[go: up one dir, main page]

HU222499B1 - Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására - Google Patents

Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222499B1
HU222499B1 HU9601872A HU9601872A HU222499B1 HU 222499 B1 HU222499 B1 HU 222499B1 HU 9601872 A HU9601872 A HU 9601872A HU 9601872 A HU9601872 A HU 9601872A HU 222499 B1 HU222499 B1 HU 222499B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
patch
estradiol
weight
diamide
Prior art date
Application number
HU9601872A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74455A (en
HU9601872D0 (en
Inventor
Reinhold Meconi
Frank Seibertz
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg
Publication of HU9601872D0 publication Critical patent/HU9601872D0/hu
Publication of HUT74455A publication Critical patent/HUT74455A/hu
Publication of HU222499B1 publication Critical patent/HU222499B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

A találmány tárgya ösztradiolpenetráció-fokozó szert tartalmazószabályozott hatóanyag-leadású tapasz, amely ösztradiolt vagy annakgyógyászatilag elfogadható származékait önmagában vagy gesztagénekkelkombinációban tar- talmaz, és a humán- és állatgyógyászatbanalkalmazható. A tapasz egy hátsó rétegből, egy azzal összekapcsolthatóanyag-tartalmú tartályból – amely legalább 6 tömeg%-banpolimerekből és 5–94 tömeg% ragasztószergyantából és legalább egypenetrációfokozó szerből készült – és egy leoldható védőrétegből áll.A tartály penetrációfokozó szerként a következő karbonsavak egyikétvagy azok keverékét tartalmazza 0,01–20 tömeg%-ban: glikolsav,almasav, borkősav, mandulasav, 2-hidroxi-fahéjsav, 3-hidroxi-fahéjsav,transz-4-metoxi-fahéjsav, 2-hidroxi-- oktánsav, tropasav, galluszsav,shikimisav, benzilsav, benzol-1,2,4-trikarbonsav, dimetil-3-oxo-glutarát, 3-metil-2-- oxo-valeriánsav, 4-metil-2-oxo-valeriánsav, 2-oxo-glutársav, piroszőlősav, 4-amino-vajsav, 4-amino-hexánsav, 11--amino-undekánsav, aszparaginsav, 4-amino-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 3-fenil-propionsav, 2-fenil-- vajsav, 4-fenil-vajsav,transz-2-dodecén-disav, tridekán-disav, tetradekán-disav, pentadekán-disav, diglikolsav, pipe- ridin-4-karbonsav, pirazin-2-karbonsav,pirazin-2,3-dikarbonsav, piridin-2-karbonsav és nikotinsav,pimelinsav-mo- nometil-észter, malonsav-diamid, adipinsav-diamid,borostyánkősav-diamid, pirazin-2-karbonsav-diamid, valamint eljárásezek előállítására. ŕ

Description

A találmány ösztradiol vagy gyógyászati szempontból elfogadható származékaival önmagában vagy gesztagénekkel való kombinációban kontrollált leadására (adagolására) szolgáló hatóanyagtapaszra vonatkozik az emberi vagy állati bőrhöz tapadó ragasztószerek és penetrációfokozó szer alkalmazásával. A találmány kiteljed a tapasz alkalmazására terápiás célokat szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Ösztrogéntartalmú tapaszok már ismeretesek a technika állása alapján. Hátrányuk az, hogy vagy etanolt tartalmaznak vagy azt a potenciális veszélyt hordozzák, hogy a hatóanyag állás közben átkristályosodik, vagy pedig nem képesek az ösztradiolt a gyógyászatilag megfelelő mértékig felszabadítani.
A DE-OS 32 05258 és az EP 0285 563 ismertet egy olyan tapaszösszetételt, amely ösztradiol és etanol egyidejű adagolására alkalmas. A tapasz előállítása azonban nagyon körülményes és a hordási kényelem a felvitel után a tapasz hiányzó flexibilitása következtében gyenge.
Az EP-0285 563 ismertet egy transzdermális gyógyászati rendszert ösztrogének és gesztagének kombinált alkalmazására. A tartály tartalmazza a hatóanyagösszetételt, adott esetben egy membránt, valamint perkután abszorpciójavító szerként etanolt. A hatóanyag felszabadítását főként a membrán szabályozza. A ragasztóanyag szerepe ennél a tapasznál csupán az, hogy a tapaszt a bőrhöz rögzítse. A ragasztónak nem az a fő feladata, hogy a hatóanyag felszabadítását szabályozott módon elősegítse, hanem ez csupán - esetlegesen egy hátrányos mellékhatása lehet. Ez a tapasz ugyanis úgynevezett „tasakos” tapasz, amelyben a hatóanyag-készítmény egy átlátszatlan hátsó rétegből és ragasztóréteggel ellátott membránból álló tasakban van elhelyezve.
A bonyolult felépítése következtében a tapasz előállítása nagyon költséges, mivel az egyes komponenseket külön-külön kell előállítani, és ezután egy következő munkafolyamatban egy tapasszal egyesíteni.
Az EP-0275 716 egy kétrétegű transzdermális rendszert ismertet egy vagy több ösztrogén egyidejű adagolására, amelyek a polimer rétegben oldva vagy mikrodiszpergált alakban vannak. A ragasztóréteg a hatóanyaggal emellett a transzdermális abszorpciót elősegítő anyagokat tartalmaz. A polimer- és ragasztóréteg állhat poliakrilátokból, szilikonokból vagy poliizobutilénből.
Az EP 0072 251 egy flexibilis, folyadékot abszorbeáló orvosi kötést ismertet. Ennek flexibilis hátoldalán rögzített szubsztrátum hidrofil, nagy molekulájú poliszacharidok és/vagy poliakrilsav, poliakrilamid, etilén-vinil-acetát-kopolimer és egyéb polimertartalmú hidrofil mátrixból szénhidrátot, proteineket és többértékű alkoholokat tartalmazó folyékony fázisból, valamint különböző hatóanyagokból, többek között hormonokból áll. Lényeges jellemzője ennek a kötésnek a nedvességet abszorbeáló ragasztóanyag.
Az EP 0328 806 membránmentes, transzdermális gyógyászati rendszerre vonatkozik, amelynek mátrixa poliakrilát ragasztóból, oldószerből, penetrációjavító szerként poli(oxietilén)-észterből és ösztrogénből, ezek származékaiból és kombinációiból áll.
A WO 87/07138 leírásban esztradiolt tartalmazó tapasz van ismertetve, amelynek alapja egy hátoldali, hatóanyagot tartalmazó mátrix és egy tapadóragasztószer, amely egy újraleoldható védőréteggel van lefedve. A mátrix és a tapadóragasztó-szer előállítása nagyon körülményes munkaműveletekből áll, amely a komponensek homogenizálása, gázmentesítése, rétegfelvitel, szárítás és feldarabolás. Az egyik kiviteli alak szerint a hátoldalt még egy tapadóragasztóval kell rétegeim, amely még egy további pótlólagos munkafolyamatot jelent. Az egyes részek összeillesztése is külön munkaműveletet igényel. A tapasz-előállítás tehát összességében igen ráfordításigényes és bonyolult.
Az US-PS 4 624 665 olyan rendszert ismertet, amely a tasakban a kötőanyagot mikrokapszulázott alakban tartalmazza. A tasak a hátoldal és egy membrán közé van beillesztve. A rendszer külső széle tapadóragasztóval van ellátva. Ennek a rendszernek is igen bonyolult a felépítése és az előállítása, mivel a hatóanyagot mikrokapszulázni és egy folyékony fázisban kell homogén módon eloszlatni, amelyet aztán további műveletekkel a hátoldal és a membrán közé kell beágyazni. A rendszert járulékosan egy ragasztószéllel kell ellátni és egy védőréteggel bevonni.
Az EP O 186019 olyan hatóanyagot tartalmazó tapaszt ismertet, amelynél kaucsukragasztógyanta-masszához vízben duzzadó olyan polimereket adagolunk, amelyből ösztradiolt lehet felszabadítani. A gyakorlatban azonban nem vált be ez a találmány, mivel az öszradiol felszabadítása a hatóanyagtapaszból nagyon gyenge, és nem felel meg a gyógyászati követelményeknek.
A DE-OS 20 06 969 olyan tapaszt vagy tapadókötést ismertet, amelynek szisztematikus hatása van. Ennél megtermékenyítést gátló anyagokat dolgoznak be a ragasztóanyag-komponensbe vagy a ragasztóanyagfilmbe. A ragasztóanyagfilm egy akrilátból állhat.
A DE-OS 39 33 460 olyan ösztrogéntartalmú hatóanyagtapaszt ismertet, amely homo- és/vagy kopolimereket tartalmaz legalább egy akril- vagy metakrilsavszármazékkal, és vízben duzzadó anyagokkal kombinálva.
Az EP 0430 491 olyan transzdermális gyógyászati rendszert ír le, amely az ösztradiol penetrációját elősegítő adalékot tartalmaz. Ehhez tartoznak a telítetlen zsírsavak, ezek alkil-észterei és a glicerin, illetve alkándiolok, így például a propándiol. Ilyen készítménynek az a hátránya, hogy a telítetlen zsírsavak oxidációra érzékenyek, és így kémiai változást szenvednek. Ezenkívül a propándiol a szárítási folyamat közben nem szabályozott formában párolog el, és így állandó összetételeknek megfelelő hatóanyag-tartalmú tapaszt nem lehet előállítani.
Az EP O 371 496 leírásban ismertetett transzdermális tapasznak az a hátránya, hogy penetrációfokozó szereknél oxidációra érzékeny olajsavat tartalmaz, és így nem lehet stabil rendszert előállítani, amelynek a tulajdonságai a tárolás közben nem változnak.
Az EP O 569 338 ösztradiol transzdermális alkalmazására alkalmas tapaszt ismertet penetrációfokozó szerek alkalmazásával. Ilyenek a telített és telítetlen zsírsavak, valamint a propilénglikol. A telítetlen zsírsavak
HU 222 499 Bl hátránya az, hogy oxidációra érzékenyek, míg a propilénglikol a szárítási folyamat közben nem szabályozható módon elpárolog. Ezért ezzel a módszerrel tárolás közben stabilis ösztradioltartalmú tapaszt a szükséges konstans összetétellel nem lehet előállítani.
A hatóanyagot részben vagy teljes mértékben oldva tartalmazó, tapadással ragadó transzdermális gyógyászati mátrixrendszerekből - a tapasztalat szerint - az ösztradiol nem válik szabaddá olyan mértékben, amely a gyógyászati hatás eléréséhez szükséges. Ezt a hiányosságot úgy kíséreltük meg kiküszöbölni, hogy a hatóanyagtapasz felületét megnöveltük. Ennek az lett a következménye, hogy a tapasz az alkalmazási idő alatt részben levált. Emiatt a gyógyászati hatás eléréséhez szükséges teljes érintkezés a bőrfelülettel már nem biztosítható és a bőrbe behatoló (felszívódó) hatóanyagmennyiség meg nem engedett módon ingadozik. Konstans hatóanyag-leadással operáló terápia így nem biztosítható.
A találmány feladata a fenti hiányosságok kiküszöbölése és olyan ösztrogéntartalmú tapasz eltávolítása, amelyből a hatóanyag kellő mértékben felszabadul és a túl nagy tapaszfelület is elkerülhető.
A találmány tárgya ösztradiolpenetráció-fokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz, amely ösztradiolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékait önmagában vagy gesztagénekkel kombinációban tartalmaz, és amely egy hátsó rétegből, egy azzal összekapcsolt hatóanyag-tartalmú tartályból amely legalább 6 tömeg%-ban polimerekből és 5-94 tömeg% ragasztószergyantából és legalább egy penetrációfokozó szerből készült - és egy leoldható védőrétegből áll, amelyre jellemző, hogy a tartály 0,01-20 tömeg%-ban penetrációfokozó szerként a következő polifunkciós karbonsavakat tartalmazza: glikolsav, almasav, borkősav, mandulasav, 2-hidroxi-fahéjsav, 3-hidroxi-fahéjsav, transz-4-metoxi-fahéjsav, 2-hidroxi-oktánsav, tropasav, galluszsav, shikimisav, benzilsav, benzol-1,2,4-trikarbonsav, dimetil-3-oxo-glutarát, 3-metil2-oxo-valeriánsav, 4-metil-2-oxo-valeriánsav, 2-oxoglutársav, piroszőlősav, 4-amino-vajsav, 4-amino-hexánsav, 11-amino-undekánsav, aszparaginsav, 4-amino-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 3-fenilpropionsav, 2-fenil-vajsav, 4-fenil-vajsav, transz-2-dodecén-disav, tridekán-disav, tetradekán-disav, pentadekán-disav, diglikolsav, piperidin-4-karbonsav, pirazin2-karbonsav, pirazin-2,3-dikarbonsav, piridin-2-karbonsav és nikotinsav, pimelinsav-monometil-észter, malonsav-diamid, adipinsav-diamid, borostyánkősav-diamid, pirazin-2-karbonsav-diamid.
A tapasz egyik kiviteli alakja szerint az ösztradioltartalmú ragasztótapasz egyik komponense a következő polimerek egyike lehet: sztriol-butadién-sztirol-tömbkopolimer, sztirol-izoprén-sztirol-tömbkopolimer, sztirol-etilén-butilén-sztirol-tömbkopolimer, poli(izobutilén), etilén-vinil-acetát-kopolimerek, poli(vinil-pirrolidon), cellulózszármazékok, polikaprolaktánok, polikaprolaktonok, etilén-etilén-akrilát-kopolimer, poli(vinil-éter), poli(vinil-acetál)-ok, poli(vinil-acetát)-ok, butil-kaucsukok, akrilnitril-butadién-kopolimerek, polietilénglikolok, akrilsav- és metakrilsavszármazék alapú polimerek. Ezek a polimerek legalább 6 tömeg% koncentrációban vannak az ösztradioltartalmú masszában.
A hatóanyagtapasz 5-94 tömeg% koncentrációban tartalmazhat ragasztógyantákat. Ezek a gyanták a szakemberek számára az US-PS5 126 144 leírásból ismertek.
A kötőanyagtapasz a tartályban ösztradiolt vagy gyógyászatilag elfogadható származékait önmagában vagy gesztagénekkel kombinálva összesen 2-15 tömeg% koncentrációban tartalmazza, éspedig az ösztradiol vagy gyógyászatilag elfogadható származékainak a mólaránya a gesztagénekhez 1:1-1:10-ig teqed.
Az ösztradioltartalmú tartály legalább egy segédanyagot is tartalmazhat a következő anyagokból: színezékek, töltőanyagok, öregedésgátlók, lágyítók és antioxidánsok. Ezek a segédanyagok a szakember számára ismertek például a DE-PS 3 743 946 számú leírásból. Az ösztradioltartalmú tartály egyébként szokásosan 5 tömeg%-ig terjedő mennyiségben segédanyagokat is tartalmazhat.
A hatóanyagtapasz egyetlen vagy több rétegből állhat. A hatóanyag-tartalmú tartály vastagsága 0,02-1,0 mm lehet.
A nem átlátszó hátoldal anyagai és az ismételten leválasztható védőréteg a szakember számára például DE-PS 3 843 239 számú leírásból ismert.
Az ösztradioltartalmú tartály előállítható oldatból, diszperzióból vagy olvadékból, például a DE-PS 3933460 számú leírás alapján.
A tartály több rétegből is állhat.
Ha a tartály öntapadó képessége a bőrhöz nem kielégítő, akkor ezt tapadó-ragasztó réteggel vagy tapadóragasztó széllel látjuk el. Ezzel a módszerrel elérhető, hogy a transzdermális tapasz a teljes alkalmazási idő alatt a bőrön maradéktalanul feltapadjon.
A transzdermális ösztradioltartalmú tapaszok egyik nagyon előnyös felépítése a mátrixrendszer, amelynél ismeretes módon a mátrix veszi át a hatóanyag-felszabadítás vezérlését és ez a Higuchi-féle Vt törvény szerint történik. Ez azonban nem azt jelenti, hogy bizonyos esetekben a membránrendszer alkalmazása nem lenne indokolt. Az utóbbinál a tartály és ragasztó-tapadó réteg között a hatóanyag-felszabadítást szabályozó membrán van elhelyezve.
A találmányt a következő példa szemlélteti:
1. példa
66,7 g hidrogénezett kolofónium-trietilénglikol-észter (Staybelite Ester 3 E/Fa. Hercules)
8,9 g hidrogénezett kolofónium glicerin-észtere (Staybelite Ester 10 E/Fa. Hercules)
8,9 g etil-cellulóz
1,0 g butil-hidroxi-anizol.
A fenti komponenseket 165 °C-on 1 1/2 óra hosszat keveréssel homogenizáljuk A homogenizált masszához 10,0 g DL-almasavat adunk és kb. 2 óra hosszat keveijük. Ezután
2,5 g ösztradiolt adunk hozzá és még egyszer 2 óra hosszat keverjük.
HU 222 499 Bl
Az így kapott hatóanyag-tartalmú ragasztómasszát forró olvadékos (hotmelt) rétegezőberendezéssel (fúvókás felhordási rendszer) egy leoldható védőrétegre (Hostaphon RN 100, egyrétegesen szilikonnal rétegelve -Fa. Kalle) rétegeljük úgy, hogy egy 80 g/2 felületi 5 tömegű hatóanyag-tartalmú tartályt kapjunk. Erre a tartályra egy nem átlátszó hátsó réteget (15 pm vastag) felkasírozunk. Végül 16 cm2 méretű hatóanyagtapaszokra kivágással feldaraboljuk („stancolás”).
Elemzés:
- A hatóanyag-felszabadulást a 16 cm2 méretű transzdermális tapasszal az USP XXII. szerint leírt forgópalackos (rotating bottle)-módszerrel vizsgáljuk 0,9 tömeg%-os konyhasóoldatban °C-on.
- Az egérbőr-penetráció méréséhez a szőrtelenített egérbőrt Franz-féle cellába befeszítjük. A bőrre 2,54 cm2 felületi méretű ösztradioltartalmú tapaszt felragasztunk, és a hatóanyag-felszabadulást 37 °C-on méijük. (Felvevőközeg: 0,9 tömeg%-os konyhasóoldat).
A szakirodalmi utalás: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution Testing (1. kiadás, 1991.).
Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük:
1. táblázat
Elemzési eredmények
Vizsgált tennék Ösztradioltartalom mg/16 cm2 In vitro felszabadulás pg/16 cm2.4 óra Tengerimalacbdr-penetráció mg/16 cm2.24 óra
1. példa szerinti 2120 367 114
Ismert DE-PS 39 33460 szerint 3200 1080 96
A táblázatból az tűnik ki, hogy az egérbőrön keresztül sokkal jobb penetrációt érünk el, ahogy ezt az össze- 25 hasonlító DE-PS 39 33460 szerint igazoltuk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30
    1. Ösztradiolpenetráció-fokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz, amely ösztradiolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékait önmagában vagy gesztagénekkel kombinációban tartalmaz, és amely egy hátsó rétegből, egy azzal összekap- 35 csőit hatóanyag-tartalmú tartályból - amely legalább 6 tömeg%-ban polimerekből és 5-94 tömeg% ragasztószergyantából és legalább egy penetrációfokozó szerből készült - és egy leoldható védőrétegből áll, azzal jellemezve, hogy a tartály 0,01-20 tömeg%-ban penet- 40 rációfokozó szerként a következő polifúnkciós karbonsavakat tartalmazza: glikolsav, almasav, borkősav, mandulasav, 2-hidroxi-fahéjsav, 3-hidroxi-fahéjsav, transz-4-metoxi-fahéjsav, 2-hidroxi-oktánsav, tropasav, galluszsav, shikimisav, benzilsav, benzol-l,2,4-tri- 45 karbonsav, dimetil-3-oxo-glutarát, 3-metil-2-oxo-valeriánsav, 4-metil-2-oxo-valeriánsav, 2-oxo-glutársav, piroszőlősav, 4-amino-vajsav, 4-amino-hexánsav, 11amino-undekánsav, aszparaginsav, 4-amino-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 3-fenil-propionsav, 50 2-fenil-vajsav, 4-fenil-vajsav, transz-2-dodecén-disav, tridekán-disav, tetradekán-disav, pentadekán-disav, diglikolsav, piperidin-4-karbonsav, pirazin-2-karbonsav, pirazin-2,3-dikarbonsav, piridin-2-karbonsav és nikotinsav, pimelinsav-monometil-észter, malonsav-diamid, adipinsav-diamid, borostyánkősav-diamid, pirazin-2karbonsav-diamid.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a tartály összesen 2-15 tömeg% koncentrációban tartalmaz hatóanyagot.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy kombinált alkalmazás esetén az ösztradiolnak vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származékainak és a gesztagéneknek a mólaránya 1:1—1:10-ig teqed.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a tartály 5 tömeg%-ig teijedő mennyiségben tartalmaz segédanyagokat, éspedig színezéket, töltőanyagokat, öregedésgátlókat és lágyítókat antioxidánsokkal együtt.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a tartály több rétegből van kiképezve.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a tartály vastagsága 0,02-1,0 mm.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a tartály pótlólagos tapadó-ragasztó réteggel vagy ilyen széllel van ellátva.
  8. 8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-tartalmú tapasz előállítására, azzal jellemezve, hogy a tartályt oldatból, diszperzióból vagy olvadékból képezzük.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti tapasz alkalmazása terápiás célokra való gyógyszer előállítására a humán- és állatgyógyászatban.
HU9601872A 1994-01-13 1995-01-05 Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására HU222499B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4400770A DE4400770C1 (de) 1994-01-13 1994-01-13 Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
PCT/EP1995/000032 WO1995019162A1 (de) 1994-01-13 1995-01-05 Estradiol-penetrationsverstärker zur transdermalen verabreichung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601872D0 HU9601872D0 (en) 1996-09-30
HUT74455A HUT74455A (en) 1996-12-30
HU222499B1 true HU222499B1 (hu) 2003-07-28

Family

ID=6507821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601872A HU222499B1 (hu) 1994-01-13 1995-01-05 Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6090404A (hu)
EP (1) EP0739199B1 (hu)
JP (1) JP3980633B2 (hu)
KR (1) KR100374087B1 (hu)
AT (1) ATE215363T1 (hu)
AU (1) AU707963B2 (hu)
CZ (1) CZ287330B6 (hu)
DE (2) DE4400770C1 (hu)
DK (1) DK0739199T3 (hu)
ES (1) ES2174922T3 (hu)
FI (1) FI118719B (hu)
HU (1) HU222499B1 (hu)
IL (1) IL112145A (hu)
MY (1) MY113680A (hu)
NO (1) NO962933L (hu)
NZ (1) NZ278593A (hu)
PL (1) PL184875B1 (hu)
PT (1) PT739199E (hu)
SI (1) SI0739199T1 (hu)
SK (1) SK280530B6 (hu)
WO (1) WO1995019162A1 (hu)
ZA (1) ZA95226B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU4543200A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dittgen, Michael Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones
US6974588B1 (en) * 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
GB0103046D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
ES2393101T3 (es) * 2001-08-29 2012-12-18 Ricardo A. P. De Carvalho Sistema implantable y sellable para la administración unidireccional de agentes terapéuticos a tejidos diana
JP2006515629A (ja) * 2003-01-23 2006-06-01 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 吸収促進剤
US7780981B2 (en) * 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US20070042026A1 (en) * 2005-03-17 2007-02-22 Wille John J Prophylactic and therapeutic treatment of topical and transdermal drug-induced skin reactions
US8372040B2 (en) 2005-05-24 2013-02-12 Chrono Therapeutics, Inc. Portable drug delivery device including a detachable and replaceable administration or dosing element
JP5162862B2 (ja) * 2005-09-16 2013-03-13 株式会社リコー 感熱性粘着剤及び感熱性粘着材料
US20080200890A1 (en) * 2006-12-11 2008-08-21 3M Innovative Properties Company Antimicrobial disposable absorbent articles
US9555167B2 (en) * 2006-12-11 2017-01-31 3M Innovative Properties Company Biocompatible antimicrobial compositions
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMS IN PATIENTS WITH MORBUS PARKINSON
EP2782584B1 (en) 2011-11-23 2021-06-09 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10105487B2 (en) 2013-01-24 2018-10-23 Chrono Therapeutics Inc. Optimized bio-synchronous bioactive agent delivery system
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
US10679516B2 (en) 2015-03-12 2020-06-09 Morningside Venture Investments Limited Craving input and support system
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP7009392B2 (ja) * 2016-06-15 2022-01-25 ユニリーバー・アイピー・ホールディングス・ベー・フェー アルキル置換レゾルシノールの経皮送達促進のための方法及び化粧品組成物
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
CA3119992A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Morningside Venture Investments Limited Thermally regulated transdermal drug delivery system
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN115010949B (zh) * 2022-07-12 2024-02-13 华熙生物科技股份有限公司 促渗物、护肤品组合物以及化妆品

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637224A (en) * 1969-02-27 1972-01-25 Fedders Corp Annular sealing ring
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
AU553343B2 (en) * 1981-08-10 1986-07-10 Advance Electrode Kabushikikaisya Absorbent adhesive bandage with medicament release
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4687481A (en) * 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
EP0186019B1 (de) * 1984-12-22 1993-10-06 Schwarz Pharma Ag Wirkstoffpflaster
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
CN1021196C (zh) * 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
CH674618A5 (hu) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
CA2000401C (en) * 1988-10-11 1996-05-28 Masato Azuma Percutaneous pharmaceutical preparation
KR900701242A (ko) * 1988-12-01 1990-12-01 스타이너 브이. 캔스타드 에스트라디올의 경피전달용 조성물
DE3843239C1 (hu) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
AR246186A1 (es) * 1989-11-17 1994-07-29 Beta Pharm Co Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica.
US5252588A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
WO1991017752A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous preparation containing estradiol
US5122382A (en) * 1990-10-29 1992-06-16 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5518734A (en) * 1991-09-25 1996-05-21 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device
JP2960832B2 (ja) * 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
DE4223360C1 (hu) * 1992-07-16 1993-04-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
JPH06100439A (ja) * 1992-09-18 1994-04-12 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ278593A (en) 1997-12-19
SK280530B6 (sk) 2000-03-13
DE4400770C1 (de) 1995-02-02
NO962933D0 (no) 1996-07-12
EP0739199B1 (de) 2002-04-03
PL315527A1 (en) 1996-11-12
HUT74455A (en) 1996-12-30
CZ205396A3 (en) 1996-10-16
EP0739199A1 (de) 1996-10-30
SK91596A3 (en) 1997-03-05
ATE215363T1 (de) 2002-04-15
ZA95226B (en) 1996-02-07
MY113680A (en) 2002-04-30
JPH09511229A (ja) 1997-11-11
FI118719B (fi) 2008-02-29
SI0739199T1 (en) 2002-10-31
AU1455295A (en) 1995-08-01
KR100374087B1 (ko) 2003-04-23
CZ287330B6 (en) 2000-10-11
IL112145A0 (en) 1995-03-15
JP3980633B2 (ja) 2007-09-26
DK0739199T3 (da) 2002-07-29
AU707963B2 (en) 1999-07-22
US6090404A (en) 2000-07-18
ES2174922T3 (es) 2002-11-16
WO1995019162A1 (de) 1995-07-20
DE59510142D1 (de) 2002-05-08
FI962702L (fi) 1996-08-27
PL184875B1 (pl) 2003-01-31
KR970700021A (ko) 1997-01-08
PT739199E (pt) 2002-09-30
IL112145A (en) 2000-10-31
NO962933L (no) 1996-09-12
HU9601872D0 (en) 1996-09-30
FI962702A0 (fi) 1996-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222499B1 (hu) Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására
CN1136843C (zh) 含雌二醇的透皮治疗系统
AU696777B2 (en) Triacetin as a transdermal penetration enhancer
JP2655983B2 (ja) チロシナーゼ抑制活性を有する薬物の安定性を改善する方法、及び、皮膚美白用貼付剤
EP0848608B1 (en) Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US6231885B1 (en) Composition for controlled and sustained transdermal administration
KR100373451B1 (ko) 에스트라디올함유패치
EP1623711B1 (en) External patch containing estrogen and/or progestogen
US20060088580A1 (en) Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion
CN1172661C (zh) 经皮肤使用激素的含有雌二醇的贴片
JP2000119195A (ja) 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤
JP2002510315A (ja) レボノルゲストレルを投与するための経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）
JPH08508266A (ja) 皮膚へのエストラジオール放出用活性物質パッチ
JP2971224B2 (ja) エストラジオール経皮吸収貼付剤
CA2181072C (en) Estradiol penetration enhancers
CA2410336A1 (en) Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize
JP2844262B2 (ja) エストラジオール経皮投与製剤
JPH06279266A (ja) 経皮吸収製剤及びその製造方法
MXPA97005291A (en) Patch that contains estrad

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030508

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees