HUT62600A

HUT62600A - Process for producing new 17beta-substituted azaandrostane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HUT62600A
Application number: HU9203189A
Authority: HU
Inventors: Michel Biollaz
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-10-09
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 1993-05-28
Also published as: KR930007969A; NZ244640A; ATE152121T1; JPH05213989A; DK0538192T3; CA2080054A1; FI924529A0; DE59208383D1; FI924529A7; NO923911D0; IL103361A0; IL103361A; US5378710A; US5304562A; EP0538192A1; AU2626192A; ES2101073T3; NO923911L; GR3024013T3; TW263513B

Description

A találmány tárgyátpíj (I) általános képletű 17S-szubsztituált aza-androsztán-származékok képezik, ahol a képletben az 1- és 2-helyzetú szénatom között egyes vagy kettős kötés áll, R^ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és A jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és X 1-12 szénatomos alkiléncsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, egy -N(R₂)-Υ-Phe- általános képletű csoport, ahol R₂ a fent megadott, Y kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és Phe adott esetben szubsztituált feniléncsoport; -0-X- általános képletű csoport, ahol X a fent megadott, vagy -O-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol Y és Phe jelentése a fent megadott.

Ugyancsak a találmány tárgya az-eljárá&a fenti vegyülj· l rtc vki¹. (,< k- ü L , .

letek előállítására; az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyá szati készítmények és-előállításuk; továbbá az ilyen vegyületek és^gyógyászati készítmények alkalmazása^ melegvérúeken, ideértve

Tű.

í

S.B.C. & Κ.

Badavesíi Nemzetközi

Szabadalmiiroda

H-1061 Bwtepest. D^nu-m £ lü.

Utóon: 153-3733. Fax; 153-^04

56.576/ΡΑ

ú

Új 17S-szubsztituált aza-androsztán származékok -és elj árás azok . , -^előállítására és ezeket hatóanyagként tartalmazó

CIBA-GEIGY AG, Basel, SVÁJC

Feltaláló: Dr BIOLLAZ Michel,

Binningen, SVÁJC.

A bejelentés napja: 1992. 10. 08.

Elsőbbsége: 1991. 10. 09. (2978/91/2), SVÁJC.

A találmány tárgyát új (I) általános képletű 17S-szubsztituált aza-androsztán-származékok képezik, ahol a képletben az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll, jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és

A jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol

R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

X 1-12 szénatomos alkiléncsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol

R₂ a fent megadott,

Y kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és

Phe adott esetben szubsztituált feniléncsoport,;

-0-X- általános képletű csoport, ahol X a fent megadott, vagy

-Ο-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol Y és Phe jelentése a fent megadott.

Ugyancsak a találmány tárgya az eljárás a fenti vegyületek előállítására; az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk; továbbá az ilyen vegyületek és gyógyászati készítmények alkalmazása melegvérűeken, ideértve az embert is.

A fenti és az alábbi definíciók jelentése a találmány értelmében a következő:

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egy megfelelő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és jelentése például n-propil-, η-butil-, izopropil-, terc-butil- vagy főleg metil- vagy etilcsoport.

Az X 1-12 szénatomos alkiléncsoport egyenesláncú, vagy tetszés szerint elágazó lehet, ahol a két szabad vegyérték két különböző szénatomból, vagy azonos szénatomról egyaránt kiindulhat. Különösen előnyösek az egyenesláncú 2-6 szénatomos alkiléncsoportok, pldául a tri-, tetra-, penta- és hexametiléncsoportok, főleg a pentametiléncsoport, továbbá az etiléncsoport, valamint az elágazó láncú 3-6 szénatomos alkiléncsoportok, például a 2-metil-l,2-propilén- és 1,1-dimetil-etiléncsoport, melyekben a két szabad vegyérték két különböző szénatomhoz tartozik. Kiemelendők az egyenesláncú vagy legfeljebb egyszer elágazó alkiléncsoportok, melyek két szabad vegyértéke azonos szénatomról indul ki, például a lineáris vagy egyszer elágazó 1-6 szénatomos alkilidéncsoportok, például elsősorban a metilén-, valamint etilidéncsoport, 1,1-propilidén- vagy 2,2-ropilidéncsoport. A fenti definíció szerint például az 1,1-lkilidéncsoportok 1,1-alkiléncsoportként is nevezhetők.

A 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport például az 1,1-ciklopropilidén-, 1,1-ciklobutilidén-, 1,1-ciklopentilidén- és 1,1-ciklohexilidéncsoport.

Az Y 1-6 szénatomos alkiléncsoport egyenesláncú vagy elágazó egyaránt lehet. Előnyös az egyenesláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, például a metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport.

A feniléncsoport orto- (o-), méta- (m-) vagy főleg para- (p-)-feniléncsoport lehet, és - a cianocsoportot nem számítva - szubsztituálatlan lehet, vagy egy, két vagy több szubsztituenst tartalmazhat, melyek jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro-, ciano- és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport lehet.

A találmány szerint a halogénatom például fluor- vagy klóratom lehet.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például propoxi-, butoxicsoport, vagy főleg metoxi- vagy etoxicsoport lehet.

Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport például propoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és főleg metoxi-karbonilés etoxi-karbonilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek elsősorban hatékony 5a-reduktáz enzim inhibitorok, mely enzim az emberi szervezetben mindig jelenlévő androgénnek, a tesztoszteronnak a még hatékonyabb 5a-dihidro-tesztoszteronná történő átalakulásáért felelős. Rosszindulatú prosztata-hipertrófia esetén az 5a-dihidro-tesztoszteron megnövekedett koncentrációban mutatható ki a prosztatában, és így a hipertófiáért felelőssé tehető. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős gátló hatást gyakorolnak az 5a-reduktázra.

Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek melegvérűeken, emberen és állatokon egyaránt, rosszindulatú prosztata-hipertrófia és más, olyan betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmasak, melyeknél szükséges lehet az 5adihidroszteron-mennyiség csökkentése. Ilyen betegség például a prosztata-carcinoma, szeborrhoa, Acne vulgáris, női hirsutismus és hasonlók. Az új vegyületeket enterálisan, például orálisan, topikálisan vagy parenterálisan adagolható 5a-reduktáz gátlóként alkalmazhatjuk, például megfelelő gyógyászati készítmények alakj ában.

A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R₁ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és

Ά jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol

R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, főleg metilcsoport, és

X egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos alkiléncsoport, például etilidén-, pentametilén-, 2-metil-l,2-propilén- vagy 2,2-propilidéncsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, például 1,1-ciklopropilidéncsoport, egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletú csoport, ahol

R₂ a fent megadott,

Y kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, főleg 1-4 szénatomos alkiléncsoport, például metiléncsoport,

Phe adott esetben halogénatommal, például klóratommal,

1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxi-, nitro-, ciano- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbo nil-, például metoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált fenilén csoport;

-0-X- általános képletű csoport, ahol X a fent megadott, vagy

-Ο-Y-Phe- általános képletú csoport, ahol Y és Phe jelentése a fent megadott.

A találmány elsősorban olyan (I) általános képletú vegyületekre vonatkozik, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R₁ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

A jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol

R₂ hidrogénatom és

X egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, főleg etilén-, pentametilén-, 2-metil-propilén- vagy

2,2-propiléncsoport, egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol

R₂ a fent megadott,

Y kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, például metiléncsoport, és

Phe adott esetben halogénatommal, például klóratommal,

1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metalcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxi-, nitro-, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, például metoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált feniléncsoport,;

-0-X- általános képletű csoport, ahol X a fent megadott, vagy

Különösen kiemelendők azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

Rí jelentése hidrogénatom, és

A jelentése -N(R₂)-X- általános képletú csoport, ahol

R₂ hidrogénatom és X 1-4 szénatomos alkiléncsoport, főleg 2,2-propilidéncsoport, vagy egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol R₂ a fent megadott, Y kémiai kötés, és Phe p-feniléncsoport.

Különösen előnyösek a példákban leírt (I) általános képletű vegyületek.

A találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az 1- és

2-helyzetű szénatomok között egyes- vagy kettőskötés áll, R^ a fent megadott, és Z karboxicsoport vagy reakcióképes aktivált karboxicsoport, egy

H-A_X-CN általános képletú vegyülettel, ahol Α_χ -N(R₂)-X- vagy

-N(R₂)-Y-Phe általános képletű csoport, vagy egy

H-A₂-CN általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A₂ -0-X- vagy -Ο-Y-Phe általános képletű csoport, és R₂, X, Y és Phe a fentiekben megadott, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületben, ahol az 1és 2-helyzetú szénatomok között egyes- vagy kettőskötés áll, és A a fent megadott, és M cianocsoporttá átalakítható csoport, az M csoportot cianocsoporttá alakítjuk, vagy

c) az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatomok között egyes kötés áll, és R_x és A a fent megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

Az a) módszer egy acilezési eljárás. Egy H-A^-CN általános képletű aminovegyületet vagy egy H-A₂-CN általános képletű hidroxivegyületet egy karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával egy savamid (karboxamid) vagy észter (karboxilát) képződése közben acilezünk, ahol az acilezőszerként alkalmazott karbonsav aktiválását az acilezendő vegyület jelenlétében is végezhetjük [(lásd például Hasiam,E., Tetrahedron 36, 2409-2433 (1980)].

Az acilezőszerként alkalmazható karbonsavszármazék elsősorban a rekacióképes aktivált észter vagy reakcióképes anhidrid, valamint a reakcióképes aktivált amidok.

Alkalmas aktivált észterek például az amidino-típusú észterek, például az N,N'-diszubsztituált amidinoészterek, melyeket például a megfelelő (II) általános képletű savnak, ahol Z karboxicsoportot jelent, a megfelelő Ν,N¹-diszubsztituált karbodiimiddel, például Ν,N¹-diciklohexil-karbodiimiddel végzett kezelésével nyerhetünk (karbodiimid-módszer); a tioészterek, főleg a 2-piridil-tioészter, mely például a megfelelő savnak trifenil-foszfinnal és 2,2’-ditiopiridinnel végzett reakciójával nyerhető (aktivált tioészter-módszer) vagy az Nhidroxi-észterek, például aminoészterek vagy amidoészterek, melyeket például a megfelelő savnak egy N-hidroxiamino- illetve hidroxiamido-vegyülettel, például N-hidroxi-szukcinimiddel,

N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy 1-hidroxibenzotriazollal, például a karbodiimid-módszerrel végzett kezelésével állíthatunk elő. Előnyös aminoészterek a benzotriazol-l-il-oxiszármazékok. Ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű savat, ahol Z karboxicsoportot jelent, egy megfelelő benzotriazol-származékkal, főleg benzotriazol-l-iloxi-trisz(dimetilamino)-foszfóniumhexafluorfoszfáttal (Castros-reagens) vagy 0-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N'-tetrametiluronium-hexafluorfoszfáttal reagáltatunk .

Alkalmas anhidridek főleg a (II) általános képletű savak, ahol Z karboxicsoport, vegyes anhidridjei, így például a szervetlen savakkal alkotott anhidridek, például savhalogenidek, főleg a savkloridok, melyeket például a megfelelő savnak oxalilkloriddal, tionilkloriddal vagy l-klór-l-dimetilamino-2-metil-prop-l-énnel történő kezelésével állíthatunk elő (savklorid-módszer).

Alkalmas gyűrűs amidok főleg az aromás jellegű öttagú diazaciklusos heterociklusos vegyületek, például az imdazolokkal, például imidazollal alkotott amidok, melyeket például a megfelelő savnak N,N'-karbonil-diimidazollal történő kezelésével állíthatunk elő (imidazolid-módszer).

Mint már említettük, az acilezőszerként alkalmazott savszármazékokat in situ is képezhetjük. így például egy N-hidroxiésztert úgy képezhetünk in situ, hogy az acilezendő kiindulási anyag és az acilezőszerként alkalmazandó sav elegyét egy megfelelő benzotriazolszármazékkal, például benzotriazol-1• ·

- 10 -iloxi-trisz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluorfoszfáttal reagáltatjuk. Az acilezőszerként alkalmazandó sav amino- vagy amidoészterét az acilezendő kiindulási anyag jelenlétében in situ úgy képezhetjük, hogy a megfelelő sav- és amino-kiindulási vegyület elegyét egy N,N'-diszubsztituált karbodiimid, például N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, és egy N-hidroxiamid, főleg hidroxi-benzotriazol, vagy egy N-hidroxiamind, például N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében, adott esetben egy megfelelő bázis, például dimetilamino-piridin jelenlében reagáltatjuk. Az N,Ν'-diszubsztituált amidino-észterek in situ úgy állíthatók elő, hogy az acilezendő vegyületet az acilezőszerként alkalmazott savval egy megfelelő Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimid, például N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk.

Az acilezést önmagában ismert módon végezhetjük, általában a reakcióelegy fagyáspontja és forráspontja közötti hőmérsékleten, például körülbelül -10 és körülbelül +150°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet (körülbelül 20°C) és +70°C közötti hőfokon, zárt edényben és/vagy inertgáz-, például nitrogénatmoszférában, egy megfelelő oldószer, előnyösen egy inért oldószer, például dimetilformamid (DMF), valamely éter, például tetrahidrofurán (THF), vagy egy halogénezett, főleg klórozott alifás szénhidrogén, például kloroform vagy metilénklorid, és adott esetben egy savkötőszer, például valamely bázis jelenlétében. Alkalmas bázis például egy amin, például egy tercier amin, így egy tri-(1-4 szénatomos)alkilamin, például trimetilamin, trietilamin vagy etil-diizop··· 4 ropilamin, vagy egy aril-alkilamin, például N,N-dimetil-anilin vagy egy gyűrűs tercier amin, például N-(1-4 szénatomos)-alkil -morfolin, például N-metil-morfolin, vagy egy piridin-típusú bázis, például piridin vagy kinolin.

A b) eljárást a cianocsoport bevitelére alkalmazott, ismert eljárásokkal végezzük.

A (III) általános képletű vegyületben a cianocsoporttá átalakítható M csoport például hidrogénatom, valamely észterezett hidroxicsoport, például halogénatom, főleg klór-, brómvagy jódatom, vagy szulfoniloxicsoport, például p-toluolszulfo niloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxicsoport; karboxicsoport, funkcionálisan kialakított karboxicsoport, például amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilamino-karbonil-, például terc-butilamino-karbonilcsoport, vagy funkcionálisan kialakított formilcsoport, például hidroxiimino-metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárással például a következőképpen állíthatjuk elő:

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol M halogénatom, például klór-, jód- vagy brómatom, (I) általános képletű vegyületté történő reakcióját például egy cianid-só, például nátrium- vagy káliumcianid vagy réz(I)-cianid alkalmazásával végezzük. A reakcióban előnyös a magas hőmérséklet alkalmazása, főleg a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén végzett melegítés.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol M szulfoniloxi-, például p-toluol-szulfoniloxi-, benzol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxicsoport, (I) általános

4 4 »4* • » · ·· « *·· 4 4«· • 4 · ·, képletű vegyületté történő átalakítását például egy alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium- vagy káliumcianiddal végzett reakcióval hajtjuk végre. A reakció során előnyösen magas hőmésékleten, főleg a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol M karboxicsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását például egy klőrszulfonil-izocianáttal például dimetilformamidban (DMF) végzett reakcióval, R.Graf, Angew.Chemie, 80: 183 (1968) szerint hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol M funkcionálisan kialakított karboxicsoport, például aminokarbonil- vagy 1-4 szénatomos alkilamino-karbonilcsoport, előnyösen terc-butilamino-karbonilcsoport, megfelelő (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását például egy erős vízelvonószerrel, például foszfor(V)-oxiddal, foszforilkloriddal, tionilkloriddal, tozilkloriddal, mezilkloriddal vagy oxalilkloriddal végezhetjük. A dehidratálást előnyösen egy inért vízmentes oldószerben, például éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, DMF-ben, továbbá piridinben, szobahőmérsékleten, vagy kissé emelt vagy csökkentett hőfokon, például 0 és 80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol M formilcsoport, megfelelő (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását például a formilcsoportnak egy funkciós származékává, például hidroxiiminocsoporttá (aldoxim) történő átalakításával, majd ennek a csoportnak dehidratálószerrel történő reakciójával cianocsoporttá alakítva végezzük. A formilcsoportot úgy alakítjuk át hidroxiimino-metilcsoporttá, hogy például egy hidroxilamin-sóval, például -hidrokloriddal reagáltat juk. Alkalmas dehidratálószer például valamely fent említett vegyület, például foszfor(V)-oxid vagy tionilklorid, egy szerves sav anhidridje, például egy 1-4 szénatomos alkánsav anhidridje, előnyösen az ecetsavanhidrid, oxálsavdiimidazolid, lásd T.Kitagawa és munkatársai, Chem.Pharm.Bull. 33: 4014 (1985), vagy benzol-szelenilklorid, lásd G.Sosnovsky, J.A.Rogh,

Z.Naturforsch. B 34: 511 (1979). A dehidratálást önmagában ismert módszerrel végezzük, például egy megfelelő oldószer, például egy inért vízmentes oldószer, például egy éter, például dietiléter vagy tetrahidrofurán (THF), egy halogénezett, főleg klórozott, alifás szénhidrogén, például kloroform vagy metilénklorid, vagy egy aromás szénhidrogén, például benzol j elenlétében.

Az olyan (III) általános képletü vegyületek, ahol M formilcsoport, közvetlenül a megfelelő (I) általános képletü nitrillé is alakíthatók, például 0,N-bisz-(trifluor-acetil)-hidroxilaminnal egy bázis, például piridin jelenlétében végzett reakcióval, D.T.Mowry, Chem.Revs. 42: 251 (1948) módszerével.

Az (I) általános képletú vegyületeket a c) eljárásváltozat szerint redukcióval, főleg hidrogénnel egy átmeneti fém katalizátor (katalitikus hidrogénezés), egy (IV) általános képletü vegyület jelenlétében nyerhetjük. A katalitikus hidrogénezést például palládiummal vagy platinaoxiddal, adott esetben szén hozzáadásával, főleg savas közegben, például jégecetben végezzük.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.

így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben és/vagy R2 hidrogénatom, egy erős bázissal, például nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal, és egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel vízmentes inért oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban végzett reakcióval olyan (I) általános képletű vegyűletté alakíthatók, melyekben R metil- vagy etilcsoport, és R₃ 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az 1,2-telített (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módon a megfelelő 1,2-dehidroszármazékokká alakíthatók. Erre a célra biológiai dehidrálási eljárásokat alkalmazhatunk, például Corynebacterium simplex-szel vagy Septomyxa affinis-szel vagy azok enzimrendszerével végzett dehidrogénezést, vagy szeléndioxiddal egy szerves oldószerben, például terc-butilalkohollal végzett kezelést. Előnyösen azonban a dehidrogénezést 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal (adott esetben bisz/trimetilszilil/-trifluoracetamid jelenlétében, melynek során egy intermedier 0-trimetilszililimidát képződik/ végezzük, vagy beznolszeleninsavanhidriddel, hosszabb időn keresztül, például 6-24 órán át, és adott esetben szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, például forrási hőmérsékleten, szerves oldószerekben, például aromás szénhidrogénekben, például benzolban vbagy xilolban, rövidszénláncú alifás alkoho lókban, például etanolban, propanolban vagy tere-bútilalkoholban, rövidszénláncú alifás ketonokban, például acetonban vagy

2-butanonban, alifás észterekben, például etilacetátban, vagy ciklusos éterekben, például dioxánban vagy .tetrahidrofuránban.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok az eljárások is, melyek során egy tetszőleges eljárási lépésben keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket végezzük el, vagy az eljárás valamelyik lépésénél félbeszakítjuk, vagy melyek során egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk, vagy származéka, például sója alakjában alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban ismert vagy ismert módszerekkel előállítható kiindulási anyagokat használunk /lásd például G.H.Rasmusson és munkatársai, J.Med.Chem. 29: 2298-2315 (1986); J.Am.Chem.Soc. (JACS) 110: 3318 (1988)/, és előnyösen olyan anyagokat, melyek a bevezetőben különösen előnyösként voltak megnevezve.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket az előzőekben ismertetett betegségek kkezelésére, főleg jóindulatú prosztat-hipertrófia kezelésére használhatjuk. A készítmények a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák magukban, vagy szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, és ha szükséges, más gyógyászatilag illetve terápiásán értékes anyagokkal együtt, és főleg enterális, például orális vagy rektális, parenterális, például transzdermális, vagy topikális adagolásra alkalmasak.

• · · ₄ • 4 · » 4· ·*» λ ·.4 • * 4 ·«

Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak steril és/vagy izotóniás vizes oldat alakban, vagy legalább egy szilárd vagy félszilárd hordozóanyaggal keverve.

Ugyancsak a találmny tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények, és dózisegység formára formált gyógyszerkészítmények, melyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak önmagukban, vagy egy vagy több hordozóanyaggal keverve, főleg a szilárd formájú készítmények.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül előnyösek a tabletták, ideértve a pezsgőtablettákat, granulátumokat és pasztillákat is, a drazsék, kapszulák, pirulák, ampullák, száraz ampullák vagy kúpok, melyek a hatóanyagot önmagában vagy egy vagy több hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.

A gyógyászati készítmények előállítására alkalmazott hordozóanyagok, például granulátumok, melyeket tabletták, drazsék, kapszulák és pirulák előállítására alkalmazunk, például a következők lehetnek:

a) Higítószerek, például keményítő, cukor, például laktóz, glükóz és szaccharóz, mannit, szorbit és kovasav;

b) Kötőanyagok, például karboximetil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginsav és sói, például nátrium-alginát, zselatin és polivinilpirrolidon;

c) nedvességszabályzó anyagok, például a glicerin;

d) szétesést elősegítő anyagok, például az agar-agar, kalciumkarbonát és nátrium-hidrogén-karbonát;

e) a hatóanyag felszítódását késleltető retardáló anyagok, például a paraffin;

f) Reszorpciót gyorsító anyagok, például kvaterner ammóniumvegyületek;

g) Felületaktív szerek, például a cetilalkohol és glicerin-monosztearát;

h) Adszorpciós szerek, például kaolin vagy bentonit;

i) Folyási tulajdonságokat szabályozó és kenőanyagok, például talkum, magnézium-sztearát és szilárd polietilénglikolok.

A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák és pirulák szokásos bevonóanyagokat tartalmazhatnak, melyekhez kívánt esetben színezékeket vagy pigmenteket keverhetünk, azonosítási vagy jelölési célból. A bevonatok olyan összetételűek is lehetnek, hogy a hatóanyag nyújtott leadását biztosítsák; ilyen célra alkalmasak például a viaszok és cellulóz-készítmények, például az acetil-cellulózftálát, vagy a hidroxipropil-metilcellulózftálát.

A készítményeket mikrokapszula alakra is formálhatjuk.

Rektális célokra alkalmas készítmények például a kúpok, melyek a hatóanyag és egy kúp-alapmassza kombinációjából állnak. Kúp-alapmasszaként alkalmasak például a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polie tilénglikolok vagy hosszúláncú alkanolok.

Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható alakra hozott, például vízoldható só alakú hatóanyagok vizes oldatai, vagy vizes injekciós szuszpenziók alkalmasak, melyek egy viszkozitást növelő anyagot, például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak. Ilyen adagolási célra a hatóanyagot, adott esetben segédanyagokkal, liofilizátummá is formálhatjuk, melyet azután a parenterális adagolás előtt alkalmas oldószerek hozzáadásával oldattá alakíthatunk.

A topikális adagolásra alkalmas készítmény vizes oldat, gél, olajos oldat vagy szuszpenzió, vagy egy zsírtartalmú, főleg emulziós kenőcs alakban állhat. Egy vizes oldat formájú készítményt például úgy nyerhetünk, hogy a találmány szerinti hatóanyagot pH 4-6,5 értékű vizes pufferoldatban, és kívánt esetben egy további hatóanyag, például egy gyulladásgátló szer, és/vagy egy polimer kötőanyag, például polivinilpirrolidon és/vagy egy védőanyag hozzáadásával oldjuk. A hatóanyag koncentrációja 0,1-1,5 mg, előnyösen 0,25-1,0 mg 10 ml oldatban vagy 10 g gélben.

A topikális adagolásra alkalmas olajos adagolási formákat úgy állítjuk elő, hogy például egy találmány szerinti hatóanyagot egy olajban, tetszés szerint duzzadást elősegítő szerek, például aluminium-sztearát, és/vagy felületaktív adalékok (tenzidek), melyek HLB-értéke 10 alatti, például poliolzsírsavmonoészterek, például glicerin-monosztearát, szorbitánmonolaurát, szorbitán-monooleát vagy szorbitán-monosztearát adagolása után oldjuk. Egy zsírtartalmú kenőcsöt például úgy nyerhetünk, hogy egy találmány szerinti hatóanyagot vagy sóját egy kenhető kenőcsalapanyagban, adott esetben 10 alatti HLBértékű tenzid hozzáadása mellett szuszpendálunk. Egy emulziós kenőcsöt úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyag vizes oldatát egy puha kenhető alapmasszával trituráljuk, egy 10 alatti HLB-értékű tenzid hozzáadása mellett. BÁrmely ilyen topikális adagolási forma tartalmazhat védőszert is. A hatóanyagok koncentrációja ilyen esetekben 0,1-1,5 mg, előnyösen 0,25-1,0 mg, 10 alapmasszára számítva.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 1-90 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak .

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a fentiekben leírt betegségek kezelési eljárása, melynek során a találmány szerinti vegyületeket előnyösen gyógyászati készítmény alakban alkalmazzuk. Ilyen esetekben parenterális vagy enterális adagolás során 1-100 mg napi dózist alkalmazunk, 70 kg testsúlyra számítva.

A fentiekben leírt gyógyászati készítmények és gyógyszerformák előállítása hagyományos, önmagukban ismert gyógyszeripari módszerekkel történik, például szokásos keverési, graluláló, tablettázó, drazsírozó, oldási és liofilizálási eljárásokkal, ahol adott esetben csíramentes körülmények között dolgozunk, vagy egy közbenső terméket vagy készterméket sterilizálunk .

Az alábbi példákban a találmányt részletesen ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. Az olvadáspontok korrigálatlan értékek. Az [a]forgatási értékeket 20° hőmérsékleten mértük.

1. példa: (2-cianoetil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxilát

638 mg (2 mmól) 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karbonsav ml kloroformmal (bázikus aluminiumoxidon frissen szűrt) készített szuszpenziójához keverés közben, argon-atmoszférában és szobahőmérsékleten 1,2 ml l-klór-2-metil-prop-l-én 6 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott tiszta oldatot, mely 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonsavkloridot tartalmaz, 4°C-on történő keverés közben 1,2 ml 3-hidroxi-propionitril 6 ml kloroformmal készített oldatához csepegtetjük, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 ml jégecettel hígítjuk, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g Kieselgel-en kromatográfáljuk, eluensként toluol-aceton (4:1) elegyet alkalmazva, és így (2-cianoetil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilátot kapunk, mely metilénklorid-dietiléter elegyből végzett átkristályosítás után 233235 °C-on olvad. [a]p=55,8° (c=0,554, kloroformban).

2. példa: N-(5-ciano-pentil)-3-oxo-4-aza-5ai-androsztán-17S-karboxamid

957 mg (3 mmól) 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonsav 6,6 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 1,59 g benztriazol-l-il-oxi-trisz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluorofoszfát (Carlos reagens), 0,6 ml metil-morfolin, és 2,3 ml amino-kapronitril elegyét adjuk, és 2 órán át szobahőmérsék * ·· ·· ··· i * *··* létén keverjük. A kapott oldatot kloroformmal hígítjuk, és egymásután nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, vízzel, és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol-metanol (97:3) elegyet alkalmazva. így N-(5-ciano-pentil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja 213-215°C. [oí]_d=+41,0^o (c=0,488, kloroformban).

3. példa: 3-ciano-2-metil-2-propil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonsavkloridot 3-hidroxi-3-metil-bútironitrillel reagáltatunk kloroformban, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket szilikagélen, eluensként toluol-metanol (98:2) elegyet alkalmazunk, és így 3-ciano-2-metil-propil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-l-β-karboxilátot kapunk, mely metilénklorod-diizopropiléter elegyból átkristályosítva 225227°C-on olvad. [a)_D= + 59,6° (c=0,534, kloroformban).

4. példa: N-(4-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a keletkezett

3- oxo-4-aza- 5a-androsztán-17fi-karbonsavkloridot kloroformban

4- amino-benzonitrillel regáltatjuk, és feldolgozzuk. Ily módon N-(4-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamidot

- 22 kapunk, melynek olvadáspontja: >330°C. [a]_D=+120,8° (c=0,582, kloroform-metanol (1:1) e1egyben).

5. példa: N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a keletkezett

3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karbonsavkloridot kloroformban

2-amino-2-metil-propionitrillel regáltatjuk, és feldolgozzuk. Ily módon N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: >304-306°C. [aJ_D=+83,4° (c=0,519, kloroform-metanol (1:1) e1egyben).

6. példa: (2-ciano-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxilát

372 mg (1 mmól) (2-ciano-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxilát, 1,4 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid és 238 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon elegyét 8 ml absz. dioxánban szuszpendáljuk, és argongáz alatt először 4 órán át 25°C-on keverjük, majd 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során keletkezett sötétvörös oldatot ezután térfogatának felére pároljuk be. Feldolgozás céljából a maradékot 30 ml metilénkloriddal hígítjuk, és egymásután 1%-os nátriumbiszulfit oldattal, és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A vizes fázisokat metilénkloriddal utánaextrahálljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol23 aceton (9:1) elegyet alkalmazva. A kromatográfiásan egységes frakciókat metilénklorid-diizopropiléter elegyből átkristályosítva tiszta (2-ciano-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxilátot kapunk. Op.: 259-261°C. [a]_D= + 2,9° (c=0,481, kloroformban).

7. példa: (3-ciano-2-metil-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxilát

A 6. példában leírtak szerint eljárva, 3-ciano-2-metil-2-propil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbo-xilátot N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal és 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinonnal reagáltatunk dioxánban, majd az elegyet feldolgozzuk. Ily módon (3-ciano-2-metil-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxilátot kapunk. Op.: 211-213°C, [q!]_d=+6,5^o (c = 0,428, kloroformban).

8. példa: N-(5-ciano-pentil)-3-oxo-4-aza-5ce-androszt-l-én-17S-karboxamid

A 6. példában leírtak szerint eljárva, N-(5-ciano-pentil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilátot N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal és 2,3-diciano-5,6 -diklór-benzokinonnal reagáltatunk dioxánban, majd az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként metilénklorid-aceton (4:1) elegyet alkalmazva, és ily módon N-(5-ciano-pentil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamidot kapunk. Op. : 188-190°C, [a]_D=-8,8° (c=0,433, kloroformban).

9. példa: N-(4-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid

A 6. példában leírtak szerint eljárva, N-(4-ciano-fenil) -3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilátot N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal és 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinonnal reagáltatunk dioxánban, majd az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilénklorid-metanol (9:1) elegyet alkalmazva, és ily módon N-(4-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot kapunk. Op.:>330°C, [a]p= + 90,3° (c=0,404, kloroform-metanol (2:1) elegyben), metilénklorid-diizopropiléter elegyből történő átkristályosítás után.

10. példa: N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid

A 6. példában leírtak szerint eljárva, N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilátot N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal és 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinonnal reagáltatunk dioxánban, majd az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilénklorid-aceton (4:1) elegyet alkalmazva, és ily módon N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot kapunk. Op. : 289-291°C, [a] _D=-14,3° (c = 0,384, kloroformban).

11. példa: N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

951 mg (3 mmól) 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karbonsavat /J.Am.Chem.Soc. 110: 3318 (1988)/ 50 ml kloroformban szuszpendálunk, és 10-15°C hőmérsékleten 5 perc alatt 4,8 ml tionilklorid 21 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot egy órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután nagy vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot, mely 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbonsavkloridot tartalmaz, 60 ml kloroformban oldjuk, 25°C hőmérsékleten keverés közben egymásután 0,2 ml trietilamint és 1,95 ml 2-amino-2-metil-propionitril 18 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 60 ml jégecettel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk, eluensként metilénklorid-aceton (9:1) elegyet alkalmazva. Ily módon N-(2ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamidot kapunk, mely metilénklorid-diizopropiléter elegyből történő átkristályosítás után 291-295°C-on olvad.

12. példa: N-(2-ciano-2-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-176-karbonsavból (J.Med.Chem. 27: 1690 /1984/) állítjuk elő az N-(2-ciano-2-propil)-4-metil-3-oxo-426

-aza-5a-androsztán-17S-karboxamidot, mely metilénklorid-diizopropiléter elegyből végzett átkristályosítás után 233235°C-on olvad, [a]^=+49,3° (c=0,475, kloroformban).

13. példa: N- (2-ciano-2-propil) -4-metil-3-oxo-4-aza-5o!-

-andros z t-l-én-17S-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbonsavból (J.Med.Chem. 29: 2298 /1986/) állítjuk elő az N-(2-ciano-2-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot, mely metilénklorid-diizopropiléter elegyből végzett átkristályosítás után 231235°C-on olvad, [a]_D= + 3,8° (c=0,44, kloroformban).

14. példa: N-(3-ciano-3-pentil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbonsavkloridot kloroformban 2-amino-2-etil-butironitrillel reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. így N-(3-ciano-3-pentil)-3-oxo-4-aza-Sa-androszt-1-én-17S-karboxamidot kapunk. Op.: 280-288°C, [α]ρ=+13,7° (c=0,467, kloroformban).

15. példa: N-(2-ciano-3-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karbonsavkloridot kloroformban 2-amino-2-metil-butironitrillel reagáltatjuk, majd fel dolgozzuk. így N-(2-ciano-3-butil)-3-oxo-4-aza-5o'-androszt-l-én-17B-karboxamidot kapunk. Op.: 262-265°C.

16. példa: N-(1-ciano-l-ciklopropil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-l-én-17B-karboxamid „

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett száraz 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbonsavkloridot (1 mmól) 12 ml kloroformban oldjuk, 25°C hőmérsékleten cseppenként 0,3 ml trietilaminnal és 472 mg (4 mmól) 1-amino-l--ciklopropán-karbonitril-hidroklorid (J.Org.Chem. 55: 4281 (1990)) és

0,73 ml N-etil-diizopropilamin szuszpenziójával reagáltatjuk. így N-(1-ciano-l-ciklopentil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxamidot kapunk.

17. példa: N-(1-ciano-l-ciklopentil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17B-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karbonsavkloridot kloroformban 1-amino-l-ciklopentán-karbonitrillel reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. így N-(1-ciano-l-ciklopentil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxamidot kapunk. Op.: 262-269°C, [a]_D=+18,8° (c=0,54, kloroformban).

18. példa: N-(l-ciano-l-ciklohexil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karbonsavkloridot kloro28 formban 1-amino-l-ciklohexán-karbonitrillel reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. így N-(1-ciano-l-ciklohexil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamidot kapunk. Op.: 292-300°C, [al_D=+18,7° (c=0,486, kloroformban).

19. példa: N- (2-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

A 11. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkezett 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbonsavkloridot kloroformban 2-amino-benzonitrillel reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. így N-(2-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot kapunk. Op.: 296-304°C.

20. példa: N-(3-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 4-aza-3-oxo-5a-androsztán-17E-karbonsavkloridot tetrahidrofuránban 3-amino-benzonitrillel regáltatjuk, és feldolgozzuk. Ily módon N-(3-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 299-301°C.

21. példa: N-(2-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a keletkezett

3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonsavkloridőt kloroformban

3-amino-benzonitrillel regáltatjuk, és feldolgozzuk. Ily módon • 4

4 4 44 · · ·

- 29 N-(2-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 298-306°C.

22. példa: N-(3-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

A 6. példában leírtak szerint eljárva, N-(3-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxilátot N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal és 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinonnal reagáltatunk dioxánban, majd az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilénklorid-aceton (4:1) elegyet alkalmazva, és ily módon N-(3-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot kapunk. Op.: 318-321°C, metilénklorid-diizopropiléter elegyből történő átkristályosítás után.

23. példa: N,N-(metil)(2-ciano-2-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-

-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid

144 mg (0,3 mmól) N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid 3,0 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,4 ml metiljodidot és 80 mg nátriumhidrid olajos diszperzióját adjuk, és szobahőmérsékleten 5 órán át argon-atmoszférában keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 5 ml jégecet és 1 ml ecetsav elegyébe öntjük, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromaografáljuk, eluensként metilénklorid-aceton (95:5) elegyet alkalmazva, és így N,N-(metil)(2• · * * * · «·· · · ·« · · • · « · · · ··· ·« ·· ··

- 30 -ciano-2-propil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-176-karboxamidot kapunk, mely metilénklorid-diizopropiléter elegyből történő átkristályosítás után 218-221°C-on olvad.

[a]_D=+25,8° (c=0,485, kloroformban).

24. példa:

mg hatóanyagot, például N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamidot vagy más, 1-23. példa szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat például a következőképpen állítunk elő:

Összetétel 5000 tablettához

Finoman eldörzsölt hatóanyag	50,0	9
szaccharóz	79,0	9
gumi arabicum	4,75	g
szorbit	3,75	g
talkum	2,5	g
magnéziumsztearát	4,9	g
ásványi olaj	0,1	g
karboximetil-cellulóz (nátriumsó)	5,0	g

Előállítás:

A hatóanyagot a porított szacharózzal és a gumiarabicummal elkeverjük, és 35%-os szorbit-oldattal granuláljuk. A granulátumot egy szitán áttörjük, szárítjuk, ismét szitáljuk, és a szokásos segédanyagokkal (talkum, magnéziumsztearát, ásványi olaj és karboximetil-cellulóz-nátriumsó) alaposan

- 31 összekeverjük. A keveréket szokásos módon 10 mg-os tablettákká préseljük.

25. példa:

mg hatóanyagot, például N-(2-ciano-2-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamidot vagy más, 1-23. példa szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat például a következőképpen állítunk elő:

Összetétel 50000 tablettához

Finoman eldörzsölt hatóanyag	50,0	9
szaccharóz	79,0	9
gumi arabicum	4,75	' 9
szorbit	3,75	¹ 9
talkum	2,5	9
magnéziumsztearát	4,9	9
ásványi olaj	0,1	9
karboximetil-cellulóz (nátriumsó)	5,0	9

Előállítás:

A hatóanyagot a porított szacharózzal és a gumiarabicummal elkeverjük, és 35%-os szorbit-oldattal granuláljuk. A granulátumot egy szitán áttörjük, szárítjuk, ismét szitáljuk, és a szokásos segédanyagokkal (talkum, magnéziumsztearát, ásványi olaj és karboximetil-cellulóz-nátriumsó) alaposan összekeverjük. A keveréket szokásos módon 1 mg-os tablettákká préseljük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 17S-szubsztituált aza-androsztán-származékok előállítására, ahol a képletben az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R-L jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és A jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol

R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

X 1-12 szénatomos alkiléncsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol

R₂ a fent megadott,

Y kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és

Phe adott esetben szubsztituált feniléncsoport,;

-0-X- általános képletű csoport, ahol X a fent megadott, vagy

-Ο-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol Y és Phe jelentése a fent megadott, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az 1- és
2-helyzetű szénatomok között egyes- vagy kettőskötés áll, R.^ a fent megadott, és Z karboxicsoport vagy reakcióképes aktivált karboxicsoport, egy

H-A₁-CN általános képletű vegyülettel, ahol A^ -N(R₂)-X- vagy

-N(R₂)-Y-Phe általános képletű csoport, vagy egy

4 «·

- 33 h-a₂-cn általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A^ -0-X- vagy -O-Y-Phe általános képletű csoport, és R₂, X, Y és Phe a fentiekben megadott, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületben, ahol az 1és 2-helyzetű szénatomok között egyes- vagy kettőskötés áll, R^ és A a fent megadott, és M cianocsoporttá átalakítható csoport, az M csoportot cianocsoporttá alakítjuk, vagy

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetú szénatomok között egyes kötés áll, és R.]- és A a fent megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R-^ jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, és

A jelentése -N(R₂)-X- általános képletű csoport, ahol

R₂ hidrogénatom és X egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletű csoport, ahol

R₂ a fent megadott, Y kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és Phe feniléncsoport, mely adott esetben * * · * 9 · *·* * « ·« ·Λ • ♦ · · · halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált, vagy -0-X- általános képletü csoport, ahol X a fent megadott, vagy -O-Y-Phe- általános képletü csoport, ahol Y és Phe jelentése a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetú szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R jelentése hidrogénatom és A jelentése -N(R₂)-X- általános képletü csoport, ahol R₂ hidrogénatom és X 1-4 szénatomos alkiléncsoport; vagy egy -N(R₂)-Y-Phe- általános képletü csoport, ahol R₂ a fent megadott, Y kémiai kötés, és Phe p-feniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

A jelentése -N(R₂)-Y-Pe- általános képletü csoport, ahol R₂hidrogénatom, Y kémiai kötés és Phe p-feniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

«·<· «
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az 1- és 2-helyzetű szénatom között egyes vagy kettős kötés áll,

R₁ hidrogénatom, A -(N-R₂)-X- általános képletű csoport, ahol R₂ hidrogénatom és X 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-ciano-fenil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-ciano-4-propil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(3-ciano-3-pro)pil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket 5a-reduktázgátlóként történő alkalmazásra állítjuk elő.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy félszilárd hordozóanyaggal szokásos dózisformává alakítjuk.