HUP0003103A2 - Az amlodipin és egy sztatin vegyület felhasználása kombinált terápiában - Google Patents

Abstract

Atalálmány az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savasaddíciós sójával és a szóban forgó vegyületek egy sztatinnal alkotottgyógyszerészeti kombinációival, az ilyen kombinációkat tartalmazókészletekkel a magas vérnyomással és hiperlipidémiával kombináltanmegjelenő angina pectorisban, atherosclerosisban szenvedő betegekkezelésével foglalkozik, valamint azokra a szubjektumokra vonatkozik,beleértve az embert is, akik szívkockázati szimptómákat vagy jeleketmutatnak. Atalálmány az amlodipinnek vagy gyógyszerészetilegelfogadható savas addíciós sójának és a szóban forgó vegyületeksztatinokkal alkotott additív és szinergista gyógyszerészetikombinációira is vonatkozik, ahol azok az additív és szinergistakombinációk, amelyek a magas vérnyomással és hiperlipidémiávalkombináltan megjelenő angina pectoris, atherosclerosis, valamint aszívkockázati szimptómákat vagy jeleket mutató szubjektumok, beleértveaz embereket, kezelésére alkalmasak. Ó

Description

^r[0o W>

69.591/SZE

S.B.G.&K. KÖZZÉTÉTEU PÉLD^Y* :’ Nemzetközi

Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

Az amlodipin és egy sztatin vegyület felhasználása kombinált terápiában

A jelen találmány az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával és a szóban forgó vegyületek sztatin vegyületekkel alkotott gyógyszerészeti kombinációival, az ilyen kombinációkat tartalmazó készletekkel a magas vérnyomással és hiperlipidémiával kombináltan megjelelő angina pectorisban, atherosclerosisban szenvedő betegek kezelésével foglalkozik, valamint azokra a szubjektumokra vonatkozik, beleértve az embert is, akik a szivkockázati szimptómákat vagy jeleket mutatnak. A jelen találmány az amlodipinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának és a szóban forgó vegyület sztatin vegyületekkel alkotott additív és szinergista gyógyszerészeti kombinációira is vonatkozik, ahol azok az additív és szinergista kombinációk hasznosak a kezelésben, amelyek a magas vérnyomással . és hiperlipidémiával kombináltan megjelenő angina pectorisban, atherosclerosisban, valamint a szívkockázati szimptómákat vagy jeleket mutató szubjektumokban, beleértve az embereket, fejtik ki hatásukat.

A koleszterin bioszintetikus útjának egy korai sebességmeghatározó lépése a 3-hidroxil-3-metil-glutaril-koenzim A (HMGCoA) mevalonáttá alakítása. A lépést a HMG-CoA-reduktáz katalizálja. A sztatinok a HMG-CoA-reduktáz ezen átalakító képessé gét gátolják. Ennek megfelelően a sztatinok hatásos lipidszint csökkentő szerek. A sztatinok közé tartoznak például a következők: simvastatin, 4,444,784 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentés, melyet itt hivatkozásként építettünk be; pravastatin, 4,346,227 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; cerivastatin, 5,502,199 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; mevastatin, 3,983,140 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; velostatin, 4,448,784 és 4,450,171 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentések, amelyeket itt hivatkozásként építettünk be; fluvastatin, 4,739,073 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; compactin, 4,804,770 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; lovastatin, 4,231,938 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; dalvastatin, European Patent Application Publication száma: 738510 A2; fluindostatin, European Patent Application Publication száma: 363934 Al; atorvastatin, 4,681,893 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; atorvastatin kalcium, 5,273,985 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be; és dihydrocompactin, 4,450,171 számú Amerikai Egyesült Államok- 3 - * _...........

Ί ··* .·* Ί / ··· · · ······ beli szabadalmi bejelentésben, amelyet itt hivatkozásként építettünk be.

Az amlodipin és dihidropiridin-származék vegyületeit mint potenciális anti-ischaemiás és magas vérnyomás elleni szereket a 4,572,909 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben tették közzé, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A 4,879,303 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés az amlodipin benzolszulfonát sóját tette közzé (amelyet amlodipin besylate-nak is neveznek). Az amlodipin és az amlodipin besylate potenciális és hosszan ható kalcium-csatorna blokkolók. Mint ilyenek az amlodipin, az amlodipin besylate és más gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sói magas vérnyomás elleni és anti-ischaemiás szerek. Az amlodipint és gyógyszerészetileg elfogadható sóit az 5,155,120 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés tették közzé, mivel a szívszélhúdés kezelésében nyerhet felhasználást. Az amlodipin besylate-ot jelenleg Norvasc® márkanévvel árusítják. Az amlodipin szerkezetét a I általános képlettel lehet leírni.

. Az atherosclerosis egy olyan állapot, amelyet az artériák, beleértve a koszorúereket, a nyaki verőereket és a perifériás artériákat, intimájában lévő szabálytalan lipidlerakódások jellemez. Az atherosclerotikus koszorúér betegség (továbbiakban CHDnak nevezzük) az összes kardiovaszkuláris halálozás 53 %-át teszi ki. A CHD az Amerikai Egyesült Államokban a kardiovaszkuláris egészségügyi kiadások majdnem felét (körülbelül 50-60 milliárd dollár) teszi ki, ez az összeg minden

- 4 - ...........

• · · · · · · ··· ♦ · ·· · ·· évben a teljes nemzeti egészségügyi kiadások 6 %-a. Annak ellenére, hogy a másodlagos kockázati tényezők, mint például, inter alia, dohányzás, elhízás, testgyakorlás hiánya, módosítására próbálkozások történtek, és hogy a diszlipidémia kezelésére étrendi módosítással és gyógyszerterápiával próbálnak megoldást keresni, mégis a CHD az Amerikai Egyesült Államokban a halálozási okok között a legáltalánosabb.

A vér magas koleszterin és lipid szintjei az atherosclerosis kialakulásában szerepet játszanak. Jól ismert tény, hogy a 3hidroxil-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) inhibitorai a vér koleszterin szintjének gátlásában hatásosak, különösen az embernél az alacsony denzitású lipoprotein koleszterin (LDL-C) esetében [Brown és Goldstein, New England Journal of Medicine, 305,(9) 515-517(1981)]. Megállapították, hogy az LDL-C szint csökkentése a szívkoszorúér betegség ellen véd (lásd például: The Scandinavian Simvastatin Survival study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 344, 1383-1389(1994); és Shepherd és mtsai: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 333, 1301-1307(1995)].

Az angina pectoris mellkasi összeszorító érzéssel járó súlyos fájdalom, amely gyakran a szívtől a bal vállon át a bal karba sugároz. Az angina pectoris gyakran szívsérülés eredménye és általában a koszorúér betegségek okozzák.

A szimptomatikus angina pectoris jelenleg alkalmazott kezelése országról-országra jelentősen eltér. Az Amerikai Egyesült Államokban a szimptomatikus, állandó jellegű angina pectorisban szenvedő betegeket gyakran műtéti úton vagy PTCAval kezelik. Az angina pectoris ellen PTCA-val vagy műtéti úton kezelt betegeknél gyakran komplikációk, mint például restenosis, lépnek fel. Ez a restenosis az angioplasztikusan indukált trauma rövid idejű proliferativ válaszában vagy mind az átültetett véredények, mind az angioplasztikusan kialakított szegmensek atherosclerotikus folyamatának hosszú idejű elhúzódásában nyilvánulhat meg.

Az angina pectoris szimptomatikus ellátása számos gyógyszer alkalmazását foglalja magában, gyakran a következő osztályok egy vagy több tagjának kombinálását: béta-blokkolók, nitrátok és kalcium-csatorna blokkolók. A legtöbb, ha nem az összes beteg, terápiájában lipidszint csökkentő szerek alkalmazása is szükséges. A Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Program (NCEP) azokat a betegeket célozza meg, akik az artériás szívkoszorúér betegségben szenvednek, speciálisan azt a csoportot, akik a megemelkedett LDL-C szintjük agresszív kezelését igénylik.

Az amlodipin a megerőltetés hatására, vagy terhelés után, a kialakuló angina pectorisban a teljes perifériás ellenállás csőkkentésével a miokardiális sérülést segít megakadályozni, és így a vérnyomást növelő termék csökkentésével a miokardiális oxigénigényt a testgyakorlás bármely szintjén csökkenti. A vasospasticus angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipinröl ki mutatták, hogy az összehúzódást blokkolja, és így a miokardiális oxigénellátást állítja helyre. Továbbá, az amlodipinről kimutatták, hogy a koszorúerek artériáinak tágításával a miokardiális oxigénellátást növeli.

A magas vérnyomás gyakran hiperlipidémiával jár együtt és mindkettőt a szívbetegségek kifejlődésének fő kockázati tényezőjének tekintik, végeredményben szívkárosító eseményeket okoznak. A kockázati tényezők csoportosulása, potenciálisan, általános mechanizmusoknak köszönhető. Továbbá, a beteg szolgálatkészsége a magas vérnyomás kezelésében jobb, mint a hiperlípidémiában. Ezért a betegek számára előnyös lehet mindkét állapot egyszerre történő kezelése.

A szívkoszorúér betegség többfaktoros, melynek gyakoriságát és súlyosságát a lipidösszetétel, a diabetes megléte és a személy neme határozza meg. A gyakoriságot a dohányzás és a baloldali ventrikuláris hipertrófia is befolyásolja, mely utóbbi a magas vérnyomásban másodlagos. A szívkoszorúér betegség kockázatának értelmes csökkentése érdekében fontos a teljes kockázati spektrum figyelembe vétele. Például, a magas vérnyomás beavatkozásos vizsgálatai a szívkoszorúér betegség következtében fellépő kardiovaszkuláris mortalitás miatt nem képesek teljes normalizációt kimutatni. A koleszterin szintézist gátló anyagokkal történő kezelés az artériás koszorúér betegeknél vagy az ilyen betegségben nem szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázatát csökkenti.

A Framingham-féle szívbetegség tanulmányok, amelyeket folyamatosan végeznek felnőtt férfiakon és nőkön, azt mutatták, hogy bizonyos kockázati tényezők a szívkoszorúér megbetegedések kifejlődésének előrejelzésére használhatók [Wilson és mtsai: Am. J. Cardiol., 59(14), 91G-94G(1987)]. A kockázati tényezők közé a kor, a nem, az össz-koleszterin szint, a nagy denzitású lipoprotein (HDL) szint, a szisztolés vérnyomás, a cigarettázás, a glükóz intolerancia és a szívnagyobbodás tartozik (az elektrokardiogramm balkamrai hipertrófiát mutat vagy mellkasröntgennel szivnagyobbodás figyelhető meg). A kalkulátorok és a komputerek könnyen programozhatok, így ezekkel, egy soktényezős logisztikai függvény felhasználásával, a kardiovaszkuláris esemény valószínűségének kiszámítása lehetővé válik. Ezek a számítások, amelyek a Framingham-féle vizsgálatban résztvevő 5209 férfi és női beteg vizsgálatán alapulnak, különböző követési idő alatt a szívkoszorúér artériák megbetegedésének mértékét próbálják megbecsülni, A modellel meghatározott előfordulási arányszámok egy önkényesen kiválasztott 6 éves intervallumban kevesebb mint 1 %-tól több mint 80 %-ig terjednek. Bár, ezek az arányszámok tipikusan kevesebb mint 10 %-ot érnek el, és férfiakban csak ritkán haladja meg a 45 %-ot, míg nőkben a 25 %-ot.

Az atherosclerosis kezelésére Kramsch és munkatársai a kalcium-csatorna blokkolók használatát ismertették, beleértve az amlodipint [Kramsch és mtsai: Journal of Human Hypertension Suppl. 1, 53-59 (1995)]. A fenti hivatkozás ezen kívül arra utal, hogy az atherosclerosis az amlodipin és egy lipidcsökkentő szer

Q • ♦ · · ····»··» kombinációjával kezelhető. A humán kísérletekben kimutatták, hogy a kalcium-csatorna blokkolók a korai atherosclerotikus léziók kezelésében jótékony hatással vannak [Lichtlen és mtsai: Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 335, 1109-1113(1990); és Waters és mtsai: A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 82,1940-1953(1990). A 4,681,893 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben bizonyos statinokat tettek közzé, beleértve az atorvastatint, amelyek hipolipidémiás szerek és mint ilyenek az atherosclerosis kezelésében hasznosak. Jukema és munkatársai cikkükben bejelentették, hogy a kalcium-csatorna blokkolók a lipidcsökkentő szerekkel (mint például a HMG-CoA reduktáz inhibitorok, elsősorban a pravastatin) kombinációban alkalmazva szinergista hatást fejtenek ki [Jukema és mtsai: Circulation Suppl.l, 1-197(1995)]. A szakirodalomban az atherosclerosis kezelésére az amlodipin és a lovastatin kombinációban történő használatáról is beszámoltak [Orekhov és mtsai: Cardiovascular Drugs and Therapy, 11, 350 (1997)].

A jelen találmány az itt A összetételnek nevezett gyógyszerészeti összetételre irányul, amely az amlodipint vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának bizonyos mennyiségét; egy sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának bizonyos mennyiségét; gyógyszerészetileg elfogadható hordozót

- 9 ...........

* ► · · ··· · » *·« ·· vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastátin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt A összetétel AA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt AA összetétel AB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

. A jelen találmány még részletesebben az itt AA összetétel AB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, a pravastatin, a mevastatin vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben az AB összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt B összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely magas vérnyomásban vagy hiperlipidémiában szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magasvérnyomást csökkentő és anti-hiperlipémiás hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt B összetétel BA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt BA összetétel BB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, .11ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben a BA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó második összetétel amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt C összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely magas vérnyomásban vagy hiperlipidémiában szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magasvérnyomást csökkentő és anti-hiperlipémiás hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel amlodipint vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

’ P ¹ ·«»·««*··· • · » ·

A jelen találmány elsősorban az itt a C összetétel CA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt a CA összetétel ”CB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben a CA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt D összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely magas vérnyomásban vagy hiperlipidémiában szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magasvér

- 13 nyomást csökkentő és anti-hiperlipémiás hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány még részletesebben az D összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt Έ összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely magas vérnyomásban vagy hiperlipidémiában szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magasvérnyomást csökkentő és anti-hiperlipémiás hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának

- 14 adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt az E összetétel EA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az EA összetételre irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

. A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt F összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely angina pectorisban szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek különkülön beadásánál kapott anti-anginális hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin

- 15 · vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt F összetétel ”FA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt FA összetétel FB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

. 16 ·

A jelen találmány még részletesebben az FA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt G összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely angina pectorisban szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek különkülön beadásánál kapott anti-anginális hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

. A jelen találmány elsősorban az itt a G összetétel GA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

- 17 - . .........

* · * · *« • · · * • ·» » * ·* ·

A jelen találmány részletesebben az itt a GA összetétel GB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, me vas tatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben a GA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt Ή összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely angina pectorisban szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek különkülön beadásánál kapott anti-anginális hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban

- 13 forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány még részletesebben a H összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt J összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely angina pectorisban szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek különkülön beadásánál kapott anti-anginális hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt a J összetétel JA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, íluva

- 19 - . .... .......

* · <* Λ » · ·

J « » J · • r · · * »*-«··· statin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt a JA összetétel JB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt K összetételnek nevezünk, amelyet ha a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely atherosclerosisban szenved, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek különkülön beadásánál kapott anti-atherosclerotikus hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

- 20 A jelen találmány elsősorban az itt a K összetétel KA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt a KA összetétel KB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt a KA összetétel KB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó második gyógyszerészeti összetétel amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány még részletesebben az itt a KB összetétel KC összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok lassú progressziójában nyilvánul meg.

- 21 A jelen találmány még részletesebben a KC összetételre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a szívkoszorúerekben lelassul.

A jelen találmány speciálisan olyan KC összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a nyaki verőérben lelassul.

A jelen találmány speciálisan olyan KC összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a perifériás artériákban lelassul.

A jelen találmány még részletesebben az itt KB összetétel KD összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok regressziójában nyilvánul meg.

A jelen találmány még részletesebben a KD összetételre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a szívkoszorúerekben fordul elő.

A jelen találmány speciálisan olyan KD összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a nyaki verőérben fordul elő.

A jelen találmány speciálisan olyan KD összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a perifériás artériákban fordul elő.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt L összetételnek nevezünk, amelyet ha az anti-atherosclerotikus hatás elérésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak emlősben, akkor olyan te

J. f Λ j rápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek kulön-külön beadásánál kapott antiatherosclerotikus hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt az L összetétel LA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt az LA összetétel LB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, * *·>3 * »»->« * *·» :* Γ Á dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt az LA összetétel LB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány részletesebben az itt az LB összetétel LC összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok lassú progressziójában nyilvánul meg.

A jelen találmány még részletesebben a LC összetételre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a szívkoszorúerekben lelassul.

A jelen találmány speciálisan olyan LC összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a nyaki verőérben lelassul.

A jelen találmány speciálisan olyan LC összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a perifériás artériákban lelassul.

. A jelen találmány még részletesebben az itt az LB összetétel LD összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok regressziójában nyilvánul meg.

A jelen találmány még részletesebben az LD összetételre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a szívkoszorúerekben fordul elő.

.·* .·* Ί <·« < 4» + » ·«*·

A jelen találmány speciálisan olyan LD összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a nyaki verőérben fordul elő.

A jelen találmány speciálisan olyan LD összetételre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a perifériás artériákban fordul elő.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt M összetételnek nevezünk, amelyet ha az anti-atherosclerotikus hatás elérésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak emlősben, akkor olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott antiatherosclerotikus hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány még részletesebben az M összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt N összetételnek nevezünk, amelyet ha *· ·*·* *J · «· »8· 8 * Λ «8·· az anti-atherosclerotikus hatás elérésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak emlősben, akkor olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott antiatherosclerotikus hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt az N összetétel NA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az NA összetételre irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin,

- 26 dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt P összetételnek nevezünk, amelyet ha a szívkárositó hatás megszüntetésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely szívkárosító hatásnak van kitéve, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott szívkárosítást csökkentő hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

. A jelen találmány elsősorban az itt a P összetétel PA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

- 27 A jelen találmány részletesebben az itt a PA összetétel PB összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben a PA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt Q összetételnek nevezünk, amelyet ha a szívkárosító hatás megszüntetésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely szívkárosító hatásnak van kitéve, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott szívkárositást csökkentő hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy

- 2S hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt a Q összetétel QA öszszetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben a QA összetételre irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben a QA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó második komponens amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt R összetételnek nevezünk, amelyet ha a szívkárosító hatás megszüntetésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely szívkárositó hatásnak van kitéve, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és má sodik gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott szívkárositást csökkentő hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány még részletesebben az RA összetétel gyógyszerészeti összetételére irányul, amely amlodipin besylateot tartalmaz.

A jelen találmány egy elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetételre is irányul, amit itt S összetételnek nevezünk, amelyet ha a szívkárosító hatás megszüntetésére a második gyógyszerészeti összetétellel együtt alkalmaznak, egy olyan emlősben, amely szívkárositó hatásnak van kitéve, akkor az emlős számára szükséges olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott szívkárositást csökkentő hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott

- 30 - ............

«· · · · · ♦ · * · · · · ··«···· mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány elsősorban az itt S összetétel SA összetételének nevezett gyógyszerészeti összetételére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az SA összetételre irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

. A jelen találmány az itt Kit A-nak nevezett készletre is irányul, amely emlősben való terápiás hatásának eléréséhez a következő komponenseket tartalmazza:

a. az első egységdózis formában az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának bizonyos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot;

b. a második egységdózis formában egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának bizonyos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot; és

c. a szóban forgó első és második dózisformákat tartalmazó tárolóeszközt, feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sója.

A jelen találmány részletesen az itt a Kit A Kit AA-nak nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesebben az itt a Kit AA Kit ABnek nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány még részletesebben az itt a Kit AA Kit AZ-nek nevezett készletére irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

- 32 - ............

« · · · » · · · • · * · · ·····*·

A jelen találmány részletesebben a Kit A-ra irányul, ahol a szóban forgó terápiás hatás a magas vérnyomás és a hiperlipidémia kezelése.

A jelen találmány részletesebben a Kit A-ra irányul, ahol a szóban forgó terápiás hatás az angina pectoris kezelése.

A jelen találmány részletesebben a Kit A-ra irányul, ahol a szóban forgó terápiás hatás a szívbetegség kockázatának csökkentésére irányul.

A jelen találmány még részletesebben az itt a Kit A Kit ABnek nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó terápiás hatás a az atherosclerosis kezelése.

A jelen találmány még részletesebben az itt a Kit AB Kit AC-nek nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó antiatherosclerotikus kezelés az atherosclerotikus plakkok lassú progressziójában nyilvánul meg.

A jelen találmány még részletesebben a Kit AC készletre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a szívkoszorúerekben lelassul.

. A jelen találmány speciálisan olyan Kit AC készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a nyaki verőérben lelassul.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AC készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziója a perifériás artériákban lelassul.

- 33 - ............

• · · · * • * · > * ·· · · · * ·

Az itt a Kit AB Kit AD-nek nevezett készlete esetében a szóban forgó anti-atherosclerotikus kezelés az atherosclerotikus plakkok regressziójában nyilvánul meg.

A jelen találmány még részletesebben a Kit AD készletre vonatkozik, ahol az atherosclerotikus plakkok szóban forgó regressziója a szívkoszorúerekben fordul elő.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AD készletre is irányul, ahol az atherosclerotikus plakkok szóban forgó regressziója a nyaki verőérben fordul elő.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AD készletre is irányul, ahol az atherosclerotikus plakkok szóban forgó regressziója a perifériás artériákban fordul elő.

A jelen találmány olyan készletre is irányul, amelyet itt a Kit AZ Kit AE-jének nevezünk, ahol a szóban forgó terápiás hatás a magas vérnyomás és a hiperlipidémia kezelése.

A jelen találmány olyan készletre is irányul, amelyet itt a Kit AZ Kit AF-jének nevezünk, ahol a szóban forgó terápiás hatás az angina pectoris kezelése.

. A jelen találmány olyan készletre is irányul, amelyet itt a Kit AZ Kit AG-jének nevezünk, ahol a szóban forgó terápiás hatás a szívbetegség kockázatának csökkentésére irányul.

A jelen találmány olyan készletre is irányul, amelyet itt a Kit AZ Kit AH-jának nevezünk, ahol a szóban forgó terápiás hatás a az atherosclerosis kezelése.

A jelen találmány még részletesebben az itt a Kit AH Kit AJ-nek nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó anti- 34 atherosclerotikus kezelés az atherosclerotikus plakkok progresszióját lassítja.

A jelen találmány még részletesebben a Kit AJ készletre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a szívkoszorúerekben történik.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AJ készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a nyaki verőérben történik.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AJ készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a perifériás artériákban történik.

A jelen találmány még részletesebben az itt a Kit AH Kit AK-nek nevezett készletére irányul, ahol a szóban forgó antiatherosclerotikus kezelés az atherosclerotikus plakkok regresszióját okozzák.

A jelen találmány még részletesebben a Kit AK készletre vonatkozik, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a szívkoszorúerekben történik.

. A jelen találmány speciálisan olyan Kit AK készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a nyaki verőérben történik.

A jelen találmány speciálisan olyan Kit AK készletre is irányul, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a perifériás artériákban történik.

A jelen találmány az itt A módszernek nevezett eljárásra is irányul, amely a kezelést igénylő emlősben a terápiás kezelés

- 35 megvalósításához a szóban forgó emlősbe a következő komponensek beadását tartalmazza:

(a) az első vegyület adott mennyiségét, ahol a szóban forgó első vegyület az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója; és (b) a második vegyület adott mennyiségét, ahol a szóban forgó második vegyület egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója;

ahol a szóban forgó első vegyület és a szóban forgó második vegyület mindegyike szabadon megválasztható, és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígító anyaggal együtt egymástól függetlenül adják be; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A jelen találmány részletesen az itt az A módszer AA-módszerének nevezett eljárására irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesen az itt az AA módszer ABmódszerének nevezett eljárására irányul, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin,

- 36 mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A jelen találmány részletesen az itt az AA módszer ABmódszerének nevezett eljárására irányul, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

A jelen találmány részletesen az itt az A módszer AC-módszerének nevezett eljárására is irányul, ahol a szóban forgó első vegyületet és a szóban forgó második vegyületet szimultán adják be.

A jelen találmány részletesen az itt az A módszer AD-módszerének nevezett eljárására is irányul, ahol a szóban forgó első vegyületet és a szóban forgó második vegyületet egymás után bármilyen sorrendben adják be.

A jelen találmány részletesen az itt az AB módszer AEmódszerének nevezett eljárására is irányul, ahol a szóban forgó első vegyületet és a szóban forgó második vegyületet szimultán adják be.

A jelen találmány részletesen az itt az AB módszer AFmódszerének nevezett eljárására is irányul, ahol a szóban forgó első vegyületet és a szóban forgó második vegyületet egymás után bármilyen sorrendben adják be.

A jelen találmány részletesen az itt az A módszer AG-módszerének nevezett eljárására is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés magas vérnyomás elleni és anti-hiperlipidémiás kezelést tartalmaz.

- 37 A jelen találmány részletesen olyan AE módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés magas vérnyomás elleni és anti-hiperlipidémiás kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan AF módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés magas vérnyomás elleni és anti-hiperlipidémiás kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan A módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-anginális kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan AE módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-anginális kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan AF módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-anginális kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan A módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés a szívbetegség kockázatának csökkentését tartalmazza.

. A jelen találmány részletesen olyan AE módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés a szívbetegség kockázatának csökkentését tartalmazza.

A jelen találmány részletesen olyan AF módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés a szívbetegség kockázatának csökkentését tartalmazza.

- 38 A jelen találmány részletesen olyan A módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-atherosclerotikus kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan AE módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-atherosclerotikus kezelést tartalmaz.

A jelen találmány részletesen olyan AF módszerre is irányul, ahol a szóban forgó terápiás kezelés anti-atherosclerotikus kezelést tartalmaz.

Az amlodipin a dihidropiridingyúrű 4. pozíciójának szimmetriája miatt racemát vegyület. Az R és S enantiomerek a szakirodalomban leírt módszerrel előállíthatok [Arrowsmith és mtsai: J. Med. Chem., 29, 1696(1986)]. Az amlodipin kalcium-csatorna blokkoló aktivitása alapvetően az S(-) izomerre és a racemát keverékre korlátozódik, mely utóbbi R(+) és S(-) formákat tartalmaz [lásd International Patent Application, száma: PCT/EP94/02697]. Az R(+) izomer kalcium-csatorna blokkoló aktivitással nem rendelkezik. Bár, az R(+) izomer a simaizomsejtek vándorlását hatásosan gátolja. így, az R(+) izomer az atherosclerosis megelőzésének kezelésében hatásos [International Patent Application száma: PCT/EP95/00847). A fentiek alapján a szakirodalomban jártas szakemberek az R(+) izomert, az S(-) izomert vagy az R(+) izomer és az S(-) izomer racemát keveréket kiválaszthatnák a jelen találmány kombinációjaként megvalósuló felhasználáshoz.

- 39 - . ........ . ·· < · · * · • · « · «

A szívbetegség kockázata szakkifejezés, ahol itt ezt használjuk, egy olyan valószínűséget jelent, amely a szubjektumnál a jövőben bekövetkező szivkárosító hatás felléptére mint például miokardiális infarktusra, szívmegállásra, szívgyengeségre vagy cardialis ischaemiára utal. A szívbetegség kockázatát a fentiekben ismertetett Framingham kockázati egyenlet segítségével állapítjuk meg. A szívbetegség kockázatának csökkentése szakkifejezés azt jelenti, hogy a jövőben bekövetkező szivkárosító hatások alapvetően csökkennek.

A jelen találmány gyógyszerészeti kombinációi két aktív komponenst tartalmaznak: az amlodipint vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sóját és egy sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját. A jelen találmány kombinációi gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot is tartalmazhatnak.

Az amlodipin egy potenciális kalcium-csatorna blokkoló, és mint ilyen, a magas vérnyomás kezelésében nyert alkalmazást. Az amlodipint a szakirodalomban leírtaknak megfelelően előállíthatjuk [4,572,909 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, amelyet itt hivatkozásként építettünk be]. Az amlodipin besylate, amelyet Norvasc® márkanéven forgalmaznak, a következő szabadalmi bejelentés alapján is elkészíthető [4,879,303 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés], amelyet itt hivatkozásként építettünk be. Az amlodipin és az amlodipin besylate és az amlodipin más gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sói potenciális hosszan * 40 ható kalcium-csatorna blokkolók. Az amlodipin további addiciós sói az amlodipin szabad bázis formájának és a megfelelő savval történő reagáltatásával előállíthatok. Amikor a só egybázisú sav (például hidroklorid, hidrobromid, p-toluol-szulfonát, acetát), a kétbázisú sav hidrogén formája (például hidrogénszulfát, szukcinát) vagy a hárombázisú sav dihidrogén formája (például dihidrogénfoszfát, citrát), akkor legalább molárisán egyenértékű, de általában annál magasabb mennyiségű savat alkalmaznak. Bár, amikor a következő sókra, mint például a szulfát, a hemiszukcinát, a hidrogénfoszfát vagy a foszfát, van igény, akkor a savat helyesen és pontosan a kémiailag egyenértékű mennyiségben használják. Az amlodipin szabad bázisát és a savat általában egy koszolvensben vegyítik, amelyből a kívánt só kicsapódik, vagy másképpen is lehet izolálni, mint például koncentrálással és/vagy nem-oldószer jellegű hígító hozzáadásával.

A jelen találmány másik aktív komponense egy sztatin. A sztatin szakkifejezés, ahol azt a leírásban és a csatolt igénypontokban használjuk szinonim a 3-hidroxíl-3-metil-glutaril-koenzim.A reduktáz inhibitor és a HMG-CoA reduktáz inhibitor kifejezésekkel. Ezeket a szakkifejezéseket ebben a leírásban és a csatolt igénypontokban egymással felcserélhetöen használjuk. Ahogy az a szinonimákból nyilvánvaló, a sztatinok a 3-hidroxil-3metil-glutaril-koenzim A reduktáz inhibitorai és mint ilyenek a vérplazma koleszterin szintjének csökkentésében hatásosak. A sztatinok és a sztatinok gyógyszerészetileg elfogadható sói külö- 41 nősen hasznosak az alacsony denzitású koleszterin (LDL-C) szintek csökkentésére mind emlősökben, mind emberben.

Az itt használható HMG-CoA reduktáz inhibitorok közé, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat a következők tartoznak: a simvastatin, a pravastatin, a rivastatin, a mevastatin, a fluindostatin, a velostatin, a fluvastatin, a dalvastatin, a dihydrocompactin, a compactin vagy a lovastatin; vagy a simvastatin, a pravastatin, a rivastatin, a mevastatin, a fluindostatin, a velostatin, a fluvastatin, a dalvastatin, a dihydrocompactin, a compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sói. Bár, meg kell jegyezni, hogy az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója nem tartozik a jelen közzététel oltalmi körébe.

Az itt közzétett sztatinokat a szakirodalomban jártas szakemberek jól ismert eljárásokkal állíthatják elő. Részletesen, a simvastatin a 4,444,784 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A pravastatin a 4,346,277 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A cerivastatin az 5,502,199 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. Alternatívaként a cerivastatin az EP 617019 számú európai szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással is előállítható. A mevastatin a 3,983,140 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi be- 42 - ···♦·»·:

» · · · · • * ♦ .9 · ·%« « * *< · ♦->·«· jelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A velostatin a 4,448,784 és a 4,450,171 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A fluvastatin a 4,739,073 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A compactin a 4,804,770 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A lovastatin a 4,231,938 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be. A dalvastatin a 738510 A2 számú európai szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő. A fluindostatin a 363934 A1 számú európai szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő. A dihydrocompactin a 4,450,170 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben közzétett eljárással állítható elő, amelyet itt hivatkozásként építettünk be..

Ismerjük fel, hogy a fenti sztatinok kémiai felépítésükben vagy szabad karboxilsavat vagy szabad amincsoportot tartalmaznak. Továbbá, a jelen találmány oltalmi körében bizonyos sztatinok laktonrészt tartalmaznak, amely a szabad karboxilsavas formával egyensúlyban van. Ezek a laktonok karboxilátként fenntarthatok a gyógyszerészetileg elfogadható megfelelő laktonsó elkészítésével. így, a jelen találmány ezeket a

- 43 karboxilsav vagy amincsoportos gyógyszerészetileg elfogadható sókat foglalja magában. A gyógyszerészetileg elfogadható sók szakkifejezés alatt mind a gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sókat, mind a gyógyszerészetileg elfogadható kationos sókat értjük. A gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók szakkifejezés alatt anélkül, hogy erre korlátoznánk magunkat a következőket értjük: alkáli fémsók (például nátrium és kálium), alkáli földfémsók (például kalcium, magnézium), alumíniumsók, ammóniumsók, és a szerves aminok sói, mint például benzathine, (Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin), kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumine (N-metil-glukamin), benethamine (Nbenzil-fenetil-amin), dietil-amin, piperazin, tromethamine (2amino-2-hidroxil-metil-l,3-propán-diol) és a procaine. A gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sók szakkifejezés alatt anélkül, hogy erre korlátoznánk magunkat a következőket értjük: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogénszulfát, foszfát, hidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, acetát, szukcinát, citrát, metánszulfonát (mesylate) és p-toluol-szulfonát (tosylate) sók.

A sztatinok gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói, amelyek szabad karboxilsavat tartalmaznak, a sztatin szabad savas formája és egy megfelelő bázisnak reagál tatásával, általában egyenértékben és azonos oldószerben, könnyen előállíthatok. A tipikus bázisok a nátrium-hidroxid, a nátrium-metoxid, nátriumetoxid, nátrium-hidrid, kálium-metoxid, magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, benzathine, kolin, dietanol-amin, piperazin és tromethamine. A sót szárazra koncentrálással vagy nem-oldószer

- 44 - · •ι»* · ·*»<· • ·* ·* J »’ jellegű hígító hozzáadásával izolálják. Számos esetben a sókat előnyösen úgy készítik el, hogy egy savas oldatot a kation különböző sóinak oldatával (nátrium- vagy kálium-etil-hexanoát, magnézium-oleát) összekeverik és egy olyan oldószert (például etilacetát) alkalmaznak, amelyből a kívánt kationos só kicsapódik, vagy másképpen is izolálható, így koncentrálással és/vagy nemoldószer jellegű hígító hozzáadásával.

A szabad amincsoportot tartalmazó sztatinok gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sói a sztatin szabad bázis forma és megfelelő sav reagáltatásával könnyen előállítható. Amikor a só egybázisú sav (például hidroklorid, hidrobromid, p-toluolszulfonát, acetát), a kétbázisú sav hidrogén formája (például hidrogénszulfát, szukcinát) vagy a hárombázisú savat dihidrogén formája (például dihidrogénfoszfát, citrát), akkor legalább molárisán egyenértékű, de általában annál magasabb mennyiségű savat alkalmaznak. Bár, amikor a következő sókra, mint például a szulfát, a hemiszukcinát, a hidrogénfoszfát vagy a foszfát, van igény, akkor a savat helyesen és pontosan a kémiailag egyenértékű mennyiségben használják. A szabad bázist és a savat általában egy koszolvensben vegyítik, amelyből a kívánt só kicsapódik, vagy másképpen is lehet izolálni, mint például koncentrálással és/vagy nem-oldószer jellegű hígító hozzáadásával.

Ráadásul az amlodipin és gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sói hidrátokban és szolvátokban is előfordulhatnak. Továbbá, a jelen találmány sztatinjai és a jelen találmány sztatinjainak gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén előfordul hatnak hidráiként és szolvátként. A szóban forgó hidrátok és szolvátok szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.

A jelen találmány gyógyszerészeti kombinációi és eljárásai a következő esetekben mind adaptálhatók terápiás felhasználáshoz: atherosclerosis, angina pectoris, olyan állapotokkal jellemzett állatokban, különösen emberekben, amelyek mind a magas vérnyomással, mind a hiperlipidémiával kapcsolatosak. Továbbá, mivel ezek a betegségek és állapotok szorosan kapcsoltak a szívbetegségek kifejlődéséhez és a szívkárosító állapotokhoz, ezek a kombinációk és eljárások anti-atherosclerotikus, anti-anginális, anti-hipertenzív és anti-hiperlipidémiás hatások révén a szívbetegségek kockázatának csökkentésében hasznosak.

A jelen találmány vegyületeinek alkalmazását gyógyszerészeti szerként az emlősök (például emberek) atherosclerosisának kezelésében a jelen találmány vegyületeinek hagyományos vizsgálati módszereiben és az alábbiakban leírt klinikai protokollok segítségével demonstráltuk.

Külön-külön illetve kombináltan alkalmazott amlodipin és egy .sztatin hatása az atherosclerosisra:

Ez a vizsgálat az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója és egy sztatin randomizált kombinációjának várható hatását mutatja az artériás koronária és nyaki verőér betegségek progressziójára/regressziójára. Az itt alkalmazott vizsgálatok azt mutatják, hogy az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója és egy sztatin kombinálása a már meglévő artériás koronária betegség (CAD) progressziójának lassításában

- 46 vagy lefékezésében vagy regressziójának bekövetkeztében hatásos, mivel a kialakult betegségben szenvedőknél a koronária angiográfiával vagy a nyaki verőér ultrahangos vizsgálatával tapasztalt változások ezt bizonyítják.

Ez a vizsgálat az artériás koronária betegség angiografikus dokumentálása, amelyet minimum körülbelül 500 és előnyösen körülbelül 780-tól körülbelül 1200 személyen hajtottunk végre. Előnyben részesítjük a körülbelül 1200 személyen végrehajtott vizsgálatokat. A személyeket a csoportokba akkor vettük fel, ha bizonyosan megfeleltek az alábbiakban ismertetett kiindulási feltételeknek.

Felvételi kritériumok: a személyeknek, hogy ebbe a kísérletbe bekerüljenek, bizonyos kritériumoknak meg kellett felelniük, így a személynek olyan 18-80 éves felnőtt férfinak vagy nőnek kellett lenniük, akinél a koronária angiográfiás vizsgálat klinikailag javallt. A későbbi koronária angiográfia mennyiségi (QCA) kiértékelésekor a személynél az angiográfia jelentős 30-50 %-os fokális léziót jelezett, legalább az egyik szegmensben (nem-PTCA, nem-mellékág, nem-MI-véredény), amelyről megítélhető, hogy az elkövetkező 3 éven belül valószínűleg beavatkozást nem igényel. Az is elvárható, hogy az analizált szegmenst ne befolyásolják. Mivel a perkután transzluminális szív angioplasztia (PTCA) a szegmensekre a ballonkatéter révén hat, ezért nem-PTCA szegmensanalízisek szükségesek. Az is elvárható, hogy az analizált szegmensben trombotikus események ne lépjenek fel, mint például miokardiális infarktus (MI). így szükség van a nem-MI véredé• 47 nyekre. A következő szegmenseket analizáltuk: baloldali fő, proximális, közép és disztális bal anterior leszálló ág, első és második diagonális ág, proximális és disztális bal circumflexus, első vagy legnagyobb terű sövény, közép és távolabbi jobb koronáira artéria. A személyek ejekciós frakciója nagyobb mint 40 %, amit katéterezéssel vagy a radioaktív anyaggal végzett ventrikulográfiával vagy ECHO kardiogrammal az angiogram minősítésekor vagy a minősítési angiogram elfogadását megelőző három hónapban határoznak meg, feltéve, hogy nincs bekövetkező esemény, mint például trombózis, vagy eljárás, mint például PTCA, fordult elő.

Általában, a betegek száma és a lehetőségek fizikai korlátái miatt a vizsgálatokat több helyen hajtják végre. A kísérletbe történő felvételkor a személyeket mennyiségi koronária angiográfiával, valamint B-módszerü nyaki verőér ultraszonográfiával megvizsgáljuk, és a kijelölt vizsgálati centrumokban a nyaki verőér komplianciáját megbecsüljük. Ez minden egyes vizsgálati személynél megadja az alapvonalat. Ha a személyeket a vizsgálathoz elfogadtuk, akkor amlodipin besylate-tal (10 mg) és placebóval, vagy sztatinnal (a dózis az adott sztatin dózisától függ, azonban általában először 80 mg-ot adunk) és placebóval, vagy amlodipin besylate-tal és egy sztatinnal (80 mg) randomizáltan kezeljük. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az amlodipin besylate szabad bázis formái vagy más só formái vagy a sztatin szabad bázis formái vagy más só formái felhasználhatók ebben a találmányban. A sztatin és az amlodipin besylate ezen és más formái

- 48 nak dózisát a szóban forgó anyag molekulatömegének ismeretében egy egyszerű aránypárral könnyen kiszámíthatjuk. Az amlodipin mennyisége az igényeknek megfelelően változhat. Általában a klinikus a kezelést 10 mg-mal kezdi és egészen 5 mg-ig fokozatos csökkentéssel titrálja. A sztatin mennyiségét 80 mg alá titráljuk, ha a beteg szempontjából az orvos ezt tartja a legmegfelelőbbnek. A kezelt személyeket az 1-3 éves időtartam alatt figyelemmel kísérjük, általában a három éves követés előnyösebb. A nyaki verőér atherosclerosisát és komplianciáját a Bmódszerü nyaki verőér ultrahangos vizsgálatával szabályos időközönként, a vizsgálati periódus teljes ideje alatt, követjük.

Általában hathónapos vizsgálati periódus elegendő. Tipikusan ezt az értékelést B-módszerú ultrahangos készülékkel kapjuk. Bár, a szakember számára a fenti értékelésekhez más eljárások is felhasználhatók. A koronária angiográfiát az egy-három éves kezelési időtartam befejezése után hajtjuk végre. Az alapvonalat és a kezelés utáni angiogramokat, valamint az időközben felvett nyaki verőér B-módszerú ultraszonogramjait az új léziókra, vagy a már meglévő atherosclerotikus léziókra nézve megvizsgáljuk. Az arteriális komplianciát az alapvonal és a 6 hónapos kiértékelési periódus változásai alapján becsüljük meg.

Az itt ismertetett vizsgálatok elsődleges célja az, hogy egy amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának és a sztatin kombinációjának az atherosclerotikus léziók progressziójára gyakorolt csökkentő hatását bemutassa, amit mennyiségi koronária angiográfiával (QCA) klinikai koronária ar- 49 téria betegségben szenvedő személyeknél mérünk. A QCA a mért artériák lumenének nyílását méri.

A jelen vizsgálat elsődleges végpontja a koronária artériás fa átlag szegmensátmérőjének változásában van. így, az artériás szegmens átmérőjét a szegmens hosszában annak különböző részein mérjük. A szegmens átlagos átmérőjét ezután meghatározzuk. Miután sok szegmens átlagos szegmensátmérőjét megmértük, az összes szegmens átlagának átlagát meghatározzuk, így a közepes szegmensátmérőt kapjuk meg. A sztatinnal és az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sójával kezelt személyek közepes szegmensátmérője középértéke először lassabban csökken, majd teljesen megáll, vagy a közepes szegmensátmérő növekedni fog. A bemutatott eredmények az atherosclerosis progressziójának lassulását, az atherosclerosis progressziójának megállását és az atherosclerosis visszafejlődését jelzik.

A jelen kísérlet másodlagos célja az, hogy az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója és a sztatin kombinációs alkalmazásban a nyaki verőerekben az atherosclerosis progressziójának sebességét csökkentse, amit az idő függvényében 12 különböző falszegmens maximális kezdeti közepes vastagságának mérésével (közepes maximális) határozunk meg, és ez a csökkentés nagyobb mint az, amit az amlodipin vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója vagy a sztatin külön-külön okoz. A sztatinnal és az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójával kezelt sze-50- .: ···;···; .·.

mélyeknél az intima mért kezdeti közepes vastagságának progressziója lassabban nő, teljesen megáll vagy csökken. Ezek az eredmények így az atherosclerosis progressziójának lassulását, az atherosclerosis progressziójának megállását és az atherosclerosis regresszióját mutatják. Továbbá, ezek az eredmények a dózisok meghatározásához felhasználhatók.

A jelen találmány vegyületeinek gyógyászati szerként történő használhatóságát emlősökben (például emberekben) az angina pectoris kezelésében a jelen találmány vegyületeinek aktivitásának hagyományos mérésével és az alábbiakban leírt klinikai protokollok segítségével mutatjuk be.

Az angina pectoris kezelésében az amlodipin és egy sztatin hatása külön-külön illetve kombinációban:

Ez a kettős-vak, párhuzamosan végzett, randomizált vizsgálat, amelyet az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójával és egy sztatinnal kombináltan kezelt személyekkel végeztünk, a szimptomatikus anginára gyakorolt hatásosságot mutatja be.

Felvételi kritériumok: a vizsgálati alanyok 18 és 80 év közötti férfiak és nők, akiknél tipikus mellkasi fájdalom mellett a következő kardiális ischaemiára utaló objektív jelek egyike lép fel: (1) az ECG körülbelül egy milliméteres vagy nagyobb stressz szegmensre utal; (2) a taposómalom stressz-teszt pozitív; (3) ultrahanggal az új fal mozgása abnormális; vagy (4) a koronária angiográfia jelentős stenosisra utal. Általában a körülbelül 30-50 %-os stenosist tartjuk jelentősnek.

- 51 - .......... .

• · · · · · · ··· · · ····

A személyeket körülbelül harminckét héten át értékeltük. A vizsgálatok befejezéséhez általában legalább tíz hét szükséges. A teljes vizsgálathoz szükséges körülbelül 200-800 személy kiértékelésének biztosításához ebben a szűrésben kellő számú személyt alkalmazuk, előnyösen a kísérletek elvégzéséhez körülbelül 400 személyt vizsgáltunk. A személyeket az előzőekben ismertetett felvételi kritériumoknak megfelelően négy hét alatt szinkron kivizsgáltuk. Miután a felvételi kritériumok teljesültek, a személyekből a jelen lévő anti-anginális gyógyszereket kimostuk és egy hosszanható nitráttal, mint például nitroglicerin, izoszorbid5-monohidrát vagy izoszorbid-dinitrát, stabilizáltuk. Amikor ezzel a szűréssel kapcsolatban a kimosás szakkifejezést használjuk, akkor a jelen lévő anti-anginális gyógyszerek olyan visszavonását értjük, mellyel a szóban forgó gyógyszerek a személy testéből teljes mértékben eliminálódnak. Előnyösen egy nyolchetes periódus áll rendelkezésre mind a kimosásra, mind a szóban forgó nitrát stabil szintjének kialakítására. A hetenként egy vagy két angina rohamot elszenvedő személyeknél, miközben a hosszanható nitrát stabilizáló dózisait kapják, a kimosási fázist általában kihagyjuk. Miután a személyek a nitrátra nézve stabilizálódtak, a személyek abban az esetben léptek a randomizációs fázisba, ha a személyek hetenként továbbra is egy vagy két angina rohamot kaptak. A randomizációs fázisban a személyeket az alábbiakban leírt négy csoport egyikébe random beosztottuk. Miután a kimosási fázis befejeződött a személyek alapvonal értékeinek megállapításához a személyeket a felvételi kritériumoknak megfelelően a

- 52 következő vizsgálatoknak vetettük alá: huszonnégyórás ambuláns elektrokardiogram felvétel (ECG), például Holter; torna, mint például a taposómalom okozta stressz mérése; és a miokardiális perfúzió kiértékelése, melyhez PET-et (fotonemissziós tomográfia) használtunk. A stessz-teszt lefolytatásakor a taposómalom sebességét és lejtését egy laboráns szabályozta. A taposómalom sebessége és lejtési szöge a teszt alatt általában nőtt. A gyorsítás és a lejtés növekedése közötti időtartamokat általában a módosított Bruce protokoll segítségével határoztuk meg.

Miután az alapvonal értékeket felvettük a személyeken a következő kezelések egyikét kezdjük meg: (1) placebó adása; (2) sztatinnal történő kezelés (körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 160 mg-ig); (3) amlodipin besylate adása (körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 20 mg-ig); vagy (4) a fenti dózisokban kombináltan az amlodipin és egy sztatin együttes beadása. A személyeket ezután 2-24 hétig figyelemmel kisértük. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az amlodipin besylate szabad bázis formája vagy más sóformái vagy a statin szabad bázis formája vagy más sóformái ebben a találmányban használhatók. A statin és az amlodipin besylate ezen és más formáinak dózisát a szóban forgó anyag molekulatömegének ismeretében egy egyszerű aránypárral könnyen kiszámíthatjuk.

Miután a megfigyelési periódus lejárt a személyeken a következő vizsgálatokat végeztük el: (1) huszonnégyórás ambuláns ECG, például Holter monitorozás; (2) torna okozta stressz vizsgálata (például taposómalom, a szóban forgó módosított Bruce pro

- 53 tokollal); és (3) PET szűréssel a miokardiális perfúzió kiértékelése. A betegek a fájdalmas ischaemiás eseményekről és a nitroglicerin fogyasztásukról naplót vezettek. A teszt ideje alatt általában szükséges, hogy a betegek elszenvedett anginális rohamaik számáról pontos feljegyzések készüljenek. Mivel a betegek az anginális roham fájdalmának enyhítésére általában nitroglicerint vesznek be, ezért a nitroglicerin bevétel időpontjainak száma az anginális rohamok számáról meglehetősen pontos feljegyzést biztosít.

A jelen találmány gyógyszer-kombinációs hatásosságának és dózisainak bemutatására a tesztet végző személy értékeli a betegeket, felhasználva az itt leírt tesztet. A sikeres kezelés a következő eredményekben nyilvánulhat meg: az ischaemiás események kisebb számban fordulnak elő (ezt EKG-vel mutatható ki), a személy teljesítménye a taposómalom tesztben meghosszabbodik és nagyobb intenzitású lesz; vagy a gyakorlatot a taposómalomban fájdalom nélkül képes végrehajtani; ultrahanggal jobb perfúziós eredmény kapható és kevesebb perfúziós elégtelenség lép fel (PÉT eredmények).

A magas vérnyomás és a hiperlipidémia kezelésében a jelen találmány vegyületeinek gyógyászati szerként történő használhatóságát emlősökben (például emberekben), akik kombinációban a magas vérnyomás és a hiperlipidémia tüneteitől szenvednek, a jelen találmány vegyületeinek aktivitásának hagyományos mérésével és az alábbiakban leírt klinikai protokollokkal mutatjuk be.

- 54 Szubjektumok kezelése, akik magas vérnyomásban és hiperlipidémiában egyaránt szenvednek, amlodipinnel és egy sztatinnal, és ezek hatása külön-külön illetve kombinációban:

Ez a kettős-vak, párhuzamosan végzett, randomizált vizsgálat az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójával és egy sztatinnal kombináltan kezelt személyekkel végzett kezelés eredményességnek bemutatására szolgál, akiknek vérnyomása a normális szinttől kismértékben, közepesen vagy igen kifejezetten eltért és és hiperlipidémiát mutattak.

Mindegyik személyt 10-20 héten keresztül értékeltünk, előnyösen 14 hétig. A teljes vizsgálathoz szükséges körülbelül 400800 személy kiértékelésének biztosításához ebben a szűrésben kellő számú személyt vizsgáltunk.

Felvételi kritériumok: a vizsgálati alanyok 18 és 80 év közötti férfiak és nők, akik hiperlipidémiában és magas vérnyomásban egyaránt szenvedtek. A hiperlipidémia meglétét úgy igazoltuk, hogy a személyek alacsony denzitású lipoproteinjét (LDL) bizonyos pozitív kockázati tényezőkkel kapcsolatban kiértékeltük. Ha a személy szívkoszorúér betegségben (CHD) nem szenvedett és kevesebb mint két pozitív kockázati tényezőjú volt, a személyt akkor tekintettük gyógyszeres terápiát igénylő hiperlipidémiásnak, ha az LDL értéke nagyobb vagy egyenlő volt 190-nel. Ha a személy CHD-ben nem szenvedett és több mint két pozitív kockázati tényezőjű volt, a személyt akkor tekintettük gyógyszeres terápiát igénylő hiperlipidémiásnak, ha az LDL érték nagyobb vagy egyenlő volt 160-nal. Ha a személy szívkoszorúér

- 55 betegségben szenvedett, akkor a beteget akkor tekintettük hiperlipidémiásnak, ha az LDL értéke nagyobb vagy egyenlő volt 130-cal.

A pozitív kockázati tényezők a következők: (1) 45 év feletti férfi, (2) 55 év feletti nő, ahol a szóban forgó nő hormonpótlásos terápiát (HRT) nem folytat, (3) a családban korai szív- és érrendszeri betegség fordult elő, (4) a személy dohányos, (5) a személy cukorbajos, (6) HDL értéke kevesebb mint 45, és (7) a személy vérnyomása magas. A 60-nál nagyobb HDL értéket negatív kockázati tényezőnek tekintjük, és a fentiekben említett pozitív kockázati tényező egyikét ellentételezi.

A magas vérnyomás jelenlétét az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás 90-nél magasabb értéke vagy az ülő helyzetben mért szisztolés BP magasabb mint 140 értéke bizonyította. Minden vérnyomást 5 perces időközönként általában háromszor mértünk, majd a kapott értékeket átlagoltuk.

A személyeket a fentiekben közzétett felvételi kritériumoknak megfelelően szűrtük. Miután az összes szűrési kritériumok teljesültek, a személyekből a jelen lévő vérnyomáscsökkentő és lipidcsökkentő hatású gyógyszereket kimostuk és számukra a NCEP ATP II Step 1 étrendet írtuk elő. A NCEP ATP II (felnőtt kezelési panel, 2. módosítás) Step 1 étrend olyan telített és nem telített zsírokat tartalmaz, amelyek a teljes kalória-felvétel részeként elfogyaszthatok. Amikor ezzel a szűréssel kapcsolatban a kimosás szakkifejezést használjuk, akkor a jelen lévő vérnyomáscsökkentő és lipidszint csökkentő hatású gyógyszerek olyan

- 5Ó visszavonását értjük, mellyel a szóban forgó gyógyszerek a személy testéből teljes mértékben eliminálódnak. Az újonnan diagnosztizált személyek általában a teszt elkezdéséig kezeletlenek maradnak. Ezeknél a személyeknél is NCEP Step 1 diétát írunk elő. A négy hétig tartó kimosási periódus és a stabilizációs periódus után a személyeket a következő alapvonal méréseknek vetjük alá: (1) vérnyomás és (2) koplalási lipidszint. A koplalási lipidszint mérése megadja azt az alapvonal lipidszíntet, amelyet a személy koplaláskor mutat. Általában, a személyek tizenkét óráig nem ehetnek, majd ezután a lipidszinteket megmérjük.

Miután az alapvonal értékeket felvettük a személyeken a következő kezelések egyikét kezdtük meg: (1) az amlodipin besylate meghatározott dózisának adása, általában körülbelül 2,5-10 mg; (2) a sztatin meghatározott dózisának adása, általában körülbelül 2,5-160 mg; vagy (3) a fenti dózisokban amlodipin besylate és egy sztatin együttes beadása. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az amlodipin besylate szabad bázis formája vagy sóformái vagy a sztatin szabad bázis formája vagy sóformái ebben a találmányban használhatók. A sztatin és az amlodipin besylate ezen és más formáinak dózisát könnyen kiszámíthatjuk a szóban forgó anyag molekulatömegének ismeretében egy egyszerű aránypárral. A személyeket ezekkel a dózisokkal legalább hat hétig kezeljük, de általában nem tovább mint nyolc hétig. A személyek a 6-8 hetes időtartam végén a vizsgálati centrumba visszatérnek, ahol az alapvonal kiértékelések megismételhetek. A személy vizsgálata végén mért vérnyomását a felvételkor mért

- 57 - .... —J vérnyomásával vetjük egybe. A lipidszúrés méri a személy teljes koleszterinjét, LDL-koleszterinjét, HDL-koleszterinjét, trigliceridjeit, apoB-jét, VLDL-ét (igen alacsony denzitású lipoprotein) és a lipidprofiljának más komponenseit. A kezelés után kapott értékek javulása a kezelés előtti értékekhez képest a gyógyszerkombináció hasznosságára utal.

A jelen találmány vegyületeinek gyógyászati szerként történő használhatóságát a szívkárosító kockázatnak kitett emlősök kezelésében (például emberekben) a jelen találmány vegyületeinek hagyományos aktivitásmérésével és az alábbiakban leírt klinikai protokollokkal mutatjuk be.

Szubjektumok, akiknél a jövőben kardiovaszkuláris események kockázata léphet fel, amlodipinnel és egy sztatinnal történő kezelése és a szóban forgó szerek hatása külön-külön illetve kombinációban:

Ez a kettős-vak, párhuzamosan végzett, randomizált vizsgálat az amlodipinnel vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójával és egy sztatinnal kombináltan kezelt személyekkel végezett kezelés eredményességnek bemutatására szolgál, akiknél a jövőben kardiovaszkuláris események kockázata léphet fel. Ezt a kockázatot a Framingham kockázati egyenlet segítségével számoljuk ki. A személyeket akkor tekintjük a jövőben kardiovaszkuláris eseményre nézve kockázattal rendelkezőknek, ha a standard eltérés több mint eggyel a Framingham kockázati egyenletben számított középérték felett van. Ez a vizsgálat az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója

- 58 és egy sztatin meghatározott kombinációjának hatásosságát a kardiovaszkuláris kockázat szempontjából nézi, a szabályozás megnyilvánulását a magas vérnyomásra és a hiperlipidémiára olyan betegek esetében vizsgálja, akik egyaránt a gyengétől közepes mértékű magas vérnyomásban és hiperlipidémiában szenvednek.

Mindegyik személyt 10-20 héten keresztül értékeltünk, előnyösen 14 hétig. A teljes vizsgálathoz szükséges körülbelül 400800 személy kiértékelésének biztosításához ebben a szűrésben kellő számú személyt vizsgáltunk.

Felvételi kritériumok: a vizsgálati alanyok 18 és 80 év közötti férfiak és nők, akik a hasonló korú és nemű személyekhez képest az azonnali kockázati szintnél öt évvel feljebb helyezkednek el, A fentieket Framingham-féle szíwizsgálatokkal határoztunk meg, amelyek a felnőtt férfiakon és nőkön a már meglévő illetve bekövetkező kockázati tényezőket mutatják ki, amelyek közül egyesek a szívkoszorúér megbetegedések kifejlődésének előrejelzésére használhatók. A személyek normálisnál magasabb szívkárosító kockázati tényezőit a Framingham populációra nézve a következők meghatározásával állapítottuk meg: kor, nem, szisztolés és diasztolés vérnyomás, cigarettázási szokás, a szénhidrát tolerancia megléte vagy hiánya, a ventrikuláris hipertrófia jelenléte vagy hiánya, a szérum koleszterin és a magas denzitású lipoprotein (HDL) szintjei. A kockázati tényezők értékeit a Framingham kockázati egyenletbe behelyettesítettük, és mégha

- 59 tároztuk azt, hogy a személy a jövőben milyen kockázatú kardiovaszkuláris eseménynek van kitéve.

A személyeket a fentiekben közzétett felvételi kritériumoknak megfelelően szűrtük. Miután az összes szűrési kritériumok teljesültek, a személyekből a jelen lévő vérnyomáscsökkentő és lipidcsökkentő hatású gyógyszereket és bármely olyan gyógyszert kimostuk, amely a szűrésre hatással van. A személyeknek NCEP ATP II Step 1 étrendet írtunk elő, ahogy azt a fentiekben leírtuk. Az újonnan diagnosztizált személyek általában a teszt elkezdéséig kezeletlenek maradnak. Ezeknél a személyeknél is NCEP ATP II Step 1 diétát irtunk elő. A négy hétig tartó kimosási periódus és a stabilizációs periódus után a személyeket a következő alapvonal méréseknek vetettük alá: (1) vérnyomás; (2) koplalás; (3) lipidszúrés; (4) glükóz tolarencia teszt; (5) EKG; és (6) a szív ultrahangos vizsgálata. Ezeket a vizsgálatokat a szakirodalomban jártas szakemberek számára jól ismert standard eljárásokkal határoztuk meg. Az ECG-t és a szív ultrahangos vizsgálatát általában a baloldali ventrikuláris hipertrófia jelenlétben és hiányában vizsgáltuk.

Miután az alapvonal értékeket felvettük a személyeken a következő kezelések egyikét kezdtük meg: (1) az amlodipin besylate meghatározott dózisának adása, általában körülbelül 2,5-10 mg; (2) a sztatin meghatározott dózisának adása, általában körülbelül 2,5-160 mg; vagy (3) a fenti dózisokban amlodipin besylate és egy sztatin együttes beadása. Az ezekkel a dózisokkal kezelt személyeket 6-8 hét után behívtuk, és így az alapvonal ér• 60 « - » ««·· ·♦♦· * « A » » » »♦·» tékeléseket megismételtük. Ekkor az új értékeket a Framingham kockázati egyenletbe behelyettesítettük, és így megkaptuk azt, hogy a személy a jövőben bekövetkező kardiovaszkuláris eseményre nézve alacsonyabb, magasabb vagy nem változó értékű kockázati tényezőt mutat.

A fenti vizsgálatok az amodipinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sóinak és az atorvastatinnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak kezelés után kapott eredményességét mutatja az angina pectoris, az atherosclerosis, a magas vérnyomás és a hiperlipidémia együttes kezelésében, és a szívbetegség kockázati tényezőjének csökkentésében, ezen kívül egy olyan eszközt biztosít, amellyel a jelen találmány vegyületeinek aktivitásai egymás között és más ismert anyagokkal kapcsolatban összehasonlíthatók. Az ilyen összehasonlítások eredményei az emlősökben, beleértve az embert, előforduló fentiekben említett betegségek kezelésében használt dózisok meghatározására is hasznosak.

A következő dózisokat és más ebben a bejelentésben és a csatolt igénypontban közzétett dózisokat egy átlag körülbelül 6570 kg-os személyre vonatkoznak. A gyakorló orvos azoknál a személyeknél használt dózisokat is könnyen képes meghatározni, akik ebből a tartományból kiesnek, a személy kortörténete és a betegség milyensége, például cukorbaj, alapján. Az összes itt és a csatolt igénypontokban közzétett dózisok napi dózisokat jelentenek.

-61 Általában, a jelen találmánnyal összhangban, az amlodipint rendszerint körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjedő dózisokban adtuk. Előnyösen az amlodipint körülbelül 5 mg-tól körülbelül 10 mg-ig terjedő dózisokban adtuk. A szakirodalomban jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az amlodipin besylate szabad bázisos formája vagy más sóformája felhasználható a jelen találmányban. Az amlodipin besylate ezen és más formáinak dózisát a szóban forgó anyag molekulatömegének ismeretében egy egyszerű aránypárral könnyen kiszámíthatjuk.

Általában, a jelen találmánnyal összhangban, az alábbiakban listázott sztatinokat a következő dózisokban adják be: Simvastatin, általában körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 160 mgig, és előnyösen körülbelül 10 mg-tól körülbelül 40 mg-ig.

Pravastatin, általában körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 160 mgig, és előnyösen körülbelül 10 mg-tól körülbelül 40 mg-ig.

Cerivastatin, általában körülbelül 2,5 μ9-1ό1 körülbelül 5 mg-ig, és előnyösen körülbelül 1 mg-tól körülbelül 3,2 mg-ig.

Flu vas tatin, általában körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 160 mgig, és előnyösen körülbelül 2 mg-tól körülbelül 8 mg-ig.

Lovastatin, általában körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 160 mg-ig, és előnyösen körülbelül 10 mg-tól körülbelül 80 mg-ig.

A szakirodalomban jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a fenti sztatinok szabad bázis formái és más sóformái szintén használhatók a jelen találmányban. A szóban forgó sztatinok ezen és más formáinak dózisát a szóban forgó anyag

- 62 - ···; *··ζ ,ζ , • · » · «« · * * »* ♦ <

molekulatömegének ismeretében egy egyszerű aránypárral könynyen kiszámíthatjuk.

A jelen találmány vegyűleteit általában gyógyszerészeti öszszetétel formájában alkalmazzák, amely a jelen találmány vegyűletei közül legalább egyet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz. így, a jelen találmány vegyületei akár egyedileg, akár együttesen bármely más hagyományos orális, parenterális vagy transzdermális dózisformában beadhatók.

Az orális beadáshoz a gyógyszerészeti összetétel oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok és hasonlók formájában alkalmazható. A különböző kötőanyagokat, mint például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, tartalmazó tablettákat különböző mállasztókkal, mint például keményítő, előnyösen burgonya vagy tápióka keményítő és bizonyos komplex szilikátok, és kötőanyagokkal, mint például poli(vinil-pirrolidon), szukróz, zselatin és akácia, együtt alkalmazhatjuk. Továbbá, a síkosító szerek, mint például magnéziumsztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum, a tabletták kialakításához gyakran nagyon hasznosak. Hasonló típusú szilárd összetételek lágyan és keményen töltött zselatin kapszula töltetként szintén alkalmazhatók; ezzel kapcsolatban az előnyben részesített anyagok laktózt, azaz tejcukrot, valamint nagy molekulatömegü poli(etilén-glikol)-okat is tartalmaznak. Amikor vizes szuszpenziókat és vagy elixireket kell orálisan alkalmazni, akkor a jelen találmány vegyűleteit különböző édesítő szerekkel,

- 63 · .: ·**; ···: .:

• « · » • « · · *»* · * · *· · ízanyagokkal, színezékekkel, emulgeáló szerekkel és vagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígító anyaggal, mint például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival együtt adhatjuk be.

A jelen találmány kombinációi a szabályozott kibocsátású dózisformákban, mint például a lassú és gyors kibocsátású kiszerelésekben, is beadhatók. Az ilyen szabályozott kibocsátású dózisformák a jelen találmány kombinációival a szakirodalomban jártas szakemberek számára jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A kezelőorvos a személy állapotának és szükségleteinek kiértékelése után a beadási eljárást meg tudja határozni. Az általánosan előnyben részesített amlodipin kiszerelés a Norvasc®.

Parenterális beadási céllal az oldatok szezámfü vagy amerikai földi mogyoró olajban vagy vizes propilénglikol oldatban alkalmazhatók, valamint a megfelelő sóoldatok steril vizes oldataiban. Az ilyen vizes oldatok, ha szükséges, puffereitek lehetnek, és a folyékony oldószereket az alkalmas sóval vagy glükózzal először izotóniásra állítjuk. Ezek a vizes oldatok különösen az intravénás, az intramuszkuláris, a szubkután és az intraperitoneális injekciókhoz alkalmazhatók. Ezzel kapcsolatban, az alkalmazott steril vizes közegeket a szakirodalomban jártas szakemberek könnyen megkaphatják a jól ismert technikákkal.

A szakirodalomban jártas szakemberek számára a bizonyos mennyiségű aktív alkotórészeket tartalmazó, különböző gyógyszerészeti összetételek elkészítésének eljárásai jól ismertek, vagy a jelen közzététel alapján nyilvánvalóvá válnak. Lásd például a

- 64 Ί .· .* : .

következő szakirodalmat; Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. kiadás (1975).

A találmány szerinti gyógyszerészeti összetételek a jelen találmány vegyületeinek 0,1 %- 95 %-át tartalmazhatják, előnyösen 1 %- 70 %-át. Az alkalmazásra kerülő összetételek vagy kiszerelések bármely esetben a jelen találmány szerinti vegyület(ek) mennyiségeit tartalmazzák, amely az erre rászoruló személy betegségének kezeléséhez hatásos mennyiség.

Mivel a jelen találmány betegségek és állapotok olyan aktív alkotórészekkel kombinált kezelésére vonatkozik, amelyeket egymástól függetlenül alkalmaznak, ezért a jelen találmány a különálló gyógyszerészeti összetételek készlet formáira is vonatkozik. A készlet két különálló gyógyszerészeti összetételt tartalmaz: amlodipint vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sóját, és egy sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját. A készlet a különálló komponensek elhelyezésére tartóeszközöket tartalmaz, mint például kettéosztott palackot vagy kettéosztott fólia zsebet, bár a különálló összetételek egyetlen osztatlan tartóban. is előfordulhatnak. Tipikusan, a készlet a különböző komponensek beadásához útmutatót tartalmaz. A készlet forma különösen akkor előnyös, ha a különálló komponenseket különböző dózisformákban adják be (például orális és parenterális), ha különböző dózis időközökben alkalmazzák, vagy ha az egyedi komponensek kombinációinak titrálását a felíró orvos szükségesnek véli.

- 65 - » ·»*· ···· 1 *

J. J. .:·

Meg kell érteni, hogy a találmány az itt leírt sajátságos megvalósítási formákra nem korlátozódik, de különböző változtatások és módosítások tehetők, anélkül, hogy a következő igénypontokban meghatározott új koncepciójú értelmezéstől és oltalmi körtől eltérne.

Claims (69)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyszerészeti összetétel, amely a következőket tartalmazza:

   a. az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának bizonyos mennyiségét;

   b. egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának bizonyos mennyiségét; és

   c. gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.

   .
3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, mevastatin, lovastatin vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
5. 5. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel a magas vérnyomásban és hiperlipidémiában szenvedő emlősök esetében olyan

   - 67 « w <··♦· terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magas vérnyomás elleni és hipolipidémiás hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.

   .
7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
8. 8. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel a magas vérnyomásban és hiperlipidémiában szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magas vérnyomás elleni és hipolipidémiás hatás összegénél na

   - 68 - · ·»·» ··'· · ······

   Te f X gyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.

    .
11. 11. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel a magas vérnyomásban és hiperlipidémiában szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magas vérnyomás elleni és hipolipidémiás hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy

    - 69 - · ···· ··*· .· ,*·,

    -ít · * »ί· ···« gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
13. 13. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel a magas vérnyomásban és hiperlipidémiában szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott magas vérnyomás elleni és hipolipidémiás hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin,

    - 70 dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
15. 15. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az angina pectorisban szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-anginális hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel a sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott menynyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

    .
16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
18. 18. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az angina pectorisban szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-anginális hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel a sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
19. 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
20. 20. A 19. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
21. 21. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az angina pectorisban szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-anginális hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
22. 22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
23. 23. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az angina pectorisban szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-anginális hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel a sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
24. 24. A 23. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
25. 25. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az atherosclerosisban szenvedő emlősökben olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-kúlön beadásánál kapott anti-atherosclerotikus hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
26. 26. A 25. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin,

    - 74 mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
27. 27. A 26. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
28. 28. A 27. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulásában nyilvánul meg.
29. 29. A 28. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a szívkoszorú erekben nyilvánul meg.
30. 30. A 28. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a nyaki verőérben nyilvánul meg.
31. 31. A 28. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a perifériás artériákban nyilvánul meg.
32. 32. A 27. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok regressziójában nyilvánul meg.
33. 33. A 32. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a szívkoszorú erekben nyilvánul meg.
34. 34. A 32. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a nyaki verőérben nyilvánul meg.
35. 35. A 32. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a perifériás artériákban nyilvánul meg.
36. 36. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel a kezelésre szoruló emlősök esetében anti-atherosclerotikus hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek kűlön-külön beadásánál kapott anti-atherosclerotikus hatásnak összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti öszszetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
37. 37. A 36. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin,

    76 velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
38. 38. A 37. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
39. 39. A 38. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulásában nyilvánul meg.
40. 40. A 39. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a szívkoszorú erekben nyilvánul meg.
41. 41. A 39. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a nyaki verőérben nyilvánul meg.
42. 42. A 39. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok progressziójának lassulása a perifériás artériákban nyilvánul meg.
43. 43. A 38. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó anti-atherosclerotikus hatás az atherosclerotikus plakkok regressziójában nyilvánul meg.
44. 44. A 43. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a szivkoszorú erekben nyilvánul meg.
45. 45. A 43. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a nyaki verőérben nyilvánul meg.
46. 46. A 43. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó atherosclerotikus plakkok regressziója a perifériás artériákban nyilvánul meg.
47. 47. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel erre rászoruló emlősök esetében olyan anti-atherosclerotikus hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-atherosclerotikus hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott menynyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
48. 48. A 47. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
49. 49. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel az atherosclerosisban szenvedő emlősök esetében olyan terápiás hatás érhető el, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott anti-atherosclerotikus hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós só

    - 78 jának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel a sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
50. 50. A 49. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
51. 51. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel erre rászoruló emlősök esetében a szívbetegség kockázatát csökkentő hatás érhető el szívkárosító hatások felléptekor, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anya

    - 79 got tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
52. 52. Az 51. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
53. 53. Az 52. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
54. 54. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel erre rászoruló emlősök esetében a szívbetegség kockázatát csökkentő hatás érhető el szívkárosító hatások felléptekor, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott hatás összegénél nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

    .80- .: .:

    • · · · * V · « · ·*
55. 55. Az 54. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
56. 56. Az 55. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
57. 57. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel erre rászoruló emlősök esetében a szívbetegség kockázatát csökkentő hatás érhető el szívkárosító hatások felléptekor, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
58. 58. Az 57. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, amely amlodipin besylate-ot tartalmaz.
59. 59. Az elsőnek jelzett gyógyszerészeti összetétel használata a második gyógyszerészeti összetétellel, mellyel erre rászoruló emlősök esetében a szívbetegség kockázatát csökkentő hatás érhető el szívkárosító hatások felléptekor, amely a szóban forgó első és második gyógyszerészeti összetételek külön-külön beadásánál kapott hatásnál nagyobb, és ahol a második gyógyszerészeti összetétel az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz, míg a szóban forgó első gyógyszerészeti összetétel egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának adott mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot tartalmaz; feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
60. 60. Az 59. igénypont szerinti gyógyszerészeti összetétel, ahol a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
61. 61. Emlős kezelésében alkalmazható készlet, amely a következő komponenseket tartalmazza:

    a. az első egységdózis formában az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sójának bizonyos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot;

    -82- .i —:

    I. „ »' ‘ • · X ’

    b. a második egységdózis formában egy sztatint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának bizonyos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígító anyagot; és

    c. a szóban forgó első és második dózisformákat tartalmazó tárolóeszközt, feltéve, hogy a szóban forgó sztatin nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
62. 62. A 61. igénypont szerinti készlet, amely az amlodipin besylate-ot tartalmazza.
63. 63. A kezelésre szoruló emlősök terápiájára szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó emlősbe a következő komponensek beadását tartalmazza:

    (a) az első vegyület adott mennyiségét, ahol a szóban forgó első vegyület az amlodipin vagy gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sója; és (b) a második vegyület adott mennyiségét, ahol a szóban forgó második vegyület egy sztatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója;

    ahol a szóban forgó első vegyület és a szóban forgó második vegyület mindegyike szabadon megválasztható és egymástól függetlenül gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígító anyaggal együtt adják be; feltéve, hogy a szóban forgó vérnyomáscsökkentő szer nem az atorvastatin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
64. 64. A 63. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó sztatin a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin,

    - 83 dihydrocompactin, compactin vagy lovastatin; vagy a simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin vagy a lovastatin gyógyszerészetileg elfogadható sója.
65. 65. A 64. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amlodipin besylate-ot tartalmaz.
66. 66. A 63. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó terápiás kezelés anti-hipertenzív és anti-hiperlipidémiás kezelést foglal magában.
67. 67. A 63. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó terápiás kezelés anti-anginális kezelést foglal magában.
68. 68. A 63. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó terápiás kezelés a szívbetegség kockázatának csökkentését foglalja magában.
69. 69. A 63. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó terápiás kezelés anti-atherosclerotikus kezelést foglal magában.

    A meghatalmazott

    4 4 é 6ψ í cy >

    4< Cet vr Λ ^lL LKc<_ iff Szenípefei i új-cn