[go: up one dir, main page]

HU226611B1 - Use of monoesters of probucol for production of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease - Google Patents

Use of monoesters of probucol for production of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease Download PDF

Info

Publication number
HU226611B1
HU226611B1 HU0004230A HUP0004230A HU226611B1 HU 226611 B1 HU226611 B1 HU 226611B1 HU 0004230 A HU0004230 A HU 0004230A HU P0004230 A HUP0004230 A HU P0004230A HU 226611 B1 HU226611 B1 HU 226611B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
monoester
probucol
acid
use according
disease
Prior art date
Application number
HU0004230A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia K Somers
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of HUP0004230A2 publication Critical patent/HUP0004230A2/hu
Publication of HUP0004230A3 publication Critical patent/HUP0004230A3/hu
Publication of HU226611B1 publication Critical patent/HU226611B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 226 611 Β1
A találmány eljárásra és kompozícióra vonatkozik a VCAM-1 gátlására, közelebbről a probucol valamely észtere hatékony mennyiségének alkalmazására angina és a kis artériák megbetegedése közül választott kardiovaszkuláris vagy gyulladásos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány háttere
A kardiovaszkuláris betegségek jelenleg az elhalálozások elsődleges okozói az Egyesült Államokban. Napjainkban a kardiovaszkuláris megbetegedések mintegy 90%-át ateroszklerózisként diagnosztizálják. A kardiovaszkuláris betegségeket különféle oki faktorokkal kapcsolják össze, ilyenek a hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia és a VCAM-1 expressziója az érrendszeri endoteliális sejtekben.
Hiperkoleszterinémia és hiperlipidémia
A hiperkoleszterinémia a kardiovaszkuláris megbetegedésekkel kapcsolatos fontos kockázati tényező. A szérum lipoproteinek szállítják a lipideket a keringésben. A lipoproteineket sűrűségük alapján osztályozzák: kilomlkronok, nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL), kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL). A kilomikronok elsődlegesen az élelmiszerrel a szervezetbe bevitt triglicerideknek és a koleszterinnek a bélből a zsírszövetekbe és a májba történő szállításában vesznek részt. A VLDL szállítja a szervezet által előállított triglicerideket a májból a zsírszövetekbe és egyéb szövetekbe. Az LDL szállítja a koleszterint a periferikus szövetekbe, és szabályozza ezekben a szövetekben az endogén koleszterinszintet. A HDL a periferikus szövetekből a májba szállítja a koleszterint. Az érfalkoleszterint csaknem kizárólag az LDL koleszterinből származtatják [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rév. Med. 31, 97 (1980)]. Az alacsony LDL koleszterinszintű páciensekben ritka az ateroszklerózis kialakulása.
A magasabb koleszterinszint számos betegség, így a resztenózis, angina, agyi ateroszklerózis és xanthoma kialakulásában részes. Szükség van olyan eljárásra, amely csökkenti a betegek plazmakoleszterinjét és a resztenózis, angina, agyi ateroszklerózis, xanthoma vagy a magas koleszterinszinttel együtt járó egyéb betegségek kockázatát.
Megállapították tehát, hogy a hiperkoleszterinémiát a megemelkedett LDL-szint (hiperlipidémia) váltja ki, ezért megkísérelték az LDL-szintet étrendi terápiával csökkenteni. Rendelkezésre áll néhány gyógyszerosztály, amelyet általában az LDL-szint csökkentésére használnak, így például az epesav kiválasztását befolyásoló anyagok, a nikotinsav (niacin) és a 3-hidroxi-3metil-glutarii koenzim A (HMG CoA) reduktáz inhibitorok. Néha kiegészítő terápiaként probucolt és fibrátszármazékokat is alkalmaznak, rendszerint más gyógyszerekkel kombinálva. A HMG CoA reduktáz inhibitorokat sztatinoknak vagy vasztatinoknak nevezik. A sztatinok a leghatékonyabb hatóanyagok közé tartoznak, amelyek a hiperkoleszterinémia gyógyítására jelenleg a piacon vannak. Ezek például a pravasztatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atrovasztatin (Warner Lambert/Pfizer), szimvasztatin (Zocor, Merck), lovasztatin (Mevacor, Merck) és fluvasztatin (Lescol).
Számos páciens esetében elegendő a diéta és egy vérzsírcsökkentő szer szedése. 200 mg/dl-nél magasabb kezdeti LDL koleszterinszintű betegek esetében azonban az LDL-szintet 50%-kal vagy még többel kell a terápia során csökkenteni. Előfordulhat ugyan, hogy egyetlen hatóanyag megközelíti LDL koleszterin ilyen fokú csökkentését, azonban sokkal gyakoribb, hogy ez a csökkentés csupán 20-30%. A 200-400 mg/dl LDL koleszterinszintű heterozigotás örökletes hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek részére kettő, vagy alkalmasint három vérzsírcsökkentő gyógyszer kombinációját kell adni, hogy elérjük azt, hogy az LDL koleszterinszintje kisebb legyen, mint 100 mg/ml. Az epesavmegkötő gyanta és a nikotinsav kombinációja 45-55%kal képes csökkenteni az LDL-szintet, a gyanta plusz egy sztatin körülbelül 50-60%-kal, a nikotinsav plusz egy sztatin körülbelül 50%-kal és egy hármas drog terápia, amikor is epesavmegkötő gyantát, egy sztatint és nikotinsavat alkalmazunk, 70%-kal képes csökkenteni az LDL-szintet.
Kézenfekvőnek látszik, hogy a kis sűrűségű lipoprotein (LDL) aterogén hatásait részben annak oxidatív modifikációja váltja ki. A probucolról kimutatták, hogy antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, és blokkolja az LDL oxidatív modifikációját. Ezzel a tapasztalattal egyezően a probucolról kimutatták, hogy valóban lassítja az ateroszklerózis progresszióját LDL receptor hibás nyulakban [Carew és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7725-7729 (1987)]. Nagyon valószínű, hogy a probucol azért hatékony, mert nagy zsíroldhatósága folytán a lipoproteinek szállítják, tehát a probucol megvédi a lipoproteineket az oxidatív károsodásoktól.
A probucol kémiai rokonságban áll a széles körben használt élelmiszer-kiegészítő 2,[3]-terc-butil-4-hidroxianizollal (BHA) és a 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenollal (BHT). A probucol kémiai neve 4,4’-(izopropilidén-ditio)-bisz[2,6-di(terc-butil)-fenol].
Napjainkban a probucolt elsődlegesen a szérumkoleszterinszint csökkentésére használják hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél. A probucolt általában tabletta formájában adagolják, amely a Lorelco™ védjegynév alatt hozzáférhető. Sajnos a probucol csaknem oldhatatlan vízben, ezért nem lehet intravénás injekció formájában beadni. A probucolt a sejtek nehezen abszorbeálják in vitro, mert kevéssé elegyedik a pufferekkel és a sejtkultúrák közegével. A szilárd probucol csekély mértékben abszorbeálódik a vérhez, és lényegében változatlan formában választódik ki. A tabletta formájú probucol különböző páciensekben szignifikánsan különböző sebességgel és mennyiségben abszorbeálódik. Egy tanulmány szerint [Heeg és munkatársai, Plasma Levels of Probucol in Mán After Single and Repeated Órai Doses, La nouvelle Presse Medicale 9, 2990-2994 (1980)] a probucol szérumban lévő csúcsszintje a páciensről páciensre 20-as faktorral
HU 226 611 Β1 is változhat. Egy másik tanulmány szerint [Kazuya és munkatársai, J. Lipid Rés. 32, 197-204 (1991)] megfigyelték, hogy 106 sejtben kevesebb mint körülbelül 1 pg probucol van, ha az endoteliális sejteket 24 órán át 50 μΜ probucollal inkubálják.
Az US 5262439 számú szabadalmi leírásban a probucol olyan oldható analógjait ismertetik, amelyekben az egyik vagy mindkét hidroxilcsoportot észtercsoporttal helyettesítik, hogy a vegyületnek vízoldhatóságot kölcsönözzenek. A találmány szerinti oldható származékok például a probucol borostyánkősavval képzett mono- vagy diészterei, glutársawal, adipinsawal, szuberinsawal, szebacinsawal, azelainsawal vagy maleinsawal képzett észterei. A vízoldható probucolszármazékok másik csoportját azok a mono- és diészterek alkotják, amelyekben az észtercsoport alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmaz, amelyek további funkciós csoportokat tartalmaznak, így karbonsavcsoportot, amincsoportot, egy amincsoport sóját, amidcsoportot és aldehidcsoportot.
Egy francia szabadalomsorozatban olyan probucolszármazékokat ismertetnek, amelyek hipokoleszterinémiás és hipolipémiás hatásúak: FR 2168137 (bisz-4hidroxi-fenil-tioalkán-észterek); FR 2140771 (a probucol tetralinil-fenoxi-alkánsav-észtere); FR 2140769 (a probucol benzofuril-oxi-alkánsav-származékai); FR 2134810 [bisz(3-alkil-5-terc-alkil-4-tiazol-5-karboxi)fenil-tio-alkánok]; FR 2133024 [bisz(4-nikoinoil-oxi-fenil-tio)-propánok]; és FR 2130975 [bisz(4-fenoxi-alkanoil-oxi)-fenil-tio-alkánok].
Az US 5155250 számú szabadalmi leírásban ateroszklerózisellenes hatású 2,6-dialkil-4-szilil-fenolokat ismertetnek. Ugyanezeket a vegyületeket mint szérumkoleszterincsökkentő szereket ismertetik WO 95/15760 publikációs számú PCT szabadalmi bejelentésben (1995. június 15-én publikálva). Az US 5608095 számú szabadalmi leírásban olyan alkilezett-4-szilil-fenolokat ismertetnek, amelyek az LDL peroxidációját gátolják, csökkentik a plazma koleszterinszintjét, gátolják a VCAM-1 expresszióját, és így alkalmasak az ateroszklerózis kezelésére.
A VCAM-1 expresszióia
A leukociták adhéziója az endotéliumhoz a kardiovaszkuláris megbetegedések, valamint a gyulladásos állapotok széles skálájának alapvető, korai jele, beleértve az autoimmun rendellenességeket, és a bakteriális, valamint vírusos fertőzéseket. A leukociták akkor kezdenek odaseregleni az endotéliumhoz, amikor az endoteliális sejtek felületén lévő indukálható adhéziós molekulareceptorok kölcsönhatásba lépnek az immunsejteken lévő ellenreceptorokkal. A vaszkuláris endoteliális sejtek meghatározzák, hogy a leukociták (monociták, limfociták vagy neutrofilek) melyik típusa gyűlik össze a specifikus adhéziós molekulák, mint amilyen az érrendszeri sejt adhéziós molekula-1 (VCAM-1), intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) és az E-szelektin (ELAM) szelektív expressziója útján. Az ateroszklerotikus léziók kialakulásának legkorábbi szakaszában a VCAM-1 lokalizált endoteliális expressziója és a mononukleáris leukociták szelektív szaporodása következik be, amelyet az integrin ellenreceptor, a VLA-4 fejez ki. A VLA-4 monocitákon és limfocitákon történő, de a neutrofileken nem bekövetkező szelektív expressziója következtében a VCAM-1 fontos szerepet tölt be a mononukleáris leukociták szelektív adhéziójának a mediálásában. A VCAM-1 mediátorként vesz részt a krónikus gyulladásos megbetegedések, így például asztma, reumatoid arthritis és autoimmun diabétesz kialakulásában. Ismeretes például, hogy az asztmás betegekben a VCAM-1 és az ICAM-1 expresszió fokozódik [Pilewski J. M. és munkatársai, Am. J. Respir. Cell Mól. Bioi. 12, 1-3 (1995); Ohkawara Y. és munkatársai, Am. J. Respir. Cell Mól. Bioi. 12, 4-12 (1995)]. Ismert továbbá, hogy a VCAM-1 és az ICAM-1 integrin (integráns fehérje) receptorainak (VLA-4 és LFA-1) blokkolásával ovalbuminnal szenzibilizált patkányokon mind a korai, mind a kései allergiás légúti reakciók elnyomhatok [Rabb H. A. és munkatársai, Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994)]. Az endoteliális adhéziós molekulák, így a VCAM-1 expressziója is fokozódik a reumatoid synovium mikroér strukrúrájában [Koch A. E. és munkatársai, Láb. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret J. és munkatársai, Immunoi. 149, 1421-1431 (1992)]. A VCAM-1 ellen vagy ellenreceptora a VLA-4 ellen kifejlesztett antitestek semlegesítésével egy egérfajtán (NŐD), melyben a diabétesz spontán kifejlődik, a diabétesz kialakulása késleltethető [Yang X. D. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkley L. C. és munkatársai, Diabetes 43, 523-534 (1994); Báron J. L. és munkatársai, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994)]. A VCAM-1-gyei szemben termelt monoklonális antitestek állatkísérletekben előnyösen befolyásolhatják az allograft kilökődést is, és ez arra utal, hogy a VCAM-1 expresszióját gátló anyagok hasznosak lehetnek a transzplantátum kilökődésének megelőzésében [Oroez C. G. és munkatársai, Immunoi. Lett. 32, 7-12(1992)].
A VCAM-1 -et kifejezik mind a membránhoz kötött, mind az oldható formában lévő sejtek. A VCAM-1 oldható formájáról kimutatták, hogy az érrendszeri endoteliális sejtekben in vitro kemotaxist indukál, és patkányszaruhártyában fokozza az angiogén válaszreakciót [Koch A. F. és munkatársai, Natúré 376, 517-519 (1995)]. Az oldható VCAM-1 expresszió inhibitorainak tehát potenciális szerepe lehet az olyan betegségek kezelésében, melyekben az angiogén válasz komoly tényezőnek tekinthető (például tumornövekedés és metasztázis) [Folkman, J. és Shing Y., Bioi. Chem. 10931-10934(1992)].
A VCAM-1 humán érrendszeri endoteliális sejtkultúrákban fejeződik ki, miután lipopoliszacharid (LPS), citokinek, így például interleukin-1 (IL—1) és tumor nekrózis faktor (TNF-a) aktiválja azokat. Ezek a faktorok nem szelektívek a sejtadhéziós molekulák kifejeződésének az aktiválására.
A leukociták habzó makrofágokká való ezt követő konverziója a gyulladást okozó citokinek, növekedési faktorok és kémiai attraktánsok széles skálájának szin3
HU 226 611 Β1 tézisét eredményezi. Ezek az anyagok segítik a leukociták szaporodását és a vérlemezkék összesereglését, a simaizomsejtek proliferációját, az endoteliális sejtek aktiválódását, valamint javítják a kifejlődő ateroszklerotikus plakkok extracelluláris mátrix szintézis karakterisztikáját.
A humán VCAM-1 gén kifejeződését szabályozó elemek molekuláris elemzése fontos szerepet tulajdonít a transzkripciós szabályozó faktornak a nukleáris faktor-kB-nek (NF-kB) vagy a VCAM-1 gén expressziójának oxidáció-redukció érzékeny szabályozásában egy NF-kB-szerű kapcsolódó proteinnek. A transzkripciós faktorok olyan proteinek, amelyek a génexpressziót aktiválják (vagy gátolják) a sejt magján belül oly módon, hogy specifikus DNS-szekvenciákhoz, úgynevezett „segítőelemekhez” kapcsolódnak, amelyek általában közel vannak a gén azon úgynevezett „promoter” régiójához, amelyekből az RNS-szintézis megindul.
Mind a VCAM-1, mind az ICAM-1 promotereit klónozták, és jellemzőit leírták. így például mindkét promoter több olyan DNS-szekvenciaelemet tartalmaz, amelyek képesek az NF-kB transzkripciós faktort megkötni [lademarco M. F. és munkatársai, J. Bioi. Chem. 267, 16323-16329(1992)].
Az NF-kB egy mindenütt megtalálható multialegységet tartalmazó transzkripciós faktor, amelyet számos sejttípusban a gyulladást okozó ágensek nagyszámú és különböző csoportja, így például a TNFa, IL-1B, bakteriális endotoxin és RNS-vírusok aktiválnak. Kulcsszerepet játszik a gyulladások mediálásában és a sejtmag szabályozó rendszerre kifejtett egyéb stresszjelzések kiváltásában. Bár az NF-kB faktort aktiváló precíz biokémiai jelzések még nem ismertek, ez a transzkripciós faktor valószínűleg közös molekuláris ösvénnyé egyesíti az ateroszklerózis, így például a hiperlipidémia, a dohányzás, a magas vérnyomás és a diabetes mellitus számos kockázati tényezőjét és oki előjelét.
A vaszkuláris endoteliális sejtekben lévő NF-kB különböző jelzésekkel történő aktiválását specifikusan gátolni lehet olyan antioxidánsokkal, mint például az N-acetil-cisztein és pirrolidin-ditiokarbamát. Ez arra a feltételezésre vezet, hogy az oxigéngyökök fontos szerepet játszanak egy meg nem határozott oxidációs-redukciós mechanizmus szerint végbemenő NF-kB aktiválásában. Mivel egy NF-kB-szerű segítőelem szintén oxidáció-redukció érzékeny módon szabályozza a VCAM-1 promoter átírását, feltételeztük, hogy az ateroszklerotikus lézíókban fellépő oxidatív stressz valószínűleg szerepet játszik a VCAM-1 gén expressziójának a szabályozásában, mégpedig ennek az oxidáció-redukció érzékeny transzkripciós szabályozó proteinnek a közreműködésével. Az US 5380747 (PCT/US93/10496) szabadalmi leírásban ismertették először, hogy a VCAM-1 expressziója a vaszkuláris endoteliális sejtekben gátolható ditiokarbamátok, így például pirrolidin-ditiokarbamát beadásával. Ezek a ditiokarbamátok alkalmasak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, és most bebizonyosodott, hogy szignifikánsan csökkentik az ateroszklerotikus léziók jelenlétét hiperkoleszterinémiás nyulakban.
Az US-A-5262439 számú szabadalmi dokumentumban eljárást ismertetnek egy oxidációval kapcsolatos állapot kezelésére valamely állatban oly módon, hogy az említett állatnak egy probucolvegyület prodrogjának gyógyszerészetileg hatékony dózisát adagolják, ahol az említett prodrog hidrolizálható észter szubsztituenseket tartalmaz a probucolvegyület fenilcsoportján lévő egyik vagy mindkét hidroxilcsoporton.
Feltételezzük, hogy a kis sűrűségű lipoprotein (LDL) átalakítása reaktív oxigéntartalmú anyagokkal oxidatívan módosított LDL-lé (ox-LDL) az alapja az ateroszklerózis kiváltásának és fokozódásának [Steinberg és munkatársai, N. Engl. J. Med. 320, 915-924 (1989)]. Az oxidált LDL egy komplex szerkezetű anyag, amely legalább néhány kémiailag megkülönböztethető oxidált anyagot tartalmaz, amelyek mindegyike önmagában vagy kombinációkban módosíthatja a citokinek által aktivált adhéziós molekulák génexpresszióját. Zsírsavhidrogén-peroxidok, mint például a linoleil-hidrogénperoxid (13-HPODE) szabad zsírsavakból képződik lipoxigenáz enzim segítségével, és ezek a zsírsav-peroxidok fontos komponensei az oxidált LDL-nek.
Feltételezzük, hogy a sejt lipoxigenáz rendszerének a beavatkozása útján oxidált lipidek generációja képződik, és hogy az oxidált lipidek ezt követően LDL-lé alakulnak át. Ezt követi az LDL-en belül, átmenetifémekkel és/vagy tiolvegyületekkel katalizált közegben végbemenő elszaporodási reakció. Korábbi kutatások igazolják, hogy a szaporított endoteliális sejtek zsírsavmodifikációja képes megváltoztatni az oxidáló ágens okozta megbetegedésekre való érzékenységet. A PCT/US95/05880 számú szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a politelítetlen zsírsavak és ezek hidrogén-peroxidjai a VCAM-1 expresszióját indukálják, de nem indukálják az ICAM-1 vagy E-szelektin expresszióját humán aorta endoteliális sejtekben olyan mechanizmus szerint, amelyet a citokinek vagy más nem citokinjelzések nem médiáinak. Ez a VCAM-1 által kiváltott immunválaszok fontos és korábban ismeretlen biológiai lefolyásának alapvető felfedezése volt. A PCT/US95/05880 számú szabadalmi leírásban szintén leírták, hogy a VCAM-1 politelítetlen zsírsavak és ezek hidrogén-peroxidjai okozta indukcióját ditiokarbamátokkal, beleértve a pirrolidin-ditiokarbamátot is, vissza lehet szorítani.
Ismeretes, hogy a kardiovaszkuláris megbetegedés jelenleg a vezető halálok az Egyesült Államokban, ezért szükség van ennek kezelésére szolgáló új terápiák kifejlesztésére. Az a cél, hogy olyan új hatóanyagokat hozzunk létre, amelyek párhuzamosan képesek kezelni a magas koleszterinszintet és a magas zsírszintet, és egyúttal gátolják a VCAM-1 kifejeződését az érrendszeri endoteliális sejtekben.
A jelen találmány egyik célja tehát egy kompozíció, amely a VCAM-1 szuppressziójára alkalmazható gyógyszer előállításában alkalmazható, közelebbről angina és a kis artériák megbetegedése közül választott kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésében alkalmazható.
A jelen találmány célja továbbá egy kompozíció, amely angina és a kis artériák megbetegedése közül
HU 226 611 Β1 választott kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában alkalmazható, és amelynek segítségével szimultán lehet kezelni a hiperkoleszterinémiát, a hiperlipidémiát, és gátolni lehet a VCAM-1 kifejeződését érrendszeri endoteliális sejtekben.
A találmány összefoglalása
Azt tapasztaltuk, hogy a probucol monoészterei párhuzamosan hatékonyak a koleszterin csökkentésében, az LDL csökkentésében és a VCAM-1 expressziójának gátlásában. Ezért ezek a vegyületek alkalmasak kardiovaszkuláris szerek összetevőjeként. Mivel a vegyület szimultán mutat három fontos érrendszeri védőhatást, a páciensnek több hatóanyag helyett csak egy hatóanyagot kell bevennie ugyanazon hatás eléréséhez. Ez kiegyensúlyozottá teszi a terápiát, és előnyös a páciensnek.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a probucol monoésztere akkor is gátolja a VCAM-1-et, ha csak ezt a probucolszármazékot adjuk, és eközben egy hatékony antioxidáns nem befolyásolja szignifikánsan a VCAM-1 expresszióját. Sem a probucol diészterei, sem pedig a sztatinok nem befolyásolják szignifikánsan a VCAM-1 expresszióját.
Meglepően tapasztaltuk azt is, hogy a probucol borostyánkősavval alkotott monoésztere a HDL-szintet csak kismértékben csökkenti nyulakban, és nem befolyásolja a HDL-szintet egerekben és majmokban. Ezzel szemben a probucol csak kismértékben csökkenti az LDL-szintet, és szignifikánsan csökkenti a HDL-szintet. A sztatinok az LDL-szintet csökkentik, és befolyásolhatják vagy nem érinthetik a HDL-szintet.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy probucol monoészterei, különösen a probucol borostyánkősavval alkotott monoésztere (a továbbiakban „MSE”), szelektíven gátolja a TNF által indukált VCAM-1 és MCP-1 gén expresszióját, de nem gátolja az ICAM-1 expresszióját humán aorta endoteliális sejtekben. Az MSE nem befolyásolja az NF-kB aktiválását. Az MSE-t itt a probucol monoészterének az illusztrálására használjuk. Az MSE illusztrációként való használata csupán a tárgy kényelmesebb megvilágítására szolgál, és nem korlátozza a találmány oltalmi körét.
A találmány szerint tehát a probucol monoészterei, különösen a probucol borostyánkősavval alkotott monoésztere blokkolja az endoteliális sejt felületén lévő VCAM-1 adhéziós molekula indukált expresszióját, ezek a monoészterek alkalmasak bármely olyan betegség kezelésére, amelyet a VCAM-1 médiái, beleértve az anginát és a kis artériák megbetegedését, valamint a VCAM-1 által kiváltott nem kardiovaszkuláris gyulladásos megbetegedéseket. A vegyületek felhasználhatók szívátültetéskor fellépő kilökődés kezelésére is.
Az itt leírt vegyületek alkalmasak az angina elsődleges és kiegészítő gyógyászati kezelésére is. A vegyületekkel kezelhetjük a kis véredények betegségeit, amelyek nem kezelhetők sebészeti vagy angioplasztikai beavatkozással, vagy egyéb olyan véredény-megbetegedést, amelyeknél a sebészi beavatkozás nem javallott. A vegyületeket felhasználhatjuk revaszkularizáclós terápiát megelőzően a beteg stabilizálására is.
Alternatív módon az itt leírt vegyületeket fel lehet használni a VCAM-1 által kiváltott gyulladásos bőrmegbetegedések kezelésére, közelebbről a VCAM-1 által médiáit humán endoteliális rendellenességek kezelésére, amelyek magukban foglalják, de nem korlátozódnak a következő megbetegedésekre: asztma, pszoriázis, ekcémás dermatitisz, Kaposi-szarkóma, sclerosis multiplex, valamint a simaizomsejtek proliferációs rendellenességei.
A találmány szerinti vegyületeket fel lehet használni mononukleáris leukociták által kiváltott gyulladásos állapotok kezelésére.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábrán oszlopdiagram segítségével a humán aorta endoteliális sejtjeiben (HAEC) a probucol-monoszukcinátnak (MSE) a VCAM-1 expressziójára gyakorolt hatását hasonlítjuk össze a probucol hatásával 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ és 100 μΜ koncentrációknál.
A 2. ábrán oszlopdiagram segítségével a HAEC sejtekben a probucol-monoszukcinátnak (MSE) az ICAM-1 expressziójára gyakorolt hatását hasonlítjuk össze a probucol hatásával 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ és 100 μΜ koncentrációknál.
A 3. ábrán oszlopdiagram segítségével hasonlítjuk össze 10 μΜ probucol-monoszukcinát (MSE), 50 μΜ probucol és TNF hatását az MCP-1 expressziójára gyakorolt hatásával humán aorta endoteliális sejtekben (HAEC).
A 4. ábrán a probucol-monoszukcinát (MSE) (10 és 25 μΜ) és a probucol (50 μΜ) hatását mutatjuk be HAEC sejtekben a génexpresszióra.
Az 5. ábrán oszlopdiagram segítségével szemléltetjük a probucol-monoszukcinát (MSE) és a probucol hatását magas zsírtartalmú takarmánnyal etetett nyulak plazma-koleszterinszintjére.
A 6. ábrán oszlopdiagram segítségével a nyulak plazmájában az adagolás után 3 héttel mért probucol-monoszukcinát- (MSE) és probucolkoncentrációt hasonlítjuk össze.
A 7. ábrán diagram segítségével a probucol-monoszukcinátnak (MSE) az össz-szérumkoleszterinszintre gyakorolt hatását mutatjuk be hiperkoleszterinémiás nyúl modellen hat héten át mérve.
A 8. ábrán oszlopdiagram segítségével a probucolmonoszukcinátnak (MSE) magas zsírtartalmú takarmánnyal etetett nyulak hat hét után mért összkoleszterin-, LDLc-, VLDLc-, ILDLc-, HDLc- és TG-szintjére gyakorolt hatását szemléltetjük.
HU 226 611 Β1
A 9. ábrán lévő diagram az aorta azon százalékos területét mutatja be, amely léziókkal van fedve a magas zsírtartalmú takarmánnyal etetett, kezeletlen nyulak esetében és probucol-monoszukcináttal (MSE) kezelt nyulak esetében.
A 10. ábrán lévő diagram a probucol-monoszukcinát (MSE) plazmaszintjét szemlélteti, mikromol/l koncentrációban a kezelési napok függvényében.
A 11. ábrán oszlopdiagram segítségével mutatjuk be az ApoE-KO egérben az összkoleszterin-, VLDL-, IDL-, LDL-, HDL- és trigliceridszintet mg/ml-ben két héttel a probucol-monoszukcinát (MSE) orális beadása után, a kontroll függvényében.
A 12. ábrán az LDL szérumszintjének csökkentését mutatjuk be magas koleszterinszintű majmokban a probucol-monoszukcinát (MSE) beadása során, illetve azt követően.
A 13. ábrán lévő oszlopdiagram a probucol-monoszukcinát (MSE) magas koleszterinszintű majmok szérum LDL-szintjére gyakorolt hatását mutatja be.
A 14. ábrán lévő oszlopdiagram a probucol-monoszukcinát (MSE) összprotein-, kalcium-, foszfát-, glükóz-, bún- és koleszterinszintre gyakorolt hatását mutatja be szabadon választott egységekben 1000 mg/kg/nap dózisban, két héten át tartó orális adagolás után patkányokban, a kontrollal összehasonlítva.
A 15. ábrán lévő oszlopdiagram a probucol-monoszukcinát (MSE) 1000 mg/kg/nap dózisú, két héten át tartó orális adagolása után patkányokban kifejtett hatását szemlélteti a kontrollal összehasonlítva az albumin-, a kreatinin-, a húgysav- és az összes bilirubinszintre, szabadon választott egységekben.
A találmány részletes ismertetése
I. Definíciók
A „probucol-monoészter kifejezésen itt (i) a probucol bármely monoészterét értjük, amelyet az US 5262439 számú szabadalmi leírásban ismertettek, például a karbonsav-észtereit vagy dikarbonsavésztereit, vagy ezek sóit;
(ii) és a probucol bármely monoészterét értjük, amelynek nagyobb a vízoldhatósága, mint a probucolnak, és amely csökkenti a plazma koleszterinszintjét, csökkenti az LDL-szintet és gátolja a VCAM-1 expresszióját, amint azt a fentiekben részleteztük. A találmány szerinti probucol-monoészterek magukban foglalják a probucol dikarbonsavakkal képzett észtereit, a korlátozás szándéka nélkül beleértve a borostyánkősavval, glutársawal, adipinsawal, szuberinsawal, szebacinsawal, azelainsawal és a maleinsawal képzett észtereit. A találmány egyik megvalósítása szerint az észtercsoportok tartalmazhatnak olyan funkciós csoportokat, amelyek növelik a vegyület oldhatóságát a probucolhoz képest, így például a telített és telítetlen dikarbonsavakat és azok sóit, az amino-karbonsavakat és azok sóit, az aldehidcsoportot tartalmazó karbonsavakat és azok sóit, amincsoportot és egy amincsoport sóját, amidcsoportot, aldehidcsoportokat és ezek sóit. A találmány egy másik megvalósítása szerint az észter a következő további funkciós csoportok egyikét tartalmazza: szulfonsavak, szulfonsav-észterek, foszforsavak, foszforsav-észterek, gyűrűs foszfátok, polihidroxialkil-csoportok, szénhidrátcsoportok, C(O)-spacerSO3H, ahol spacer jelentése -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aril-O)-, -(O-aril)-, -(alkil-O)-, -(O-alkil)-; n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10; C(O)-spacer-SO3M, ahol M jelentése gyógyászatilag elfogadható sókhoz használt fématom, például nátrium- vagy káliumatom, C(O)-spacer-PO3H2, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)-spacer-PO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, gyűrűs foszfátok, polihidroxi-alkil-, szénhidrátcsoportok, CíOj-spacer-fOÍC^alkiljp],,, ahol n értéke fentiekben megadott, és p értéke 1, 2 vagy 3, —[O(C-t_3alkil)p]n, karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-, (kis szénatomszámú alkil)-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, N,N-dialkil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, piridil-(kis szénatomszámú alkil)-, imidazolil-(kis szénatomszámú alkil)-, morfolinil-(kis szénatomszámú alkil)-, pirrolidinil-(kis szénatomszámú alkil)-, tiazolinil(kis szénatomszámú alkil)-, piperidinil-(kis szénatomszámú alkil)-, morfolinil-(kis szénatomszámú hidroxi-alkil)-, Ν-pirril-, piperazinil-(kis szénatomszámú alkil)-, N-alkil-piperazinil-(kis szénatomszámú alkil)-, triazolil(kis szénatomszámú alkil)-, tetrazolil-(kis szénatomszámú alkil)-, tetrazolil-amino-(kis szénatomszámú alkil)- vagy tiazolil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport.
„Farmakológiailag elfogadható származék kifejezés az aktív vegyület olyan származékára vonatkozik, amely a beadás során képes közvetlenül vagy közvetve támogatni a rokon molekula hatását, vagy önmagában is aktivitást mutat.
A „fiziológiailag lehasítható távozócsoport” kifejezés olyan csoportra vonatkozik, amely képes lehasadni in vivő arról a molekuláról, amelyikhez kapcsolódik. Ezek a csoportok lehetnek a szerves vagy nem szerves anionok, a farmakológiailag elfogadható kationok, acilcsoportok [a korlátozás szándéka nélkül beleértve az (alkil)C(O) csoportot, így például az acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot], alkil-, foszfát-, szulfát- vagy szulfonátcsoport, de nem korlátozódnak ezekre.
A probucol monoésztereit az angina, a kis artériák megbetegedése és gyulladásos megbetegedések kezelésében való alkalmazásra úgy kell kiválasztani, hogy az érintett helyhez való kötődéshez megfelelő liofil tulajdonsággal rendelkezzenek. A vegyületnek nem szabad részt vennie a kis anyagforgalmú régiókban, így például a zsírlerakódásokban. Amikor a vegyületet
HU 226 611 Β1 előnyösen angina és a kis artériák megbetegedése kezelésére alkalmazzuk, a vegyület farmakokinetikáját nem szabad, hogy drámaian befolyásolja pangásos szívelégtelenség vagy veseelégtelenség.
Az aktív vegyületet vagy a vegyületek elegyét bármely megfelelő módon beadhatjuk, beleértve, de nem korlátozva a szisztemikus, így például az orális vagy intravénás, vagy a helyi, így a transzdermális beadásra. Egy átlagos adag 0,1-500 mg/testtömeg-kg hatóanyagot tartalmaz, amelynek beadási üteme a másnaponkénti egyszeri beadástól a napi kettőtől néhány alkalommal történő beadásig terjedhet. Az adagolás időtartama a csak egyszer adott egyszeri dózistól a kettőtől hat hónapig terjedő napi kétszeri dózisig terjedhet.
Kardiovaszkuláris terápiában a vegyületeket perfúziós ballonkatéter segítségével közvetlenül az érfalba is adagolhatjuk koszorúér- vagy egyéb artériás angioplasztikai művétet követően, vagy a műtét helyett. Például 1-500 mM vegyületet vagy vegyületek elegyét tartalmazó 2-5 ml fiziológiailag elfogadható oldatot 1-5 atmoszféra nyomáson adagoljuk. Ezt követően a következő hat hónap alatt, amely a resztenózis legnagyobb kockázati periódusa, az aktív vegyületeket egyéb alkalmasnak ítélt módon és adagolási rend szerint adjuk be.
Az aktív vegyületekkel viszonylag rövid ideig végzett kezelések a beteg koszorúér-lézlóinak az összehúzódását eredményezi, amely léziók kezelésére nem lehetett sem érplasztikai, sem sebészi módszereket alkalmazni. A rövid időtartamú kezelés nem korlátozó példája a kettőtől hat hónapig tartó 0,5-500 mg/testtömeg-kg dózisban végzett adagolás, amelyet a másnaponként! egyszeri gyakoriságtól a napi háromszori beadásig végzünk.
Hosszabb időszakig tartó kezelést lehet alkalmazni a nagy kockázatú páciensek kifejlett léziói további fejlődésének a megelőzésére. A hosszú időtartamú kezelés évekig tarthat 0,5-500 mg/testtömeg dózis beadásával, amelyet másnaponkénti egyszeri gyakoriságtól a napi háromszori beadásig végezhetünk.
Az aktív vegyületeket beadhatjuk a koszorúér érplasztikai műtét előtt közvetlenül, vagy azt követően, annak érdekében, hogy csökkentsük vagy kizárjuk az abnormális proliferációt és a gyulladásos választ, amely jelenleg klinikailag szignifikáns resztenózist eredményez.
Az aktív vegyületeket beadhatjuk egyéb kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésében használt gyógyszerekkel együtt, így a vérlemezke-aggregációt gátlókkal, például aszpirinnel; trombózisellenes szerekkel, például coumadinnel; kalciumcsatorna-blokkolókkal, így például varapamillal, dlltiazemmel és nifedipinnel; angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal (ACE), például captoprillal és enaloprillal, és a β-blokkolókkal, például propanalollal, terbutalollal és labetalollal. A vegyületeket beadhatjuk nem szteroid gyulladásgátlókkal kombinálva. Ezek például az ibuprofen, indometacin, fenoprofen, mefenaminsav, flufenaminsav és sulindac. A vegyületet beadhatjuk kortikoszteroidokkal együtt is.
A szubkután implantált pellet segítségével beadott MSE (150 mg/kg/nap késleltetett leadású pelletek) blokkolják a VCAM-1 és az MCP-1 LPS-indukált gén expresszióját a tüdőben egérmodellen.
Hat hétig tartó orális MSE-adagolás hatására csökken az összplazma ApO-B-tartalmú és HDL koleszterinszintje új-zélandi fehér nyúl modellen. A plazmakoleszterinre gyakorolt hatás össze van kapcsolva az ateroszklerotikus lézió képződésének, a makrofág akkumulációnak és a VCAM-1 expressziónak a kifejezett gátlásával.
Az MSE két hétig tartó orális adagolása szelektíven csökkenti az ApO-B-tartalmú lipoproteineket koleszterindús takarmányon tartott C57 fekete egér modellekben és ApO-E knockout egér modelleken anélkül, hogy a HDL-szintet befolyásolná. Az MSE két hétig tartó orális adása csökkenti a magas koleszterinszintű kutyafejű majom modellen az össz-plazmakoleszterint és az LDL koleszterint anélkül, hogy befolyásolná a HDL koleszterinszintet.
Az MSE nem mutagén a bakteriális Ames tesztben. Az MSE 1000 mg/kg/nap dózisban két hétig tartó orális adása nem okozott patkányokban mortalitást, és nem befolyásolta a szérum elektrolit és hematokrit értékeit. A szérum LDH, alkalikus foszfatáz, SGOT és SGPT értékeinek a növekedését figyeltük meg, de ez statisztikusan nem különbözött a kezeletlen csoportétól, és nem járt együtt a máj morfológiájának és hisztopatológiájának a megváltozásával.
Gyulladásos bőrrendellenességek kezelésének helyi alkalmazására a kiválasztott vegyületet úgy kell formálni, hogy azt a bőr megfelelő mennyiségben abszorbeálja annak érdekében, hogy a beteg helyen gyógyhatást fejtsen ki. A probucol monoészterének fiziológiailag elfogadhatónak kell lennie. Általában azok a vegyületek elfogadhatóak, amelyeknek terápiás indexe legalább 2, előnyösen legalább 5 vagy 10. A terápiás index EC50/IC50 hányadosa, ahol az IC50 a vegyület azon koncentrációja, amely a VCAM-1 kifejeződését 50%-kal gátolja, és az EC50 a vegyület azon koncentrációja, amely a célsejtek 50%-át elpusztítja. A sejttoxicitást meghatározhatjuk közvetlen sejtszámlálással, Trypan-kékkel végzett meghatározással, vagy különböző metabolit aktivitások mérésével, mint például a 3H-timidin beépülésének útján, mint az szakember számára a technika állásából ismert.
A találmány további Illusztrálására az alábbi példák szolgálnak, amelyekben példavegyületként az MSE-t alkalmazzuk. Ezek a példák csupán illusztrálásra szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A probucol bármely itt definiált monoészterét alkalmazhatjuk angina és a kis artériák megbetegedése közül választott kardiovaszkuláris megbetegedések és gyulladásos megbetegedések kezelésére lényegében hasonló módon.
1. példa
VCAM-1 expressziója humán aorta endoteliális sejtekben
Az 1. ábra oszlopdiagramja az egyedül TNF-fel indukált VCAM-1 expresszió százalékában kifejezve a probucol-monoszukcinát VCAM-1 expressziójára kifej7
HU 226 611 Β1 tett hatását in vitro hasonlítja össze a probucoléval 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ és 100 μΜ koncentrációnál humán aorta endoteliális sejtekben. A sejteket 16 órán át inkubáltuk sejtkultúr közegben, 37 °C-on szövetszaporító inkubátorban. 16 óra múltán a sejteket mostuk, és VCAM-1-gyel szembeni antitestekkel inkubáltuk. A sejtekhez kötődő antitestek mennyiségét kolorimetriás ELISA teszttel határoztuk meg, a méréshez a VCAM-1 antitesttel szembeni torma-peroxidázzal konjugált antitestet használtunk. Amint az várható volt, az MSE gátolja a VCAM-1 expresszióját ezen körülmények között, míg a probucol érzékelhetően nem gyakorol hatást a VCAM-re.
2. példa
ICAM-1 expressziőja humán aorta endoteliális sejtekben
A 2. ábra oszlopdiagramja egyedül TNF-fel indukált ICAM-1 expresszió százalékában kifejezve a probucol-monoszukcinát ICAM-1 expressziójára kifejtett hatását in vitro hasonlítja össze a probucoléval 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ és 100 μΜ koncentrációnál humán aorta endoteliális sejtekben. A sejteket 16 órán át inkubáltuk sejtkultúraközegben, 37 °C-on szövetszaporító inkubátorban. 16 óra múltán a sejteket mostuk, és ICAM-1-gyei szembeni antitestekkel inkubáltuk. A sejtekhez kötődő antitestek mennyiségét kolorimetriás ELISA teszttel határoztuk meg, a méréshez a ICAM-1 antitesttel szembeni torma-peroxidázzal konjugált antitestet használtunk. Mint azt előzőleg jeleztük, az MSE csekély hatást fejt ki az ICÁM expressziójára, ami nem függ túlságosan a koncentrációtól, és a probucol semmiféle hatást nem gyakorol az ICÁM expressziójára.
3. példa
MCP-1 expressziója humán aorta endoteliális sejtekben
A 3. ábrán látható oszlopdiagram bemutatja 10 μΜ-os probucol-monoszukcinát, 50 μΜ probucol és a TNF MCP-1 expressziójára gyakorolt hatását humán aorta endoteliális sejtekben (HAEC). A sejteket egyedül TNF-fel kezeltük, vagy 10 mikromol/l probucol-monoszukcináttal együtt 4 órán át. A sejttenyészet közegét összegyűjtöttük, és ezt felhasználtuk az MCP-1 mennyiségének meghatározására színmeghatározáson alapuló ELISA teszttel. Mint látható, a probucol monoésztere nagyobb mértékben gátolja az MCP-1 expresszióját, mint a probucol. Az MCP-1 egy kemoattraktáns protein, amely összegyűjti az ateroszklerotikus lézióhoz a monocitákat.
4. példa
A probucol-monoszukcinát hatása a génexpresszióra humán aorta endoteliális sejtekben in vitro
A 4. ábra LPS-sel provokált ApoE knockout egerek tüdejéből izolált RNS-ből a VCAM-1 és MCP-1 gén expressziójának Northern-blot-analízisét mutatja. Egereknek adagoltunk MSE-t, probucolt és placebót szubkután 400 mg, 90 napos késleltetett leadású pellet formájában. Ezeket az egereket egy hét eltelte után 1 mg/kg LPS intraperitoneális adásával provokáltuk. Ezt követő két óra múltán az állatokat leöltük, és a tüdőket lefagyasztottuk az RNS izolálása céljából. Az RNS-t denaturálással méret szerint frakcionáltuk (1,0% agarózgél-elektroforézis), nejlonmembránra vittük, és egér JE-specifikus 32P-vel jelölt cDNS-mintával hibridizáltuk. A membránt ezt követően eltávolítottuk, és egér VCAM-1 specifikus cDNSmintával, majd csirke β-aktin specifikus cDNS-mintával hibridizáltuk.
5. példa
A probucol-monoszukcinát hatása lipidgazdag takarmánnyal etetett nyulak plazmakoleszterinjére
Az 5. oszlopdiagram probucol-monoszukcinát és a probucol hatását mutatja be a magas lipidtartalmú takarmánnyal etetett nyulak plazmájának az összkoleszterinszintjére és lipoprotein koleszterinszintjére. A nyulakat magas zsírtartalmú takarmánnyal etettük (0,5% koleszterin és 3% kókuszdióolaj) három héten át, amely takarmány 0,5 tömeg/tömeg% MSE-t tartalmazott. A kontrollállatokat ugyanazzal a takarmánnyal etettük, de hatóanyag nélkül. A lipoproteinfrakciókat elválasztottuk a teljes plazmától gyorsfázisú folyadékkromatográfiás úton, és megvizsgáltuk a koleszterintartalmát. Az MSE statisztikusan szignifikáns csökkenést eredményezett valamennyi lipoproteinfrakcióban, a probucol viszont csak a HDL koleszterinszintet csökkentette (p<0,05).
6. példa
Az MSE és a probucol hatásának összehasonlítása három héten át magas koleszterintartalmú étrenden tartott nyulak plazmájának drogszintjére MSE-t, illetve probucolt adagoltunk magas zsírtartalmú takarmányon (0,5% koleszterin és 3% kókuszdióolaj) tartott nyulaknak 0,5 tömeg/tömeg% koncentrációban három héten át. A hatóanyagokat éterrel extraháltuk a plazmából, és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáltuk. Amint látható, a probucol- és az MSE-szint hasonló volt még abban az esetben is, ha mint a fenti példákból látható, a vegyületek szignifikánsan eltérő hatást gyakorolnak a plazma koleszterin- és lipoproteinszintjére.
7. példa
Az MSE hatása az NF-kB aktiválására
Humán aorta endoteliális sejteket kezeltünk egyedül TNF-fel vagy 25 mikromoláros koncentrációjú MSE-vel vagy PDTC-vel 1 órán át, 2 órán át vagy 4 órán át. A sejteket mostuk, és preparáltuk a sejtmagextraktumokat, hogy egy VCAM-1 promoter szondát felhasználva gél-shift analízist hajtsunk végre. Meghatároztuk, hogy az MSE nem befolyásolja az NF-kB aktiválását, miközben a PDTC nem gátolja az NF-kB aktiválását.
HU 226 611 Β1
8. példa
Az MSE hatása hat hét után a koleszterinszintre koleszterinnel etetett nyulakban
Új-zélandi fehér nyulakat magas zsír- és magas koleszterintartalmú (0,5%) étrenden tartottunk önmagában, vagy 0,5 tömeg/tömeg (körülbelül 150 mg/kg/nap) MSE-vel vagy probucollal együtt hat héten át. A 8. ábra oszlopdiagramja bemutatja a probucol-monoszukcinát hatását az összkoleszterinre, az LDLc-re, a VLDLc-re, az ILDLc-re, a HDLc-re és a trigliceridekre (TG) lipidtartalmú takarmánnyal etetett nyulakban hat hét után. Hat hét múltán a lipoproteinfrakciót elkülönítettük a teljes plazmából gyorsfázisú folyadékkromatográfiás úton, majd megvizsgáltuk koleszterin- és trigliceridtartalomra. Az összkoleszterin, valamint a VLDL és az IDL koleszterin jobban csökkent az MSE-vel végzett kezelés hatására, mint a probucollal végzett kezelés hatására.
9. példa
Az MSE hatása az ateroszklerózis előrehaladására hiperkoleszterinémiában
A 8. ábrában leírt nyulakat leöltük, és az aortákat kivettük. Az aortákat megfestettük szudán-4-gyel, és a festődés mértékét elemeztük. A 9. ábrán lévő grafikon szemlélteti a lézióval fedett aortafelület százalékát MSE-vel kezelt és kezeletlen, lipiddel etetett nyulakban. Az MSE-vel kezelt nyulakból származó aorták sokkal kevésbé festődtek meg, jelezvén, hogy a probucol-monoszukcináttal kezelt nyulakban csökkent az ateroszklerózis.
Az aorták bizonyos szekcióit a VCAM-1 expressziójának vagy a makrofágok akkumulációjának a jelzésére immunfestettük a VCAM-1 vagy a RAM-11 antigén antitestjeinek felhasználásával. Az MSE-vel végzett kezelés jelentősen (azaz körülbelül több mint 75%-kal) csökkentette a VCAM-1 expresszióját és a makrofág akkumulációt. Probucollal végzett hasonló kísérletben az expresszió és az akkumuláció sokkal kevésbé volt hatékony (kevesebb mint 25%-kal csökkent a VCAM-1 expressziója és a makrofág akkumuláció).
10. példa
MSE reverzibilisen csökkenti az LDL-szintet magas koleszterinszintű majmokban
Kutyafejű majmokat hiperkoleszterinémiássá tettünk magas zsírtartalmú koleszterin étrend segítségével az MSE adagolása előtt. A majmoknak ezután orálisan MSE-t (100 mg/kg/nap) adagoltunk két héten át. A szérum LDL koleszterin százaléka 4-60%-kal csökkent a majmokban ezen időtartam alatt. A hatóanyag adagolását ezután leállítottuk, majd a szérum koleszterint a 29. napon ellenőriztük. A koleszterinszint visszaállt a kezelés előtti szintre, és ez meg is maradt.
11. példa
A 10. ábra probucol-monoszukcinát plazmaszintjét mutatja mikromol/l koncentrációban a napok függvényében. Mint látható, az MSE plazmaszintje gyakorlatilag állandó maradt.
12. példa
A 11. ábrán lévő oszlopdiagram ApoE-KO egerek összkoleszterinszintjét, VLDL-, IDL-, LDL-, HDL- és trigliceridszintjét szemlélteti két héttel a probucol-monoszukcinát orális adagolása után (150 mg/kg/nap) a kontroll függvényében, mg/ml-ben.
13. példa
A 12. ábra a hiperkoleszterinémiás majmok LDLszintjének reverzibilis csökkenését mutatja azon napok függvényében, amelyek során, illetve után a probucolmonoszukcinátot adagoltuk.
14. példa
A 13. ábrán lévő oszlopdiagram a probucol-monoszukcinát hatását szemlélteti a hiperkoleszterinémiás majmok szérum LDL-szintjére.
15. példa
A 14. ábra oszlopdiagramja a probucol-monoszukcinát 1000 mg/kg/nap dózisban patkányoknak két héten át tartó orális adagolásának hatását ábrázolja az összproteinre, a kalciumra, a foszfátra, a glükózra, a bun-ra és a koleszterinre, a kontroll függvényében, tetszőleges egységekben.
16. példa
A 15. ábrán látható oszlopdiagram a probucol-monoszukcinát 1000 mg/kg/nap dózisban patkányoknak két héten át tartó orális adagolásának hatását ábrázolja az albuminra, kreatininre, húgysavra és összbilirubinra, a kontroll függvényében, tetszőleges egységben.
Meg kell jegyezni, hogy különbség van az MSE és a probucol összkoleszterinre és LDL-re kifejtett hatása között egerekben, szemben a nyulakban és majmokban kifejtett hatással. Az MSE szignifikánsan hatékonyabb a koleszterin és az LDL csökkentésében nyulakon és majmokon, mint az egereken. Az MSE úgy tűnik, hogy azonos hatást fejt ki egereken, mint a probucol, azaz ha egyáltalán van, akkor is minimális a két faktor közötti hatásbeli különbség. Az MSE azonban minden egyes vizsgált állatfajon gátolja a VCAM-1 expresszióját.
//. Gyógyszerkészítmények
Az itt leírt betegségekben, így kardiovaszkuláris rendellenességekben és a VCAM-1 által médiáit gyulladásos állapotokban szenvedő embereket, lovakat, kutyákat, szarvasmarhákat és egyéb állatokat, különösképpen az emlősöket kezelhetjük úgy, hogy a fent azonosított vegyületek egyikének vagy többnek, vagy a gyógyászatilag elfogadható származékának, vagy ezek sóinak a hatásos mennyiségét adjuk be a páciensnek, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóban vagy oldatban. Az aktív anyagokat be lehet adni bármely alkalmas módon, például orálisan, parenterálisan, ultravénásan, intradermálisan, szubkután vagy helyileg.
Ebben a leírásban a gyógyászatilag elfogadható sók vagy komplexek kifejezés olyan sókra és komplexekre vonatkoznak, amelyek a fent leírt vegyületek kí9
HU 226 611 Β1 vánt biológiai aktivását megtartják, és minimális, nem kívánatos toxikológiai hatást mutatnak. Az ilyen sók nem korlátozó értelmű példái (a) szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal) képzett savaddíciós sók, és szerves savakkal, így például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsawal, aszkorbinsavval, benzoesawal, csersawal, pamoasawal, alginsawal, poliglutaminsawal, naftalinszulfonsawal, naftalindiszulfonsawal és poligalakturonsawal képzett sói; (b) többértékű fémkationnal, így például cinkkel, kalciummal, bizmuttal, báriummal, magnéziummal, alumíniummal, rézzel, kobalttal, nikkellel, kadmiummal, nátriummal, káliummal és hasonlókkal képzett bázikus addíciós sók, vagy szerves kationnal képzett sók, mint például az N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, D-glükóz-aminnal, ammóniummal, tetraetil-ammóniummal vagy etilén-diaminnal képzett sók; vagy (c) az (a) és (b) pont szerinti sók kombinációi; például cink-tannát-só vagy hasonlók.
Az aktív vegyület a gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy oldószer olyan mennyiségében van, amely elegendő ahhoz, hogy elszállítsa a beteghez a terápiásán hatékony mennyiséget anélkül, hogy komoly toxikus hatást fejtene ki a kezelt páciensben. Az aktív vegyület előnyös dózisa valamennyi fent említett körülmények között körülbelül 0,1-500 mg/kg, előnyösen 1-100 mg/kg/nap. A gyógyászatilag elfogadható származékok hatékony dózisát a rokon vegyület tömegére vonatkoztatva lehet kalkulálni. Amennyiben maga a származék is aktivitást mutat, a hatékony dózist a fentiek szerint, vagy a technika állásából ismert egyéb módon lehet megbecsülni.
Szisztemikus beadás céljára a vegyületet bármely alkalmas egységdózis formában beadhatjuk, a korlátozás szándéka nélkül beleértve az egységdózisformánként 1-3000 mg, előnyösen 5-500 mg aktív összetevőt tartalmazó formát. 25-250 mg hatóanyagot tartalmazó orális dózis rendszerint megfelelő. Az aktív anyagot beadhatjuk úgy, hogy az aktív komponens plazmakoncentrációja körülbelül 0,1-100 mM, előnyösen körülbelül 1-10 mM. Ezt el lehet érni például egy oldat intravénás beinjektálásával, vagy aktív hatóanyagot tartalmazó készítménnyel, amely előnyösen fiziológiás sóoldatban vagy vizes közegben van, vagy az aktív összetevőt be lehet juttatni boluszként.
Az aktív vegyület koncentrációja a drogkompozíciókban a drog abszorpciójától, eloszlásától, Ínaktiválódásától és kiválasztási sebességétől, valamint egyéb, a technika állásából ismert faktoroktól függ. Meg kell jegyezni, hogy a dózis mennyisége változik a csillapítani kívánt állapot súlyosságától függően. Továbbá a találmány bármely egyedi tárgya, a specifikus adagolási rend, amelyet hozzá kell igazítani az egyedi igényekhez, és a kompozíció beadásáról gondoskodó és ellenőrző személy professzionális döntése, valamint az itt leírt koncentrációtartomány csupán példának tekintendő, és nem korlátozzák az igényelt kompozíció oltalmi körét vagy gyakorlatbavételét. Az aktív anyagot be lehet adni egyszerre, vagy el lehet osztani kisebb dózisokra, amelyet különböző időintervallumokban lehet beadni. Az orális készítmények általában inért hígítóanyagot, vagy ehető vivőanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények zselatinkapszulákba zárhatóak, vagy tablettává préselhetőek. Orális gyógyászati alkalmazásra az aktív vegyület be lehet ágyazva valamely segédanyagba, és alkalmazható tabletta, pirula vagy kapszula formájában. Gyógyászatilag kompatibilis kötőanyagok és/vagy adjuvánsok részét képezhetik a kompozíciónak.
A tabletták, pirulák, kapszulák pasztillák és hasonlók tartalmazhatnak bármely további összetevőt vagy hasonló természetű vegyületet; kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgumit, vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő anyagot, például alginsavat, Primogelt, vagy kukoricakeményítőt; kenőanyagot, így magnézium-sztearátot, vagy Sterotest; csúsztatóanyagot, így például kolloidális szilícium-dioxidot; édesítőszert, így például szacharózt vagy szacharint; vagy ízesítőanyagot, így például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha az adagolási forma kapszula, akkor az a fentieken kívül folyékony vivőanyagot, így például zsíros olajokat tartalmazhat. Az egyes kiszerelési formák tartalmazhatnak különböző, továbbá olyan anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai megjelenését módosítják, például a dózisegységet bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más bélben oldódó bevonóanyaggal.
Az aktív vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy ennek származékát be lehet adni elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy hasonlók komponenseként. A szirup tartalmazhat az aktív vegyületeken kívül cukrot, mint édesítőanyagot, és bizonyos konzerváló-, festő-, színező- és ízesítőanyagokat is.
Az aktív vegyület vagy farmakológiailag elfogadható származékai vagy ezek sói beadhatóak olyan más aktív anyagokkal együtt is, amelyek nem befolyásolják a kívánt hatást, vagy olyan anyagokkal, amelyek kiegészítik a kívánt hatást, így például antibiotikumokkal, gombaellenes szerekkel, gyulladásgátlókkal vagy vírusellenes vegyületekkel. Az aktív vegyületeket be lehet adni lipidcsökkentő szerekkel, így például probucollal és nikotinamiddal; vérlemezke-aggregációt gátlókkal, így például aszpirinnel, trombózisellenes szerekkel, így például coumadinnal; kalciumcsatoma-blokkolókkal, így például varapamillal, diltiazemmel és nifedipinnel; angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal, így például kaptoprillel vagy enaloprillel, valamint β-blokkolókkal, így például propanalollal, terbutalollal és labetalollal. A vegyületeket be lehet adni nem szteroid gyulladásgátlókkal kombinációban, így például ibuprofennel, indometacinnal, aszpirinnel, fenoprofennel, mefenaminsawal, flufenaminsawal és szulindakkal. A vegyületet be lehet adni kortikoszteroidokkal is.
Parenterális, intradermális, szubkután vagy helyi alkalmazásra szolgáló oldatok, szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyag, így például víz injekciós célra, fiziológiás sóoldat, nem illő olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek,
HU 226 611 Β1 így például benzll-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, így például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző ágensek, így például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így például acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a tónus beállításához szükséges anyagok, így például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt ampullába zárhatjuk, eldobható fecskendőkbe, vagy többszöri dózist tartalmazó üveg vagy műanyag fiolákba zárhatjuk.
A helyi alkalmazásra szolgáló alkalmas hordozók és vivőanyagok ismertek, és ezek közé tartoznak a lemosok, szuszpenziók, kenőcsök, krémek, gélek, tinktúrák, spray-k, porok, paszták, lassú hatóanyag-leadású transzdermális tapaszok, aeroszolok asztma kezelésére és kúpok rektális, vaginális, nazális vagy orális alkalmazásra.
Sűrítőanyagokat, lágyítószereket és stabilizátorokat felhasználhatunk helyi készítmények előállítására. Például sűrítőanyagként használhatunk vazelint, mégviaszt, xantángumit vagy polietilénglikolt; folyékony vivőanyagként például szorbitot; lágyítószerként például ásványi olajat, lanolint és származékait, vagy szkvalént. Számos oldat és kenőcs hozzáférhető a kereskedelemben.
Természetes és mesterséges ízesítőanyagokat és édesítőszereket adhatunk a helyi készítmények ízének fokozására, amelyeket a helyi hatás kifejtése céljából a nyálkahártya felületén alkalmazunk. Hozzáadhatunk inért festék- vagy színezőanyagokat is, különösen abban az esetben, hogyha a készítményt szájnyálkahártya felületén történő alkalmazásra szánjuk.
Az aktív vegyületeket keverhetjük olyan hordozókkal, amelyek megvédik a vegyületet a hatóanyag gyors leadásától, így például készíthetünk szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket, beleértve az implantátumokat és a mikrokapszulás adagolási rendszereket. Biológiailag lebontható biokompatibilis polimereket is alkalmazhatunk, így például etilén-vinil-acetátot, polianhidrideket, poliglikolsavat, kollagént, poliortoésztereket és politejsavat. Ilyen készítmények előállítására számos módszert szabadalmaztattak, vagy ezek az eljárások a technika állásából ismertek.
Intravénás beadásra előnyös hordozók a fiziológiai sóoldat vagy foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldat (PBS).
Az aktív vegyületet beadhatjuk transzdermális tapasz segítségével is. A transzdermális tapaszok előállítására szolgáló eljárások a technika állásából ismertek. Lásd például Brown L. és Langer R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine 39, 221-229 (1988).
A találmány szerint az aktív vegyületeket olyan hordozókkal keverjük össze, amelyek megvédik a vegyületet a testben való gyors kiválasztódástól, például szabályozott leadású készítményt, így implantátumot vagy mikrokapszulázott adagolási rendszert állítunk elő. Az alkalmazható biológiailag lebontható vagy biokompatibilis polimerek lehetnek például az etilén-vinil-acetát, polianhidridek, poliglikolsavak, kollagén, poliortoészterek és politejsav. Az ilyen készítmények előállítási eljárása a technika állásából szakember számára nyilvánvaló. Az anyagokat a kereskedelemben az Alza Corporation és a Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal cégektől be lehet szerezni. Alkalmas gyógyászati hordozók lehetnek a liposzómás szuszpenziók is. Ezeket a technika állásából ismert eljárásokkal lehet előállítani, például az US 4522811 számú szabadalmi leírás alapján. Például a liposzómás készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő zsír(ok)at (így például sztearoilfoszfatidil-etanol-amin, sztearoil-foszfatidil-kolin, arachidoil-foszfatidil-kolin és koleszterin) szervetlen oldószerben feloldjuk, majd bepároljuk, így a tartály felületén száraz lipidfilm marad vissza. Az aktív vegyületnek vagy monofoszfát-, difoszfát- és/vagy trifoszfátszármazékának a vizes oldatát bevisszük a tartályba. A tartályt ezután kézzel felrázzuk annak érdekében, hogy a tartály oldalán lévő lipid leváljon róla, és hogy a lipidaggregátumok diszpergálódjanak, miáltal liposzómás szuszpenzió képződik.
A jelen találmány módosításai és variációi nyilvánvalóan ismertek a szakember számára a technika állásából. Valamennyi megvalósítás ennek a találmánynak az oltalmi körébe tartozik.

Claims (34)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Probucol monoésztere vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyiségben való alkalmazása angina és kis artériák megbetegedése közül választott kardiovaszkuláris betegség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol borostyánkősavval alkotott monoésztere.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol glutársawal alkotott monoésztere.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol adipinsawal alkotott monoésztere.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol szuberinsawal alkotott monoésztere.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol szebacinsawal alkotott monoésztere.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol azelainsawal alkotott monoésztere.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol maleinsawal alkotott monoésztere.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kardiovaszkuláris betegség a VCAM-1 által médiáit.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kezelés lipidcsökkentő szerek, vérlemezke-aggregációt gátlók, trombózisellenes szerek, kalciumcsatorna-blokkolók, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok és β-blokkolók közül választott második kardiovaszkuláris szerrel kombinációban történő kezelés.
  11. 11. Probucol monoésztere vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyi11
    HU 226 611 Β1 ségben való alkalmazása gyulladásos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol borostyánkősavval alkotott monoésztere.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol glutársawal alkotott monoésztere.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol adipinsawal alkotott monoésztere.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol szuberinsawal alkotott monoésztere.
  16. 16. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol szebacinsawal alkotott monoésztere.
  17. 17. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol azelainsawal alkotott monoésztere.
  18. 18. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoészter a probucol maleinsawal alkotott monoésztere.
  19. 19. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyulladásos megbetegedés a VCAM-1 által médiáit.
  20. 20. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a megbetegedés egy humán endoteliális rendellenesség.
  21. 21. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a megbetegedés az asztma.
  22. 22. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a megbetegedés a pszoriázis.
  23. 23. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a megbetegedés az ekcémás dermatitisz.
  24. 24. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol e megbetegedés a Kaposi-szarkóma.
  25. 25. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol í megbetegedés a sclerosis multiplex.
  26. 26. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol í megbetegedés a simaizomsejtek proliferatív rendelle nessége.
  27. 27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer orális adagolásra alkalmas.
  28. 28. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer topikális adagolásra alkal más.
  29. 29. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer intravénás adagolásra alkal más.
  30. 30. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer szubkután adagolásra alkal más.
  31. 31. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer parenterális adagolásra alkal más.
  32. 32. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer intradermális adagolásra al kalmas.
  33. 33. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer transzdermális adagolásra al kalmas.
  34. 34. Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti alkal mazás, ahol a gyógyszer humán gyógyszer.
HU0004230A 1997-05-14 1998-05-14 Use of monoesters of probucol for production of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease HU226611B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009773 WO1998051289A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004230A2 HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
HUP0004230A3 HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
HU226611B1 true HU226611B1 (en) 2009-04-28

Family

ID=21946634

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004230A HU226611B1 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Use of monoesters of probucol for production of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HU0004592A HUP0004592A3 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004592A HUP0004592A3 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Country Status (25)

Country Link
US (9) US6121319A (hu)
EP (2) EP0981343B1 (hu)
JP (4) JP2001524986A (hu)
KR (5) KR20070008725A (hu)
CN (7) CN1275596C (hu)
AT (3) ATE356113T1 (hu)
AU (2) AU747801C (hu)
BR (2) BR9809793A (hu)
CA (3) CA2292388C (hu)
CY (1) CY1107645T1 (hu)
CZ (4) CZ301985B6 (hu)
DE (3) DE69837295T2 (hu)
DK (2) DK1464639T3 (hu)
EA (5) EA010183B1 (hu)
ES (3) ES2241139T3 (hu)
HU (2) HU226611B1 (hu)
ID (2) ID23877A (hu)
IL (7) IL132797A0 (hu)
NO (3) NO327603B1 (hu)
NZ (2) NZ528906A (hu)
PL (2) PL207885B1 (hu)
PT (1) PT1464639E (hu)
SK (4) SK286392B6 (hu)
TR (2) TR199902803T2 (hu)
WO (2) WO1998051662A2 (hu)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
JP2002511878A (ja) * 1997-07-01 2002-04-16 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 抗酸化剤による過増殖状態の治療の増強
JP2001517617A (ja) 1997-09-24 2001-10-09 ノヴァ モレキュラー インク． 神経変性疾患の治療を目的としてａｐｏｅレベルを増加させる方法
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
AU4765101A (en) * 2000-03-21 2001-10-03 Atherogenics Inc Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
JP2003530383A (ja) * 2000-04-11 2003-10-14 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌ機能性を向上させる化合物および方法
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
NZ523443A (en) * 2000-06-20 2004-11-26 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
BR0115474A (pt) 2000-11-17 2006-01-31 Idenix Cayman Ltd Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RS20100015A (sr) 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
HU230435B1 (hu) 2001-01-26 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp Szubsztituált azetidinon vegyületek alkalmazása szitoszterinémia kezelésére
EP1385501A2 (en) * 2001-04-11 2004-02-04 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
CA2460340C (en) 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
WO2003039231A2 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
JP2006506314A (ja) * 2001-11-09 2006-02-23 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 心血管疾患の逆転及び予防方法
JP2005516941A (ja) 2001-12-19 2005-06-09 アセロジエニクス・インコーポレイテツド カルコン誘導体及び疾患を治療するためのそれらの使用
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
US6960683B2 (en) * 2002-07-12 2005-11-01 Atherogenics, Inc. Salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
CA2501685A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
MXPA05004811A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
SG142207A1 (en) * 2003-01-13 2008-05-28 Atherogenics Inc Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005039596A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CA2546495C (en) * 2003-11-14 2012-10-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
EP1689707A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
JP2008505097A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
CN101115726A (zh) 2004-12-03 2008-01-30 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
WO2006063408A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Stocker Ronald O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
CA2606414A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Atherogenics, Inc. Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US7897601B2 (en) 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
EP2548874A3 (en) * 2007-06-28 2013-05-15 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2009005671A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
BRPI0817907B8 (pt) 2007-10-02 2021-06-22 Lamodel Ltd aparelho para administrar uma substância a um indivíduo
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
EP2297117B1 (en) 2008-05-19 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US8410122B2 (en) 2008-12-23 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
CN102421424A (zh) * 2009-03-16 2012-04-18 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的组合疗法
CN105859639A (zh) 2009-03-18 2016-08-17 雷斯韦洛吉克斯公司 新的抗炎剂
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
JP5830013B2 (ja) 2009-05-18 2015-12-09 テロメレイズ アクティベイション サイエンシズ，インコーポレーテッド テロメラーゼ活性を増大させるための組成物および方法
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
SG11201508027PA (en) 2013-02-28 2015-11-27 Harvard College Methods and compositions for mobilizing stem cells
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
CN107683158B (zh) 2015-06-04 2021-05-14 麦迪麦珀医疗工程有限公司 用于药物释放装置的筒插入
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
EP3405227B1 (en) 2016-01-21 2020-06-17 West Pharma. Services Il, Ltd. Force containment in an automatic injector
CN109310816B (zh) 2016-01-21 2020-04-21 西医药服务以色列有限公司 针插入和缩回机构
JP6885960B2 (ja) 2016-01-21 2021-06-16 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 視覚的インジケータを有する薬剤デリバリデバイス
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
US11819666B2 (en) 2017-05-30 2023-11-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
WO2019126421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 West Pharma. Services Il., Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
WO2022236107A1 (en) * 2021-05-07 2022-11-10 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treating allergies and inflammatory conditions

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (hu) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
AU584669B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (hu) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
EP0625138B1 (de) 1992-02-05 1999-06-02 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
ATE324113T1 (de) * 1993-12-10 2006-05-15 Merrell Pharma Inc Verwendung von 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivaten zur behandlung von xanthom
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
JP4169368B2 (ja) 1996-01-15 2008-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 脈管形成阻害性ピリダジンアミン
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
PT942896E (pt) * 1996-11-20 2003-07-31 Aventis Pharma Inc Fenois e tiofenois substituidos uteis como agentes antioxidantes
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
US6214887B1 (en) 1997-03-24 2001-04-10 Quatro Scientific, Inc. Vascular remodeling agent
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
JP2002511878A (ja) * 1997-07-01 2002-04-16 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 抗酸化剤による過増殖状態の治療の増強
JP2001517617A (ja) 1997-09-24 2001-10-09 ノヴァ モレキュラー インク． 神経変性疾患の治療を目的としてａｐｏｅレベルを増加させる方法
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
EP1137948B1 (en) * 1998-11-09 2006-05-10 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ATE238287T1 (de) 1998-11-23 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren
IL145002A0 (en) 1999-03-10 2002-06-30 Univ Pittsburgh Adipose-derived stem cells and lattices
CA2366857C (en) 1999-03-30 2010-12-14 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
AU2001247649A1 (en) 2000-03-21 2001-10-30 Atherogenics, Inc N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
AU4765101A (en) * 2000-03-21 2001-10-03 Atherogenics Inc Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
EP1385501A2 (en) * 2001-04-11 2004-02-04 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
WO2002092660A2 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Omnova Soltions Inc Polymeric surfactants derived from cyclic monomers having pendant fluorinated carbon groups
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
CN1263522A (zh) 2000-08-16
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
CN1496739A (zh) 2004-05-19
CN1496740A (zh) 2004-05-19
CN100453530C (zh) 2009-01-21
NO20032254L (no) 2000-01-10
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
CA2289851C (en) 2009-03-10
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
IL164568A0 (en) 2005-12-18
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
CN1977836A (zh) 2007-06-13
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
NO995544L (no) 2000-01-10
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US7189870B2 (en) 2007-03-13
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
CN1263462A (zh) 2000-08-16
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
SK153199A3 (en) 2000-05-16
NZ528906A (en) 2005-06-24
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
PL343904A1 (en) 2001-09-10
BR9809819A (pt) 2001-09-18
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
SK153299A3 (en) 2000-05-16
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
AU750041B2 (en) 2002-07-11
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
IL164568A (en) 2010-05-31
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
PT1464639E (pt) 2007-06-15
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
US6617352B2 (en) 2003-09-09
NO316221B1 (no) 2003-12-29
IL132797A0 (en) 2001-03-19
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
CN101284808A (zh) 2008-10-15
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
IL132798A (en) 2006-12-31
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
US7375252B2 (en) 2008-05-20
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
US6121319A (en) 2000-09-19
US6548699B1 (en) 2003-04-15
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
NO319855B1 (no) 2005-09-26
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
US6147250A (en) 2000-11-14
IL178072A (en) 2010-12-30
NO995543D0 (no) 1999-11-12
AU7571198A (en) 1998-12-08
AU747801C (en) 2003-01-30
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
ID23877A (id) 2000-05-25
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CA2292388C (en) 2004-07-20
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
AU7485198A (en) 1998-12-08
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
CN1977837A (zh) 2007-06-13
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
NO327603B1 (no) 2009-08-31
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
IL132798A0 (en) 2001-03-19
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
US6828447B2 (en) 2004-12-07
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
AU747801B2 (en) 2002-05-23
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
BR9809793A (pt) 2000-06-27
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
PL336788A1 (en) 2000-07-17
CN1275596C (zh) 2006-09-20
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
IL178072A0 (en) 2006-12-31
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
ID29158A (id) 2001-08-02
NO995543L (no) 2000-01-10
IL175130A (en) 2009-02-11
CN1287783C (zh) 2006-12-06
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
US6602914B2 (en) 2003-08-05
NZ501069A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226611B1 (en) Use of monoesters of probucol for production of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
US5783596A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JP3254486B2 (ja) 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
WO2002094744A2 (en) Compositions comprising d-chiro inositol and sulfonylureas and methods of treatment thereof
KR900006993B1 (ko) 아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HK1085674A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HK1024629B (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
JPH08253415A (ja) 抗動脈硬化治療剤
WO2002094018A1 (en) Compositions comprising d-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees