HU220048B - Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220048B HU220048B HU9303148A HU9303148A HU220048B HU 220048 B HU220048 B HU 220048B HU 9303148 A HU9303148 A HU 9303148A HU 9303148 A HU9303148 A HU 9303148A HU 220048 B HU220048 B HU 220048B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- dideoxy
- compound
- formula
- oxy
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- -1 carbocyclic aryl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100293593 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nar-1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XSAIZKZMMQOHRS-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CS1 XSAIZKZMMQOHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUGWBHVXXNGKGR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VUGWBHVXXNGKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFPUGDPVDPBIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DEFPUGDPVDPBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEZGDZJDOXMCME-UHFFFAOYSA-N 9-(4-aminobutyl)purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CCCCN)C=NC2=C1N YEZGDZJDOXMCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKORROKTUCTEOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKORROKTUCTEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJDPVZOKKZAAH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VDJDPVZOKKZAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTECIBSODDEQLB-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CN)C1=CC=CS1 QTECIBSODDEQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFHQGJQVODWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4,6-trimethylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCCCN)C(C)=C1 OJFHQGJQVODWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOESEGCPAGEDML-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(CCCCN)C(C)=C1 UOESEGCPAGEDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACWKONDJFBMEY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCCN MACWKONDJFBMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFNEOOMNRCEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)butan-1-amine Chemical compound S1C(CCCCN)=CN=C1C1=CC=CC=C1 NBEFNEOOMNRCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPYVBBEEXAIPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylphenyl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RPPYVBBEEXAIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTXLSQVYGNWLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-thienyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CS1 VYTXLSQVYGNWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDPTYHOEKPQAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCCCN)C=C1 USDPTYHOEKPQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTRAKDGILOCCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(CCCCN)C=C1 QFTRAKDGILOCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCLORVHHBTNMA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCCN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZCCLORVHHBTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSNQKIWBGFYRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)but-3-en-1-amine Chemical compound C1=CC(C=CCCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DBSNQKIWBGFYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQUQDSMLBPJKLL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 BQUQDSMLBPJKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol Rjelentése – (CH2)nAr1 általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6közötti egész szám, Ar1 jelentése – 1H-benzimidazol-1-il-csoport, –adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, – adottesetben fenilcsoporttal helyettesített 1H-imidazol-1-il-csoport, –fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, – 9H-fluorén-2-il-csoport, – indolilcsoport, – kinolilcsoport, – 6-amino-9H-purin-9-il-csoport, – helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagytöbb fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom,trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1–7 szénatomos alkil- vagy 1–7szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy C(=O)R3 általános képletűcsoport, ahol R3 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy R jelentése – XAr2 általános képletű csoport, aholX jelentése oxigénatomon, kénatomon, –SO–, –SO2– csoporton vagy–NHC(O)– vagy –C(O)–NH– csoporton keresztül az aromás csoporthozkapcsolódó 1–6 szénatomos alkilcsoport, és Ar2 jelentése fenilcsoportvagy tiazolilcsoport vagy X jelentése oxigénatommal vagy kénatommalmegszakított 1–6 szénatomos alkilcsoport és Ar2 jelentésefenilcsoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy 2–7 szénatomosalkanoilcsoport. A vegyületek antiobiotikus hatásúak. ŕ
Description
A találmány tárgya új eritromicinszármazékok, eljárás előállításukra és eljárás a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Bizonyos antibiotikus hatású, hasonló szerkezetű eritromicinszármazékok már ismertek az EP-A-0 487 411 számú dokumentumból, azonban ezekben R jelentése eltérő.
Találmányunk közelebbről (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R jelentése
- (CH2)nAr, általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám,
Ar, jelentése
- lH-benzimidazol-l-il-csoport,
- adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,
- adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1 H-imidazol-1 -il-csoport,
- fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport,
- 9H-fluorén-2-il-csoport,
- indolilcsoport,
- kinolilcsoport,
- 6-amino-9H-purin-9-il-csoport,
- helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy C(=O)R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy
R jelentése
- XAr2 általános képletű csoport, ahol
X jelentése oxigénatomon, kénatomon, -SO-,
-SO2- csoporton vagy -NHC(O)- vagy -C(O)-NH- csoporton keresztül az aromás csoporthoz kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Ar2 jelentése fenilcsoport vagy tiazolilcsoport vagy X jelentése oxigénatommal vagy kénatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar2 jelentése fenilcsoport, és
Z jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek savakkal alkotott addíciós sóira is.
A találmány szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói közül példaként megemlítjük a következő savakkal alkotott sókat: ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, paratoluolszulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, és különösen a sztearinsav, az etil-borostyánkősav vagy a lauril-kénsav.
A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
A karbonsavmaradék előnyösen acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, η-valeril-, izovaleril-, terc-valerilvagy pivalilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közül a következőket említjük:
a) azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése hidrogénatom,
b) azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése -(CH2)4Ar, általános képletű csoport, ahol Ar, jelentése a fenti,
c) azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, jelentése egy fent említett csoporttal szubsztituált fenilcsoport, például ahol Ar, jelentése halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituált fenilcsoport, különösen azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, jelentése 4-klór-fenil-csoport, valamint azokat, ahol Ar, jelentése O-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, különösen azokat, ahol Ar, jelentése metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, jelentése 4-metoxi-fenil-csoport,
d) azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, jelentése imidazolilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közül megemlítjük még azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, jelentése bifenilcsoport. Bifenilcsoporton egy 0)j (2) vagy (3) képletű csoportot értünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül igen előnyösek azok, ahol Ar, jelentése (1) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül megemlíthetjük még azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése X,Ar2 általános képletű csoport, ahol X, jelentése legfeljebb 6 szénatomos, az aromás csoII porthoz egy -NH-C- csoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoport.
Ezek közül a vegyületek közül kiemelhetjük azokat, ahol R jelentése (4) képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek előállítását az 1., 2., 3., 4., 11. és 15. példában mutatjuk be.
Különösen értékes vegyületek továbbá a 28., valamint a 38. és 39. példa szerint előállított vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antibiotikus hatásúak Gram-pozitív baktériumok, például staphylococcusok, streptococcusok és pneumococcusok ellen.
A találmány szerinti vegyületek tehát gyógyszerként használhatók érzékeny csírák okozta fertőzések kezelésében, például a staphylococcusok okozta fertőzések, például staphylococcusos szepszis, staphylococcusos rossz indulatú arc- vagy bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladások, szepsziszes vagy gennyesedő sebek, furunkulusok, lépfene, kötőszöveti gyulladások, orbánc, aknék, valamint heveny elsődleges vagy influenza utáni torokgyulladások, hámlásos tüdőgyulladás, tüdőgennyesedés kezelésére, továbbá streptococcusok által okozott fertőzések, például heveny torokgyulladások, fulgyulladás, homloküreg-gyulladás, skarlát kezelésére, ezenkívül pneumococcusok által okozott fertőzések, például tüdőgyulladás, bronchitis, brucellózis, diftéria vagy gonococcusok okozta betegségek kezelésére.
HU 220 048 Β
A találmány szerinti vegyületek hatékonyak továbbá egyéb csírák, például Haemophilus influenzáé, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, vagy Mycobacterium, Listeria, Meningococcus vagy Campylobacter típusú csírák által okozott fertőzések kezelésére.
Találmányunk tárgya tehát (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik mint gyógyszerek, elsősorban mint antibiotikumok.
Találmányunk tárgya különösen az (I) általános képletű vegyületek közül az előnyös vegyületek, vagyis az 1., 2., 3., 4., 11. és 15. példa szerinti vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik mint gyógyszerek, főként mint antibiotikumok.
A 28., valamint a 38. és 39. példa szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik ugyancsak megemlíthetők, mint gyógyszerek.
Találmányunk tárgya továbbá, eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy vagy több, fentiekben definiált gyógyszert tartalmaznak.
Ezeket a vegyületeket adagolhatjuk szájon át, rektálisan, parenterálisan, vagy helyileg, bőrre vagy izomba, az előnyös adagolási mód a szájon át való adagolás.
A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, előfordulhatnak bármely, a humángyógyászatban általánosan használt formában, például közönséges vagy cukorral bevont tabletta, kapszula, granulátum, kúp, injektálható készítmény, kenőcs, krém vagy gél formában. Ezeket a készítményeket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő. Az egy vagy több hatóanyagot az ilyen gyógyszerkészítményekben általánosan használt segédanyagokkal összekevetjük. A segédanyagok közül a következőket említjük: talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glükolok, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, konzerválószerek.
A készítményeket kiszerelhetjük por alakban, amelyet közvetlenül alkalmazás előtt oldunk fel megfelelő vivőanyagban, például apirogén steril vízben. Az alkalmazott dózis függ a kezelt betegségtől, a kezelt személytől, az adagolás módjától és az adott vegyülettől. A dózis lehet például naponta, orális adagolás esetén felnőttnél a 2. vagy 11. példa szerinti vegyületből 50-300 mg.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Z’ jelentése legfeljebb 18 szénatomos karbonsavmaradék, egy, a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására képes szerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy melegítéssel spontán ciklizáljuk, vagy egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet adott esetben olyan szerrel reagáltatjuk, amely a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadítja, és/vagy kívánt esetben a kapott (IA) vagy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint
- a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására alkalmas szer szulfonsavanhidrid, például metánszulfonsav-, paratoluolszulfonsav- vagy trifluormetánszulfonsavanhidrid;
- a 10-11-es helyzetben a kettős kötés kialakításához használt bázis diaza-biciklo-undecén, például DBU (vagy l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én), vagy diazabiciklo-nonén, vagy 2,6-lutidin, vagy 2,4,6-kollidin, vagy tetrametil-guanidin;
- a (IV) általános képletű vegyület és a karbonildiimidazol reakcióját bázis, például nátrium-hidrid, trietil-amin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vagy savas karbonát jelenlétében, vagy bázis nélkül oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban dimetil-formamidban végezzük;
- a (VII) általános képletű vegyület és az RNH2 általános képletű vegyület reakcióját oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy akár tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, a (VI) általános képletű vegyület ciklizálása általában lezajlik a reakció alatt, vagy úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű izolált vegyülethez bázist, például kálium-tercier-butilátot adunk oldószerben, például tetrahidrofuránban;
- a 2’-helyzetű észtercsoport hidrolízisét metanollal vagy vizes sósavval végezzük;
- a sóképzést ismert módon savak hozzáadásával végezzük.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek, előállíthatók például a 0,487,411 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Az RNH2 általános képletű vegyületek nagyrészt ismert vegyületek.
Az RNH2 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a J. Med. Chem. (1982), 25. kötet, 947. és azt követő oldalai; Tetrahedron Letters 32. kötet, 14. szám, 1699-1702. oldal (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101), 2589, 91 (1963); J. Org. Chem. 6-895-901 (1941), Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) irodalmi helyen, vagy a 3,406,416 számú német szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Néhány (VIII) általános képletű vegyület új. Ezek előállítását a kísérleti részben bemutatjuk.
A következő vegyületek tehát újak:
- 4-(2-tienil)-butil-amin,
- 4-(l,l-bifenil)-butil-amin,
- 4-(4-metil-fenil)-butil-amin,
- 4-(2,4-dimetil-fenil)-butil-amin,
- 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil-amin,
- 4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin.
HU 220 048 Β
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során új vegyületeket is előállítunk, ilyen a (III), (IV), (VI) és (VII) általános képletű vegyület, amelynek előállítását a kísérleti részben is bemutatjuk.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
I. példa
II, 12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-klór-fenil)-butil-imino))eritromicin
A) lépés: 3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-11 O-(metil-szulfonil)-3-oxo-eritromicin-2’acetát g 3-dez ((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 ml piridinhez. A kapott elegyet 10 °Cra lehűtjük és hozzáadunk 11,9 g metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 5 órán keresztül még keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 20,9 g kívánt nyersterméket kapunk, amelyet sóképzéssel oxálsav segítségével tisztítunk, a bázist ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel. 15,16 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
B) lépés: 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo-eritromicin2’-acetát
8,26 g A) lépésben előállított vegyületet keverés közben hozzáadunk 35 ml acetonhoz. Ezután hozzácsepegtetünk 2,19 ml DBU-t. A keverést szobahőmérsékleten 20 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 10 g vegyületet kapunk, amelyet dietil-éterrel felveszünk, elválasztjuk és dietil-éterrel mossuk. 6,33 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230-232 °C.
C) lépés: 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritro-micin-2’-acetát mg 50%-os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránhoz. A kapott szuszpenziót 0 °Cra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 611 mg előző lépés szerint előállított vegyület 17 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. Ezután hozzáadjuk 486 mg karbonil-diimidazol 15 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát, ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon. A keverést 4,5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, leszűrjük, bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 852 mg kívánt vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
D) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4klór-fenil)-butil-imino))-eritromicin-2’-acetát
1,1 g 4-(4-klór-fenil)-butil-amint (amelyet a J. Med. Chem. 1982,25. kötet, 951 irodalmi helyen leírt eljárással állítunk elő), 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml ionmentes vizet tartalmazó oldatot hozzáadunk 852 mg, előző lépés szerint előállított vegyülethez.
A kapott elegyet 4 órán keresztül 55 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-dihidrogén-foszfátoldatra öntjük és metilen-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,4 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyet használjuk. A homogén frakciókat egyesítjük (vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizve), leszűrjük és bepároljuk. 0,44 g olajat kapunk, amelyet izopropiléterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 70 °C-on megszárítjuk a kapott vegyületet. 0,262 kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179-181 °C.
E) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4klór-fenil)-butil-imino))-eritromicin
0,23 g előző lépés szerint előállított vegyület 6 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A metanolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,01 térfogatarányú elegyét használjuk. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy melyek a homogén fázisok. Ezeket egyesítjük, leszűtjük és bepároljuk. 0,14 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, elválasztunk és 80 °C-on vákuumban megszárítjuk a kapott vegyületet. 0,094 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 194-196 °C. [a]D=+23° CHC13 (1%).
2. példa
11,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
A) lépés: 11,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4metoxi-fenil)-butil-imino))-eritromicin-2’acetát
Az 1. példa D) lépése szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-12-O-((lH-imidazol-l-il)-karbonil-6-O-metil-3oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt és 1,0 g 4(4-metoxi-fenil)-butil-amint (amelyet a Tetrahedron Letters, 32, 1699-1702, (1991) irodalmi helyen ismerte4
HU 220 048 Β tett eljárással állítunk elő), használunk, és így 0,8 g kívánt vegyületet állítunk elő. A kapott termék egy keverék, amely a 2’-helyzetben részben acetilezve, részben dezacetilezve van. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf=0,47.
B) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-0-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4metoxi-fenil)-butil-imino))-eritromicin
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,8 g előző lépésben előállított vegyületet használunk, és így 0,237 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+22°3 (C=1% CHClj).
3. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(2-tienil)-butil)-imino))eritromicin
A) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2tienil)-butil)-imino))-eritromicin-2’-acetát
Az 1. példa D) lépése szerint járunk el, kiindulási vegyületként 0,85 g 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-Ometil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot, 3 ml acetonitrilt, 0,3 ml vizet és 0,822 g 4-(2-tienil)-butil-amint (amelynek előállítását a későbbiekben ismertetjük) alkalmazunk, és így 0,212 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 218-220°C.
B) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2tienil)-butil)-imino))-eritromicin
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint járunk el, 0,182 g előző lépésben előállított vegyületből és 6 ml metanolból 0,085 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D=+24° (C=l% CDC13).
4. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(l,l’-bifenil)-butil)-imino))eritromicin
A) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11 -(oxi-karbonil((4-( 1, Γ -bifenil)-butil)-imino))-eritromicin2’-acetát
3,5 ml acetonitril, 0,7 g 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-O-((lH-imidazol-l-il)-karbonil-6O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetát, 0,3 ml víz és 1,1 g bifenil-butil-amin (előállítását lásd később) elegyét 5 órán keresztül 55 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és leszűrjük. A vizes fázist dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk.
B) lépés: ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)6-O-metil-3-oxo-12,ll-(oxi-karbonil-((4(1,1 ’-bifenil)-butil)-imino))-eritromicin
1,1 g A) lépésben előállított vegyületet 12 ml metanollal elegyítünk. A kapott elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk, 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk, megszárítjuk, leszűqük és bepároljuk. A kapott terméket izopropil-éter/dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűqük, 80 °C-on megszárítjuk. 0,148 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 166-168 °C.
NMR-CDC13: 1,34 (s) és 1,47 (s) - 6 és 12 CH3; 2,68 (m) - CH2-0>; 3,05-3,25 - H10, H4 és H2’; 3,60 (s) - H,3,67 (m) - CH2-N-C=O; -7,26—7,49 - belső fenil; 7,31 H para-helyzetben, -7,42 H meta-helyzetben; -7,58 H orto-helyzetben, külső fenil.
| Elemanalízis: | számított % | talált % |
| C%: | 68,75 | 68,6 |
| H%: | 8,35 | 8,5 |
| N: | 3,41 | 3,3 |
Hasonló módon járunk el, kiindulási vegyületként 1 l-dezoxi-10,1 l-didehidro-3-dez(2,6-didezoxi-3-Cmetil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-12-0((1 H-imidazol-1 -il)-karbonil-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2’-acetátot és a megfelelő aminokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-metoxi-fenil)-butil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+24° (C=l% CHC13).
6. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((2-(fenil-metil-tio)-etil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=-ll,5° (C=l% CHC13).
7. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-nitrofenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHC13).
8. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo5
HU 220 048 Β
12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4-dimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 183-185 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
9. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C. [a]D=+23° (C=l% CHC13).
10. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 188-190 °C. [a]D= + 24° (C = l% CHC13).
11. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-((lH-imidazol-l-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 212-214 °C. [a]D=+26,2° (C=0,85% CHC13).
12. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-metil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 196-198 °C. [a]D= + 18,8° (C=l% CHC13).
13. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(fenil-amino)-4-oxo-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 190-192 °C. [a]D=+8° (C=l% CHC13).
14. példa
11.12- didezoxi-3 -dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3 -Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-(fenil-tio)-propil-imino))eritromicin
Olvadáspont: 204-206 °C. [a]D= + 19° (C=0,9% CHC13)
15. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-((fenil-karbonil)-amino-etilimino))-eritromicin
Olvadáspont: 240 °C. [a]D=-2° (C=l% CHC13).
16. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-fenoxi-propil-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 222-225 °C. [a]D=+20° (C=0,9% CHC13).
17. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-fenil-metoxi)-etil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 207 °C.
18. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((2-(4-metoxi-fenil)-etil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 218-221 °C. [a]D= + 15,5° (C=l% CHC13).
19. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(l H-indol-4-il)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 208-212 °C. [a]D=+22° (C=1% CHC13).
20. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(3-amino-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 200-202 °C és 210 °C. [a]D=+23° (C=1%CHC13).
21. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(2-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 193-195 °C. [a]D=+23° (C=l% CHC13).
22. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(3-klór-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+22° (C = l% CHC13).
23. példa ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(4-hidroxi-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 220-222 °C.
24. példa ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo6
HU 220 048 Β
12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-( 1 -oxo-butil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 134-136 °C.
25. példa ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-( 1 -oxo-etil)-fenil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
26. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((3-(fenil-szulfonil)-propil)imino))-eritromicin
01vadáspont:202-204 °C. [a]D=+21° (C=l% CHC13).
27. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-((4-(4-butil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 134-135 °C. [a]D= + 19,5° (C=l% CHC13).
28. példa
11,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-kinolinil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 170-172 °C.
29. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(2,2’-bitiofen)-5-il-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 147-149 °C.
30. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((3-oxo-3-((2-tiazolil)-amino)propil)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 182 °C.
31. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-((4-(4-etil-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 191-193 °C. [a]D=+20° (C = l% CHC13).
32. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,ll-(oxi-karbonil-((4-(4-(4-klór-benzoil)-3-metilfenil)-butil)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 143-145 °C. [a]D= + 8° (C=l% CHC13).
33. példa
11,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-(9H-fluorén-2-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 215-217 °C. [a]D= + 20° (C = l% CHC13).
34. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil)imino))-eritromicin [a]D= + 13° (C=l% CHC13).
35. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(4-fenoxi-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 154-156 °C. [a]D= + 16° (C=l% CHC13).
36. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)butil)-imino))-eritromicin
Olvadáspont: 132-134 °C. [a]D= + 13° (C=l% CHC13).
37. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(4-(4-fluor-fenil)-butil)-imino))eritromicin
Olvadáspont: 180 °C.
38. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4- lH-benzimidazol-l-il)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 194-196 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,43 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 0,5-5-0,2).
39. példa
11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-((4-(2-fenil-5-tiazolil)-butil)imino))-eritromicin
Olvadáspont: 118-120 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: Rf=0,24 (4 térfogat% TEA-t tartalmazó etil-acetát).
A fentiekhez hasonló módon járunk el és a következő 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 220 048 Β
1. táblázat
| z | R |
| H | ( C H 2 ) s C 1 |
| H | |
| H | (CH2)5^>0CH3 |
| H | (CH hfYoCH ( C H 2 ) 6 \ / θ C n 3 |
| H | (CH2)5 -O |
| H | (ch2)6-Ís'1| |
| H | Cl K ( c η 2 ) i J Cl |
| H | Cl CCK2 ) 4>ci Cl |
| H | 1° H 2),“c r 3 |
| H | OCHj |
| H | och3 (CH2lt-O OCHj |
| H | K’ (CHzU—v/-CH3 OCHj |
| Z | R |
| H | (C H , H 2 |
| H | (CH2)4-^2^-CFj |
| H | no2 |
| H | |
| H | (ch2,5-Q Cl |
| H | CCH2)5-Q no2 |
| H | ( ch2 )60I^ Cl |
| H | ( C H 2 ) 6 -0^ no2 |
| H | (CH2 och3 |
| H | (Cí2) , ~C-/ b |
| H | <-,„^>0-0 |
1. Preparátum: 4-(2-tienil)-butil-amin
A) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amid ml diklór-etánt, 5,1 ml 4-(2-tienil)-vajsav és
10,2 ml tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A diklór-etánt ledesztilláljuk, a kapott terméket koncentrált ammónium-hidroxid-oldatra öntjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kapott vegyületet elválasztjuk és
HU 220 048 Β megszárítjuk. 4,29 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A homogén frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározva) egyesítjük, bepároljuk és leszűrjük. A kapott terméket izopropil-éterrel eldörzsöljük, elválasztjuk és megszárítjuk. 1,18 g kívánt vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 84-86 °C.
B) lépés: 4-(2-tienil)-butil-amin
1,1 g 2-(2-tienil)-butil-amidot cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 30 ml tetrahidrofürán és 1,06 g lítiumalumínium-hidrid elegyéhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, szobahőmérsékleten
4,5 órán keresztül keverjük, majd egy órán keresztül 30 °C-on és ismét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyét ezután 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 3 ml víz/térhálósított 2:1 térfogatarányú elegyet, majd 8 ml vizet, végül 6 ml telített nátrium-káliumtartarát kettős sót tartalmazó oldatot. Az elegyét leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott terméket dietil-éterrel felvesszük, nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és a szerves fázisokat dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,91 g terméket kapunk, amelyet 12 ml etil-acetát/etanol 95:5 térfogatarányú elegyében feloldunk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és etil-acetáttal készített sósavgázoldatot adunk hozzá. A kívánt termék hidrokloridja kiválik. Ezt elválasztjuk, megszárítjuk, és így 0,675 g kívánt vegyületet kapunk hidrokloridja formájában. Olvadáspont: 168-170 °C. A megfelelő bázist úgy állítjuk elő, hogy lúgot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk.
2.preparátum: 4-((1,1’-bifenil)-4-il]-butil-amin A) lépés: N-[4-(l,r-bifenil)-4-il]-butenil]-litálimid
150 ml tetrahidrofüránt, 5,46 g 4-fenil-benzaldehidet és 15,9 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid-trifenil-foszfónium-bromidot tartalmazó szuszpenziót -40 °C-ra lehűtünk. Hozzáadunk 3,37 g kálium-tercier-butilátot, majd az elegyet hagyjuk -15 °C-ig felmelegedni és ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 19 g vegyületet kapunk, amelyet metilén-kloridban feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 8,5 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 112-114 °C.
| Elemanalízis: | számított % | talált % |
| C%: | 81,56 | 81,4 |
| H%: | 5,42 | 5,3 |
| N: | 3961 | 3,8 |
B) lépés: 4-[(l,r-bifenil)-4-il]-3-butenil-amin
280 ml etanol, 7,9 g A) lépésben előállított vegyület és 1,3 ml hidrazin-hidrát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződött csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, 2 n sósavoldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,89 g kívánt vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 188-194 °C.
C) lépés: 4-[(l,r-bifenil)-4-il]-butil-amin ml etanolt, 1,74 g B) lépésben előállított vegyületet és 0,17 g 10%-os csontszénre vitt palládiumkatalizátort hidrogénezőberendezésbe helyezünk. Az elegyet éjszakán át hidrogénezzük, majd leszűrjük, mossuk és bepároljuk. A kapott vegyületet etil-acetáttal eldörzsöljük, lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük és vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. 1,55 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160 °C.
3. preparátum: 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butil-amin
A 2. preparátumnál leírtak szerint járunk el, a kívánt vegyületet hidrokloridja formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 218-220 °C.
4. preparátum; 4-(4-metil-fenil)-butil-amin
A 2. preparátumnál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 202-204 °C.
5. preparátum: 4-(2,4-dimetil-fenil)-butil-amin
A 2. preparátumnál leírtak szerint járunk el. Olvadáspont: 126-128 °C.
6. preparátum; 4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin
A 2. preparátumnál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 122-124 °C.
7. preparátum: 4-(4-fenoxi-fenil)-butil-amin
A 2. preparátumnál leírtak szerint járunk el. A kívánt vegyületet hidrokloridja formájában állítjuk elő. Olvadáspont: 172-174 °C. A vegyületet szabad aminná alakítjuk ammónium-hidroxidos közegből végzett etil-acetátos extrakcióval.
8. preparátum: 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin
A) lépés: N-[4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil]ftálimid
4,32 g 2-fenil-imidazol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1 óra 15 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,73 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyhez ezután 10,97 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid 33 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük a kapott elegyet. Etil-acetátos extrakciót végzünk, majd a szerves fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metil-etil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, eldörzsöljük, a képződő kristályokat leszűrjük, megszárítjuk. 1,11 g kívánt vegyületet izolálunk. Olvadáspont: 82-84 °C.
B) lépés: 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-butil-amin
1,6 ml hidrazin-hidrátot hozzáadunk 5,64 g A) lépésben előállított vegyület 175 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid és 50 ml víz elegyével felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk,
HU 220 048 Β a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,02 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,9 g kívánt vegyületet kapunk. Rf=0,12.
9. preparátum; 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil-amin 5
A) lépés: N-[4-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-butenilftálimid
3,4 g nátrium-hidridet hozzáadunk 9,6 g adenin 270 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 10 20 g N-(4-bróm-butil)-ftálimidet és a kapott elegyet 74 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, a csapadékot dietil-éterrel, vízzel, etanollal, majd ismét dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. A maradékot me- 15 tanolban 65 °C-on feloldjuk, majd lehűtjük, és így 15,00 g kívánt vegyületet kapunk.
B) lépés: 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-butil-amin
14,01 g előző lépésben előállított vegyületet 728 ml etanolban feloldunk, hozzáadunk 2,02 ml hidrazint, és az elegyet 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor újabb 2,02 ml hidrazint adunk hozzá és a reakciót még 11 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, leszűrjük, az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot megszárítjuk. 10,5 g 25 nyersterméket kapunk. 8,72 g nyersterméket 50 ml metilén-kloridban feloldunk, hozzáadunk 9,42 ml trifluorecetsavat és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződő csapadékot dietiléterrel felvesszük, leszűrjük, megszárítjuk, és így 0,24 g 30 kívánt vegyületet kapunk trifluor-acetát formában.
10. preparátum: 4-(lH-benzimidazol-l-il)-butil-amin
A 8. preparátumnál leírtak szerint járunk el, 4,13 g benzimidazolból 7,97 g intermedier flálimidet állítunk elő (ennek olvadáspontja 136-138 °C), majd ezt 2,5 ml hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és így 4,99 g kívánt vegyületet kapunk, amelyből oxálsawal oxalátot állítunk elő.
11. preparátum: 2-fenil-5-(4-amino-butil)-tiazol
A 2. preparátumnál leírtak szerint állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 62-64 °C.
1. példa szerinti vegyület: segédanyagok
A segédanyagok részletezése: magnézium-sztearát.
2. példa szerinti vegyület : segédanyagok
A segédanyagok részletezése: magnézium-sztearát.
3. példa szerinti vegyület: segédanyagok
A segédanyagok részletezése: magnézium-sztearát.
4. példa szerinti vegyület: segédanyagok
A segédanyagok részletezése: magnézium-sztearát.
5. példa szerinti vegyület: segédanyagok
Gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be a következő példákban.
Gyógyszerkészítményeket állítunk elő a következő összetétellel:
150 mg 1 g-ig keményítő, talkum,
150 mg ? g,'íg keményítő, talkum,
150 mg 1 g-ig keményítő, talkum,
150 mg 1 g-ig keményítő, talkum,
150 mg 1 g-ig keményítő, talkum, magnézium-sztearát.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
Eljárás folyékony közegben történő hígításra Egy sorozat kémcsőbe azonos mennyiségű steril tápközeget helyezünk. Az egyes kémcsövekbe növekvő mennyiségű vizsgálandó vegyületet helyezünk, majd valamennyi kémcsövet beoltjuk baktériumtörzzsel.
°C-on szárítószekrényben 24 órán keresztül inkubáljuk a kémcsöveket, majd átvilágítással megállapítjuk a növekedés gátlását. így meghatározhatók a mini35 mális gátlókoncentrációk (MIC), amelyeket mg/cm3ben fejezünk ki.
Az eredményeket a következő 2. táblázatban tüntetjük fel.
A táblázatban Gram-pozitív baktériumtörzseket so40 rólunk fel.
2. táblázat
| 1. | 2. | 3. | 4. | 11. | 15. | |
| példa szerinti vegyület | ||||||
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,08 | 0,08 | 0,04 | 0,15 | 0,08 | 0,04 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,08 | 0,08 | 0,04 | - | - | - |
| Staphylococcus aureus 011G025I | 0,08 | 0,15 | 0,08 | - | 0,15 | - |
| Staphylococcus epidermitis 012G011I | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,6 | 0,6 | 0,08 |
| Streptococcus pyogenes A 02A1UC1 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,04 | <0,02 | 0,04 |
| Streptococcus agalactiae B02B1HT1 | 0,15 | 0,15 | 0,08 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
| Streptococcus sp C O2COCB3 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | |||
| Streptococcus faecalis D 02D2UC1 | 0,08 | <0,02 | <0,02 | 0,04 | ^0,02 | |
| Streptococcus faecium D 02D3HT1 | 0,08 | 0,04 | <0,02 | 0,04 | <0,02 | 0,04 |
HU 220 048 Β
2. táblázat (folytatás)
| 1. | 2. | 3. | 4. | 11. | 15. | |
| példa szerinti vegyület | ||||||
| Streptococcus sp G 02G0GR5 | 0,04 | <0,02 | <0,02 | 0,04 | <0,02 | <0,02 |
| Streptococcus mitis 02mitCBl | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,15 | 0,15 | |
| Streptococcus mitis 02mitGR16I | 0,6 | 0,3 | ||||
| Streptococcus agalactiae B 02B1SJ1 | 0,3 | 0,3 | 0,6 | 0,3 | 0,3 | 0,15 |
| Streptococcus sp C 02C0CB1 | 0,15 | 0,15 | 0,3 | - | ||
| Streptococcus pneumoniae 032UC1 | 0,08 | 0,08 | 0,04 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
| Streptococcus pneumoniae 03SJ5 | 0,08 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,3 | 0,15 |
Ezenkívül az 1., 2., 3., 4., 11. és 15. példa szerinti vegyület hatékonynak bizonyult a következő Gramnegatív baktériumtörzsekkel szemben is: Haemo- 20 philus influenzáé 351HT3, 351CBB12, 351CA1 és
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 251. (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése- (CH2)nArj általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, 30Αη jelentése- lH-benzimidazol-l-il-csoport,- adott esetben tienilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,- adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 35 lH-imidazol-1 -il-csoport,- fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport,- 9H-fluorén-2-il-csoport,- indolilcsoport,- kinolilcsoport, 40- 6-amino-9H-purin-9-il-csoport,- helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több fenilcsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-7 szénatomos alkil- 45 vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, egy- C(=O)R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, vagy 50R jelentése- XAr2 általános képletű csoport, aholX jelentése oxigénatomon, kénatomon, -SO-,-SO2- csoporton vagy -NHC(O)- vagy -C(O)-NH- csoporton keresztül az aromás 55 csoporthoz kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoport, ésAr2 jelentése fenilcsoport vagy tiazolilcsoport vagy X jelentése oxigénatommal vagy kénatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport és 60Ar2 jelentése fenilcsoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, és savaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Arj jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése egy vagy több klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar, jelentése 4-klór-fenil-csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése egy vagy több, legfeljebb 4 szénatomos O-alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése 4-metoxi-fenil-csoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése tienilcsoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar, jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1Himidazol-1 -il-csoport.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Αη jelentése bifenil-il-csoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése (4) képletű csoport.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak:11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(4-(4-klór-fenil)-butil-imino)eritromicin;11, n-didezoxi-S-dezf^ó-didezoxi-S-C-metilGO-metil-a-L-ribohexopiranozilj-oxij-ó-O-metilG-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(4-(4-metoxi-fenil)-butil-imino)eritromicin;11.12- didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-30-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-(2-tienil)-butil)-imino)eritromicin;HU 220 048 Β ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-(l,l’-bifenil)-butil)-imino)eritromicin;ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-((lH-imidazol-l-il)-butil)imino)-eritromicin;ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-30-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(2-((fenil-karbonil)-amino-etilimino)-eritromicin.
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak :ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-30-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-0-metil-3-oxo12.11- (oxi-karbonil-(4-((2,2’-bitiofén)-5-il)-butil)imino)-eritromicin;ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,11 -(oxi-karbonil-(4-1 H-benzimidazol-1 -il)-butil)imino)-eritromicin;ll,12-didezoxi-3-dez((2,6-didezoxi-3-C-metil-3O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo12,1 l-(oxi-karbonil-(4-(2-fenil-5-tiazolil)-butil)imino)-eritromicin.
- 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Z’ jelentése legfeljebb 18 szénatomos karbonsavmaradék, egy, a 11-es helyzetű hidroxilcsoport szelektív aktiválására képes szerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése könnyen lehasítható csoport maradéka, bázissal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy melegítéssel spontán ciklizáljuk, vagy egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet, adott vagy kívánt esetben olyan szerrel reagáltatjuk, amely a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadítja, és/vagy kívánt esetben a kapott (IA) vagy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IA) általános képletű vegyületet a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot felszabadító szerrel reagáltatunk.
- 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése - (CH2)4Ar1 általános képletű csoport, ahol Ar, jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Ar, jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 18. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése - X,Ar2 általános képletű csoport, ahol X, jelentése legfeljebb 6 szénatomos, az aromás csoporthoz -NHCO- csoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoport és Ar2 jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 2-13. igénypontok bármelyike szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213320A FR2697523B1 (fr) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR9308109A FR2707088B1 (fr) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT66446A HUT66446A (en) | 1994-11-28 |
| HU220048B true HU220048B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=26229842
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003975A HU221978B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek |
| HU0200629D HU222113B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek |
| HU9303148A HU220048B (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003975A HU221978B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Új eritromicinszármazékok előállítására alkalmazható intermedierek |
| HU0200629D HU222113B1 (hu) | 1992-11-05 | 1993-11-05 | Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527780A (hu) |
| EP (1) | EP0596802B1 (hu) |
| JP (2) | JP3000022B2 (hu) |
| KR (1) | KR100317149B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040876C (hu) |
| AT (1) | ATE135706T1 (hu) |
| AU (1) | AU670329B2 (hu) |
| BR (1) | BR9304481A (hu) |
| CA (1) | CA2102457C (hu) |
| DE (1) | DE69301897T2 (hu) |
| DK (1) | DK0596802T3 (hu) |
| ES (1) | ES2085130T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019385T3 (hu) |
| HU (3) | HU221978B1 (hu) |
| MA (1) | MA23018A1 (hu) |
| RU (1) | RU2126416C1 (hu) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| DK1291351T3 (da) * | 1996-09-04 | 2005-10-24 | Abbott Lab | 6-O-substituerede ketolider med antibakteriel aktivitet |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| HUP0002252A3 (en) * | 1997-06-11 | 2002-01-28 | Pfizer Prod Inc | 9-oxime erythromycin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5780604A (en) * | 1997-09-26 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| WO1999021870A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives |
| JP2003527301A (ja) * | 1997-10-29 | 2003-09-16 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体 |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU5299499A (en) | 1998-09-22 | 2000-04-10 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EA200100396A1 (ru) * | 1998-11-03 | 2001-10-22 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые макролидные антибиотики |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| WO2000034297A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| AU1675400A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| FR2789392B1 (fr) * | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| IL145777A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-25 | Kosan Biosciences Inc | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| EP1180110A1 (en) * | 1999-05-24 | 2002-02-20 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| JP2005536465A (ja) * | 2002-05-13 | 2005-12-02 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６，１１二環式エリスロマイシン誘導体 |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| AR043050A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| BRPI0408117A (pt) * | 2003-03-05 | 2006-03-01 | Rib X Pharmaceuticals Inc | compostos heterocìclicos bifuncionais e métodos de produção e uso dos mesmos |
| CA2801100A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Macrolides and processes for their preparation |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005007143A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| WO2005042554A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| WO2005049632A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| PL1836211T3 (pl) * | 2004-12-21 | 2010-07-30 | Pfizer Prod Inc | Makrolidy |
| EP1841775A2 (en) * | 2005-01-12 | 2007-10-10 | Alpharma APS | Erythromycin derivatives as antibacterial agents |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| WO2006129257A2 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| EP1779849A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock |
| CN100424089C (zh) * | 2006-01-18 | 2008-10-08 | 中国药科大学 | 一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法 |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US20090075915A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | In Jong Kim | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| CA2703475A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| US20110040078A1 (en) * | 2007-10-25 | 2011-02-17 | Siegfried Wolf | Process for the production of telithromycin |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| CN102223794B (zh) | 2008-10-24 | 2017-12-22 | 森普拉制药公司 | 使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| PL2550286T3 (pl) | 2010-03-22 | 2016-07-29 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Krystaliczne postaci makrolidu i ich zastosowanie |
| CN105198944B (zh) | 2010-05-20 | 2018-06-01 | 森普拉制药公司 | 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 |
| EP2613630A4 (en) * | 2010-09-10 | 2014-01-15 | Cempra Pharmaceuticals Inc | HYDROGEN BOND FOR THE PREPARATION OF FLUOROCHETOLIDES FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
| DE102010055322A1 (de) * | 2010-12-21 | 2012-06-21 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen |
| NZ700182A (en) | 2012-03-27 | 2017-02-24 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| WO2014145210A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| DE2936865A1 (de) * | 1979-09-12 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva |
| GR77556B (hu) * | 1982-11-15 | 1984-09-24 | Pfizer | |
| JPS6229595A (ja) * | 1985-07-31 | 1987-02-07 | Toyo Jozo Co Ltd | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5403923A (en) * | 1990-11-28 | 1995-04-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-0-methylerythromycin A derivatives |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,697 patent/US5527780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-02 MA MA23324A patent/MA23018A1/fr unknown
- 1993-11-04 ES ES93402704T patent/ES2085130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 BR BR9304481A patent/BR9304481A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-04 DK DK93402704.6T patent/DK0596802T3/da active
- 1993-11-04 JP JP5297603A patent/JP3000022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 CA CA002102457A patent/CA2102457C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 DE DE69301897T patent/DE69301897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 AT AT93402704T patent/ATE135706T1/de active
- 1993-11-04 EP EP93402704A patent/EP0596802B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 RU RU93050129A patent/RU2126416C1/ru active
- 1993-11-05 AU AU50477/93A patent/AU670329B2/en not_active Expired
- 1993-11-05 CN CN93114229A patent/CN1040876C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 HU HU0003975A patent/HU221978B1/hu active IP Right Grant
- 1993-11-05 HU HU0200629D patent/HU222113B1/hu active IP Right Grant
- 1993-11-05 KR KR1019930023371A patent/KR100317149B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 HU HU9303148A patent/HU220048B/hu unknown
-
1995
- 1995-02-21 US US08/391,959 patent/US5614614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 GR GR950403179T patent/GR3019385T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-03 JP JP26389698A patent/JP3151188B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU221978B1 (hu) | 2003-03-28 |
| RU2126416C1 (ru) | 1999-02-20 |
| CA2102457A1 (fr) | 1994-05-06 |
| KR940011474A (ko) | 1994-06-21 |
| ATE135706T1 (de) | 1996-04-15 |
| US5614614A (en) | 1997-03-25 |
| JPH11180994A (ja) | 1999-07-06 |
| AU5047793A (en) | 1994-05-19 |
| MA23018A1 (fr) | 1994-07-01 |
| JP3000022B2 (ja) | 2000-01-17 |
| HUT66446A (en) | 1994-11-28 |
| CN1040876C (zh) | 1998-11-25 |
| ES2085130T3 (es) | 1996-05-16 |
| DE69301897D1 (de) | 1996-04-25 |
| DE69301897T2 (de) | 1996-11-07 |
| CN1090581A (zh) | 1994-08-10 |
| US5527780A (en) | 1996-06-18 |
| HU222113B1 (hu) | 2003-04-28 |
| BR9304481A (pt) | 1994-06-21 |
| JPH06220082A (ja) | 1994-08-09 |
| GR3019385T3 (en) | 1996-06-30 |
| HU0003975D0 (hu) | 2000-12-28 |
| KR100317149B1 (ko) | 2002-06-20 |
| CA2102457C (fr) | 2002-01-22 |
| EP0596802A1 (fr) | 1994-05-11 |
| EP0596802B1 (fr) | 1996-03-20 |
| AU670329B2 (en) | 1996-07-11 |
| DK0596802T3 (da) | 1996-06-03 |
| JP3151188B2 (ja) | 2001-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220048B (hu) | Új eritromicinszármazékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP3334980B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| JP2992540B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| DE69529934T2 (de) | Erythromycin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4680386A (en) | 6-O-methylerythromycin a derivative | |
| JP5222348B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| JP4698783B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| HU187760B (en) | Process for preparing new oxime derivatives of erythromycin a | |
| US5780605A (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| CA2253451A1 (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
| JP3228835B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| JP2008519787A (ja) | マクロロン化合物 | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| NZ333559A (en) | Erythromycin derivatives, preparation and use thereof as drugs | |
| US6569836B2 (en) | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
| JP2007500193A (ja) | 新規な１４−及び１５−員環化合物 | |
| US4661588A (en) | 23-O-substituted carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin | |
| JP2001507011A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| EP1233971A2 (en) | 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
| JP4583601B2 (ja) | 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| FR2707088A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |