IT201600119871A1 - Uso dell’associazione di inibitori della fosfodiesterasi 5 con prostaglandina e1 per il trattamento della disfunzione erettile - Google Patents

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: “USO DELL’ASSOCIAZIONE DI INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI 5 CON PROSTAGLANDINA E1 PER IL TRATTAMENTO DELLA DISFUNZIONE ERETTILE”

DESCRIZIONE

Campo di applicazione

Nel suo aspetto più generale, la presente invenzione riguarda un metodo di trattamento della disfunzione erettile basato sulla somministrazione per via intrauretrale di un inibitore della fosfodiesterasi 5 in associazione con prostaglandine E1.

Tecnica nota

La disfunzione erettile (DE) è l’incapacità di raggiungere e mantenere un'erezione sufficiente a condurre un rapporto sessuale soddisfacente.

È noto che la disfunzione erettile è un disturbo multifattoriale, con influenze causali di natura vascolare, endocrinologica, psicogena, e neurogena. Alcune relazioni citano la malattia vascolare come responsabile direttamente o indirettamente in ben l’85% dei casi, [Ganz P., Erectile dysfunction: pathophysiologic mechanisms pointing to underlying cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2005. 96: 8-12].

La prevalenza della DE è fortemente correlata con l'aumentare dell'età. Ad esempio, il 67% degli uomini di 70 anni di età sperimenta qualche forma di disfunzione erettile, mentre a 40 anni solo il 39% degli uomini ne riporta effetti rilevabili [Kleinman K. P. et al., A new surrogate variable for erectile dysfunction status in the Massachusetts male aging study. J Clin Epidemiol, 2000. 53: 71-8.]. Si ritiene che in tutto il mondo 100 milioni di uomini siano affetti da vari gradi di DE. I dati di tale elevata incidenza sono sostenuti dal fatto che oltre 39 milioni di prescrizioni sono state fatte per un farmaco molto popolare e rinomato nel trattamento della disfunzione erettile, il Viagra, solo negli Stati Uniti a partire dal 2006.

Il pene è composto da tre corpi erettili, due paralleli chiamati corpi cavernosi, e sotto tra i due, il corpo spongioso, che contiene l'uretra. I tre corpi erettili sono fortemente vascolarizzati e contengono gran parte delle cellule muscolari lisce. Il meccanismo dell’erezione è dovuto ad un rilassamento delle cellule muscolari lisce dei corpi erettili cui segue una vasodilatazione arteriosa. Come si accumula sangue, il deflusso di sangue è impedito dalla pressione della tunica albuginea contro plesso venoso, causando il ristagno di sangue cui segue l’erezione. Il processo di ristagno del sangue a causa di intrappolamento venosa è un meccanismo di tipo veno-occlusivo. Gli impulsi nervosi iniziali che innescano l'erezione provengono dal cervello in risposta allo stimolo sessuale. Anche se attualmente ancora oggetto di studio, sono state individuate alcune parti del cervello responsabili dell’eccitazione. Queste comprendono strutture come il lobo frontale, l'ipotalamo, talamo, amigdala ed il giro cingolato [Temel Y. et al., Role of the brain in the control of erection. Asian J Androl, 2006. 8: 259-64.]. Durante l’erezione normale il rilassamento della muscolatura liscia e la dilatazione delle arterie nei corpi cavernosi e nel corpo spongioso è causato dall’attivazione nervosa simpatica. Tale dilatazione, in combinazione con il meccanismo venoocclusiva che impedisce deflusso del sangue dal corpo del pene provoca il risultato finale di erezione. Meccanicamente, l'attivazione del parasimpatico provoca la sovra regolazione della produzione di ossido nitrico (NO) da parte dei nervi nonadrenergici, noncolinergici, e dell’endotelio che riveste le arterie del pene. L'accumulo di NO aumenta la produzione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) attraverso l'attivazione dell’enzima guanylyl ciclasi. La cGMP agisce come un secondo messaggero che porta a ridurre l'assorbimento di calcio nei muscoli lisci cavernosi e nel rivestimento endoteliale causando il rilassamento e, di conseguenza l’erezione [Lin C. S. et al., Cyclic nucleotide signaling in cavernous smooth muscle. J Sex Med, 2005. 2: 478-91]. Dal momento che il cGMP viene poi idrolizzato dalla fosfodiesterasi 5 (PDE-5), l'inibizione della PDE5 favorisce il mantenimento di elevate concentrazioni di cGMP causando vasodilatazione locale ed un maggior afflusso ematico che mantiene l'erezione. Il brevetto statunitense US No. 5,250,534 descrive il sildenafil (Viagra®), un inibitore della PDE-5 disponibile per via orale,. Altri inibitori della fosfodiesterasi utilizzati a tale scopo sono: tadalafil (Cialis®), vardenafil (Levitra®) e avanafil (Spedra®)[Burnett A. L., Phosphodiesterase 5 mechanisms and therapeutic applications. Am J Cardiol, 2005. 96: 29-31].

Attualmente lo standard di cura per il trattamento della disfunzione erettile è rappresentato dagli inibitori della fosfodiesterasi 5. Tuttavia, un numero considerevole di pazienti (circa il 40%) non risponde al trattamento, non tollera gli effetti avversi associati al trattamento, o non è idoneo a questo tipo di trattamento.

Infatti, sono resistenti agli inibitori della PDE-5 pazienti con avanzato danno neurologico, diabete mellito o malattia vascolare. Ad esempio, l’elevata presenza di tessuto adiposo nei corpi cavernosi, la ridotta espressione o attività di NO neuronale o endoteliale (NOS), il diminuito rilascio di NO, l’accelerata la degradazione di NO e l’atrofia delle strutture cavernose sono manifestazioni associate con la resistenza dei pazienti affetta da DE agli inibitori della PDE-5 [de Tejada I. S., Therapeutic strategies for optimizing PDE-5 inhibitor therapy in patients with erectile dysfunction considered difficult or challenging to treat. Int J Impot Res, 2004. 16: S40-2. Traish A. et al., The physiological role of androgens in penile erection: regulation of corpus cavernosum structure and function. J Sex Med, 2005.

2: 759-70].

Tutti i farmaci sopracitati, in quanto inibitori della PDE-5, esercitano un meccanismo d’azione simile, aumentano cioè il flusso sanguigno permettendo di avere un’erezione in risposta ad una stimolazione sessuale. I farmaci ovviamente variano nel dosaggio di somministrazione, nella durata di azione e nei loro effetti collaterali. È indubbio infatti che gli inibitori della PDE-5 abbiano una varietà di effetti sistemici in diversi organi, pertanto le conseguenze a lungo termine dell’inibizione della PDE-5 sono ancora poco chiare. Tra gli effetti negativi determinati dagli inibitori della PDE-5 assunti oralmente si registrano neuropatia ottica [Fraunfelder, F. W. et al., Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy and sildenafil. Arch Ophthalmol, 2006. 124: 733-4], mal di testa [Evans R. W., Sildenafil can trigger cluster headaches. Headache, 2006. 46: 173-4.], e varie patologie cardiovascolari [Schwarz E. R. and J. Rodriguez, Sex and the heart. Int J Impot Res, 2005. 17: S4-6. Rashid A., The efficacy and safety of PDE5 inhibitors. Clin Cornerstone, 2005. 7: 47Altri trattamenti farmacologici in uso per il trattamento della DE prevedono l’iniezione nei corpi cavernosi del pene di una determinata quantità di un farmaco vasodilatatore che provoca erezioni valide al bisogno anche in pazienti con circolazione gravemente compromessa o con alterazioni del sistema nervoso. Il farmaco vasodilatatore impiegato nel trattamento della disfunzione erettile descritto nel brevetto statunitense US 4,127,118 è l’Alprostadil, un analogo sintetico della prostaglandina 1 (PGE1), sostanza dotata di spiccate proprietà vasodilatatorie, (Nome commerciale Caverject®). Nei mielolesi, il tasso di risposta positivo (in termini di erezione soddisfacente) all'uso di Alprostadil appare superiore rispetto a quello indotto dal Sildenafil (Viagra®) per via orale; tuttavia, minore è la praticità d'uso e maggiori i rischi di complicanze locali ed effetti indesiderati a livello psicologico. Spesso nelle specialità farmaceutiche oltre al vasodilatatore si trovano combinate insieme anche amine simpatomimetiche o agenti bloccanti adrenergici. Il farmaco si inietta alla base del pene pochi minuti prima del rapporto sessuale e l'alprostadil sostiene il meccanismo dell'erezione fisiologica anche in assenza di stimolo sessuale.

L'azione inizia circa 5-20 minuti dopo l'iniezione e si mantiene per circa un'ora, spesso anche dopo l'eiaculazione. La frequenza massima di somministrazione generalmente raccomandata non deve essere superiore ad una iniezione al giorno ed alle tre a settimana, con almeno 24 ore di intervallo tra una somministrazione e l'altra. Localmente, l'iniezione di Alprostadil può produrre dolore al pene di entità lieve o moderata, erezioni prolungate (della durata di 4-6 ore), emorragia e priapismo. Il range abituale di iniezione è di 5-20 µg di alprostadil, fino ad un massimo di 60 µg.

L’alprostadil può essere somministrato anche per via trans uretrale come previsto dal brevetto statunitense US 5,773,020 che descrive un dispositivo transuretrale, che viene commercializzato sotto il marchio MUSE® - Medical Urethral System for Erection, che si compone di un applicatore dotato ad una estremità di un bastoncino uretrale e di un sistema medicato contenente alprostadil (PGE1) in sospensione di politelineglicole. Il principio attivo è contenuto in una sorta di pellet, delle dimensioni di un chicco di riso, che tramite lo specifico applicatore a forma di bastoncino viene inserito nel primo tratto dell’uretra maschile. L’80% di alprostadil veicolato attraverso il MUSE viene assorbito attraverso la mucosa uretrale entro 10 minuti e, grazie alla diffusione per via ematica, raggiunge i corpi erettili del pene stimolando la vasodilatazione. L’erezione che si sviluppa dura almeno 30 minuti, di solito non più di un’ora.

L’efficacia del MUSE dipende dalla dose: circa il 60% dei pazienti che utilizzano la dose massima (1000 mg) ottengono erezioni sufficienti per i rapporti. Dosi minori forniscono risultati inferiori. Per ottimizzare l’efficacia del farmaco viene consigliato di restare in piedi subito dopo l’inserimento del pellet per favorire la diffusione del farmaco nei corpi cavernosi. Alcuni autori suggeriscono l’utilizzo di dispositivi elastici alla base del pene (come ad esempio VenoSeal) per ridurre la quantità di principio attivo che si allontana attraverso il drenaggio venoso e favorire l’assorbimento. Se desiderato, il dispositivo elastico può essere rimosso durante il rapporto. I vantaggi della modalità di somministrazione transuretrale del Muse sono evidenti: è meno invasivo, ha minori effetti collaterali e aumenta in modo significativo la compliance, inoltre causa meno dolore, meno bruciore, maggiore soddisfazione del paziente. Dal punto di vista farmacocinetico, il Muse è rapidamente metabolizzato, sia localmente che a livello dei capillari polmonari: i metaboliti sono escreti nelle urine (90% entro 24 ore) e nelle feci e non esistono evidenze che l’Alprostadil od i suoi metaboliti si accumulino nei tessuti. Il profilo di sicurezza è molto buono, infatti il rischio di priapismo è trascurabile.

Come in precedenza descritto circa il 40% dei pazienti affetti da disfunzione erettile non risponde alle attuali terapie.

Di conseguenza sarebbe auspicabile poter disporre di un nuovo preparato farmacologico efficace anche nei confronti del 40% dei pazienti non responsivi alle attuali terapie, ed in aggiunta con meno effetti collaterali.

Sommario dell'invenzione

È pertanto un oggetto della presente invenzione superare, o almeno migliorare, gli svantaggi ancora presenti nello stato della tecnica, fornendo un’utile alternativa ai metodi di trattamento della DE. Tale problema tecnico viene risolto mediante la somministrazione per via intrauretrale di una associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 con una prostaglandina.

Descrizione dettagliata dell’invenzione L’invenzione consiste nell’uso di una particolare associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 e della prostaglandina E1, o di un suo analogo sintetico, nel trattamento della disfunzione erettile somministrata per via intrauretrale.

I due ingredienti dell’associazione secondo l’invenzione, l’inibitore della fosfodiesterasi 5 e la prostaglandina E1, sono noti in campo medico per le loro proprietà vasodilatative ed utilizzati singolarmente come rimedio per il trattamento della disfunzione erettile. Ora è stato sorprendentemente trovato che la somministrazione intrauretrale dell’associazione dei due ingredienti in forma di gel o crema comporta un aumento della efficacia dei due principi attivi per una sinergia dei meccanismi di azione determinando conseguente erezione anche nei casi di disfunzione erettile che non rispondono agli stessi farmaci quando usati singolarmente.

Si è rilevato inoltre che, vantaggiosamente, la dilatazione vasale provocata dalla PGE1 favorisce anche l’assorbimento degli inibitori della PDE5 attraverso la mucosa dell’uretra, e che, attraverso la via di somministrazione intrauretrale, si riducono gli effetti collaterali degli inibitori della PDE5.

Secondo la presente invenzione, nell’associazione per uso nel trattamento della DE, può essere utilizzato un qualsiasi inibitore della fosfodiesterasi 5, e fra questi, particolarmente preferiti sono sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil, ed una prostaglandina E1 (nome farmaceutico alprostadil), od un suo analogo sintetico, preferibilmente il misoprostolo.

Oggetto dell’invenzione è anche la composizione comprendente l’associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 e della prostaglandina E1, o del suo analogo sintetico, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili per la somministrazione per via intrauretrale ed il suo utilizzo nel trattamento della disfunzione erettile.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un dispositivo transuretrale, che si presenta sotto forma di un applicatore uretrale provvisto di un bastoncino in polipropilene, preferibilmente di diametro di 1,4 mm, e di lunghezza 3 o 6 mm, sterile, monouso, per il rilascio nell’uretra maschile della composizione comprendente l’associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 e della prostaglandina E1 secondo l’invenzione. Una quantità terapeuticamente efficace della composizione comprendente l’associazione secondo l’invenzione, in sospensione di polietilenglicole, è contenuta nell’estremità del catetere che viene inserito nell’uretra.

Il vantaggio derivante dall’utilizzo dell’invenzione ed il suo ambito di applicazione sarà ora meglio descritto attraverso alcuni esempi di forme realizzative e la sperimentazione clinica condotta nell’ambito di uno studio analitico volto a valutare l’efficacia della somministrazione di una soluzione, o miscela, comprendente l’associazione di inibitori della PDE-5 e di PGE1, o di un suo analogo, mediante iniezione intrauretrale.

Le soluzioni da somministrare per via intrauretrale sono state ottenute solubilizzando i due ingredienti dell’associazione in polvere in una soluzione di glicol propilene, ed un volume pari a 0,5 ml di soluzione è stato somministrato mediante iniezione nell’uretra, utilizzando una siringa da insulina collegata ad una cannula flessibile di 16G di diametro.

Sono stati reclutati nello studio dei pazienti, da sottoporre a trattamento, affetti da disfunzione erettile, che non avevano avuto una risposta soddisfacente a seguito della somministrazione dei farmaci solitamente indicati per tale trattamento, i.e. inibitori della PDE-5 e alprostadil, usati singolarmente.

L’età dei pazienti oggetto di studio variava tra i 35 ed i 65 anni.

L’efficacia del trattamento è stata valutata attraverso la comparsa di una erezione efficace a condurre un rapporto sessuale soddisfacente dopo adeguata stimolazione sessuale.

È stato inoltre determinato il tempo che intercorre dalla somministrazione del preparato comprendente l’associazione secondo l’invenzione e la comparsa di una erezione dopo adeguata stimolazione sessuale.

Sono stati valutati vari tipi di associazione comprendenti diverse combinazioni dei due ingredienti con i relativi dosaggi. I dosaggi sono stati determinati tenendo in considerazione l’esigenza di mantenere al minimo la quantità di principi attivi da somministrare ed il ridotto livello di assorbimento legato alla particolare via di somministrazione: la membrana basale dell’uretra infatti non è facilmente attraversata dai principi attivi.

Le associazioni testate sono state:

1) Sildenafil 50 mg, Misoprostolo 200 mg.

2) Sildenafil 50 mg, Alprostadil 1000 mg.

3) Tadalafil 10 mg, Misoprostolo 200 mg.

4) Tadalafil 10 mg, Alprostadil 1000 mg.

5) Vardenafil 10 mg, Misoprostolo 200 mg.

6) Avanafil 100 mg, Misoprostolo 200 mg.

7) Avanafil 100 mg, Aprostadil 1000 mg.

8) Vardenafil 10 mg, Alprostadil 1000 mg.

I pazienti reclutati nello studio sono stati pertanto suddivisi in modo random in 8 gruppi, a ciascun gruppo è stata somministrata una particolare associazione, in 0,5 ml di glicol propilenico, prima di ogni rapporto sessuale. Lo studio clinico ha avuto una durata di 16 mesi.

Gruppo 1: nove pazienti trattati con associazione 1;

Gruppo 2: cinque pazienti trattati con associazione 2;

Gruppo 3: 8 pazienti trattati con associazione 3;

Gruppo 4: quattro pazienti trattati con associazione 4;

Gruppo 5: quattro pazienti trattati con associazione 5;

Gruppo 6: quattro pazienti trattati con associazione 6;

Gruppo 7: tre pazienti trattati con associazione 7;

Gruppo 8: tre pazienti trattati con associazione 8;

RISULTATI

Oltre il 70% dei pazienti trattati ha avuto una buona risposta al trattamento riferendo un’erezione efficace dopo adeguata stimolazione sessuale. I risultati sono stati molto incoraggianti, essendosi evidenziate differenze minime tra i diversi gruppi di pazienti a cui sono state somministrati i vari tipi di associazione secondo l’invenzione.

Di seguito si analizzano nel dettaglio i risultati per i singoli gruppi:

1) Gruppo n° 1: Dei 9 pazienti trattati 8 hanno avuto una erezione soddisfacente dopo 30 minuti dalla somministrazione. Come dato interessante 5 dei pazienti riferiva erezione spontanea sempre dopo circa trenta minuti dalla somministrazione.

2) Gruppo n° 2: Dei 5 pazienti trattati 4 hanno riferito une erezione efficace dopo 40 minuti dalla somministrazione.

3) Gruppo n° 3: Degli 8 pazienti trattati 7 hanno riferito di aver avuto una erezione efficace dopo 30 minuti dalla somministrazione dei farmaci; Quattro pazienti inoltre riferivano erezione spontanea.

4) Gruppo n° 4 Dei 4 pazienti trattati 2 hanno riferito erezione efficace per un rapporto dopo stimolazione sessuale.

5) Gruppo n° 5: Dei 4 pazienti trattati 2 hanno riferito une erezione efficace dopo 40 minuti dalla somministrazione

6) Gruppo n° 6: Dei 4 pazienti trattati 2 hanno riferito une erezione efficace dopo 40 minuti dalla somministrazione.

7) Gruppo n° 7: Dei 3 pazienti trattati 2 hanno riferito une erezione efficace dopo 40 minuti dalla somministrazione.

8) Gruppo n° 8: Dei 3 pazienti trattati 2 hanno riferito une erezione efficace dopo 40 minuti dalla somministrazione.

Conclusioni

I risultati ottenuti sono incoraggianti e suggeriscono che la somministrazione intrauretrale dell’associazione di inibitori della PDE5 e di PGE1 è efficace nei pazienti non responsivi alle attuali terapie. Le associazioni farmacologiche testate agiscono in maniera sinergica e contribuiscono positivamente alla formazione di un’erezione soddisfacente in oltre il 70% dei pazienti trattati. È attualmente in corso la valutazione dell’efficacia dell’associazione nei pazienti affetti da disfunzione erettile subentrata in seguito ad interventi chirurgici urologici.

La somministrazione intrauretrale dell’associazione degli inibitori della PDE5 e di PGE1 è risultata priva di effetti sistemici ed inoltre non interferisce con eventuali terapie mediche in atto.

L’effetto tecnico derivante dalla somministrazione per via intrauretrale della composizione comprendente l’associazione è sostenuto dal particolare sinergismo dei due ingredienti, inibitore della fosfodiesterasi 5 e prostaglandina E1, come è stato dimostrato dalla presente sperimentazione, permette di ampliare il gruppo di pazienti trattabili per DE, risolvendo il distrurbo in un ulteriore 70 % di quel 40% dei pazienti non responsivi alle attuali terapie basate sulla somministrazione dei due principi attivi in forma individuale, senza effetti collaterali.

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1. Associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 con prostaglandina E1, o di un suo analogo sintetico, per uso nel trattamento della disfunzione erettile somministrata per via intrauretrale.
2. 2. Associazione per uso secondo la rivendicazione 1 in cui l’inibitore della fosfodiesterasi 5 è sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil e l’analogo sintetico della prostaglandina E1 è misoprostolo.
3. 3. Composizione comprendente l’associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 con prostaglandina E1, o di un suo analogo sintetico, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui l’inibitore della fosfodiesterasi 5 è sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil e l’analogo sintetico della prostaglandina E1 è misoprostolo.
5. 5. Composizione secondo le rivendicazioni 3 e 4 in forma di soluzione, o miscela, solida o liquida.
6. 6. Composizione come definita nelle rivendicazioni da 3 a 6 per uso nel trattamento della disfunzione erettile somministrata per via intrauretrale. 7. dispositivo trans uretrale in forma di applicatore uretrale provvisto di un bastoncino in polipropilene, sterile, monouso, contenente ad una sua estremità una quantità terapeuticamente efficace della composizione comprendente l’associazione di un inibitore della fosfodiesterasi 5 e della prostaglandina E1, o di un suo analogo sintetico, come definita alle rivendicazioni 1 e 2.