato per il trattamento degli acufeni (tinniti). Tale metodica prevede la somministrazione di:

- sostanze funzionali-regolatrici selezionate, per via orale e topica;

- suoni, mediante un dispositivo tecnico dedicato;

- onde elettromagnetiche a bassa frequenza quantizzate, preferibilmente mediante il medesimo dispositivo tecnico sopra citato.

In particolare, preferibilmente detta metodica comprende una fase biochimica, che prevede la somministrazione di gocce medicamentose nell’orecchio attraverso il canale esterno e di capsule gastro-resistenti per via orale, vantaggiosamente secondo un dosaggio e posologia prestabilite per sinergizzare i vari principi attivi, questi ultimi preferibilmente di origine naturale.

Come detto sopra, la metodica comprende, inoltre, una fase analitica/erogatrice di somministrazione di suoni ed onde elettromagnetiche, preferibilmente mediante il medesimo dispositivo tecnico dedicato.

Preferibilmente, tale dispositivo comprende una “cuffia” dispenser e d una unità di controllo programmabile che consente all’operatore (otorino o audiometrista) od al paziente di personalizzare il trattamento per meglio adattarsi alle peculiarità della malattia e alle reali esigenze terapeutiche del paziente stesso.

In una sua forma di realizzazione preferita, la metodica proposta prevede quindi l’integrazione di cinque distinti interventi terapeutici (somministrazione di suoni, di onde elettromagnetiche, di una sostanza per via topica e di una sostanza per via orale).

Altri vantaggi, caratteristiche e le modalità di impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.

Descrizione breve delle figure

Verrà fatto riferimento alle figure dei disegni allegati, in cui:

<■>la Figura 1 mostra una schematica rappresentazione, parzialmente in trasparenza, di una struttura di una composizione in forma di capsula per somministrazione orale, secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione;

<■>la Figura 2 mostra una schematica rappresentazione di un dispositivo tecnico per la somministrazione di suoni ed onde elettromagnetiche secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, preferibilmente inteso per un uso in un medesimo trattamento con la capsula di Figura 1.

Descrizione dettagliata di forme di realizzazione preferite

Con riferimento inizialmente alla Figura 1, una capsula gastro-resistente secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione è complessivamente denotata con 100. La capsula 100 è configurata per una somministrazione orale.

La capsula 100 presenta una struttura a doppio involucro gastro-resistente, comprendendo in particolare un primo involucro gastro-resistente 101 ricevuto entro un secondo involucro gastro-resistente 102. Fra i due involucri 101 e 102 è inoltre interposto, in particolare immediatamente applicato sul secondo involucro 102, uno strato protettivo 103, preferibilmente di silice. Quest’ultimo è configurato per “sigillare” ulteriormente il contenuto dell’involucro interno 102, fornendo una ulteriore barriera al pH gastrico. I due involucri 101 e 102, quindi, definiscono ciascuno un rispettivo vano interno di ricevimento di un relativo principio attivo e tali vani non comunicano l’uno con l’altro.

La struttura a doppio involucro appena descritta permette di ricevere un doppio principio attivo, in particolare una prima sostanza 104 nel primo involucro 101 ed una seconda sostanza 105 nel secondo involucro 102, consentendo un rilascio selezionato di un principio/sostanza per volta. In altre parole, il primo principio attivo 104 viene rilasciato a livello di un primo tratto prossimale dell'intestino, con la dissoluzione del primo involucro 101. Il secondo principio attivo 105 viene rilasciato in un secondo tratto distale dell'intestino, con la dissoluzione dello strato protettivo 103 e del secondo involucro 102.

In altre parole, gli involucri gastro-resistenti 101 e 102 sono configurati per proteggere il relativo contenuto dalle ostili condizioni che si trovano ad affrontare nel cammino metabolico, soprattutto nel tratto fortemente acido dello stomaco. Preferibilmente, i due involucri sono entrambi del tipo gastroresistenti.

Più in particolare, gli involucri 101 e 102 sono configurati in modo da rilasciare il principio attivo 104 nella zona del tratto enterico tenue-duodeno e il principio attivo 105 nel tratto successivo (duodeno-profondo).

In base a quanto sopra esposto, sarà quindi compreso che la struttura della capsula 100 permette un rilascio selettivo ed un assorbimento completo dei singoli principi attivi, secondo la natura chimico-strutturale delle loro molecole.

Preferibilmente, il primo principio attivo 104 è in forma di estratto secco ed il secondo principio attivo 105 è in forma di una soluzione oleosa.

In particolare, nel presente esempio preferito di realizzazione, il primo principio attivo 104 è un estratto standardizzato e titolato in curcuminoidi (preferibilmente al 95%), in particolare ottenuto dai rizomi di Curcuma longa sotto forma di estratto fitosomiale per incrementarne la biodisponibilità totale.

La curcuma presenta azione rigenerante e protettiva sui neuroni e una potente attività anti-infiammatoria, in quanto riduce la sintesi degli eicosanoidi proinfiammatori, grazie all'inibizione della ciclossigenasi di tipo 2 (COX2) e della lipossigenasi (LO). La ciclossigenasi di tipo 2, enzima inducibile e non costitutivo come invece è la COX1, sintetizza prostaglandine e trombossani della serie 2, mentre la lipossigenasi sintetizza i leucotrieni della serie 4.

In base ad una variante di realizzazione preferita, insieme a detto estratto in curcum inoidi è previsto Carbonato di Litio, low-dose, per potenziare l’azione protettiva svolta sui neuroni e l’azione di stimolo delle cellule staminali locali.

In base ad una realizzazione preferita, il secondo principio attivo 105 è un estratto oleoso di Commiphora myrrha (Mirra), una gomma resina ottenuta dalla sua corteccia, dalle spiccate proprietà analgesiche grazie alla presenza di sesquiterpeni, in grado di attivare i recettori degli oppioidi (con una azione farmacologica in genere pari a 1/10 della morfina).

Le suddette sostanze naturali svolgono una attività funzionale-riequilibratrice, atta a ripristinare l’omeostasi della funzione uditiva alterata dalla presenza del disturbo tinnitico.

Secondo una forma di realizzazione la concentrazione di curcum inoidi nella composizione sarà compresa tra i 150 mg e i 450 mg, preferibilmente fra i 200 mg e i 300 mg, mentre la concentrazione di carbonato di litio sarà compresa tra 0,5 mg e i 5 mg, preferibilmente fra 1 mg e 2 mg e/o l’estratto oleoso di Commiphora myrrha (Mirra) sarà compreso tra 20 mg e 200 mg, preferibilmente fra 70 mg e 150 mg. All’olio di Mirra potrà essere aggiunto da un minimo di 2% fino ad un massimo di 10% di acido oleico come eccipiente funzionale

Preferibilmente, la posologia di somministrazione della capsula 100 è di tipo “bis-in-die” (due al giorno).

Secondo forme di realizzazione alternative le composizioni per uso orale saranno in una qualsiasi delle seguenti formulazioni: compressa, pillola, polvere, formulazioni a rilascio sostenuto, soluzione, sospensione.

Le capsule possono essere preparate ad esempio riempiendo involucri di gelatina con i composti sopra indicati. Lubrificanti e scivolanti come silica colloidale, talco, stearato di magnesio, stearato di calcio, o polietilen glicole solido possono essere aggiunti alla miscela prima dell’azione di riempimento. Un agente disintegrante o solubilizzante potrà essere aggiunto per migliorare la disponibilità del medicamento quando viene ingerita la capsula.

Inoltre, quando desiderato o necessario, possono essere anche incorporati nella composizione per uso orale veicolanti, leganti, lubrificanti agenti disintegranti, agenti coloranti. Leganti idonei includono ad esempio amido, gelatina, zuccheri naturali come glucosio o beta lattosio, come addolcenti, gomme naturali e sintetiche quali acacia, tragacanto o alginato di sodio, carbossimetil cellulosa, polietilen glicole, cere e simili. I lubrificanti utilizzati in queste forme includono oleato di sodio, stearato di sodio, stearato di magnesio, benzoato di sodio, acetato di sodio, cloruro di sodio, e simili. I disintegranti includono ad esempio amido, metilcellulosa, agar, bentonite, gomma di xantano e simili. Le compresse sono formulate, ad esempio, preparando una miscela in polvere, come granulato o semilavorato, aggiungendo un lubrificante e un disintegrante e pressandole in compresse. Una miscela in polvere si prepara miscelando il composto sminuzzato in modo adeguato, con un diluente o una base come descritto sopra e, opzionalmente, con un legante come carbossimetilcellulosa, un alginato una gelatina o polivinilpirrolidone, un ritardante per soluzioni come la paraffina, un acceleratore di riassorbimento come un sale quaternario e/o un agente di assorbimento come la bentonite, la caolina o il difosfato di calcio. La miscela in polvere può essere granulata bagnandola con un legante quale uno sciroppo, pasta di amido, mucillagine di acadia o soluzioni di materiali cellulosici o polimerici e forzandola attraverso un divisorio. Come alternativa alla granulazione, la miscela in polvere può essere fatta passare attraverso la compressa ed il risultato sono semilavorati formati in modo imperfetto rotti in granuli. I granuli possono essere lubrificati per prevenire rappiccicarsi agli stampi che formano le compresse mediante aggiunta di acido stearico, sale di stearato, o un olio minerale.

La composizione idonea alla somministrazione orale in forma di compressa o capsula potrà comprendere uno o più veicoli farmaceuticamente accettabili e/o eccipienti idonei alla preparazione di formulazioni orali. Esempi di tali veicoli includono lattosio e cellulosa. La compressa può anche o invece contenere uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, ad esempio agenti leganti, lubrificanti quali stearato di magnesio, e/o disintegranti.

Una composizione farmaceutica idonea alla somministrazione orale in forma di capsula può essere preparata utilizzando procedura di incapsulamento. Ad esempio, pellet contenenti l'ingrediente attivo, possono essere preparati utilizzando un veicolo idoneo farmaceuticamente accettabile e quindi essere immessi in una capsula di gelatina dura. Alternativamente, possono essere preparate una dispersione o una sospensione utilizzando qualsiasi veicolo idoneo farmaceuticamente accettabile, ad esempio una gomma acquosa o un olio e la dispersione o sospensione può essere quindi immessa in una capsula di gelatina morbida.

Liquidi per uso orale come soluzioni, sciroppi ed elisir possono essere preparati in forma di unità di disaggio in modo che una determinata quantità contenga un quantitativo dei composti sopra indicati predeterminato. Gli sciroppi possono essere preparati sciogliendo i composti in una soluzione acquosa opportunamente aromatizzata, mentre gli elisir sono preparati mediante l’uso di un veicolo alcolico non tossico. Le sospensioni possono essere formulate disperdendo il composto in un veicolo atossico. Possono essere anche aggiunti solubilizzanti ed emulsionanti quali isostearil alcoli etossilati e eteri poliossietilensorbitolici, conservanti, aromi quali olio di menta piperita o saccarina o altri dolcificanti artificiali e simili. Una formulazione liquida consisterà generalmente in una sospensione o soluzione dei composti sopra indicati in uno o più veicoli liquidi idonei farmaceuticamente accettabili, ad esempio un solvente acquoso quale acqua, etanolo o glicerina, o un solvente non acquoso, quali polietilen glicole o un olio. La formulazione potrà anche contenere un agente di sospensione, conservante, aromatizzante e/o colorante.

In base ad un altro aspetto dell'invenzione, viene fornita una composizione idonea alla somministrazione per via otologica, quindi per somministrazione topica attraverso il canale esterno dell’orecchio, preferibilmente per un uso terapeutico congiunto con la capsula 100.

La composizione per somministrazione otologica preferibilmente comprende, in combinazione, una o più delle seguenti sostanze:

<■>un estratto di Glycyrrhiza glabra standardizzato e titolato in acido 18-Beta glicirrretico in forma fitosomiale per accrescerne la biodisponibilità topica (miglior disperdibilità, maggior durata d’azione e il raggiungimento di livelli tissutali ideali per svolgere attività anti-infiammatorie, anti-irritative, antiflogistiche - effetto cortison-like con minimi effetti collaterali);

<■>un estratto di corteccia di Pinus marittimo, preferibilmente sarà usato uno specifico Pinus marittimo del golfo di Biscaglia (Francia), standardizzato e titolato in Pycnogenolo, atto a migliorare la circolazione artero-venosa, responsabile di un maggior apporto di ossigeno e sostanze nutritive, in grado di riequilibrare l’alterato metabolismo delle cilia responsabili del fenomeno tinnitico;

<■>carbonato di Litio in modalità low-dose idoneo a svolgere azione positiva e di stimolo sulle cellule staminali distrettuali dell’orecchio, azione neuroprotettrice sui neuroni sensoriali uditivi, nonché potenziante l’attività antiossidante di sistema.

Preferibilmente, tali sostanze vengono solubilizzate in una soluzione di dietilenglicole monoetiletere, e olio di mandorle o olio di jojoba con la possibile aggiunta di acido oleico per migliorare l’aspetto reologico della soluzione, che ha la duplice veste di consentire una più efficace solubilizzazione di principi attivi insolubili in acqua, ma anche di esercitare l’importantissimo ruolo di “promotore di assorbimento” cioè sostanze che facilitano l’attraversamento dei principi attivi attraverso le varie membrane biologiche esistenti.

Secondo una forma di realizzazione la concentrazione di acido 18-Beta glicirrretico è titolato almeno tra il 40 e il 98%, preferibilmente 65 e 98% rispetto al peso totale dell’estratto di Glycyrrhiza glabra e/o il Pycnogenolo è titolato almeno al 30% fino a 75% rispetto al peso totale dell’estratto di Pinus marittimo, preferibilmente fra 50 e 75%.

Secondo una forma di realizzazione la concentrazione di estratto di Glycyrrhiza glabra sarà compreso tra IO 0,5% e il 5,0%, preferibilmente fra 1,5% e 3,5% mentre la concentrazione di carbonato di litio sarà regolata per dare una quantità di Li ione compreso fra 0,5 e 5 mg, preferibilmente fra 1 mg e 2,5; l’estratto di corteccia di Pinus marittimo sarà compreso tra 1% ed 8%, preferibilmente tra il 2 ed il 5%. Le percentuali sono espresse come percentuali rispetto al peso totale della composizione.

Preferibilmente, anche la posologia di somministrazione della soluzione otologica è di tipo “bis-in-die” (due al giorno), in forma 10 gtt. per dose.

La composizione potrà ulteriormente comprendere uno o più veicolanti, diluenti e/o eccipienti idonei ad essere usati in una composizione per la somministrazione otologica secondo quanto noto al tecnico del settore.

Le composizioni per uso orale e per uso topico sopra descritte potranno essere usate in un metodo di trattamento dell’acufene, preferibilmente saranno usate in associazione tra loro mediante una somministrazione simultanea o sequenziale preferibilmente secondo i regimi di dosaggio sopra descritti.

Secondo una forma di realizzazione le composizioni sono usate in un metodo per il trattamento dell’acufene comprendente un passaggio di somministrazione di suoni ed onde elettromagnetiche, preferibilmente tale passaggio di somministrazione di suoni ed onde elettromagnetiche sarà eseguito con il dispositivo secondo la presente invenzione.

Secondo una forma di realizzazione le composizioni saranno usate per il trattamento dell’acufene associato ad uno o più dei seguenti patologie od eventi patologici: esostosi del meato acustico esterno, otiti acute e croniche; timpano-sclerosi .paralisi del nervo faciale, spasmi dei muscoli della catena ossiculare, tumori (paraganglioma timpanico), labirintiti, traumi e fratture dell'orecchio, trauma acustico: acuto o cronico, labirintosi involutiva senile (dovuta all'invecchiamento), malattia di Ménière (con vertigini), sindromi menieriformi (con vertigini), herpes zoster oticus ("fuoco di S. Antonio dell'orecchio", otosclerosi (malattia ereditaria dell'orecchio che causa ipoacusia), patologie neurologiche: malattie del nervo acustico e delle aree acustiche dell'encefalo: neurinoma dell'acustico; nevriti tossiche ed infettive del nervo acustico; traumi cranici; processi patologici intracranici (sclerosi a placche, tumori); incidenti ischemici intracranici (ictus, T.I.A.), intossicazioni, diabete, gotta (malattie dismetaboliche), insufficienza epatica, insufficienza renale, malattie della tiroide, ipertensione, ipotensione, arteriosclerosi, anemie di vario tipo, stimolazione simpatica: sindrome di Neri-Barré-Lieoù (osteo-artrosi cervicale), Psicogeni: allucinazioni uditive.

La posologia proposta per la capsula 100 e per la soluzione otologica e la loro specifica composizione, in particolare gli ingredienti erbali in formulazione sinergica, consentono l'ottenimento di sinergie potenzianti.

La posologia a doppia assunzione giornaliera garantisce il raggiungimento di picchi plasmatici idonei.

Inoltre, la soluzione otologica consente l’ottenimento di azioni contemporanee anti-ossidanti, anti-infiammatori, protettive neuronali e di stimolo delle cellule staminali topiche del distretto acustico.

In base ad un ulteriore aspetto dell’invenzione, viene fornito un dispositivo di somministrazione/stimolazione acustica. Una forma di realizzazione preferita di tale dispositivo è mostrata in Figura 2 e denotata complessivamente con 200.

Il dispositivo 200 comprende un supporto indossabile 201, preferibilmente in forma di cuffia.

Il dispositivo 200 comprende poi una coppia di erogatori, o emettitori, acustici connessi al supporto 201. In particolare, è previsto un erogatore destro 202 ed un erogatore sinistro 203, ciascuno atto a somministrare segnali acustici in corrispondenza dei rispettivi padiglioni auricolari ed a tal fine appositamente conformati. Gli erogatori 202 e 203 possono essere collegati al supporto 201 in modo da risultare fissi o mobili secondo uno o più gradi di libertà, eventualmente in modo amovibile.

In corrispondenza o in prossimità di ciascun erogatore 202, 203 è altresì previsto un rispettivo elemento di stimolazione elettromagnetica, in particolare un solenoide induttore 204, 205.

Preferibilmente, ciascun elemento 204, 205 è costituito da un awolgimento di filo di rame smaltato, in particolare con sezione compresa in un intervallo 0,2-0,3 mm e ad esempio con un numero di spire compreso tra 20 e 100, tale da creare un campo magnetoelettrico idoneo a generare elettro-induzione di segnali microelettrici nella zona interna dell’orecchio.

Gli emettitori 202 e 203 e gli elementi di stimolazione 204 e 205 sono collegati ad una unità 210 miscelatrice dei segnali, che alimenta direttamente con i segnali acustici ed elettrici tali emettitori ed elementi e che preferibilmente provvede anche alla loro relativa alimentazione energetica.

L’unità di miscelazione 210, a sua volta, è in comunicazione, preferibilmente bidirezionale, con uno o più ulteriori componenti del dispositivo 200 descritti a seguire.

In particolare, è previsto un generatore-risonatore acustico 206, idoneo ad erogatore, attraverso l’unità 210 e gli emettitori 202 e 203, un segnale acustico nell’orecchio del soggetto ed a ricevere un segnale di risonanza indicativo/rappresentativo dell’acufene. Tale generatore-risonatore 206 è preferibilmente dotato di, od associato a, un pannello di controllo e regolazione dei segnali da erogare.

Il generatore-risonatore 206, quindi, eroga un primo segnale acustico, che diremo di diagnosi, il quale consente di creare una biorisonanza quantica al fine di determinare la frequenza del disturbo uditivo. Preferibilmente, il segnale acustico di diagnosi è a frequenza variabile, in modo da consentire di ricercare la risonanza soggettiva, tra 5 Hz (sub-suono) e 10KHz (fischio acuto).

Preferibilmente, è prevista anche una unità di elaborazione 207 dei segnali forniti dal generatore-risonatore 206, che a sua volta controlla un ulteriore generatore acustico 208 in modo tale che quest’ultimo eroghi un secondo segnale acustico, che diremo di trattamento, idoneo a contrastare la percezione dell’acufene. Anche il segnale acustico di trattamento viene erogato attraverso gli emettitori 202 e 203 tramite l’unità di miscelazione 210.

In particolare, l’unità 207 memorizza ed elabora i dati ottenuti con il generatorerisonatore 206 e li utilizza per programmare il generatore di segnali acustici 208. Il generatore-risonatore 206, l’unità 207 e/o altri componenti del dispositivo sono dotati di mezzi di misurazione e/o determinazione della frequenza e dell’intensità del segnale di risonanza e quindi dell’acufene.

Il generatore 208, tramite gli erogatori 202 e 203, presenta al soggetto detto segnale acustico di trattamento in forma del medesimo segnale di risonanza ricevuto, sia come frequenza che come intensità, oppure un segnale (parzialmente) differente. Preferibilmente, il segnale acustico di trattamento somministrato al soggetto include anche sub-segnali acustici miscelati con il segnale principale generato come detto sopra, quali ad esempio come note, musica, rumore. Tali sub-segnali possono pre-memorizzati nel generatore 208 o alimentati tramite un ingresso ausiliario 211 ad esso associato che lo collega a banche-dati o generatori esterni di segnali musicali, rumore od altri segnali acustici.

Anche il generatore acustico 208 è preferibilmente dotato di, od associato a, un pannello di controllo e regolazione dei segnali acustici da erogare. Preferibilmente, esso possiede mezzi di memorizzazione interni.

In base ad una realizzazione preferita, il dispositivo 200 comprende altresì un generatore acustico aggiuntivo 209, configurato per la generazione di suoni dal sub-suono agli ultrasuoni. Attraverso gli erogatori 202 e 203 può quindi essere fornito un suono, separatamente o congiuntamente al segnale principale di trattamento suddetto, compreso tra 5 Hz (sub-suono) e 20 KHz (soglia dell’ultrasuono).

Vantaggiosamente, tale suono compreso tra 5 Hz (sub-suono) e 20 KHz avrà una funzione modulante del segnale principale ottenuto tramite il generatore acustico 208, divenendo quindi parte del segnale di trattamento.

Anche tale generatore acustico aggiuntivo 209 è preferibilmente dotato di, od associato a, un pannello di controllo e regolazione dei segnali acustici da erogare.

Come menzionato sopra, la configurazione di generatori acustici proposta, in particolare mediante il generatore-risonatore 206 e l’unità 210, consente di determinare una biorisonanza quantica al fine di determinare la frequenza e l’intensità dell’acufene.

Pertanto, tipicamente, in uso, il segnale acustico di diagnosi viene determinato sulla base di prove eseguite sul paziente per ottenere il segnale di risonanza e quindi l’intensità e la frequenza dell’acufene. Una volta che tale determinazione è stata eseguita, viene messo a punto il segnale di trattamento da erogare, che può eventualmente essere memorizzato nel generatore 208 e/o 209 e stabilmente utilizzato.

Le caratteristiche del segnale di trattamento - in particolare la frequenza del segnale modulato e di quello modulante - potrà essere stabilita in una prima seduta di trattamento, provando sul paziente la sensazione di riduzione del rumore dell’acufene, ad esempio prima a 20 kHz, poi a 25 kHz e da ultimo a 30 kHz. Potrà essere scelta la frequenza migliore, che potrà anche essere confermata in una seconda seduta preliminare.

Il dispositivo 200 comprende anche una unità di controllo 220, preferibilmente in comunicazione bidirezionale con tutte le unità e i componenti del dispositivo medesimo.

I segnali acustici ottenuti mediante uno o entrambi i generatori 208 e 209 possono essere inviati agli elementi di stimolazione elettromagnetica 204 e 205, eventualmente per il tramite dell’unità di controllo 220. Quest’ultima elabora/trasduce i segnali acustici e genera corrispondenti segnali elettrici da inviare agli elementi 204 e 205, questi ultimi generanti segnali elettromagnetici capaci di indurre nella zona del nervo acustico segnali microelettrici che provochino una leggera iperemia ed interferiscano con la trasmissione del disturbo al cervello. Tali segnali elettrici indotti sul nervo acustico consentono la funzione di attivare a livello cellulare, tramite l’erogazione di energia atermica, la trasformazione di ATP in ADP con relativa richiesta di ossigeno (per via microematica) e riducendo sulla trasmissione elettrica del nervo lo spazio elettrico a disposizione del segnale di disturbo.

L’unità di controllo 220 può essere ottenuta come componente comune, ossia condivisa, per i diversi generatori, unità ed elementi sin qui citati, oppure essere formata da mezzi di controllo plurimi associati alle singole unità o generatori.

Preferibilmente, l’unità di controllo 220 o i mezzi di controllo succitati sono di tipo a microprocessore.

Inoltre, le unità ed i generatori sopra introdotti, sebbene descritti come strutturalmente e/o funzionamento distinti, possono essere incorporati in una medesima unità multifunzione.

Inoltre, come già in parte menzionato, ciascuno di tali componenti può prevedere un pannello di controllo e/o regolazione dedicato, oppure uno o più di tali pannelli possono essere previsti su un supporto comune.

Vantaggiosamente, l’intero dispositivo 200 - inclusivo di erogatori 202-203, elementi di stimolazione 204-205 e generatori ed unità 206-210 sopra introdotti - eventualmente con l’eccezione dell’unità di controllo 220, è interamente indossabile, ossia tali generatori ed unità sono disposti sul supporto 201 o su diversa base applicabile sul corpo del paziente.

Il dispositivo 200 può essere auto-alimentato mediante batterie, eventualmente ricaricabili, e/o essere collegabile ad una sorgente energetica esterna.

In sintesi, la parte fisica della metodica sviluppa la sua azione in varie fasi sincrone con la somministrazione di principi attivi assunti sia in capsule che per introduzione nel canale auricolare, secondo le fasi principali indicate a seguire.

<■>Determinazione del segnale che genera l’acufene tramite metodica di biorisonanza quantica (per definire oltre alla frequenza anche l’intensità quantica del disturbo).

<■>Somministrazione al soggetto di segnali acustici corrispondenti al disturbo, miscelati con altri che possano comprimere e ridurre la trasmissione del segnale di disturbo al cervello.

<■>Induzione nella zona del nevo acustico segnali microelettrici che provochino una leggera iperemia ed interferiscano con la trasmissione del disturbo al cervello.

Sarà meglio compreso a questo punto che il sistema e la metodologia proposti prevedono l’uso sincronizzato di principi farmacologici, preferibilmente di origine fitoterapica, con funzione sincrona sia per assunzione gastrointestinale che locale. Tali principi, con la loro azione sia antinfiammatoria che circolatoria, preparano l’organo uditivo ed il suo sistema di trasmissione all’azione mirata dei mezzi fisici guidati dalla fase di biorisonanza quantica. Il sistema terapeutico complessivo è evidentemente sinergico, al contrario delle metodiche attualmente in uso che risultano applicate in modo separato e casuale oltre che con azione molto più limitata e parziale.

Vantaggiosamente, nella pratica clinica la metodologia consentita dall'invenzione è associata ad una fase preliminare di counselling che sonda, in particolare, tutte le possibilità ed aiutare il paziente con approfondite spiegazioni sui sintomi e sulle possibili terapie.

Preferibilmente, la diagnosi viene formulata mediante la visita specialistica completata da accertamenti strumentali finalizzati alla verifica deN'orecchio, in particolare audiometria, acufenometria, impedenzometria, ABR, e da altri controlli di vario genere atti a diagnosticare acufeni secondari a cause extraotogene: esami ematici, Ecg, Holter Ecg e pressorio, Eco-doppler TSA e altri.

In base ad un ulteriore aspetto dell'invenzione, viene fornito un metodo per il trattamento di un paziente con il disturbo dell’acufene comprendente un passaggio di somministrazione a detto paziente delle composizioni orali e topiche sopra descritte ed un ulteriore passaggio di somministrazione di suoni ed onde elettromagnetiche, preferibilmente mediante il dispositivo qui descritto.

Secondo una forma di realizzazione preferita, il metodo di trattamento comprende i passaggi illustrati a seguire.

Inizialmente è prevista l’assunzione della capsula bifasica e l’instillazione delle gocce che andrà protratta per un lungo periodo, ad esempio 12/18 mesi Preferibilmente l'assunzione seguirà questo protocollo: al mattino inserire le gocce nel canale uditivo, per es. prima di colazione; poi con l’aiuto di batuffolo di ovatta chiudere il canale esterno dell’orecchio per evitare il rigurgito delle gocce stesse; a l’ora di pranzo una capsula bifasica prima di pranzo, sarebbe meglio, o se trattasi di un pz. anziano già in trattamento con altri farmaci, anche dopo il pasto; la sera prima di cena riinserire le gocce con la stessa metodologia e prima di andare a dormire prendere la seconda capsula bifasica.

Questo ritmo di somministrazione permette la sinergia dei principi attivi che distanziati nelle varie somministrazioni a fasi distanziate avrebbero i tempi farmacocinetici in sintonia per sinergizzarsi.

Dopo l’assunzione dei principi farmacologici, ad esempio dopo almeno 3 o 4 gg, si procederà a una prima seduta di controllo e programmazione articolata come illustrato a seguire.

Con il generatore 206 si cercano le frequenze ed intensità delle risonanze (preferibilmente da una a tre frequenze principali) e si quantificano singolarmente in “db” e si compila una tabella cartacea o elettronica che comparirà sullo schermo del generatore “G” del tipo: F1 Hz, B1 db; F2 Hz, B2 db; e così via.

Con i dati ricavati si programmerà il generatore 208 ed eventualmente il generatore 209.

Con la media matematica di F1, B1 - F2, B2 - [...] (indicata automaticamente dal processore dell’unità 220) si programmerà (preferibilmente in modo automatico mediante un pulsante “invio”) la nota acustica chiamata “N”, emessa dal generatore 208, che potrà anche essere integrata con un rumore esterno tipo onda del mare o rumore del vento (od altro) individuata sperimentalmente da un elenco dei suoni ed inviata tramite l'ingresso ausiliario 211 a sommarsi al segnale “N”.

Si ricercherà sperimentalmente inviandolo al soggetto tramite la cuffia 201 ed i solenoidi induttori 204 e 205, un segnale ultrasonico in frequenze successive di 20KHz - 25KHz - 30KHz modulato in ampiezza con i segnali ricavati dalle fasi precedenti e di ampiezza pari a quella ricavata in db nella prima fase.

Effettuate la fase di misura e verifica e di programmazione di cui sopra si procederà all’erogazione dei segnali per 30 minuti. Dopo tale tempo si effettuerà un controllo sulla situazione del disturbo.

Alla fine della seduta e del controllo si affiderà al soggetto un apparato portatile automatico programmato per erogare come determinato nella fase precedente e che dovrà essere usato preferibilmente alla sera per 30 minuti prima di dormire.

Dopo circa tre giorni dalla seduta preliminare se ne effettuerà una seconda con la stessa procedura per verificare l'efficienza della prima programmazione ed eventualmente si aggiusterà la programmazione automatica dell’apparato in dotazione del soggetto.

Successivamente si effettuerà una seduta di controllo dopo 30 - 45 giorni di trattamento.

Preferibilmente, la metodica viene effettuata tramite due apparati, uno da studio da utilizzare nelle due sedute preliminari ed uno portatile programmato che verrà affidato al paziente ed utilizzato domiciliarmente ma che non potrà essere modificato nella programmazione da parte del paziente stesso.

A seguire vengono presentati, a scopo esemplificativo e non limitativo, alcuni esempi applicativi.

ESEMPI

Esempio 1 - Preparazione della composizione per uso orale.

Come primo atto si procederà a pesare la giusta quantità di Olio di Myrra previsto per un lotto di capsule di dimensioni ridotte: successivamente si prowederà ad aggiungere della silice gelificata per “sigillare” i due bordi della capsula e impedirne la fuori uscita dell’olio di Mirra;

terminata questa operazione, si depositeranno le capsule, ora ben chiuse, di dimensioni ridotte nelle capsule più grandi e, quindi, si aggiungeranno a tutte le capsule previste per il lotto, una miscela, prima allestita e pesata, in rapporti specifici fra i due componenti, come negli esempi descritti in precedenza, ben amalgamata, secondo il metodo della diluizione progressiva, di polvere di Curcuma longa fitosomiale e di Carbonato di Litio; è prevista l'aggiunta di eccipienti e quanto altro per migliorare gli aspetti organolettici dei principi attivi e la loro perfetta miscelazione (come per altro già descritto in precedenza) A questo punto una macchina predisposta chiuderà la capsula grande: in questo modo le due capsule saranno pronte per la somministrazione.

Esempio 2 - Preparazione della composizione per uso topico.

Sostanze funzionali previste per la preparazione della soluzione oleosa saranno:

Glycirrhiza glabra fitosomiale polvere nella quantità riportata nella descrizione. Polvere di estratto secco di Pinus marittimus titolato in Pycnogenolo (in percentuale come riportato nella descrizione);

Litio Carbonato in modalità low-dose polvere nella quantità prima descritta. Alle singole polveri dopo pesatura e miscelazione appropriata vengono aggiunti una soluzione di olio di Mandorle e/o Olio di Jojoba (rigorosamente preparati secondo metodica F.U. o acquistati come conformi ad essa: si attenderà che la soluzione risulti limpida (in caso contrario si potrà aggiungere dell’acido oleico o retossidiglicole con aggiunta di un emulsionante Polyglyceryl-3 Polyricinoleate. in quantità come descritte negli esempi precedenti, utilizzando appropriate tecniche di miscelazione (secondo le normali procedure in uso in tutti laboratori e officine di produzione); alla soluzione finale potranno essere aggiunte sostanze conservanti e quant’altro utile a una migliore stabilità del prodotto; il contenitore sarà in vetro scuro o plastica scura per la protezione dai raggi ultravioletti e l’erogatore appropriato per un utilizzo otologico, cioè in grado di erogare facilmente le 10 gtt previste; il flacone sarà scelto sulla base di un utilizzo consono a un mese di terapia,

Esempio 3 - Dati clinici che dimostrano l’effetto terapeutico rivendicato.

Si è ritenuto di avviare preliminarmente uno studio su un esiguo ma significativo numero di pazienti tutti con acufeni di origine aspecifica. Per le sedute preliminari si è utilizzato lo studio medico otorino di uno degli inventori, utilizzando un apparato prototipale, mentre le capsule e il principio oleoso sono stati fabbricati nel laboratorio farmaceutico di un altro degli inventori. Tutti i soggetti trattati di età tra i 25 ed i 60 anni, erano affetti da disturbi veri compresi tra un forte ronzio ad un sibilo intorno ai 3000 Hz di elevata intensità tale da disturbare se non impedire il riposo. Si è seguito il protocollo secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione ovvero dopo l’assunzione delle componenti farmacologiche per 3 giorni si è fatta la prima seduta preliminare con determinazione dei parametri, si è poi affidato ai soggetti un apparato portatile usato per 30 minuti alla sera prima di dormire. Successivamente dopo altri 3 gg si è proceduto ad una seduta di controllo che ha confermato le impostazioni del programma effettuate nella prima seduta. Si è continuato il trattamento sia farmacologico che fisico per 45 giorni e poi si è effettuato il primo controllo e si è riscontrato un miglioramento con riduzione del sintomo in ragione tra l’ottanta ed il novanta percento. Proseguendo per altri 45 giorni al nuovo controllo il miglioramento risultava stabilizzato. Ovviamente si procederà nella cura e nei controlli fino al raggiungimento di 12/18 mesi dall’inizio del trattamento. Si prevede di allargare, la sperimentazione ad altri 30 soggetti operando in ambito universitario.

La presente invenzione è stata fin qui descritta con riferimento a forme preferite di realizzazione. È da intendersi che possano esistere altre forme di realizzazione che afferiscono al medesimo nucleo inventivo, come definito dalTambito di protezione delle rivendicazioni qui di seguito riportate,

Claims (27)

1. RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo acustico (200) configurato per la diagnosi e/o il trattamento dell’acufene, il quale dispositivo (200) comprende: - un supporto indossabile (201), in particolare in forma sostanzialmente di cuffia; - mezzi di generazione di segnali acustici (206-211, 220), configurati per erogare un segnale acustico di diagnosi e/o un segnale acustico di trattamento; - una coppia di emettitori, preferibilmente anche ricevitori, acustici (202, 203), connessi a detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211, 220), in cui ciascun emettitore (202, 203) è disposto su detto supporto (201) in modo tale da essere posizionato, in uso, in corrispondenza di un rispettivo padiglione auricolare di un paziente; - mezzi (220) di erogazione di segnali elettromagnetici, configurati per indurre segnali microelettrici nella zona del nervo acustico, i quali mezzi (220) di erogazione di segnali elettromagnetici comprendono una coppia di elementi di stimolazione elettromagnetica (204, 205) connessi a detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici, in cui ciascun elemento di stimolazione (204, 205) è disposto su detto supporto (201) in modo tale da essere posizionato, in uso, in corrispondenza o prossimità di un rispettivo padiglione auricolare di un paziente per erogare detti segnali elettromagnetici.
2. 2. Dispositivo acustico (200) secondo la rivendicazione 1, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211, 220) sono mezzi di generazione ed elaborazione di segnali acustici e sono configurati per erogare un segnale acustico di diagnosi attraverso detti emettitori-ricevitori acustici (202, 203) e per elaborare un segnale acustico di risposta di risonanza generato dall’acufene e, preferibilmente, generare un corrispondente segnale acustico di trattamento.
3. 3. Dispositivo acustico (200) secondo la rivendicazione 2, che è configurato in modo tale che ciascun emettitore-ricevitore acustico (202, 203), in una fase di diagnosi, eroghi detto segnale acustico di diagnosi in corrispondenza del rispettivo padiglione auricolare e riceva detto segnale di risposta di risonanza.
4. 4. Dispositivo acustico (200) secondo la rivendicazione 2 o 3, in cui detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici sono mezzi di elaborazione e generazione di segnali elettromagnetici a partire da detto segnale acustico di diagnosi, di risonanza e/o di trattamento, i quali mezzi (220) di elaborazione e generazione di segnali elettromagnetici sono configurati per indurre segnali microelettrici nella zona del nervo acustico.
5. 5. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4, comprendente mezzi di determinazione della frequenza e/o dell'intensità di detto segnale di risposta di risonanza, i quali mezzi di determinazione sono preferibilmente associati a detti mezzi di generazione ed elaborazione di segnali acustici (206-211, 220) e/o a detti mezzi (220) di elaborazione e generazione di segnali elettromagnetici.
6. 6. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che è configurato in modo tale che ciascun emettitore acustico (202, 203), eroghi, in una fase di trattamento, un segnale acustico di trattamento.
7. 7. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211, 220) e/o detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici sono disposti, almeno parzialmente, su mezzi di supporto indossabili, preferibilmente su detto supporto indossabile (201), o sono predisposti per essere indossati e/o applicati sul corpo del paziente.
8. 8. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211) comprendono un generatore acustico (209) configurato per la generazione di suoni con frequenza compresa fra la banda del subsuono e quella degli ultrasuoni.
9. 9. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211) e/o detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici comprendono mezzi di memorizzazione di segnali.
10. 10. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211) e/o detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici sono configurati per una connessione con una banca-dati di segnali esterna al dispositivo (200).
11. 11. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente mezzi di selezione azionabili da un utente per scegliere un programma di erogazione di un segnale di diagnosi e/o di trattamento.
12. 12. Dispositivo acustico (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti mezzi di generazione di segnali acustici (206-211) e/o detti mezzi (220) di generazione di segnali elettromagnetici comprendono mezzi di alloggiamento di una sorgente di energia di alimentazione autonoma.
13. 13. Composizione per somministrazione orale (104) comprendente: <■>curcum inoidi o un estratto ottenuto da rizomi di Curcuma longa contenente curcum inoidi, in cui preferibilmente in detto estratto i curcum inoidi sono titolati al 95% rispetto al peso totale dell’estratto; e <■>Carbonato di Litio.
14. 14. Composizione secondo la rivendicazione precedente, in cui detto estratto ottenuto da rizomi di Curcuma longa è un estratto fitosomiale.
15. 15. Composizione secondo la rivendicazione 13 o 14, comprendente tra 150 e 450 mg di curcuminoidi e/o da 0,5 e 5 mg di Carbonato di Litio.
16. 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 15, ulteriormente comprendente un estratto oleoso ottenuto dalla corteccia di Commiphora myrrha.
17. 17. Composizione secondo la rivendicazione precedente, in cui detto estratto oleoso è in una concentrazione compresa tra il 2 ed il 10% in peso.
18. 18. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 17, in forma di capsula, compressa, pillola, polvere, formulazioni a rilascio sostenuto, soluzione, sospensione, capsula gastro-resistente.
19. 19. Composizione per somministrazione orale (100) in forma di capsula, comprendente un primo involucro gastro-resistente (101) che contiene una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 15 ed un secondo involucro gastro-resistente (102), ricevuto entro detto primo involucro gastro-resistente (101) e contenente un estratto oleoso (105), preferibilmente di Commiphora myrrha (Mirra).
20. 20. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 19 per uso come medicamento.
21. 21. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 19 per uso in un metodo di trattamento dell’acufene.
22. 22. Composizione per somministrazione topica nel canale auricolare, comprendente: <■>un estratto di Glycyrrhiza glabra comprendente acido 18-Beta glicirrretico, preferibilmente in forma fitosomiale per accrescerne la biodisponibilità topica; <■>un estratto di corteccia di Pinus marittimo comprendente Pycnogenolo, atto a migliorare la circolazione artero-venosa; <■>Carbonato di Litio.
23. 23. Composizione secondo la rivendicazione precedente, ulteriormente comprendente dietilenglicole monoetiletere.
24. 24. Composizione secondo la rivendicazione 22 o 23 per uso come medicamento.
25. 25. Composizione secondo la rivendicazione 22 o 23 per uso in un metodo di trattamento dall’acufene.
26. 26. Kit per uso nel trattamento dell’acufene comprendente una composizione per somministrazione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 21 in associazione con una composizione per somministrazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 22 a 25.
27. 27. Kit di trattamento dell’acufene, comprendente un dispositivo (200) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 in associazione con una composizione per somministrazione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 21 e/o con una composizione per somministrazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 22 a 25.