HU227956B1 - Use of factor xa inhibiting oligosaccharide with a platelet antiaggregating agent for treating arterial thrombosis - Google Patents

Description

A találmány tárgya Xa faktor antri&wífeift III útján ható indirekt szelektív inhibitoréinak alkalmazása egy vagy több váríemezke aggregáció gátló hatású vegyüiettel kombinálva artéria tromboemböliás betegségek kezelésénél.

A találmány az olyan gyógyszerkészítményeket Is magéban foglalja, amelyek a trombóziseílenes hatóanyagok és a váríemezke aggregáció gátló hatóanyagok kombinációját tartalmazzák. A kombinációt alkotó hatóanyagok szabad állapotban vagy gyögyszerészetlleg alkalmazható só formában varnak jelen.

.Az utóbbi évtizedben nagy jgyeimet fordítottak a vérferaezkék szerepére az éteroszklerózsssai járó betegségek (szívinfarktus, angcr, agyi keringési események, alsó végtagok arténás betegségei) kialakulásában:. Másrészt a vér koagclálódása folyamatának jól megismert szerepe az artéria trombózisban lehetővé tette számos olyan gyógyszer kifejlesztését. amely a koagulálásnál szerepet játszó különféle enzimeket gátolja. Miután felismerték a trombin és a Xa faktor döntő szerepét a trombézisos folyamatban, antíkoaguíánsokat javasoltak az artéria trombózis megelőzésénél és kezelésénél·.

A X Pharmacoí. Exp. t her, 276(3), 1030-1038 (1996) szakirodalmi helyen leírják a

Xa faktor egy direkt inhibitora, a DX9G85A hatékonyságát trombózis kezelésére, A Cardiovsscuíar Drugs Reviews, 15(1), 1-26; Críc, Research 73(3). 590-600 (1936) szakirodalmi helyen leírják a Xa faktor egy szelektív inhibitora, az SR 9Öt071/Ofg 31540 anfitrombotíkus aktivitását, de ezt a vegyüíetet egyedüli hatóanyagként adják be. A Circulation, 96(8}., 1996(5 szakirodalmi helyen leírják az említett SR 3ÖÍÖ?1/Org 31540 vegyület és aszpirin egyszerű bölosz injekciójának ív. úton történő alkalmazását koszorúérplasztika során

A rendelkezésre álló anfikoagulánsok közül a heparin az első számú gyógyszer a tromboernbóliás betegségek megelőzésénél és kezelésénél.

A heparin ugyanis az antitrombin Hl (AT Ili) útján két enzim gátlását katalizálja, amely a vér koagulációjának folyamata során szerepet játszik, ezek a Xa faktor és a Ha faktor (vagy trombin). A heparin teljes hatásában ennek a két hatásnak a relatív fontossága nem Ismert A kis molekulatömegé heparin készítmények ÍHBRM) 4-30 monoszaoharidbói álló láncokat tartalmaznak, ezek a heparinhcz hasonlóan hatnak a Xa faktorra és a írömblnra, de azzal a megkülönböztető tulajdonsággal rendelkeznek, hogy a Xa faktorral szemben szelektívebbek mint a tromfomra.

Ezen: eltérő biológiai hatás ellenére a kis molekuiaforaegű heparin trombóziaeilenes hatású, ezt állatkísérletekben is kimutatták, és olyan betegeken is vizsgálták, akik tromboernbóliás betegségben szenvednek, vagy trombusz képződési kockázattal rendelkeznek [lásd Rirsch X és munkatársai; X Thromb, Hemost., Leuven·, Belgium Leuven Univers-ty Press, 325-348 (1987)]:.

A hepahnfö? és a HBPM-íSí eltérően bizonyos szintetikus oligoszachandok. például 91072-8371 D KT/ms

amelyek az EP 84899 -számú dokumentumból ismertek, sz artltrombin Itt útién szelektíven gátolják s Xa tetet, de a trombtnra: egyáltalán nem hatásosak.

Ezek a szintetikus oligoszachandök, amelyek a heparin antitmmbmboz való kapcsolódási területének teteinek meg, ismertek, és a vénás trombózisban trombőziselienes hatást fejtenek ki. Ilyen vegy öleteket Ismertetnek példáéi az EP 529 715 vagy az EP 821 282 számú dökumentumban.

Mivel ezek az otígoszacharídok a trombint nem képesek gátolni, hatékonyságok az artéria trombózis megelőzésében nem tönt valószínűnek.

Régóta ismert a szakirodalomból, hogy a trombinnak kulcsszerepe van az artéria trombózisban, ezt a közelmúltban végzett kísértetek is megerősítették (lásd L. A. Harker, Biood, 77, 1006-1012 (1981)j. A kombin Inhibitorai hatékony eszközt jelentenek az ilyen típusú trombózis legyőzésében és megelőzésében.

Összehasonlítottuk a heparin hatását a trorabln direkt inhibitorainak hatásával (direkt inhibitornak olyan Inhibitort nevezünk, amely az AT III közbeiktatása nélkül gátolja a trombint), és azt tapasztaltuk, hogy ez utóbbiak a heparinnál sokkal hatékonyabban az artéria trombózis kezelésére és megelőzésére [Artehoscíerosís and thrombosís, 12, 879-885 (1992) d. Am. Coll. CardiöL, 23, 993-1008 (1994)). A hatás ezen hiányának az az oka, hogy a heparin / AT iii komplex szférikus gátiás miatt nem képes a trombint olyan trorobaszban gátolni, amely védamezkében gazdag, mint amilyen a vérlemezke trombosz.

A heparínnak a direkt Inhibitorokhoz viszonyított kis aktivitása tehát azzal kapcsolatos, hogy a hepamnak az AT lll-at kell felhasználnia. Ezt a magyarázatot az a közelmúltban történt megfigyelés is igazolja, amely szerint a Xa faktor olyan direkt Inhibitorai, amelyek AT Ili nélkül hatnak, ugyancsak hatékonyak az artéria trombózissal kapcsolatos állatkísérletekben [lásd Clrcölatien, 84., 1741-1748 (1991);· Thrombosls Haemost, 74, 640-645 (1SS5)j.

Ennek alapján tehát az várható, hogy egy olyan vegyület, amely egyrészt az AT 111 közvetítésével hat, másrészt nem gátolta a trombint, semmilyen hatással nem rendelkezik az artéria trombózisra.

A Drags49(6) 856-884 (1895) dokumentumban az: ismert trombőziselienes gyógyszerek számos hátrányává!^ foglalkoznak és csupán kutatási irányként említik egy aggregáció elleni szer és vagy egy frombln-specíflkus inhibitor antikoaguláns vagy egy Xa faktor Inhibitor társítását, de nem a kombinációjukat.

A találmány szerint teljesen: meglepő módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a Xa faktor indirekt szelektív inhibitoré vérlemezke aggrsgáclő gátló vegyülettel kombinálva hatásos és alkalmazható artériás eredetit tromboembóliás betegségeknél.

Bár ismert, hogy a Xa faktor gátló anyagok és a vérlemezke aggregáció gátló anyagok két különböző hatás mechanizmuson keresztül hatnak, az ilyen anyagok, kombinációját vagy keverékét artériás eredetű tromboembóliás betegségeknél történő felhasználásra soha sem vizsgálták.

A találmány tárgya tehát egyrészt egy vagy több Xa faktor indirekt szelektív inhibitor alkalmazása egy vagy több vérlemezke aggregáció gátló hatású vegyülettel kombinálva artériás eredetű frombcernbóítás betegségek megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyφ ♦ *

Φ« 9 9 9

Φφ φ «Φφ φ φΦ φφ X Φφ Φ ΦΦ * fi «Φ fi Φ «φ * Φ * » φ«φ > ««φφ Μ «*Φ

ΦΦ ΦΦ » *

Φ

X * szerek előállításéra.

A találmány szerint Xa faktor szelektív inhibitoron: olyan vegyüíetet értőnk, amely szelektíven képes gátolni az antitrombínon (ÁT III) keresztül a Xa faktort, amely azonban nem rendelkezik lényeges hatással a írombfonal szemben. Előnyösen az inhibitornak egyáltalán nincs hatása a tromblnoal szemben.

A találmány tárgya továbbá egy AT Ili ötián ható Xa faktor szelektív inhibitorának alkalmazása egy véríemezke aggregácíőt gátló hatású vegyülettel kombinálva artériás eredetű tromhoemböilás betegségek kezelésére szolgáló -gyógyszerek előállítására.

A Xa faktor indirekt szelektív Inhibitorai közöl a szintetikus oligoszachaddok előnyösen peniaszachanöok, amelyek például az EP 84999 vagy az US 5 378 829 számú szabadalmi leírásból ismertek.

h peotaszacharidok közül különösen: előnyösek a következők: metÍi-ö-(2-dezoxi-2-szu:ifoamího-8-Ö-szudo~ö~D-glükopíranozil}~(1->4)-0-8-DglűköpíranoziiU:rousev)~(1-->4)~0-(2-d8zoxi-2-szüifoemino-3,8-di-G-szüito-ö-D-giököplranozii(1 ~-»4}-0-(2-0~szuife-a-l~iódpir3rmzÍlürons3v)--( 1 ~>4)-2 -dezoto-2-sze Ifoa m ine-8-O-szulfo-«D-glakopiranozíd, ennek anionja a (8) képlettel ábrázolható, előnyösek a vegyüiet gyógyszerészetiieg alkalmazható sói, különösen előnyős a -dekanétrium sója, amely az SE 80107 / ORG 31540 kődszámon Ismert [lásd Chemical Synthesls to Glycoaminogiycans, Suppiement to Natúré, 350, 30-33 (1991 )j. Ezt a vegyüíetet a következőkben „PS”~sel föviditlük.

Az O-(3,4-ds-ö-metll-2„6-di-O-$zulto-ei-D-gÍüköpiranozil)-( 1 ~->4)-Ö-<3~O-metli-2~GszuSfo-pD-gíüko:plranozilLsronsav)41-»4)-ö(2,3<84ri~Q-szöifo-a-D~gíükoplrar!ozii}-í1---»4}-Q~ (3-0-metll-2-0-szülfo-«-L-jódplranoz-luronsav)-(1->4)~2,3,6-tri-0-szuífo-a-D-giü.kopiranozid, amelyet SAHORG 32701 kődszámon Ismerőnk, és amelynek anionja a (C) képlettel ábrázolható, és gyogyszetészeílleg alkalmazható- sói. különösen dodekanáíriomsöja, amely az US 5 378 828 számú szabadalmi leírásból ismer;

A- metíl-G~(2,3,4-tri~Ometsh8“O-szutfo-s-D-glüköpiranozlí)-(1~>4)~O-(2,3-d!~Ometll-p-0-glükopiranözltorőnsav)-(1-->4)-0-(2,3₎8-tri-0-szüífo-a-D-glökopifanoz!i)-(1-->'4)-0(2,3-dl-0-:metií-a-L-jódpiranoziluronsav)-!l--»4)-0-2,3_;6-tri-0-szüifo-a-D-Qiükopiranozid, amely a SANORG 34005- ködszámon ismert, ás anionjának szerkezete: a (D) képlettel ábrázolható, valamint győgyszerászelteg alkalmazható sói, elsősorban nonanátriumsója, amely ugyancsak az US 5 378 829 számú szabadalmi leírásból ismert.

A (8) képletű vegyüíetet előnyösen dekanáthumsó formájában a találmány szerint előnyösen alkalmazzuk. Ugyancsak előnyős az olyan találmány szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a trombózíseiienes hatóanyag ez a vegyüiet valamely véríemezke aggregsció gátló hatóanyaggal keverve.

A véríemezke aggregáciő gátló anyagok közül előnyösek az alábbi (XXXVIil) csoportba tartozó vegyüietek;

XXXVHf - Az SR 121787A. és (XXXVIil) általános képletű: analógjai, a képletben:

R^ jelentése hidrogénatom, 1-S szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikioaikil- vagy aralkilcsoport, amelyben sz alkllrész 1-5 szénatomos, vagy alkcxikarbonilaíkllcsoport, amelyben az alkoxi- és alkilrész 1-3 szénaíomos, vagy karboxialkilcsoport, amelyben az alkllrész 1-3 szénatomos;

Aj₈ jelentése metiiéncsopcrt, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituéit, a szubsztituens jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkoxikarbonil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-5 szénatomos, aikcxikarboniialkii-csoport, amelyben az alkoxi- és alkllrész 1-5 szénatomos, karbcniaikil-csoport, amelyben sz alkirész 1-5 szénatomos, fenil- vagy benzfeoport. amely szubszfiíuálatlan, vagy az aromás gyűrűn 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttai, halogénatommal vagy toííuormetitcsoportfal szubsztitoálva van, vagy a szűbsztstoens jelentése piridli- vagy etiléncsoport;:

R₃₈ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkiicscport, amelyben: az alkllrész 1-5 szénatomos, és amely adott esetben hidroxilcsoporttai, 1-3 szénatomos atomcsoporttal, halogénatommal, trtíluermefll- vagy 1-5 szénatomos atkilesoporttat szubsztituálva van:

Y_3S jelentése hidrogénatom:, -€OOR_3g ^z általános képletü csoport, amelyben IW jelentése 1-5 szénatomos alkitesoport, árucsoport vagy araíkilesoport, amelyben az alkllrész 1-5 szénatomos, és adott esetben 1-5 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituálva van; -CORS8^S általános képletü csoport amelyben R3/ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és sói, lásd az EP 719 775 számú dokumentumot.

Az alkalmazott vérlemezke aggregáciöt gátló anyagok alábbiak közül választott llb/lila glikoprotein antagonisták:

edi-N-{1-stoxlkarbontlmet!i-pi:pendin:-4-iij-N-[4-(4-(tN-etoXikarbonilimino}-(3minc)metii}~ten:l:i]~tiazol-2-i|:]-3-ami:nopropton:3t, amelyet SR 1217S7A-nak jelölnek, és gyógyszetoszetiieg alkalmazható sói, és az

N-tl-karboximetil-piperídin-ú-itj-H-H-H-h^söoKimlnoi-metili-fenilj-tlazol-S-in-Samino-propionsav és gyógyszerészetlíeg: alkalmazható sói, például trtbldrckiortdja, amelyet SR 121586 számmal jelölnek.

Az SR 121678 jele vegyület a (86) képlettel, az SR 121556 jelö vegyület pedig a (87) képlettel jellemezhető.

Az Xs faktor szelektív inhibitora vérlemezke aggregedé gátló anyaggal kombinálva különösen jól használható bizonyos patologikus állapotok kezelésére vagy megelőzésére, ilyenek például a szív-érrendszer és agyi érrendszer zavarai, például az ateroszkierözissai vagy cukorbetegséggel járó trombcembóllas zavarok, például az instabil angina, az agyvérzés. az érplasztiks, endarterekíómls vagy fém endovaszkuláris protézis felhelyezése utáni resztenőzis, vagy a trombclizis utáni Ismételt trombózissal, sz infarktussal, az iszkémiás eredetű: elmebajjal, a perifériás érbetegségekkel, a hemodlaüzlssel, a fül fibriilációvai kapcsolatos tromboembóliás zavarok vagy érprotézisek alkalmazása során, by-pass műtétek esetében vagy stabil vagy instabil angornál, vagy olyan betegeknél, akiket trombózis veszéllyel járó revaszkularizációs kezelésben részesítettek, mint például perkután endovaszkuláris protézisek, vaszkuláris protézisek, by-pass műtétek.

Μ * ΦΦ» * '» * »+ «φ φφ

A gyógyszerészetiieg alkalmazható szerves sók közül példaként a következőket említhetjük: -cocáiét, maisát, tornácát, mstánszulfonáí, benzoát, aszkorbát, pamöét, szűkeinél, hexamét, híszmefilénszaltóilát, etándiszuítonát, acélát, propionát, tartarát, szalicilét, cihát, gtökonát, fektét, maiét, cinnaát, mandelét, átrakónál, aszpargát, palmitát, sztearát, itakonái, glikclát, p-aminobenzoát, giufamát, benzolszuífenáí és teofiílin-aceiát Megemlíthetjük még az aminosawsl, például fene! vagy hlsztidinnel alkotott sókat

A gyógyszerészetiieg alkalmazható- szervetlen sók közül a hidroktoridot, hidrogénbíomidot, szulfátot, szuifamátot, foszfátot és nitrátot említhetjük.

Az aktívéit X faktor (Xa) (antitrombín III álján történő) semlegesítését katalizálhatjuk a penfaszadhahddai is vagy a kis molekuíatómegü heparinnsl, A kis moiekulatómegü hepahnnal ellentétben a pentsszachahd tökéletesen mentes a trombínra -gyakorolt aktivitástól. Ezen kívül a pentaszechadd kevéssé módosítja a hemesztázis vizsgálatokat, különösen az „aktivált sefáiin időtartaméra'' vonatkozó vizsgálatot, vagy „eotivatod partial fhromboplaslln time” (APTT) vizsgálatot, amelyet emberi plazmán végeznek, és a heparinnai ellentétben nem segíti ©lő az AÖP-f. vagy a kollagén: által kiváltott véríemezke aggrsgáciöt.

A pentaszaehartd trombozisellenes hatását kimutattok Intravénás (I.v.) és szubkután (s.c.) adagolás után különböző állatkísérletekben különböző típusú indukált trombózissal (elvégeztük a .pangásos véna kísérletet patkánnyal, az artéria-véna söntölssí kísérletet patkánynál, a Wesslsr kísérletet nyúlnál), lásd Hobeílen PMJ es munkatársai, Tromb. & Haemost, 63(2), 2S6-27G (1296) és Amar J. és munkatársai, Br. J, Haematoi., 76, S4-10G (1990). Ami a vérzésí kockázatot illeti, a vérveszteség nagy dózisban alkalmazott PS eseten patkányoknál (21,7 mg/kg) azonos azzal, amit 200 egység anti Xa/kg hepahnnal tapasztalunk, ami azt jelzi, hogy a PS. csak kis mértékben növeli a vérveszteséget a standard hepahnnal vagy a HSPM-ekkel összehasonlítva:,

A találmány illusztrálása céljából példaként a következőkben megadjuk azokat az eredményeket, amelyeket nyúlnál a trombőziseitenes hatás erősítésére végzett vizsgálatokkal kaptunk olymódén, hogy egy Xa faktor szeiektiv inhibitort együttesen adagoltunk egy véhemezke aggregácIO gátló hatóanyaggal. Az Xa faktor szelektív inhibitoraként az SR 90107 / ORG 3154© (vagy PS) vegyületet választokok, vér lemezke aggregáeió szerként a llb/ilia glikoprotein sntagonisíák közül az SR 121767A vegyületet választottuk.

A vizsgálat célja tehát az volt, hogy meg határozzu k egy anti Xa sz SR 90107 / ÖRG 31540 pentaszacharid és egy GPWÍlla receptor antagonista az SR 121787A együttes adagolásának értrombőzis-eílenes hatását, .2,7 - 3- kg-os Újzélandí hímnemü nyulakst alkalmaztunk, amelyeket a bagó (Franciaország) tenyészetből szereztünk be. Ezeket szokásos körülmények között tartotok.

A trombuszképzodést a baloldali közős fej verőér külső elektromos stimuiálásával váltjuk ki a Híadovec !., és munkatársai, Expehmsntal ahehal thrombosts in: rats with continuous registraíion, Tftrom. Dlathes. Haeraer. 26 : 407-410 (1371) irodalmi helyen ismertetett eljárással. A nyálakat 30 mg/kg pentobarbítái i.v. adagolásával elaltatjuk. A baloldali fej verősr egy szegmensét feltárjuk, és egy darab szigetelő fóliával izoláljuk. Az ér alá elektródákat helyezőnk be. Az éren egy részleges szűkítést végzünk, amely az áramlás 20 %-os

- 6 ** csökkentését váltja ki. Az artériát ezután 2,5 mA áram segítségéve! stiraulátorral' áiiandő áramerősséggel 3 percig stimuláijuk; A trombőzisos elzáródást úgy határozzuk meg, hogy folyamatosan mértük a vér áramlási sebességéi a fej verőérben egy NAECG elektromágneses áramlásmérő segítségével A mérést 45 perces megfigyelési idő alatt végezzük;

A kezeléshez az-SR 30107 / GRG 31540 és az SE 12175?A oldatokat a felhasználás-pillanatában készítők e! sócldatbao. -Az SE 30107 / ORG 31540 oldatokat Lv. injektáljuk 5 perccel a trombózis kiváltása előtt t mgfkg koncentrációban, Az SE 121787A-t orálisan adagoljak 2 órával korábban.

Az eredményeket a véráramlás! sebesség csökkenési százalékaként számoljuk és fejezzük ki különböző Időpontokban a 0 időponthoz viszonyítva. Az eredményeket az 1. ábrán adjuk meg.

Az összehasonlító állatoknál az áramlás fokozatosan csökkent 20,9+2,1-röl 3,8±2,$ níl/perere (n - 8 állatra mért átlag) 15 perc alatt és 1,5 +1,4 ml/pemre 20 perc alatt. Ezután ezen a szinten maradt 45 percig. Az SR 90107 i ORG 31540 300 nmől/kg dózissal semmilyen hatást nem gyakorolt erre az áramlás-csökkenésre, 600 nmóf/kg SR 30107 í ORG 31540 egy kicsit csökkentette, de nem jelentősen.

Az SR 121787A 2 órával korábban egyedüli hatóanyagként 10 mg/kg dózisban orálisan adagolva nem módosította lényegesen a fej verőér áramlási sebességének változását, ezzel szemben 20 mg/kg csaknem teljesen meggátolta ez utóbbi csökkenését.

Amikor az SR 9010? / ORG 31540 penlaszachartdot és a GFilb/lila receptor anfagonlstát és az SR 121787A-Í együttesen adagoljuk olyan dózisban, amely kölőh-külön Inaktív (390 nmókkg intravénásán, illetve 10 mgfkg orálisan) teljesen megakadályozza sz áramlási sebesség csökkenését, tehát az igy kiváltott artériás trombózist

Egyik állaton sem figyelhető meg semmilyen toxikotögiai hatása az SR 90107 / ORG 3154.0-nek semmilyen vizsgált koncentrációban a megfelelő toxicitási kísérletekben és Ismételt adagolásnál (4 hétig a dózis: elérte a 18: mg/kg szubkután dózist}. Az SE 90107 / ORG 31540 nem mutagén az ANIES tesztben vagy a DNS reparáciös tesztben.

Tehát az Xa faktor szelektív indlrekt inhibitorának alkalmazása, például egy öllgcszacharide, egy vérlemezke aggregáciőt gátló hatóanyaggal kombinálva különösen előnyös hatású bizonyos patológiás állapotokkal szemben, Ilyenek például a szív-érrendszer és agyi: érrendszer zavarai példáéi az ateroszklerózissai vagy cukorbetegséggél járó tromboemhöliás zavarok, például az instabil angina, az agyvérzés, az érpiaszbka, endarferekfömia vagy fém endwaszkuiáhs protézis felhelyezése utáni resztenőzls, vagy a Írómból izis utáni ismételt trombózissá}, az infarktussal, az iszkémiás eredetű elmebajjá}, a perifériás érbetegségekkel, a hemodla!Ízlései, a iái hPrilláciöval kapcsolatos tromboemhöliás zavarok vagy érprotézisek alkalmazása során, by-pass műtétek esetében vagy stabil vagy instabil angornál, vagy olyan betegeknél, akiket trombózis veszéllyel járó revaszkularizáciös kezelésben részesítettek, mint például perkután angioplasztika, endovaszkuláns protézisek, vaszkuíáris protézisek, by-pass műtétek.

Ezen kívül az Xa lektor indlrekt szelektív Inhibitorának, például egy oíigoszecharidnak egy vérlemezke aggregáciőt -gátló szerrel együtt történő alkalmazása nem nő« «.#

·♦·♦·« vsii a vérzés kockázatát.

Egy Xa faktor indíreki szelektív inhibitorának, például egy oíigoszacharidnak és a vértemezke aggregáoiö gátló hatóanyagnak a kombinációján orálisan vagy parenterálisars, például szubkután módon alkalmazható gyógyszerkészítményekké formálhatjuk a hatóanyagok hagyományos gyógyszerészeti vívőanyagokkal történő össaskeverésévek

A találmány tárgya tátiét továbbá: gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több az antiirombin Hl útién ható Xa faktor indlrekt szelektív inhibitort és egy vagy több véreíemzke aggregáclöt gátló hatásé vegyületet és adott esetben egy vagy több gyögyszerészetiieg alkalmazható vivSanyagot tartalmaznak.

A találmány szerint előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek vérlemezke aggregácíót gátló hatóanyagként IMIa gílkoprotein aníagonistst és Xa faktor indirekt szelektív inhibitoraként az anion formában a (B) képlettel ábrázolható metlí-O-(2-dezoxi2-szölfoamsno-6-ö-szulfo-o-D-glükopirs:nozi:l5-{1->4}-Ö-{b-D-giükoplrarsozilu:rorts3v-í1-»4}0-{2-tíezöxi-2-szulfoaml:no-3,6~di-0-szúífo-a-0-glü:kopíranozih{f~>4}-0-f2-0-szu:lfo-o-Ljődpiranozí:l:urohsav)-(1->4}-2-dezoxí-2-szu:lfoaml:nö-&-0-szuífö-a.-D-glökopiranozidot vagy annak valamely gyógyszerészetíleg alkalmazható sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti: gyógyszerkészítmények előnyösen a megfelelő dózist tartalmazó egységek formájában jelennek meg, ezek az egységek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, ezt a mennyiséget a későbbiekben Ismertetjük. Az orálisan adagoihatö egységnyi dózist tartalmazó formák közé tartozik a tabletta, kapszula, pc-r, granulátum, mikrograrsuláfom.

A vértemezke aggregácíót gátló szer a szakember számára jól Ismert eljárásokkal formálható, ugyanez érvényes az Xa faktor szelektív Inhibitorára.

A hatóanyagkoínbináOíók formálásánál a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához figyelembe kell venni a kombinációt alkotó hatóanyagok minőségét.

így például, amikor az Xa faktor szelektív Inhibitora valamely oügoszacharíd, akkor ezt előnyösen a készítményben addíciós só formában, például: nátriumáé formában alkalmazzuk.

Általában az oílgoszschsrtdok gyógyszerészetíleg alkalmazható savakkal alkotott addíciós sóik formájában kémiailag nem inkompatibilisen a nem sóvá alakított vértemezke aggregáclöt gátló anyagokkal. Ez utóbbiak közöl azonban néhányat ugyancsak savaddiciös só formában alkalmazunk. Mindenesetre előnyös a hatóanyagokat elválasztva tartani, erre a szakirodalomból jói Ismert eljárások vannak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása -különösen javasolt olyan patologikus állapotok kezelésénél és megelőzésénél, mint amilyenek például a ilyenek dáui a szlv-érrandszer és agyi érrendszer zavarai, például az ateroszklerózissal vagy cukorbetegséggel járó iromboembőílás zavarok, például az instabil angina, az agyvérzés, az érplasztika, endarterektómla vagy fém endovaszkuláris protézis felhelyezése utáni resztenözls, vagy a irombolízis utáni ismételt trombózissal, az infarktussal, az iszkémiás eredetű elmebajjal, a perifériás érbetegségekkel, a hemodlailzissei, a föl fibríiiáeiövai kapcsolatos tremboemböliás zavarok vagy érprotézisek alkalmazása során. by-pass műtétek «» «ί»» Φ 4* Φ * Mt » » * 4» Φ X » » χ « « χ «Φ * χ Φ9Φ ♦ * Φ* esetében vagy stabil vagy instabil angomál, vagy olyan betegeknél, akiket trombózis veszéllyel járó revaszkuiarizációs kezelésben részesítettek, mint például perkután angioplasztika, endovaszkulárls protézisek, vaszkuíárís protézisek, by-pass műtétek.

A találmány szerinti kombinációt formáihaíjük olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek emlősnek, beleértve ez embert is, történő adagolásra szolgáinak az említett betegségek kezelésére.

A találmány szerinti kombinációt olyan napi dózisban alkalmazhassak, amely az Xa faktor szelektív Inhibitorából vagy a vérlemszke aggregáclőt gátló szerből a kezelendő emlős testtömeg kg-jára számítva 0,1 -100 mg közötti.

Embernél a dózis az egyes vegyöletekből napi 1 - SOO mg közötti, a kezelendő személy életkorának és a kezelés típusénak (megelőző vagy gyógyító) függvényében. Előnyősén a pentaszacharidot naponta személyenként 0,30 mg és 30 mg közötti dózisban adagoljak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot általában úgy formáljuk, hogy abból egy dózist tartalmazó készítmény 0,1 - 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.

A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy azokat az emésztőcsatornán keresztül vagy parenterálísan lehessen adagolni, ezért különböző tormákban állítjuk elő, ilyenek például a kővetkezők: injektálható vagy iható oldat, drazsé, tabletta, kapszula. A gyógyszerészeti tormák közöl előnyösek az injektálható oldatok.

A találmány szerinti orális, szublíngvális, szabkután, intramuszkulárís, intravénás, íranszdermálls, nyálkahártyán keresztüli, lokális vagy rektálís adagolásra szolgáló készítményben a hatóanyagot adagolási egység formában adagolhatjuk állatnak és embernek hagyományos gyógyszerészet! hordozóanyagokkal összekeverve. Az adagolásra alkalmas kiszerelési egységek közé tartoznak az orálisan adagolható formák, például a tabletták, kapszulák, porok, granulátumok és az orális oldatok és szuszpenziók, a szublíngvális és bukkálís adagolásra alkalmas formák, valamint a szabkután, intramuszkuláhs, intravénás, íntranazáiis vagy intraokulábs adagcisra alkalmas tormák és a rektálís adagolásra alkalmas formák.

Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletta formában, akkor ügy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vívóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, Iaktőzzal, magnézium-sztearáttal, taikummal, gumiarábltommai vagy hasonló anyagokkal összekeverjük. A tablettát bevonhatlak szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük, olymódon, hogy nyújtott vagy késleltetett hatású legyen, így a hatóanyagot folyamatosan, előre meghatározott mennyiségben adja lé.

Kapszula készítményt úgy állítunk eiö, hogy a hatóanyagot bigítöanyaggai összekeverjük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulába töltjük.

A vízben dlszpergatbatő porok vagy granulátumok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak dlszpergélé- vagy nedvesítőszerekef vagy szuszpendálőszereket, például poiiviniipirroíidont, továbbá édesítő- vagy ízjavítö anyagokat.

Rektálís adagoláshoz kúpot alkalmazunk, amelyet a rektálís hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy poiietílénglikoiokkaí állítunk élő.

Parenterális, intranazális vagy iniraokuiáris adagoláshoz vizes- szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokst vagy stehl és injekfelhsfó oldatokat alkalmazunk, szak gyógyszerészeileg alkalmazható dlszpergálő- és/vagy nedvesHöszsrakeí, például propilénglikeií vagy bírtíléngílkoít tartalmaznak.

A nyálkahártyán át történő adagoláshoz a hatóanyagokat valamely promotor, például epssavsó, továbbá valamilyen hidrofil polimer, például hidrozípropiicellulóz, hidroxlpropiímetifceítolóz, hkJroxlatlfoallulóz, eíilceílulóz, karSsoxImetilceilulóz, dextrán,. poltvlnifpirroli.dön, pektlnek, keményítők, zselatin, kazein, akriisavak, akrilsav-észterek és kopoiiroerjelk, vinil polimerek vagy kopolimersk, víníl-aikoholok, alkoxipoilmerek, poíietilénox;d polimerek, polisterek vagy ezek keverékei jelenlétében formálhatjuk.

A hatöanyagokatformálhátjuk mikrokapsz utak tormájában is, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal együtt.

A hatóanyagok előfordulhatnak oiklodextrin komplex formában is, például α-, βvagy y-eskiodextrin, 2~hidroxipropll-^-oiklodextrin vagy meíii-p-oiklodextrín

Az egyik hatóanyagot, például az Xa faktor -ollgoszachand Inhibitorát leadhatjuk a vegyületet tartalmazó labdával vagy 3 véredényekbe bevezetett endovsszkisiárls feszítő eszközzel is. Az ilyen adagolás -a hatóanyag farrrskolőgiai hatékonyságát nem befolyásolja.

Az Xa faktor szelektív Inhibitorét előnyösen Intravénásán vagy szubkután adagoljuk.

A találmány szerinti kombinációk esetében az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen 8 - 30 mg Xa faktor szelektív inhibitort és 10 - 200 mg vérlemezke aggregéeiót gátló vegyületet tartalmaznak.

Különösen előnyős á 15 - 25 mg .Xa faktor szelektív Inhibitor és 10 - 30 mg vérlemezke aogregáoíót gátló hatóanyag kombinációja. Még előnyösebben a találmány szerinti gyógyszerkészítmények 20 mg Xa faktor szelektív inhibitor hatású pentaszacharidot és 20 mg vérlemezke aggregéeiót gátló szert tartalmaznak.

« φ φ φφΑΧΒ-e Λν * $*· * «► Φ * φ φ 4* ΦΦ »-*»· Φ «χ ♦ * *·♦♦' χ φφ φφ «Ο Κ Φ» ♦ Φ * *

j. w i φ φ φ Φ* <6 .» β$Φ * Φ ΦΧ Φ *

ΦΦΦ -β ΦΦ *χ **

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok t Xa faktor antritrombm Ili útján haté indirekt, oílgoszacharid típusú Inhibitorainak alkalmazása etíl-N-(1~etoxíkarbonllmetii-piper!d^:in-4-il)-N-[4-f4-{fN-etoxikarbonilimtoo)-(amlno}metii}-íemij-tiazöh2-tij-3-aminöp?opionát,

   N^I-kSBböximet^dPipandln-^-iO-H-IMMCsrrönoXiminój-metilHenlll-tlazol-S-ill-Samino-proplonsav és gyógyszereszetileg alkalmazható sóik közöl választott agy vagy több, llb/llta glikoproteln antagonista típusú, vérlemezke aggregáolö gátló hatású vegyölaftei kombinálva, artériás fromboemböiiás betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az Xa faktor indirekt Inhibitora a metll-0-(2~dezoxi-2-szulfoamlno-6-0-szulfo-«-D-giökoplranozil)~{1 ->4)0-(ü-D-glökoplranozilutonsav-(1-->4}X3-{2-dezoxi-2-szulfoamlno-3,6-ói-G-szöifo-a-D-giükopiranoz{Kt~>4.)-0«{2-0-szt^!3-a-iL-jódpiranozitof!onsavH1->4)i-2-óe20X!-2-szü!foaminö’€-0szoifo-a-D-giükoplranoztd, amelynek anionja a (B) képléttel ábrázolható, vagy annak valamely gyögyszersszetíleg alkalmazható sója,
3. 3. Az 1. vagy 2,tgénypont szerinti alkalmazás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a iibóila gílkoprotein antagonista az efii-NÜl-etoxlkarbömlmeík-píperidinA-iij-NÜÓ-lCíN-etoxikarbonilimlnoj-íamínó)metil)-fenili-flazoí-2-llí-3-amlnopropionáf vagy az

   M-(1-karboxímetl;-plperidln-4-il)~lM-f4-l4-(íamino)-{imino)-metll}-fer!llj-tlazoS-2-ilj-3~ amlnoproplonsav trlhidrokioridja.
4. 4. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több az aníítromhln III ötjén ható Xa faktor snósrekt, oíigoszacharid típusú Inhibitort és etií-M-(1-efox!karbonümebl-pipe_:ridin-4-il)-M-f4~;4~{{N-etoxikarbonüimino)-{3minojmet!l}-fenll}-tlazol-2-lij-3-aminoprop;onát.

   B-(Vkarboximetll-plpehdin-4-iíi-N-Sj4-14-{(amino){ímino)-metii}-feoilj-tlazoi-2-íl]-3amino-propionsav és gyógyszerészetiieg alkalmazható sóik, közöl választott egy vagy több llb/llia gílkoprotein antagonista típusú, vérlemezke aggregáolö gátló hatású vegyületet és adott esetben egy vagy több gyógyszerészetiieg alkalmazható vivöanyagot tartalmaznak.
5. 5. A 4. igénypont szerint; gyógyszerkészítmények, amelyek Xa faktor indirekt inhibitoraként az anion formában a (3) képlettel ábrázolható metíl-0-(2-dezoxi~2-szu;feamino-6ö-5zolfo-aO~glükopiranozli)-(í ->4)-0-(p~D-giükopiranozíiurons3v-(W4}-0-(2-dezox!-2szolfosmínű-3,ó-di“0“SZdlfo-a-D-giököpiranozii-(f~»4)“0”(2“0“SZöifo-o-L“ jődpiranozituronsaví-(1—>4)-2-dezoxi-2-szolfoemino-6-0-szolfo-a-D-glükopimoz;dot vagy annak valamely gyógyszerészetiieg alkalmazható sóját tartalmazzák
6. 6. Az 1, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerek olyan patológiás állapotokkal szemben hatékonyak, mint a szív-érrendszer és agyi érrendszer zavarai, például az ♦ ff * « ** » x« ·ϊ 4: „ « *xff <*» » ! »; _χΛ «χ «ffffff* ♦ *X ♦ « *** χ ff* fft y «ff ff ff « ♦ ff $,»*«**»♦ x x ** * * ff* «» „ »·» » ♦· ·♦ ff aferoszklerözíssai vagy cukorbetegséggel járó írombeembóSás zavarok, például az instabil angina, az agyvérzés, -az érpiasztlka, endarterektóroia vagy fém endovaszkuláds protézis felhelyezése utáni reszísnósis, vagy a tromböitzis utáni ismételt trombózissal, az infarktussal, az iszkémlás eredetű elmebajjal, a perifériás érbetegségekkel, a bemodiaiizissei, a fül űbriliáciévai kapcsolatos tromboembóilás zavarok vagy érprotézisek alkalmazása során, foypass műtétek esetében vagy stabil vagy instabil angomái, vagy olyan betegeknél, akiket trombózis veszéllyel járó revaszkuiahzáciés kezelésben részesítettek, mint például perkután angiopiasztika, endcvaszkuláris protézisek, vaszkuláris protézisek, by-pass műtétek.

   A bejelentő helyett a meghatalmazott

   Szsfesásshsi & fogj Ireda Kit Kmethy Boglárka szatedámi ögyvivé