HUP0100024A2

HUP0100024A2 - Alzheimer-kór kezelésére szolgáló hatóanyagként karvedilolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0100024A2
Application number: HU0100024A
Authority: HU
Inventors: David Robert Howlett; Davina Elizabeth Mitchell
Original assignee: Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation
Priority date: 1997-10-15
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2001-07-30
Also published as: AU751526B2; US6358990B1; AU1089799A; IL135584A; ZA989365B; NO20001869L; NO20001869D0; KR20010031108A; CA2305262A1; JP2001519364A; HUP0100024A3; EP1024697A4; BR9814075A; TR200001018T2; NZ504419A; IL135584A0; WO1999018794A1; KR100573352B1; EP1024697A1; PL339910A1

Abstract

A találmány tárgya amiloid betegségek kezelésére szolgálógyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy kettős nemszelektív<-adrenoceptor és a1-adrenoceptor antagonista vegyületet, előnyösenegy (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R7-R13jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és Ajelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) általános képletűcsoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomosalkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közülkiválasztott aril-karbonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom,legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R4 és R5 együtt -CH2-O- képletűcsoportot képezhet, X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi-vagy tiocsoport, Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagytetrahidronaftilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-,brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi--csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy R5 és R6 együtt metil-dioxi-csoportot képez -vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségéttartalmazzák. Ó

Description

70.176/DE

S.B.G. & h

Nemzetköz:

η ti ΓΊλΜΥ Szabadalmi Iroda

I - * H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

: 34-24-950, Fax: 34-24-323 J: Eljárás Alzheimer-kór kezelésére

C ( : _t ; A 1. ; ι ι η t: ' ’ \ i ( i ! I ! (< .,: . ’ U C ^f<. f'- i 1(:- ( i Í

A találmány amiloid betegségek, különösen Alzheimer-kór (I) általános képletű vegyületek, előnyösen karvedilol (karvedilol) vagy hidroxilezett karvedilolszármazékok alkalmazásával végzett új kezelési eljárására vonatkozik.

Az amiloid betegségeket extracelluláris, rendezett, de nemkristályos, hibás proteinredőzés útján képződő kereszt-β-szál/antiparalel β-lapokból álló protein aggregátumok jelenléte jellemzi. Az amiloid általában patogén. A leggyakoribb klinikai amiloidózisok körébe tartozik az Alzheimer-kór, a krónikus gyulladás, a myeloma multiplex, a II. típusú diabétesz és a Creutzféld—Jacob-betegség. Az amiloid betegségek időskori örökletes amiloid polyneuropathiában kardiális problémákat okozhatnak, illetve tartós dialízist tehetnek szükségessé. Az amiloid betegségek kezelésében igen előnyös volna egy általános amiloidózis inhibitor, mivel a szisztémás amiloidképződés reverzibilis, és a lerakodási sebesség lassítása és megállítását követően a már kialakult amiloid lerakódások reszorbálhatók.

Az Alzheimer-kór (AK) az időskori dementia leggyakoribb okozója. Az Alzheimer-kór a 65 év feletti emberek 5-10 %-át érinti. Az agyban bekövetkező karakterisztikus változások közé — egyebek mellett — például a következők tartoznak: senilis plakkok, neurofibrilláris szövevények, valamint a neuronok degenerációja és neuronvesztés. Az extracellulárisan elhelyezkedő senilis plakkok olyan fibrilláris β-amiloid lerakódásokat tartalmaznak, amelyek legfontosabb komponense a βΑ4 pepiid. A βΑ4 aggregálódott formái toxikusak az in vitro tenyésztett neuro— nokra [L. Iverson et al., Biochem. J. , 311, 1-16 (1995)], továbbá a PA4-nek az agyban történő képződése és aggregációja az Alzheimer-kór patológiájának az egyik alapvető fontosságú korai mediátora.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a karvedilol és az ezzel rokon (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az amiloid betegségek kezelésére. Közelebbről ezek a vegyületek felhasználhatók a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok kialakulásának a gátlására, és így a vegyületek az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmazhatók.

A jelen találmány tárgya új eljárás kettős nemszelektiv βadrenoceptor és αι-adrenoceptor antagonists vegyületeknek, közelebbről (I) általános képletű 3-[(4-karbazolil)-oxi]-2-hidroxi-propil-amin vegyületeknek, előnyösen karvedilolnak az amiloid betegségek kezelésében történő alkalmazására.

A találmánynak egy további tárgya kettős nemszelektiv βadrenoceptor és og-adrenoceptor antagonista vegyületek, közelebbről (I) általános képletű 3-[(4-karbazolil)-oxi]-2-hidroxi-propil-amin vegyületek, előnyösen karvedilol alkalmazásával végzett új kezelési eljárás a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok képződésének a gátlására emlősökben, különösen emberekben. Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy, az említett vegyületekkel végzett eljárás Alzheimer-kór kezelésére.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Alzheimer-kór kezelésére, amelynek során lépésenként vagy fizikai kombináció formájában beadunk egy (I) általános képletű vegyü3 letet és egy kogniciófokozót, például Memricet.

A találmány egyik tárgya tehát új eljárás kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és apadrenoceptor antagonista vegyületeknek, közelebbről (I) általános képletű 3-[(4-karbazolil)oxi]-2-hidroxi-propil-amin vegyületeknek, előnyösen karvedilolnak az amiloid betegségek kezelésében történő alkalmazására. Közelebbről a találmány tárgya kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adrenoceptor antagonista vegyületek alkalmazásával végzett új kezelési eljárás a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok képződésének a gátlására. Előnyösen a találmány tárgya új eljárás a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok képződésének a gátlására, közelebbről az Alzheimer-kór kezelésére, amelynek során (I) általános képletű vegyületeket (I) — amelyek képletében r₇-r₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

A jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

amelyben

R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport, r₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilesöpört,

R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxiesoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxiesoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — alkalmazunk vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk.

Még előnyösebben a találmány tárgya új eljárás a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok képződésének a gátlására, amelynek során (III) általános képletű vegyületeket

(III) — amelyek képletében

R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — alkalmazunk vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk. A vegyületeket felhasználhatjuk az Alzheimer-kór kezelésére.

Legelőnyösebben a találmány tárgya új eljárás a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok képződésének a gátlására, amelynek során (IV) képletű vegyületet,

ismertebb nevén karvedilolt alkalmazunk. A vegyületet felhasználhatjuk az Alzheimer-kór kezelésére.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek amiloidózis inhibitorok, a vegyületek nemcsak az Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók, hanem felhasználhatók a krónikus gyulladás, a myeloma multiplex, a II. típusú diabétesz és a Creutzféld—Jacob-betegség kezelésére is. Ezenkívül a találmány szerinti megoldásban alkalmazott vegyületek felhasználhatók az időskori örökletes amiloid polyneuropathiában kardiális problémák kezelésére, valamint a tartós dialízis szükségessének a megelőzésére is.

Az (I) általános képletű vegyületek, amilyen például a karvedilol, az enyhe és közepes hipertenzió kezelésére felhasználható új többhatású hatóanyagok. A karvedilolról ismert, hogy egyrészt kompetitív nemszelektív β-adrenoceptor antagonista és vasodilatator, másrészt nagyobb koncentrációkban kalciumcsatorna antagonista is. A hipertenzió kezelésében történő alkalmazás esetén a karvedilol vasodilatatiós hatásai elsődlegesen az αχ-adrenoceptor blokkolásból származnak, míg a hatóanyagnak a β-adrenoceptor blokkoló aktivitása megakadályozza a reflex tachycardiát. A karvedilolnak ez a többszörös hatása eredményezi a hatóanyagnak az emlősökben, különösen emberekben kifejtett antihipertenzív hatékonyságát [lásd: Willette, R. N., Sauermelch, C. F. and Ruffolo, R. R., Jr., Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240 (1990); Nichols, A. J. Gellai, M. and Ruffolo, R. R., Jr., Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38 (1991); Ruffolo, R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N. and Nichols, A. J., Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88 (1990); Ruffolo, R. R., Jr., Boyle, D. A., Venuti, R. P. and Likas, M. A., Drugs of

Today, 27, 465-492 (1991); és Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P. G., Mckenna, P. J., Feuerstein, R. , Gu, J., Lysko, K. A., Davis, L. L. and Feuerstein, G., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 263, 9298 (1992)].

A karvedilol antihipertenziv hatását elsődlegesen a totális periferialis vascularis rezisztencia csökkenése mediálja, mégpedig anélkül, hogy a szívfrekvenciában olyan, hátrányos reflex változásokat okozna, ami az egyéb antihipertenziv hatóanyagok esetén gyakran fellép [Willette, R. N., Sauermelch, C. F. and Ruffolo, R. R., Jr., Eur. J. Pharmacol., 17 6, 237-240 (1990); Nichols, A. J. Gellai, M. and Ruffolo, R. R., Jr., Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38 (1991); Ruffolo, R. R. , Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N. and Nichols, A. J., Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88 (1990)]. A karvedilol az akut szívizominfarktus patkány-, nyúl- és sertésmodelljében jelentősen csökkenti az infarktus kiterjedését is [Ruffolo, R. R., Jr., Boyle, D. A., Venuti, R. Ρ. and Likas, M. A., Drugs of Today, 27, 465-492 (1991)], ami feltételezhetően a hatóanyagnak az oxigén szabad gyök által iniciált lipid peroxidáció csökkentésében kifejtett antioxidáns hatásából származik [Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P. G., Mckenna, Ρ. J., Feuerstein, R., Gu, J. , Lysko, K. A., Davis, L. L. and Feuerstein, G., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98 (1992)].

Azok a vegyületek, amelyek kettős nemszelektív β-adrenoceptor és αι-adrenoceptor antagonisták, közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, előnyösen a karvedilol, alkalmasak az amiloid betegségek kezelésére. Az ilyen vegyületek gá tolják a neurotoxikus βΑ4 oligomer aggregátumok kialakulását, és így felhasználhatók az Alzheimer-kór kezelésére.

Némelyik (I) általános képletű vegyület a karvedilol ismert metabolitja. Bizonyos előnyös találmány szerinti vegyületek is a karvedilol metabolitjai; ilyen előnyös vegyületek azok, amelyek (I) általános képletében

A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben

Ri jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése hidrogénatom,

R3 jelentése hidrogénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom,

X jelentése oxicsoport,

Ar jelentése fenilcsoport,

R₅ jelentése orto-helyzetű hidroxicsoport, és

Rg jelentése hidrogénatom, valamint

R₇, R₉ és Rio egyikének a jelentése hidroxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában a 4 503 067. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek, köztük a karvedilol gyógyszerkészítményeit bármely gyógyászatilag elfogadható módon beadhatjuk a betegeknek. A gyógyszerkészítményeket előnyösen orális úton adjuk be. Parenterális beadás esetén a gyógyszerkészítmény egy alkalmas tárolóedényben, például ampullában tárolt steril, injektálható folyadék formájában, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában van. A gyógyszerészeti hordozó, hígító vagy vivőanyag jellegét és összetételét magától értető dően a választott beadási mód határozza meg, például az, hogy intravénás vagy intramuszkuláris injekciót kivánunk-e alkalmazni .

Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti alkalmazással előállítandó gyógyszerkészítményeit például parenteralis beadáshoz oldatokká vagy liofilizált porokká formálhatjuk. A felhasználás előtt a porokat alkalmas hígító vagy más gyógyászatilag elfogadható hordozó hozzáadásával rekonstruálhatjuk. A folyékony készítmény általában puffereit, izotóniás, vizes oldat. Az alkalmas hígítók példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: normál, izotóniás nátrium-klorid-oldat, standard 5 tömeg%-os vizes dextrózoldat, valamint puffereit nátrium- vagy ammónium-acetát-oldat. Az ilyen készítmény különösen alkalmas parenteralis beadásra, de a készítményt felhasználhatjuk orális beadásra, illetve belégzésre szolgáló, dózisadagolóval ellátott inhalátorban vagy aeroszol-készülékben is elhelyezhetjük. Bizonyos esetekben előnyös lehet olyan vivőanyagok alkalmazása is, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: etanol, poli(vinil-pirrolidon) , zselatin, hidroxi-cellulóz, akácmézga, polietilénglikol, mannit, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát.

Egy másik megoldás értelmében a vegyületeket kapszulázhatjuk, tablettázhatjuk vagy orális beadásra szolgáló emulziókká vagy szirupokká is formálhatjuk. A készítmény stabilitásának fokozása vagy előállításának megkönnyítése érdekében gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy folyékony hordozókat is adhatunk a kompozícióhoz. A folyékony hordozók körébe tartozik — egye bek mellett — például a szirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a glicerin, a vizes nátrium-klorid-oldat, az etanol és a víz. Szilárd hordozóként — egyebek mellett — például keményítőt, laktózt, kalcium-szulfát—dihidrátot, gipszet, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat, továbbá talkumot, pektint, akácmézgát, agart vagy zsealtint alkalmazhatunk. A hordozó — önmagában vagy egy viasszal együtt — kibocsátáskésleltető anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot is tartalmazhat. A szilárd hordozó mennyisége változó, de dózisegységenként előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 1 g közötti mennyiségben van jelen. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészet területén szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő, amelynek során például tabletták előállításához őrlést, keverést, granulálási és szükséges esetben préselést végzünk, vagy kemény zselatin kapszulák kialakításához őrlést, keverést és töltést hajtjunk végre. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, elixir, emulzió vagy vizes, illetve nemvizes szuszpenzió formájában lehet. A folyékony készítményt orális úton beadhatjuk közvetlenül, vagy a készítményt előbb lágy zselatin kapszulába tölthetjük.

Humán betegek találmány szerinti kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületek, különösen a karvedilol dózisa nem lépheti túl a körülbelül 3,125-50 mg-os tartományt, amely mennyiséget előnyösen napi két részletben adunk be. Az ezen a területen jártas szakember nyilvánvaló, hogy a beteg kezelését a kívánt (I) általános képletű vegyület, különösen a karvedilol kisebb dózisaival kell kezdeni, majd figyelni kell az adott ve gyülettel szembeni intolerancia jól ismert szimptómáit, például az ájulást. Miután meggyőződtünk arról, hogy a beteg jól tolerálja az adott vegyületet, a hatóanyag mennyiségének lassú és fokozatos emelésével kell elérni a fenntartó dózist. Az adott beteg számára legmegfelelőbb kezdeti dózis megválasztását a gyakorló orvos számára jól ismert gyógyászati alapelvek figyelembevételével, egyebek mellett például a testtömeg alapján kell elvégezni. Abban az esetben, ha a beteg két héten keresztül gyógyázatilag elfogadható toleranciát mutat az adott vegyülettel szemben, a második hét végén a dózist megkétszerezhetjük, majd a beteg kezelése során további két héten át az új, nagyobb dózist alkalmazhatjuk, miközben folyamatosan vizsgáljuk az esetleges intolerancia jeleit. A folyamatot addig folytatjuk, amíg a beteg kezelése során elérjük a fenntartó dózist.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás Alzheimer-kór kezelésére, amelynek során lépésenként vagy fizikai kombináció formájában beadunk egy (I) általános képletű vegyületet és egy kogníciófokozót, például Memricet. A Memric néven ismert hatóanyag az [R-(Z)]-(metoxi-imino)-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-acetonitril—hidroklorid. A vegyület előállítási eljárásait a 0 392 803. számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a WO 95/31456. és a WO 93/17018. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben írják le.

A memric dózisa a szokásos módon a rendellenesség súlyosságától, a beteg testtömegétől, valamint a vegyület relatív hatékonyságától függően változik. Általában azonban alkalmasan a következő napi dózisokat alkalmazzuk: < 0,01 mg/kg, még inkább

- 13 *<» ·*' legfeljebb 0,003 mg/kg, például 0,0001-0,003 mg/kg, így 0,00035-0,003 mg/kg, 0,0007-0,003 mg/kg, 0,0001-0,0007 mg/kg vagy 0,00035-0,002 mg/kg. Az ilyen napi dózisok eléréséhez az egységdózisok 5, 12,5, 25, 50 vagy 75 grammosak, amelyeket naponta kétszer, illetve az 50 grammos egységdózis esetében naponta egyszer adunk be.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti készítményekben alkalmazott vegyületek tényleges előnyös dózisait befolyásolja az adott készítmény formálási módja, a beadás módja, a beadás konkrét helye, valamint a kezelendő alany állapota.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti megoldásnak megfelelő alkalmazása esetén nem várható semmilyen el nem fogadható toxikológiai effektus.

Az alábbi példák csak a vegyületek találmány szerinti alkalmazásának illusztrálására szolgálnak, a példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

Kísérleti rész

A béta-amiloid pepiid aggregáció gátlásának meghatározása immunoassay alkalmazásával

Béta-amiloid (1-40) pepiidet (Bachem UK) 2 mg/ml koncentrációban feloldottunk 0,1 tömeg%-os ecetsavban, majd az oldatot 0,02 % Tween 20-t tartalmazó foszfátpuffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldattal (PBS-Tween) 55 pg/ml koncentrációra hígítottuk. A feltételezett inhibitorokat 10 mg/ml koncentrációban feloldottuk dimetil-szulfoxidban, majd az oldatot PBS-Tween-nel ‘ '' * ’ *” *‘^z'· 94tovább hígítottuk. Minden egyes feltételezett inhibitor esetén egy 55 pg/ml koncentrációjú peptidoldat 45 μΐ-ét 5 μΐ megfelelően hígított inhibitoroldattal· Linbro Titertek FIA II sekély vájatú lemezekben (ICN, EIA II Microplates, katalógusszám: 76-181-04) egy éjszakán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Valamennyi inkubáció ideje alatt Dynatech Labs lemezfedők (katalógusszám: 001-010 3501) alkalmazásával lezártuk a lemezeket.

Az immunoassay—hez 96 vájatú, sík fenekű lemezeket (Gibco BRL, katalógusszám: 1-67008-A) egy béta-amiloid 1-16 pepiidhez kifejlesztett 2F12 befogó antitest PBS-sel készített 1:3000 arányú hígításával egy éjszakán keresztül 4 °C-on bevontunk. A bevonás után az antitestoldatot leszívattuk, a lemezeket pedig a következő keverékkel 37 °C-on 60 percen keresztül inkubálva blokkoltuk: 1 térfogat% zselatin (Amersham RPN416) és 2,5 térfogat% kecskeszérum (Sigma G9023) vizsgálati pufferben (50 mM Tris-HCl, 150 mM nátrium-klorid, 0,5 % borjú gamma-globulin, 0,05 % Tween 20, pH 7,4; az oldatot felhasználás előtt 0,2 pmes szűrőn juttatjuk át) . A blokkolást követően a lemezeket négyszer 250 μΐ Tween 20-at tartalmazó foszfátpuffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldattal (Sigma, katalógusszám: P3563) mostuk. A feltételezett inhibitorokkal inkubált minták aggregáltpeptid-tartalmának a vizsgálatához a mintákat vizsgálati pifferrel meghígítottuk, majd 20 ng béta-amiloid 1-40-nel ekvivalens mennyiséget tartalmazó 50 μΐ-es részleteket adtunk a 2F12-vel bevont lemezek vájataihoz. A detektáló antitest egy dextrán-biotin konjugált 2F12 fab fragmentum volt: ezt az antitest a vizsgálati pufferrel 1:3000 arányban meghígítottuk. A béta-amiloid 1-40-et és 150 μΐ detektáló antitestet tartalmazó, 2F12-vel bevont lemezt egy éjszakán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A lemezeket ezt követően négyszer 250 μΐ Tween 20-at tartalmazó foszfátpuffereit fiziológiás nátriumklorid-oldattal mostuk.

A peptid-antitest komlex mennyiségi meghatározását a strepatavidin-Europium kötés révén végeztük. Minden egyes vájathoz hozzáadtuk egy következő keverékkel 1:500 arányban hígított streptavidin-Europium (Wallac, katalógusszám: 1244-360) oldat 200 μΐ-ét: 0,5 % bovin-szérumalbumin, 0,05 % γ-globulin, 0,01 % Tween 20, 20 μΜ DTPA (Sigma D 6518) Tris-puffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldatban, pH 7,4. A lemezeket 60 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáltuk, majd foszfát-puffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldattal mostuk. Végül 200 μΐ fokozóoldatot (Wallac, katalógusszám: 1244-105) dtunk minden egyes vájathoz, ezt követően a lemezt 5 percen keresztül szobahőmérsékleten rázattuk, majd Wallac 1234 Delfia Fluorometer-en idő-felbontásos fluoreszcenciával mértük az emissziót.

A fentieknek megfelelően aggregálódott béta-amiloid 1-40 mintegy 30-50-szer nagyobb fluoreszcens leolvasást eredményezett, mint a háttér. Amennyiben az inkubálás során alkalmas inhibitorokat alkalmaztunk, az inhibitorok megakadályozták ezt a fluoreszcencia-növekedést. Az a peptid, amit nem pre-inkubáltunk, a háttérnél csak 2-3-szor nagyobb fluoreszenciát eredményezett. Ennek alapján az inkubálás utáni növekedés az aggregált peptid detektálásának tulajdonítható.

A béta-amiloid peptid aggregáció gátlásának meghatározása immunoassay alkalmazásával

Béta-amiloid (1-40) peptidet (Bachem UK) 2 mg/ml koncentrációban feloldottunk 0,1 tömeg%-os ecetsavban, majd az oldatot 0,02 % Tween 20-t tartalmazó foszfátpuffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldattal (PBS-Tween) 55 pg/ml koncentrációra hígítottuk. A feltételezett inhibitorokat 10 mg/ml koncentrációban feloldottuk dimetil-szulfoxidban, majd az oldatot PBS-Tween-nel tovább hígítottuk. Minden egyes feltételezett inhibitor esetén egy 55 pg/ml koncentrációjú peptidoldat 45 μΐ-ét 5 μΐ megfelelően hígított inhibitoroldattal Linbro Titertek EIA II sekély vájatú lemezekben (ICN, EIA II Microplates, katalógusszám: 76-181-04) egy éjszakán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Valamennyi inkubáció ideje alatt Dynatech Labs lemezfedők (katalógusszám: 001-010 3501) alkalmazásával lezártuk a lemezeket.

Az MTT {[3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-tetrazolium]-bromid - Sigma} egy, az életképes sejtek mitokondriumai által felvett és egy kék formazán kristályos termékké metabolizált metabolikus festék. A terméket szolubilizálhatjuk, és az így nyert kék oldat optikai sűrűsége arányos a sejtek mitokondriális aktivitásával (életképességével).

A toxicitás vizsgálatához IMR32 humán neuroblasztoma sejteket (ECACC, Porton Down, Nagy-Britannia) vájatonként 100 μΐ 4 2 tenyésztőközegben (DMEM:Hams F12 1:1) 6 χ 10 sejt/cm mennyiségben egy 96 vájatú mikrotiter lemezre (Nunc) vittünk, majd a lemezeket szén-dioxidos inkubátorban 2 órán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. A feltételezett inhibitorokat tartalmazó inkubált béta-amiloid 1-40 oldatokat a tenyésztőoldattal meghígítottuk úgy, hogy végső (a sejtekkel érintkező) béta—amiloid 1-40 koncentrációkként 0,1-10 ng/ml-es oldatokat nyerjünk, majd az oldatokat hozzáadtuk az IMR32 sejtekhez. Vivőanyagokat is alkalmaztunk minden vizsgálatban. A lemezeket szén-dioxidos inkubátorban egy éjszakán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Minden egyes vájathoz hozzáadtunk 50 μΐ MTT oldatot (5 mg/ml; DMEM:F12/0,4 % dimetil-szulfoxid keverékben), majd a lemezeket szén-dioxidos inkubátorban további 4 órán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. A médiumot leszívattuk, majd a formazán terméket 200 μΐ dimetil-szulfoxid és 25 μΐ Sörensen-féle glicin-puffer (0,1 M glicin, 0,1 M nátrium-klorid, pH 10,5, és 0,1 M nátrium-hidroxid) hozzáadásával feloldottuk. A lemezeket 590 nm hullámhossznál leolvastuk, majd a feltételezett inhibitorokkal kezelt és nem kezelt sejtek esetén leolvasott optikai sűrűségek különbsége alapján értékeltük a toxicitás gátlását.

Eredmények

1) Immunoassay eredmények μg/ml béta-amiloid 1-40-et a fentieknek megfelelően karvedilollal vagy karvedilol-analógokkal inkubáltunk. Az inkubátumok aggregált peptid tartalmát immunoassay alkalmazásával mértük, és a megfigyelt maximális fluoreszcencia csökkenése alapján meghatároztuk a gátlást.

karvedilol; IC5Q = 38 μΜ (η — 6)

OMe

Η

R = 4-OH; IC₅₀ = 79 μΜ (η = 10)

R = 6-ΟΗ; IC₅o = 42 μΜ (η = 9)

OH

IC₅0 = 450 μΜ (η = 3)

2) A toxikus aggregátumképződés gátlása IMR32 sejtekben

Az alábbi példában 50 pg/ml béta-amiloid 1-40-et 50 pg/ml karvedilollal (vagy vivőanyggal) inkubáltunk. A mintát ezt követően tenyésztőmédiummal meghígítottuk, majd a sejteket 0-10 ng/ml béta-amiloid 1-40-nel kezeltük. Karvedilol nélkül a béta-amiloid 1-40 a tesztelt peptidtartományban koncentrációfüggő csökkenést eredményezett az MTT redukcióban. /Amennyiben az aggregáxiós lépés ideje alatt karvedilol is jelen volt, a kon— centráció/válasz görbe jelentésen jobbra tolódott, és a peptid

0,1-1 ng/ml koncentrációtartományában nem észleltünk csökkenést az MTT redukcióban.

Eredmények:

0.800

0.700

0.6000.5000.400Karvedilol - 50 ug/ml

—·—BA4 + 50V —B—BA4 + C50

0L1000.000—----------------------------0 0.1 03 1 5 10 peptid koncentráció (ng/ml)

A fentiek csak illusztrálják a vegyületek találmány szerinti alkalmazását. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a fentiekben ismertetett konkrét megoldásokra. A találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás amiloid betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adrenoceptor antagonista vegyület hatásos mennyiségét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület egy (I) általános képletű vegyület ^13A

Ί Th ^R _n , N

R₁₀R (i) — amelynek képletében

R₇-R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

A jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

amelyben

R]_ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport, r₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R4 és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület egy (III) általános képletű vegyület

(III) — amelynek képletében

R-l jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R₅együtt -CH₂-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfi nil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület karvedilol.
5. Eljárás Alzheimer-kór kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek beadjuk egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és cg-adrenoceptor antagonists vegyület hatásos mennyiségét.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület egy (I) általános képletű vegyület

(I) — amelynek képletében

R7-R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

A jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

(II) amelyben

R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport, r₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R4 és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilesöpört,

R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxiesoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxiesoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle me zve, hogy a vegyület egy (III) általános képletű vegyület

(III) — amelynek képletében jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R₅együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy r₅ és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület karvedilol.
9. Eljárás Alzheimer-kór kezelésére, azzal jellemezve, hogy lépésenként vagy fizikai kombináció formájában beadunk egy 6. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet és egy kogniciófokozót.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület karvedilol.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kogniciófokozó Memric.
12. Egy kettős nemszelektív β-adrenoceptor és ai-adrenoceptor antagonista alkalmazása amiloid betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
13. Egy kettős nemszelektív β-adrenoceptor és ai-adrenoceptor antagonista 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista egy (I) általános képletű vegyület (I) — amelynek képletében

R7-R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

A jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

OR. R₂ ' /^R ₆

X—Ας r₅ (ii) amelyben

Rj jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propil-csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
14. Egy kettős nemszelektív β-adrenoceptor és cii-adrenoceptor antagonista 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista egy (III) általános képletű vegyület

(III) — amelynek képletében

R₄ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoil csoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil—, fenil—etil— és fenil—propil— csoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport ,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R₅együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport, r₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R5 és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
15. Egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adrenoceptor antagonista 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista karvedilol.
16. Egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adreno ceptor antagonists alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére szolgá ló gyógyszerkészítmények előállítására.
17. Egy kettős nemszelektív β-adrenoceptor és ai-adrenoceptor antagonista 16. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista egy (I) általános képletű vegyület

(I) — amelynek képletében _R7-_R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és

A jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (II) álta-

(II) amelyben

R]^ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fe nil-propil-csoport közül· kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor r₄ és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilesöpört,

R₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxiesoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxiesoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R₅ és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
18. Egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αι-adrenoceptor antagonista 16. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista egy (III) általános képletű vegyület

(III) — amelynek képletében

Rl jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzoil- és naftoilcsoport közül kiválasztott aril-karbonil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy, a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoport közül kiválasztott aril-alkil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése oxicsoport, akkor R₄ és R5 együtt -CH2-O- képletű csoportot képezhet,

X jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport, oxi- vagy tiocsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil- vagy tetrahidronaftilcsoport,

R₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, hidroxicsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfi33

nil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy

R₅ és Rg együtt metil-dioxi-csoportot képez — vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sója.
19. Egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adrenoceptor antagonists 16. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antagonista karvedilol.
20. Egy kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és aj-adrenoceptor antagonista és egy kogniciófokozó kombinációban vagy együttesen történő alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kettős nemszelektiv β-adrenoceptor és αχ-adrenoceptor antagonista karvedilol .
22. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kognicióf okozó Memric.

A meghatalmazott:

Detófeí Katalin^ szaraáhlmi^gy^ívő az S.BÚG. <®-K^Nénjzetközi

Szabadalmi Ircmtagja

H-l 062 Budapest, Andrássy út 113

34’24-950« Fax* 34-24--32