[go: up one dir, main page]

HU213605B - Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU213605B
HU213605B HU9202429A HU9202429A HU213605B HU 213605 B HU213605 B HU 213605B HU 9202429 A HU9202429 A HU 9202429A HU 9202429 A HU9202429 A HU 9202429A HU 213605 B HU213605 B HU 213605B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aromatic
mmol
mixture
solution
added
Prior art date
Application number
HU9202429A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202429D0 (en
HUT62262A (en
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Cyrus John Ohnmacht
Keith Russell
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919116069A external-priority patent/GB9116069D0/en
Priority claimed from GB929209416A external-priority patent/GB9209416D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU9202429D0 publication Critical patent/HU9202429D0/hu
Publication of HUT62262A publication Critical patent/HUT62262A/hu
Publication of HU213605B publication Critical patent/HU213605B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új amidvegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált amidvegyületek emlősökön elsősorban a vizeletvisszatartási képtelenségre visszavezethető vizeletcsurgás kezelésére alkalmasak. Minthogy a találmány szerint előállítható új vegyületek hatásukat a sejtek káliumcsatomáinak nyitása révén fejtik ki, olyan betegségek és rendellenességek kezelésére is alkalmasak lehetnek, amelyekben a káliumcsatomák nyitása kedvező hatást fejt ki. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: magas vérnyomás, asztma, perifériás érrendszeri megbetegedések, jobb szívfél-elégtelenség, vértolulásos szívelégtelenség, angina, iszkémiás szívbetegségek, agyi érrendszeri megbetegedések, veseelégtelenség, vesekövek okozta rendellenességek, irritatív bélbetegségek, kopaszodás férfiakon, koraszülés, impotencia és gyomorfekély.
A találmány szerint előállított új vegyületeket terápiás célokra adhatjuk be vizeletcsurgásban szenvedő betegeknek. A hatóanyagokat azonban profilaktikus célokra is felhasználhatjuk, azaz a hatóanyagokkal olyan esetekben is végezhetünk kezelést, amikor a vizeletcsurgás veszélyével kell számolni (például olyan betegek kezelésekor, akik korábban már szenvedtek vizeletcsurgásban).
Ismert, hogy a húgyhólyag szövetei ingerelhetők, és a vizeletcsurgást a húgyhólyag szabályozatlan vagy instabil összehúzódásai okozhatják. Ismert az is, hogy a sejtek káliumcsatomáinak nyitására alkalmas vegyületek a sima izomzatra emyesztő hatást fejtenek ki. Noha nem kívánjuk találmányunkat elméleti megfontolásokhoz kötni, feltételezzük, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek a húgyhólyag sejtjeiben nyitják a káliumcsatomákat, ennek révén emyesztik a húgyhólyag sima izomzatát, és így megakadályozzák vagy enyhítik a vizeletcsurgáshoz vezető szabályozatlan húgyhólyagösszehúzódásokat.
A találmány szerinti eljárással a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben E nitrogénatomot vagy =CZ- képletű csoportot jelent, és ha E =CZ- csoportot jelent, akkor (A) X -Y-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben Y jelentése karbonil-, szulfmil- vagy szulfonilcsoport, és
Ar adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a fenilcsoport
4-es helyzetéhez szubsztituensként csak fluoratom kapcsolódhat, és a fenilcsoport nem lehet 3,5-diszubsztituált csoport, vagy
Ar heteroatomként kizárólag egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaromás gyűrűt jelent, vagy
Ar a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó tienil- vagy tiazolilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Y karbonilcsoportot jelent, akkor Árjelentése 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-jód-fenil-, 3-(1-4 szénatomos alkil)-fenil- és 4-piridil-csoporttól eltérő, míg ha Y szulfonil- vagy karbonilcsoportot jelent, akkor Árjelentése 5-pirimidinil-csoporttól eltérő, és
Z hidrogénatomot, halogénatomot vagy ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy (Β) X cianocsoportot jelent, és ugyanakkor
Z fenil-tio-, fenil-szulfmil vagy fenil-szulfonil-csoportot képvisel, vagy ha E nitrogénatomot jelent, X fenil-szulfonil- vagy fenilszulfinil-csoportot jelent, és
R2 és R3 azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben (1-(2k+1) fluor- vagy klóratom kapcsolódhat, ahol k az alkilcsoport szénatomszámát jelenti, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyike metilcsoportot jelent, a másik csoport csak metilcsoporttól eltérő jelentésű lehet, vagy
R2 és R3 a közbezárt szénatommal együtt 3-5-tagú cikloalkil-csoportot képezhet, amelyhez adott esetben l-(2m-2) fluoratom kapcsolódhat, ahol m a gyűrűben lévő szénatomok számát jelenti.
A találmány tárgya továbbá eljárás a vizeletcsurgás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok in vivő körülmények között hidrolizálható, gyógyászatilag alkalmazható észtereit, vagy az (I) általános képletű vegyületek vagy észtereik gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló N-aril-2-hidroxi-2-metil-propánamidokat és azok előállítását a Synthesis /, 31-33 (1977) közlemény ismerteti. Az ott ismertetett vegyületeket a megfelelő 2-(aril-oxi)-2-metil-propánamidok Smiles-átrendezésével állítják elő úgy, hogy a gyűrűn aktivált aril-oxi-izobutiramidokat dioxánban, forralás közben nátrium-hidriddel kezelik. Az idézett közleményben leírt vegyületek szerkezetileg abban térnek el az (I) általános képletű vegyületektől, hogy R2 és R3 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmaznak.
A leírásban és az igénypontokban az általános „alkilcsoport” és „alkoxicsoport” megjelöléseken az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkil- és alkoxicsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra; így például a „propil” és „propoxi” megjelölés csak az egyenesláncú, míg az „izopropil” és „izopropoxi” megjelölés csak az elágazó láncú csoportokat jelenti.
Amennyiben mást nem közlünk, a „halogénatom” megjelölésen a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes
HU 213 605 Β képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív, racém, polimorf és sztereoizomer módosulatának előállítására kiterjed, amelyek a vizeletcsurgás kezelésében hasznosítható farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módon (például a racemátok rezolválásával, optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával, szteroszelektív szintézissel vagy királis álló fázis felhasználásával végzett kromatografálással) állíthatjuk elő, illetve különíthetjük el. A vegyületek vizeletcsurgásra gyakorolt hatását ismert módszerekkel, például a későbbiekben közlendő farmakológiai vizsgálatokkal határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületekben Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportként például fenil-, 2- vagy
3-halogén-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2- vagy 3-hidroxi-fenil-,
2- vagy 3-ciano-fenil-, 2- vagy 3-metil-fenil-, 2- vagy
3- etil-fenil-, 2- vagy 3- propil-fenil-, 2- vagy 3-metoxi-fenil-, 2- vagy 3-etoxi-fenil-, 2- vagy 3-propoxi-fenil-, 2,5-difluor-fenil- vagy 2,3-difluor-fenil-csoportot jelenthet.
Az Ar helyén álló, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaromás csoport például 2-, 3vagy 4-piridil-, 2-pirazinil-, 2- vagy 4-pirimidinil- vagy 3- vagy 4-piridazinil-csoport lehet.
Az Ar helyén álló, a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó tienil- vagy tiazolilcsoport például 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy
5-tiazolil-csoport lehet.
Z 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoportot, míg 1-4 szénatomos alkoxicsoportként például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot jelenthet.
R2 és R3 adott esetben klórozott vagy fluorozott 1-3 szénatomos alkilcsoportként például a következő csoportokat jelentheti: metil-, etil-, propil-, izopropil-, klór-metil-, diklór-metil-, klór-difluor-metil-, triklór-metil-,
1-klór-etil-, 1,1 -diklór-etíl-, 2-klór-etil-, 2,2-diklór-etil-,
2.2.2- triklór-etil-, 1,2-diklór-etil-, 1,1,2-triklór-etil-,
1.2.2- triklór-etil-, 1,1,2,2-tetraklór-etil-, 1,2,2,2-tetraklór-etil-, 1,1,2,2,2-pentaklór-etil-, 1-klór-propil-, 1,1,diklór-propil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1-fluor-etil-, 1,1 -difluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1,2-difluor-etil-, 1,1,2-trifluor-etil-, 1,2,2-trifluor-etil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-,
1.2.2.2- tetrafluor-etil-, 1,1,2,2,2-pentafluor-etil-, 1-fluor-propil- és 1,1-difluor-propil-csoport.
Az R2, R3 és a közbezárt szénatom által alkotott, adott esetben fluorozott 3-5 tagú cikloalkilcsoportok például a következő csoportok lehetnek: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, 2-fluor-ciklopropil-, 2,2-difluor-ciklopropil-, 2,3-difluor-ciklopropil-, 2,2,3-trifluor-ciklopropil-, 2,2,3,3-tetrafluor-ciklopropil-, 2-fluor-ciklobutil-, 3-fluor-ciklobutil-, 2,3-difluor-ciklobutil-, 2,4-difluor-ciklobutil-, 2,2-difluor-ciklobutil-, 2,3,4-trifluor-ciklobutil-, 2,3,3-trifluor-ciklobutil-, 2,2,3-trifluor-ciklobutil-, 2,2,4-trifluor-ciklobutil-, 2,2,3,4-tetrafluor-ciklobutil-, 2,3,3,4-tetrafluor-ciklobutil-, 2,2,3,3-tetrafluor-ciklobutil-, 2,2,4,4-tetrafluor-ciklobutil-, 2,2,3,3,4-pentafluor-ciklobutil-, 2,2,3,4,4-pentafluor-ciklobutil-, hexafluor-ciklobutil-, 2-fluor-ciklopentil-, 3-fluor-ciklopentil-, 2,2-difluor-ciklopentil-, 2,3-difluor-ciklopentil-,
2.4- difluor-ciklopentil-, 2,5-difluor-ciklopentil-, 3,3-difluor-ciklopentil-, 2,2,3-trifluor-ciklopentil-, 2,2,4-trifluor-ciklopentil-, 2,2,5-trifluor-ciklopentil-, 2,3,3-trifluor-ciklopentil-, 3,3,4-trifluor-ciklopentil-, 2,4,4-trifluor-ciklopentil-, 2,2,3,3-tetrafluor-ciklopentil-,
2.2.4.4- tetrafluor-ciklopentil-, 2,2,5,5-tetrafluor-ciklopentil-, 3,3,4,4-tetrafluor-ciklopentil-, 2,2,3,4-tetrafluor-ciklopentil-, 2,2,3,5-tetrafIuor-ciklo-pentil-,
2.2.4.5- tetrafluor-ciklopentil-, 2,3,3,4-tetrafluor-ciklopentil-, 2,3,3,5-tetrafluor-ciklopentil-, 3,3,4,5-tetrafluor-ciklopentil-, 2,3,4,5-tetrafluor-ciklopentil-,
2,2,3,3,4-pentafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,5-pentafluor-ciklopentil-, 2,2,3,4,4-pentafluor-ciklopentil-, 2,2,3,5,5-pentafluor-ciklopentil-, 2,2,3,4,5-pentafluor-ciklopentil-, 2,3,3,4,4-pentafluor-ciklopentil-, 2,3,3,5,5-pentafluor-ciklopentil-, 2,3,3,4,5-pentafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,4,4-hexafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,3,5,5-hexafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,4,5-hexafluor-ciklopentil-, 2,3,3,4,4,5-hexafluor-ciklopentil-, 2,3,3,4,4,5-hexafluor-ciklopentil-, 2,2,3,4,4,5-hexafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,4,4,5-heptafluor-ciklopentil-, 2,2,3,3,4,5,5-heptafluor-ciklopentil- és oktafluor-ciklopentil-csoport.
Az Ar helyén álló adott esetben szubsztituált fenilcsoport előnyösen adott esetben egy szubsztituenst hordozó fenilcsoport, például fenil-, 2-, 3- és 4-fluor-fenil-, 2- és
3- klór-fenil-, 2- és 3-ciano-fenil-, 2- és 3-hidroxi-fenil-,
2- és 3-metoxi-fenil-, illetve 2- és 3-metil-fenil-csoport lehet.
Az Ar helyén álló, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaril-csoport előnyösen 2-, 3- és
4- piridil-csoport, illetve 2- és 4-pirimidinil-csoport lehet.
Az Ar helyén álló, a molekula tovább részeihez szénatomon keresztül kapcsolódó tiazolil- vagy tienilcsoport előnyösen például 2- és 4-tiazolil, illetve 2- és 3-tienilcsoport lehet.
Z 1—4 szénatomos alkilcsoportként előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoportot, így metil- és etilcsoportot jelenthet.
Z 1-4 szénatomos alkoxicsoportként előnyösen 1-2 szénatomos alkoxicsoportot, így metoxi- és etoxicsoportot jelenthet.
R2 és R3 adott esetben fluorozott és/vagy klórozott 1-3 szénatomos alkilcsoportként előnyösen fluorozott alkilcsoportot, így fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1-fluor-etil-, 1,1-difluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1,2-difluor-etil-, 1,1,2-trifluor-etil-, 1,2,2-trifluor-etil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-,
1,2,2,2-tetrafluor-etil- és 1,1,2,2,2-pentafluor-etil-csoportot jelenthet.
A találmány szerint előállítható vegyületek külön csoportját alkotják az (Id) általános képletű amid vegyületek, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sói - a képletben (A) X -Y-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben
HU 213 605 Β
Y karbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot képvisel, és
Ar jelentése fenil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2- vagy
3-klór-fenil-, 2- vagy 3-ciano-fenil-, 2- vagy 3-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-metoxi-fenil-, 2- vagy 3-metil-fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 4-pirimidinil-, 2- vagy 4-tiazolil-, vagy 2- vagy 3-tienil-csoport, és
Z ugyanakkor hidrogénatomot, halogénatomot vagy ciano-, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy (Β) X cianocsoportot és ugyanakkor Z fenil-szulfonilcsoportot jelent, és
R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben 1-(2k+1) fluoratommal - ahol k az alkilcsoport szénatomszámát jelenti - szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyike metilcsoportot képvisel, másikuk metilcsoporttól eltérő jelentésű.
Az utóbbi vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben X -Y-Ar általános képletű csoportot jelent, és (i) Y szulfonilcsoportot, Z hidrogénatomot, és ugyanakkor Ar fenil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2- vagy 3-klór-fenil-, 2- vagy 3-metoxi-fenil-, 2- vagy 3-ciano-fenil-, 2- vagy 3-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-metil-fenil-, 2-, 3vagy 4-piridil-, 2-pirimidinil-, 2-tienil- vagy 2-tiazolilcsoportot jelent, vagy (ii) Y szulfonilcsoportot, Ar fenil- vagy 4-piridil-csoportot, és ugyanakkor Z fluoratomot vagy ciano-, hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoportot jelent, vagy (iii) Y karbonilcsoportot, Z hidrogénatomot és ugyanakkor Ar fenil- vagy 2-piridil-csoportot jelent, és
R2 trifluor-metil-csoportot, R3 pedig metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, vagy
R2 és R3 egyaránt difluor-metil-csoportot képvisel.
Az aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjei közül rendszerint az (S)-izomerek rendelkeznek kedvezőbb tulajdonságokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következő származékok:
N-(4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidr-oxi-2-metil-propánamid,
S(-)-N-(4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid,
N-(4-/fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid,
S-(-)-N-(4-/fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil propánamid,
N-(4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3-difluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propánamid,
N-(4-/fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-metil-propánamid,
N-(4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid, és
N-(3-hidroxi-4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid.
Ezek a vegyületek azért különösen előnyösek, mert szelektíven a húgyhólyagra hatnak anélkül, hogy a szívás érrendszerre jelentős hatást fejtenének ki. A vegyületek szelektív hatását vérnyomásmérés alapján határoztuk meg a későbbiekben ismertetendő, in vivő körülmények között végrehajtott farmakológiai vizsgálatokban.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetü vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes lehetséges módszereit az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti.
(a) A (II) általános képletű anilin-származékokat (III) általános képletű karbonsavakkal - a képletben G hidroxilcsoportot jelent - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül példaként a savhalogenideket említjük meg. Amennyiben (III) általános képletű karbonsavakat alkalmazunk, a reakciót rendszerint megfelelő kapcsoló reagens jelenlétében végezzük. Kapcsoló reagensekként például a peptidkémiából ismert és ott általánosan alkalmazott reagenseket - így tionil-kloridot [lásd Morris és munkatársai: J. Med. Chem. 34, 447 (1991)], karbonil-diimidazolt vagy diciklohexil-karbodiimidet alkalmazhatunk adott esetben katalizátor, például dimetil-amino-piridin vagy 4pirrolidino-piridin jelenlétében. Oldószerként például dimetil-acetamidot, diklór-metánt, benzolt, tetrahidrofuránt és dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A kapcsolási reakciót például -40 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
(b) A (IV) általános képletű amidok - a képletben PG védőcsoportot, például benzilcsoportot jelent - PG védőcsoportját lehasítjuk. Az éterképző csoport lehasítására, és így hidroxilcsoport kialakítására például a következő reagenseket használhatjuk: (1) palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogént (hidrogenolízis); (2) hidrogén-bromidot vagy jodidot; (3) trimetil-szilil-jodidot; vagy (4) alkil-szulfidokat vagy -foszfidokat. A reakciót megfelelő oldószer, például etanol, metanol, acetonitril vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezhetjük. A reakció hőmérséklete például -40 °C és 100 °C közötti érték lehet.
(c) Az X helyén adott esetben szubsztituált fenil-szulfmil- vagy fenil-szulfonil-csoportot, illetve Z helyén fenil-szulfinil- vagy fenil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, X helyén adott esetben szubsztituált fenil-tio-csoportot, illetve Z helyén fenil-tio-csoportot tartalmazó származékok oxidálásával is előállíthatjuk. Oxidálószerként például kálium-permanganátot, ózont, nátrium-perjodátot vagy hidrogén-peroxidot használhatunk. A reakciót oldószer, például dietil-éter, metanol, etanol, víz, ecetsav vagy a felsorolt oldószerek elegye jelenlétében, rendszerint -40 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
(d) Az X helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket oxidáljuk. Oxidálószerként például brómot
HU 213 605 Β vagy piridínium-dikromátot használhatunk. A reakciót rendszerint oldószer, például metanol vagy diklór-metán jelenlétében végezzük.
(e) A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, illetve az X csoport részét képező fenilcsoporton hidroxil-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, Z helyén ÍR szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó, illetve az X csoport részét képező fenilcsoporton ÍR szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket dezalkilezzük. A dezalkilezést például a fenti (b) eljárásnál leírt körülmények között végezhetjük.
Optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazhatjuk, vagy a racemátokból ismert módszerekkel (például rezolválással vagy királis kromatografálással) különíthetjük el a kívánt optikai izomereket.
A kiindulási anyagokat - amennyiben azok kereskedelemben be nem szerezhetők - ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit az alábbiakban ismertetjük. A következőkben felsorolandó képletekben Ar a korábbi meghatározásnak megfelelő szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoportot vagy heterociklusos csoportot jelent.
A (IV) és (IX) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett (a) változathoz hasonló módon alakíthatjuk ki, azaz úgy, hogy a megfelelő anilin-vegyületet a megfelelő savval kapcsoljuk. így például a (IV) általános képletű védett amidvegyület előállítására a (II) általános képletű anilinvegyületet olyan (III) általános képletű savval kapcsoljuk, amely G helyén OPG csoportot tartalmaz. A védett karbonsav-származékot ismert módon alakíthatjuk ki, például úgy, hogy (i) a G helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavat ismert módon - például savas katalizátor (így kénsav) jelenlétében rövidszénláncú alkohollal (így metanollal) reagáltatva észterezzük, majd (ii) az így kapott észtert a kívánt PG csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Benzil védőcsoport kialakítására reagensként például benzil-kloridot, szilil-típusú védőcsoport kialakítására pedig reagensként például ismert szililező reagenseket, így 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot használhatunk. A reakciót bázis, például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin és adott esetben katalizátor, például dimetil-amino-piridin jelenlétében végezhetjük. Ezután a kapott vegyület észtercsoportját enyhe lúgos körülmények között lehasítjuk; bázisként például kálium-karbonátot használhatunk. Ekkor a kívánt védett karbonsavat kapjuk.
A (XI) általános képletű anilin-vegyületeket - a képletben n értéke 0,1 vagy 2 - (azaz az X helyén ArS, ArSO vagy ArSO? általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket) úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XII) általános képletű nitrovegyületeket ismert redukálószerekkel redukáljuk (lásd például A. Courtin: Helv. Chim. Acta 66, 1046 (1983); H. Gilman és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 69, 2053 (1947). A redukálást például ón(II)-klorid-dihidráttal végezhetjük etanolos közegben, 20 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy vassal végezhetjük vizes etanolban, 20 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük platina vagy palládium katalizátor jelenlétében 20-50 °C-on.
Azokat a (XI) általános képletű anilin-vegyületeket, amelyekben n értéke 2, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű acetanilideket savasan hidrolizáljuk. A savas hidrolízist például vizes sósavoldat és etanol elegyében, az elegy forralása közben végezhetjük.
Azokat a (XII) általános képletű nitrovegyületeket, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a megfelelő (XII) általános képletű szulfidok (azaz olyan (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0) oxidálásával állíthatjuk elő. A szulfmil-vegyületek előállításához (n=l) oxidálószerként például nátrium-peijodátot használhatunk megfelelő oldószer, így metanol vagy dioxán jelenlétében, és a reakciót 20-80 °C-on végezhetjük; oxidálószerként brómot és kálium-karbonátot is felhasználhatunk víz és metilén-klorid elegyében, a reakciót szobahőmérsékleten végezzük; oxidálószerként továbbá 30 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot is felhasználhatunk ecetsav jelenlétében, a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A szulfonil-vegyületek (n=2) előállításához például a következő oxidálószereket használhatjuk fel: káliumpermanganát vizes ecetsav-oldatban, a reakciót szobahőmérsékleten végezve; 30%-os hidrogén-peroxid ecetsavban, a reakciót 70 °C-on végezve; ózon vizes metanol jelenlétében, a reakciót szobahőmérsékleten végezve; végül m-klór-perbenzoesav metilén-klorid jelenlétében, a reakciót 0 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezve.
Azokat a (XII) általános képletű nitrovegyületeket, amelyekben n értéke 0 vagy 2, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő ArSOnAm általános képletű alkálifémsókat - a képletben n értéke 0 vagy 2, Am pedig alkálifématomot, így nátrium-, lítium- vagy káliumatomot jelent (XIV) általános képletű halogenidekkel reagáltatjuk - a képletben Hal halogénatomot, például klóratomot jelent. A reakciót oldószer, például vizes etanol, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében, 20—155 °C-on végezzük.
Azokat a (XII) általános képletű nitrovegyületeket, amelyekben n értéke 0 vagy 2, úgy is előállíthatjuk, hogy az Ar-Hal általános képletű vegyületeket - a képletben Hal halogénatomot jelent - (például 2-klór-5-nitro-piridint) (XV) általános képletű sókkal reagáltatjuk - a képletben n értéke 0 vagy 2, Am pedig alkálifématomot, így nátrium-, lítium- vagy káliumatomot jelent. A reakciót oldószer, például vizes etanol, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében, 20-155 °C-on végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XVI) általános képletű anilin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az ArCOOH általános képletű karbonsavakat vagy azok ArCO-O-COAr általános képletű anhidridjeit polifoszfonsav jelenlétében anilinnel reagáltatjuk (lásd például B. Staskum: J. Org. Chem. 29, 2856 (1964) és A. Denton és munkatársai: J. Chem. Soc. 4741 (1963).
HU 213 605 Β
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges, fent felsorolt kiindulási anyagok számos képviselője kereskedelemben hozzáférhető, illetve előállításukat a szakirodalom részletesen tárgyalja.
Az (I) [illetve (ld)] általános képletű vegyületek megfelelően bázikus vagy savas képviselői savakkal, illetve bázisokkal stabil sókat képeznek. Ezek a vegyületek a gyógyászatban gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is beadhatók. A gyógyászatilag alkalmazható sókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például élettanilag elfogadható aniont szolgáltató szerves savakkal képezett addíciós sók, így tozilátok, metánszulfonátok, acetátok, tartarátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, a-keto-glutarátok és α-glicero-foszfátok lehetnek. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók továbbá ásványi savakkal képezett sók, így szulfátok, nitrátok és hidrokloridok is lehetnek. Ezeket a sókat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfeleően bázikus (I) általános képletű vegyületeket (vagy azok észtereit) a megfelelő, élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek többsége alkálifémekkel (így nátrium-, kálium- vagy lítiummal) vagy alkáliföldfémekkel (így kalciummal) képezett sóvá is alakítható. Ezeket a sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű amidvegyületeket (vagy esetenként azok észtereit) egy ekvivalens alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -alkoxiddal (például -etoxiddal vagy -metoxiddal) reagáltatjuk vizes közegben, majd a kapott terméket ismert módon tisztítjuk.
A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati készítmények formájában használjuk fel vizeletcsurgás kezelésére. A készítmények a hatóanyagon kívül szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán, intraveszkulárisan (azaz közvetlenül a hólyagba), szubkután vagy intramuszkulárisan vagy infúzió formájában adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy transzdermálisan alkalmazható tapaszok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, a beteg méretétől és korától függően változik. Melegvérüeknek (köztük embereknek) orális adagolás esetén rendszerint napi 50-500 mg hatóanyagot adunk be. A korábbiakban felsorolt, szelektíven a hólyagra ható vegyületeket orális adagolás esetén napi 50-2000 mg-os dózisban is beadhatjuk. Állatkísérletekben a hatóanyagokat a minimális hatásos dózis sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxicitásra vagy nemkívánt mellékhatások fellépésére utaló tüneteket.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületeket más, azokkal orvosilag összeférhető hatóanyagokkal együtt is adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek simaizom-ernyesztő hatását - amin a vegyületek vizeletcsurgást gátló hatása alapul - a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk:
1)1« vitro körülmények között végzett vizsgálatok:
Ebben a kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogyan gátolják a hatóanyagok a húgyhólyag szöveteinek összehúzódását in vitro körülmények között. A mért értékekből kiszámítottuk a hatóanyagok IC50 értékét (az összehúzódást 50%-kal csökkentő dózist), amit a legtöbb vizsgált anyag esetén 30 mikromólnak vagy annál kisebb értéknek találtunk.
450-500 g testtömegű, Hartley fajtájú hím tengerimalacokat a nyak levágásával leöltünk. Az állatok hasüregének alsó részét felnyitottuk, a húgyhólyagot rögzítettük, megtisztítottuk a környező zsír- és kötőszövetektől, majd a hólyag hasi felületéhez csatlakozó két medencei ideget átvágtuk, és a hólyagtestet az uréterek belépési pontja fölött kiemeltük. A húgyhólyagot Krebs-Henseleit pufferoldattal (összetétele: 118,0 mmól NaCl, 4,7 mmól KC1, 1,2 mmól MgSO4, 1,2 mmól KH2PO4, 2,5 mmól CaCl2,25mmólNaHCO3 és 11,1 mmól glükóz) mostuk, majd Petri csészébe fektetett, pufferoldatba áztatott gézlapra helyeztük. A húgyhólyag tetejét levágtuk és eltávolítottuk.
A húgyhólyagot a hasi oldalon hosszában ollóval kettévágtuk, és a húgyhólyagot laposan szétterítettük a gézlapon. A húgyhólyag felső széléről és alsó széléről egy-egy szövetcsíkot vágtunk le, és ezeket eltávolítottuk. A visszamaradt középső részt keresztirányban két, egyenként körülbelül 2,0 mm széles szövetcsíkra vágtuk szét. A kapott két szövetcsíkot a hátközépi részen félbevágtuk; így négy hasonló méretű szövetcsíkot kaptunk, amelyek mindegyike tartalmazott hasi és háti hólyagszöveteket.
Az egyes szövetcsíkokat egyik végüknél közvetlenül egy hordozó üvegrúdhoz kötöttük, másik végükhöz pedig fekete selyem sebészeti varrófonalból készült négyszeres fonatot kötöttünk. Az üvegrudakat 20 ml térfogatú szövetfurdőkbe helyeztük, és a varrófonalat Grass modell FTO3 típusú erőátviteli eszközökhöz rögzítettük.
Szövetfurdőként Krebs-Henseleit pufferoldatot használtunk, amit 37 °C-ra melegítettünk, és a szövetfurdőbe heves buborékoltatással 5 térfogat% szén-dioxid és 95 térfogat% oxigén keverékét vezettük. A szövetfurdő pH-ja 7,4 körüli érték volt.
Az erőátviteli eszközt Grass modell 7E típusú poligráffal kötöttük össze, és a poligráfon kijelzett adatokat Modular Instrument Micro 5000 jelfeldolgozó rendszerrel, Biowindow Data Acquisition Software program felhasználásával értékeltük (a programot IBM-kompatibilis személyi számítógépen működtettük).
A poligráfot 5 mV/cm-re kalibráltuk, és a kalibráció linearitását 5 g-os és 0,5 g-os súlyokkal ellenőriztük.
A szöveteket 15 percig előterhelés nélkül inkubáltuk a fürdőben, majd a szövetekre 2 g-os elöterhelést gyakoroltunk (ez relaxált állapotban kb. 1 g-nak felel meg), és további 30 percig inkubáltuk. A szöveteket 15 perces időközönként mostuk, közvetlenül mosás előtt az előterhelés értékét 2 g-ra állítottuk vissza. Az összesen 45
HU 213 605 Β perces egyensúlyba jutási időszak után a fürdőhöz indító dózisként 15 mmól (a fürdőre vonatkoztatott koncentráció) kálium-kloridot adtunk. A szöveteket 10 perc elteltével mostuk, majd 15 perces időközönként még kétszer mostuk; az egyes mosások előtt a terhelést 2 g-ra állítottuk be.
Amikor a szövetek az utolsó mosás után állandó állapotra ernyedtek el, a fürdőhöz újabb 15 mmól kálium-kloridot adtunk. A szövetek állandó állapotának elérésekor vettük fel a Biowindows Data Acquisition System programon az alapvonal adatait. Az alapvonal felvételéhez öt adatot átlagoltunk; a mintavétel frekvenciája 32 Hz volt. Az alapvonal felvétele után a vizsgálandó vegyületet kumulatív dózisban, féllogaritmikus egységnek megfelelő részletekben adtuk hozzá a fürdőhöz. Az egyes dózisokkal 10-10 percig tartottuk érintkezésben a szövetpreperátumot, a végső 5 perces érintkezési időtartamban vettük fel a dózis/reakció adatokat. Ha 30 pmól vizsgálandó vegyület nem oldja fel a musculus pubovesicalis mechanikai aktivitását, a fürdőhöz 30 pm kromkalimot is adtunk a maximális reakció elérése céljából. A vegyületek hatását az agonista szer által kiváltott tenzió maximális emyesztéséhez szükséges érték %ában fejeztük ki.
A fenti vizsgálatban az 1. példa szerint előállított vegyület IC50 értéke l,27±0,31 pmól, a 2. példa szerint előállított vegyület IC50 értéke pedig 5,14+1,89 pmól volt.
2) In vivő körülmények között végzett vizsgálatok:
(a) A vegyületek általános simaizom-emyesztő hatásának vizsgálata:
450-550 g testtömegű hím Wistar patkányokat intraperitoneális úton 20 mg/kg Nembutal-lal és 80 mg/kg Ketamin-nal altattunk. Az állatok légzési zavarainak megelőzése céljából az állatok légcsövébe kanült illesztettünk. Az állatok testhőmérsékletét melegítőpámával tartottuk állandó értéken. Az állatok artériás vérnyomását és szívfrekvenciáját az állatok jobb carotis artériájába illesztett polietilén (PE 50) csővel összekötött nyomásátviteli eszközzel mértük. Az állatok jobb juguláris vénájába gyógyszer-beadagolás céljára kanült illesztettünk. Az állatok hasát a középvonalnál felvágtuk, a hólyagot szabaddá tettük, és a hólyagot kézzel enyhén megnyomkodva kiürítettük a vizeletet. A hólyag kúpos részének csúcsán keresztül 3—1 mm-re a lumenig PE 50 polietilén katétert illesztettünk a hólyagba, és a katétert a szivárgás megakadályozása céljából 4-0 vastagságú sebészeti varrófonallal rögzítettük. A hólyagkatétert a hólyagnyomás mérése céljából nyomásátviteli eszközhöz kötöttük. Ezután a hólyagot visszahelyeztük a hasüregbe, és a vágást - a katéter kilépési pontjának kivételével - varratokkal lezártuk. A húgyhólyagot körülbelül 15 percig egyensúlyba hagytuk jutni, majd a patkányok hólyagjába 0,05 ml/perc sebességgel sóoldat-infúziót vezettünk, és az infúzió bevezetését a teljes kísérleti időszak alatt fenntartottuk. Ezután a hólyag-összehúzódások kezdetének megállapítására figyelemmel kísértük a hólyag nyomását. Amikor az összehúzódások megkezdődtek, az állatokat körülbelül 30-45 percig stabilizálódni hagytuk, majd az állatoknak beadtuk a vizsgálandó vegyületet.
A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adtuk be 3 mg/kg letörési dózisban. Összehasonlító hatóanyagként kromkalimot (a Smithkline-Beecham cég gyártmánya) használtunk, amit intravénásán adtunk be az állatoknak 0,05-0,5 mg/kg-os dózistartományban.
Ebben a kísérletben a vegyületek vérnyomásra gyakorolt hatását és cisztometrikus aktivitását egyaránt értékeltük. A vérnyomást közvetlenül a hatóanyag beadása után, majd 5, 15 és 30 perc elteltével mértük. A vizeletürítéshez vezető összehúzódások előidézése céljából az állatok hólyagjába közvetlen infúzióval sóoldatot vezettünk. Az egyes hólyag-összehúzódások között eltelt időtartamot 20 percig kísértük figyelemmel, és feljegyeztük a hólyag-összehúzódások közötti időtartam változását a kontrollokhoz viszonyítva.
Az 5. példa szerint előállított vegyület ebben a kísérletben 3 mg/kg-os dózisban beadva közvetlenül a beadást követően 63 Hgmm-rel, 5 perc elteltével 52 Hgmm-rel, 15 perc elteltével 37 Hgmm-rel, és 30 perc elteltével 28 Hgmm-rel csökkentette az állatok vérnyomását. A hólyag-összehúzódások között eltelt időtartam a kontrollokhoz viszonyítva 77 másodperccel növekedett.
(b) A hólyagra gyakorolt hatás szelektivitásának vizsgálata:
Ebben a kísérletben a hatóanyagoknak a szív- és érrendszerre, valamint a hólyagra gyakorolt hatását vizsgáltuk orális adagolás után. A vizsgálat célja olyan vegyületek kiválasztása volt, amelyek szelektíven hatnak a hólyagra, anélkül, hogy jelentősebb mértékű szív- és érrendszeri hatást fejtenének ki.
400-500 g testtömegü hím Wistar patkányokat íntraperitoneális úton 50 mg/kg Nembutallal altattunk. A patkányok hasi részét és a patkányok nyakának elülső és hátsó oldalát leborotváltuk, és a leborotvált bőrfelületre povidon-jód keveréket vittünk fel. Katéter behelyezése céljára az állatok nyakának hasfelőli részén kis bemetszést végeztünk, és itt szabaddá tettük a bal carotis artériát. A szabaddá tett területet az erek elernyesztése céljából 2%-os lidokain-hidroklorid oldattal öblítettük. Az érkatétert 0,9%-os vizes sóoldattal töltve körülbelül 2,4 cm mélyen helyeztük el az artériában úgy, hogy a katéter hegye az aortaívnél legyen. A katéter disztális végét az állatok nyakszirtjénél vezettük ki, 1000 egység/ml koncentrációjú heparin oldattal töltöttük meg, és leforrasztottuk. A hólyagkatétert Yaksh T.L., Durant P.A.C. és Brent, C.R. módszerével [„Micturition in rats: A chronic modell fór study of bladder funciton and effect of anesthesia; Am. J. Physiol. 251 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 20) R1177-R1185 (1986)] illesztettük be. Az állatok hasát a középvonalnál felmetszettük, és a hólyagot szabaddá tettük. A bemetszés felső végétől számított kb. 1 cm-re a hasizmon punkciós kanült vezettünk át, és a kanült szubkután felfelé vezetve az állat nyakának hátoldalán vezettük ki. A punkciós kanülön sóoldattal töltött katétert vezettünk keresztül. Accu-Temp kauterizáló készülékkel kis nyílást alakítottunk ki a hólyag kúpos részén, a katétert a hólyagba vezettük, és
4-0 vastagságú selyem sebészeti varrófonallal elkötve rögzítettük. A katétert sóoldattal átöblítettük, és ellenőriztük, hogy a katéter nyitott-e. A katéter külső végét a vizelet elszivárgásának megakadályozására leforrasztottuk. Ez7
HU 213 605 Β után a hasizmokat és a bőrt sebészeti varratokkal összevarrtuk. Mindkét katétert rozsdamentes acélból készült záródugón (Instech) keresztül fonállal rögzítettük, amit a kivezetési pontnál a bőr alatti izmokhoz varrtunk. Az állatok bőrét a záródugó fölött varrattal lezártuk. Ezután megvártuk, amíg az állatok felébrednek a narkózisból.
24-48 órával a sebészeti beavatkozás után metabolizmus-ketrecekbe helyeztük. A ketrecekben az állatokat a záródugón keresztül Instech típusú, rugós pányva forgótag rendszerhez kötöttük annak érdekében, hogy védjük a katétereket a sérüléstől, ugyanakkor azonban az állatoknak viszonylag szabad mozgást biztosítsunk a ketrecben. Az érkatétert vérnyomásmérés céljából Gould P23XL típusú nyomásátvivő eszközhöz csatlakoztattuk. A hólyagkatétert sóinfúzió bevezetésére szivattyúhoz csatlakoztattuk, és polietilén (PE 50) csövön és négyutas zárócsapon keresztül nyomásátvivö eszközhöz csatlakoztattuk. Az ürített vizelet mérésére a ketrec alá gyűjtőedénnyel felszerelt mérleget helyeztünk.
Az állatok testtömegét mértük, ezután orális kezelést mímeltünk (az állatok szájába adagoló fecskendőt juttattunk, de folyadékot nem adtunk be), és megkezdtük a sóoldat-infúzió átvezetését a hólyagon 0,18 ml/perc sebességgel. Az infúzió bevezetését a teljes kísérleti időszak alatt fenntartottuk. A vérnyomás, a szívfrekvencia, a hólyagnyomás és a vizeletürítés változásait
Grass Polygraph vagy Gould TA4000 típusú kijelző készüléken regisztráltuk. Az állatokat a vizeletürítési kép állandósulásáig (körülbelül 45-90 percig) egyensúlyba hagytuk jutni. Ekkor meghatároztuk az egyes vizsgált paraméterek alapértékét, és az állatoknak szonda segítségével orálisan beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A vizsgálandó hatóanyagot 75% PEG 400 - sóoldat-hordozóanyaggal elegyítve adtuk be olyan koncentrációkban, hogy az állatok szervezetébe 1 ml/testtömeg kg folyékony készítmény jusson.
A vizsgált paraméterek változását a hatóanyag beadását követő 5 órán át kísértük figyelemmel. Referenciaanyagként kromkaliomot (a Smithkline-Beecham cég gyártmánya) használtunk.
A kísérleti eredményeket (átlagérték ± standard hiba) az 1. táblázatban közöljük. Az átlagértékek az alapértéktől való %-os eltérést jelentik; az átlagos artériás vérnyomás esetén a megadott átlagértékek az alapértéktől való eltérést Hgmm-ben jelentik.
1. táblázat
Hatóanyag Dózis mg/kg A beadástól eltelt idő, óra (A) (B) (C)
Kromkalim 1,0 1 54± 5 -18±4 20±5
2 76±15 -18±6 15±4
3 104± 5 -14±5 13±2
A 61. példa szerint előállított 4 129± 5 -11±4 10±4
5 1 114±25 -12±3 9±4
vegyület 3,0 35± 3 1±1 -3±2
2 53± 5 -1±1 -»±3
3 65± 5 -2±1 -2±4
4 57± 5 -1±2 -2±3
Az 59. példa szerint előállított 5 90±10 -4±1 -2±2
3,0 1 39± 5 0±2 1±1
vegyület 2 74±11 1±2 2±3
3 96± 9 -1±1 0±4
4 108± 6 -2±1 2±2
5 124± 9 -7±1 3±4
(A) A hólyag-összehúzódások között eltelt időtartam változása (B) Az átlagos artériás vérnyomás változása (C) A szívfrekvencia %-os változása
A találmány szerint előállított vegyületek a korábbiakban ismertetett vizsgálatok legalább egyikében kifejezett aktivitást mutattak. A korábbiakban felsorolt, szelektivitásuk miatt előnyöseknek deklarált vegyületeket in vivő körülmények között kutyákon is megvizsgáltuk. A kutyákon végzett kísérletekben is szelektív aktivitást tapasztaltunk.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban nem közlünk mást, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 °C-on) végeztük;
(ii) az oldószerek lepárlását forgó bepárlókészüléken, 600-4000 Pa nyomáson, legföljebb 60 °C fürdőhőmérsékleten végeztük;
(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art 9385 típusú szilikagélt, az oszlopkromatografáláshoz Merck Kieselgel 60 Art. 7734 típusú szilikagélt (mindkettőt gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Németország), a vékonyrétegkromatografáláshoz 0,25 mm vastagságú Analtech GHLF Art. 21521 típusú szilikagél lemezeket (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok) használtunk;
(iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;
(v) az olvadáspontadatok korrigálatlan értékek; esetenként polimorfia miatt az azonos szerkezetű vegyületek olvadáspontja eltérhet egymástól;
(vi) valamennyi végtermék vékonyrétegkromatográ8
HU 213 605 Β fiás vizsgálat szerint lényegében tiszta volt; a végtermékek NMR spektrum-adatai és mikroanalítikai adatai alátámasztották a várt szerkezeteket;
(vii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximumot;
(viii) a közölt oldószerarányok térfogatarányok;
(ix) az NMR spektrumoknál a kémiai eltolódásokat skálán, ppm egységekben adtuk meg;
(x) a tömegspektrumokkal kapcsolatban használt Cl rövidítés kémiai ionizációt jelent.
1. példa
N-(4-/2-Fluor-fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,42 g (9,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 13 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on, gyors ütemben 1,13 g (9,5 mmól) tionil-kloridot adunk. Néhány perc elteltével csapadék válik ki. A kapott elegyet 1 órán át -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 1,51 g (6,0 mmól) 4-(2-fluor-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vízbe öntjük, a kivált gumiszerü anyagról leöntjük a zavaros felülúszót, és vékony Celit-rétegen keresztül szűrjük. A celitréteget metilén-kloriddal mossuk, és az oldatot a gumiszerü anyag metilén-kloridos oldatához adjuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A gumiszerü maradékhoz 100 ml hexánt és oldatképződéshez szükséges mennyiségű (körülbelül 100 ml) metilén-kloridot adunk. Ezután az elegyből atmoszferikus nyomáson, forrásban lévő vízfürdőn annyi metilén-kloridot párologtatunk el, hogy az elegy megzavarosodjon. A kapott elegyet lehűtjük, a lombik oldalának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást, majd az elegyet forrásban lévő vízfürdőre helyezzük, és keverés közben 100 ml végtérfogatra bepároljuk. Az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 1,92 (82%) cím szerinti propánamid-vegyületet kapunk halvány cserszínű szilárd anyag formájában; op.: 124—133 °C.
NMR spektrum adatai (400 MHz, DMSO-ds): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,41 (t, 1H, aromás), 7,51 (t, 1H, aromás), 7,59 (s, 1H, OH), 7,77 (m, 1H, aromás), 7,85 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 7,98-8,06 (m, 3H, aromás), 10,48 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 392 (M+l).
Elemzés a C,6Hi3F4NO4S képlet alapján: számított: C: 49,11%, Η: 3,35%, N: 3,58%;
talált: C: 49,28%, H: 3,51%, N: 3,66%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-fluor-fenil-szulfonil)-anilint Sharghi N. és Lalezari I. módszerével [J. Chem. Eng. Data 8, 276-278 (1963)] állíthatjuk elő.
2. példa
N-(4-/2-Metil-fenil-szidfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,42 g (9,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 13 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -15 °C-on, gyors ütemben 1,13 g (9,5 mmól) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet - amiből néhány perc elteltével csapadék válik ki - 1 órán át -20 ° és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 1,48 g (6,0 mmól) 4-(2-metil-fenil-szulfonil)-anilint adunk, a reagens maradékát 2 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal bemossuk a lombikba, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjünk. Az oldatot vízbe öntjük, a kivált gumiszerü anyagról leöntjük a zavaros felülúszót, és a felülúszót vékony celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget metilén-kloriddal mossuk, és a kapott oldatot a gumiszerü anyag metilén-kloridos oldatához adjuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott gumiszerü anyagot néhány ml metanolban oldjuk, és az oldatot 100 ml gyorsan kevert 3 N vizes sósavoldatba csepegtetjük. A vizes fázist leöntjük a kivált gumiszerű anyagról, a gumiszerü anyagot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 125 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot forrásban lévő vízfürdőre helyezzük, és lassú ütemben a metilén-klorid pótlására 100 ml hexánt adunk hozzá. Amikor az oldat térfogata eléri a 125 ml-t, az oldathoz zavarosodásig további hexánt (kb. 50 ml) adunk. A kapott elegyet éjszakán át hütjük, majd a kivált szennyezett szilárd terméket kiszűrjük. Ezt az anyagot 300 ml, 0,5 N vizes sósavoldathoz adjuk, az elegyet 45 percig keverjük, majd a vizes fázist dekantálással eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 50 ml hexánt adunk, és a kapott elegyet forrásban lévő vízfürdőn tartva 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott elegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 2,5 órán át 100-120 °C hőmérsékleten 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 1,78 g (77%) cím szerinti propánamid-vegyületet kapunk 126-128 °C-on olvadó halvány cserszínü szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dé): 1,58 (s, 3H, CH3), 2,39 (s, 3H, aril CH3), 7,37-8,10 (m, 8H, aromás), 7,6 (széless, 1H, OH), 10,4 (széles s, 1H,NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 388 (M+l).
Elemzés a C17Hi6F3NO4S képlet alapján: számított: C: 52,71%, H: 4,16%, N: 3,62%;
talált: C: 52,64%, H: 4,16%, N: 3,59%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-metil-fenilszulfonil)-anilin előállítását H. Gilman és H. Smith Broadbent ismerteti [J. Am. Chem. Soc. 69, 2053 (1947)].
3. példa
N-(4-/2-Metoxi-fenil-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2
-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,42 g (9,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 13 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal ké9
HU 213 605 Β szített oldatához keverés és hűtés közben, -15 °C-on, gyors ütemben 1,13 g (9,5 mmól) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet - amiből néhány perc elteltével csapadék válik ki - 1 órán át -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben
1,58 g (6,0 mmól) 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 300 ml 0,5 N vizes sósavoldatba öntjük, és a gumiszerü maradékról leöntjük az átlátszó felülúszót. A gumiszerü anyagot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szürlethez 50 ml hexánt adunk, és rövid ideig (a kristálykiválás megindulásáig) forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. Az elegy végtérfogatát 200 ml-re egészítjük ki hexánnal, és az elegyet 3 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk, 700 ml forrásban lévő metilén-kloridban oldjuk, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk, és elpárolgásának ütemében 250 ml hexánnal pótoljuk. Az elegyet 375 ml végtérfogatra pároljuk be, ezután lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 40 órán át 135-140 °C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 1,41 g (57%) fehér szilárd anyagot kapunk, ami a cím szerinti propánamid 0,1 CH2Cl2-szolvátj a; op.: 209-211 °C.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,55 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, CH3O), 5,73 (s, 0,2H, CH2C12), 7,11-7,17 (m, 2H, aromás), 7,53 (s, 1H, OH), 7,61-7,97 (m, 6H, aromás), 10,36 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 404 (M+l).
Elemzés a C17H16F3NO5S képlet alapján: számított: C: 49,87%, H: 3,96%, N: 3,40%;
talált: C: 49,71%, H: 3,96%, N: 3,35%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Metoxi-fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
12,36 g (4,2 mmól) 2-metoxi-fenil-4-nitro-fenil-szulfon 90 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, egy részletben 47,4 g (21 mmól) ón(II)-klorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Exoterm reakció indul be, és az oldat hevesen forrni kezd. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 350 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos elegyet háromszor 275 ml metilén-kloriddal extrahálj uk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az elegyet hütjük, és a szilárd anyagot kiszűijük. 5,38 g (49%) 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint kapunk 206-208 °C-on olvadó fehér szilárd anyagként.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,56-6,61 (m, 2H, aromás), 7,07-7,13 (m, 2H, aromás), 7,49-7,61 (m, 3H, aromás), 7,90 (dd, 1H J=8,1 és 1,7 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 264 (M+l).
Elemzés a Ci3H,3NO3S képlet alapján:
számított: C: 59,30%, H: 4,98%, N: 5,32%;
talált: C: 59,28%, H: 5,04%, N: 5,20%.
b) 2-Metoxi-fenil-4-nitro-fenil-szulfon előállítása:
13,73 g (5,25 mmól) 2-metoxi-fenil-4-nitro-fenil-szulfid 800 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, gyors ütemben 9,97 g (6,3 mmól) kálium-permanganát 350 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd 2 liter vízbe öntjük, az oldathoz elszíntelenedésig nátrium-szulfitot adunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, néhány órán át 0,1 Hgmm nyomáson 40 °C-on szárítjuk, majd 300 ml abszolút etanolból háromszor átkristályosítjuk. 12,46 g (81 %) 2-metoxi-fenil-4-nitro-fenil-szulfont kapunk 140-142 °C-on olvadó lemezes fehér kristályos anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz, aromás), 7,16 (t, J=7,6 Hz, aromás), 7,58-7,64 (m, 1H, aromás), 8,13-8,19 (m, 3H, aromás), 8,31-8,35 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 294 (M+l).
Elemzés a Cp,H| |NO5S képlet alapján: számított: C: 53,24%, H: 3,78%, N: 4,78%;
talált: C: 53,23%, H: 3,79%, N: 4,79%.
c) 2-Metoxi-fenil-4-nitro-fenil-szulfid előállítása:
4,00 g (7,13 mmól) kálium-hidroxid metanollal készített oldatához 10,0 g (7,13 mmól) 2-metoxi-tiofenolt adunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott 2-metoxi-tiofenol-káliumsóhoz 11,23 g (7,13 mmól) 4-klór-nitrobenzol 75 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, az oldat maradékát 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal bemossuk a lombikba, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, 1 órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és éjszakán át 40 °C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 150 ml 85%-os vizes etanolból, ezután 700 ml hexánból átkristályosítjuk. 13,8 g (74%) 2-metoxi-fenil-4-nitro-fenilszulfidot kapunk 90-92 °C-on olvadó halványsárga tükristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,01-7,06 (m 2H, aromás), 7,10-7,15 (m, 2H, aromás), 7,45-7,55 (m, 2H, aromás), 8,02-8,07 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 262 (M+l).
Elemzés a Ci3HnNO3S képlet alapján: számított: C: 59,76%, H: 4,24%, N: 5,36%;
talált: C: 59,95%, H: 4,25%, N: 4,73%.
4. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-3-ciano-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,91 g (5,2 mmól) N-(4-/fenil-tio/-3-cianol-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 150 ml jégecettel készített oldatához keverés közben, egy részletben 0,99 g (6,3 mmól) kálium-permanganát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml vízbe öntjük, az oldatot kevés szilárd nátrium-biszulfittal elszíntelenítjük, majd háromszor 250 ml kloroformmal extra10
HU 213 605 Β háljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből elpároljuk az oldószert. Az olajos maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0%, 10%, 15%, majd 20% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott anyagot további tisztítás céljából kevés etil-acetátot tartalmazó hexánból átkristályosítjuk. 163-165 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában 1,57 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR spketrum adatai: (300 MHz, DMSO-dé): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,66-7,77 (m, 4H, aromás, OH), 7,99 (d, 2H, J=7,3 Hz, aromás), 8,32 (d, IH, J=8,6 Hz, aromás), 8,40-8,43 (m, 2H, aromás), 10,77 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 399 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 51,26%, H: 3,29%, N: 7,03%;
talált: C: 51,28%, H: 3,31%, N: 7,01%.
A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-/fenil-tio/-3-ciano-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-[4-Fenil-tio-3-ciano-fenil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása:
2,16 g (13,7 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on, gyors ütemben 1,73 g (14,5 mmól) tionil-kloridot adunk. Az elegyet - amiből néhány perc elteltével csapadék válik ki - 1 órán át -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 2,08 g (9,2 mmól) (4-amino-2-ciano-fenil)-fenil-szulfidot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 500 ml vízbe öntjük, és kétszer 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, bepároljuk, és az olajos maradékot 325 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0%, 5%, 10%, végül 20% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot éjszakán át 0,1 Hgmm nyomáson 60 °C-on tartjuk. 5,35 g (93%) N-(4-/fenil-tio/-3-ciano-fenil)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot kapunk; op.: 124-126 °C.
NMR: spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dé): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,32-7,47 (m, 6H, aromás), 7,59 (s, IH, OH), 8,07 (dd, J=8,8 és 2,3 Hz, aromás), 8,33 (d, IH, J=2,3 Hz, aromás), 10,48 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 367 (M+l).
b) (4-Amino-2-ciano-fenil)-fenil-szulfid előállítása:
13,3 g (5,19 mmól) (4-nitro-2-ciano-fenil)-fenii-szulfid 100 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, egy részletben 58,6 g (26 mmól) ón(II)-klorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük. Exoterm reakció indul be, és az oldat hevesen forrni kezd. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 300 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos elegyet négyszer 275 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20%, 40%, 60%, 80%, végül 100% metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. 73-75 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában 10,62 g (91 %) (4-amino-2-ciano-fenil)-fenil-szulfidot kapunk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 4,01 (s, 2H, NH2), 6,78 (dd, IH J=8,5 és 2,5 Hz, aromás), 6,95 (d, IH, J=2,6 Hz, aromás), 7,18-7,29 (m, 5H, aromás), 7,34 (d, J=8,5 Hz, IH, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 227 (M+l).
Elemzés a Ci3H|oN2S képlet alapján: számított: C: 69,00%,’ H: 4,45%, N: 12,38%;
talált: C: 68,99%, H: 4,59%, N: 12,27%.
c) (4-Nitro-2-ciano-fenil)-fenil-szulfid előállítása:
3,84 g (6,84 mmól) kálium-hidroxid metanolos oldatához 7,1 ml (6,9 mmól) tiofenolt adunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott tiofenol-káliumsó 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, részletekben 12,5 g (6,84 mmól) 4-klór-3-ciano-nitrobenzolt adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 105 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 300 ml etanolban forralás közben csontszénnel derítjük, az elegyet szűrjük, a szűrlethez 35 ml vizet adunk, és hűtőszekrényben tároljuk.
13,3 g (76%) (4-nitro-2-ciano-fenil)-fenil-szulfidot kapunk 82-84 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adtai (250 MHz, CDC13): 6,93 (d, IH, J=9,0 Hz, aromás), 7,51-7,62 (m, 5H, aromás), 8,12 (dd, IH, J=9,2 és 2,5 Hz, aromás), 8,46 (d, IH, J=2,5 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 257 (M+l).
Elemezés a Ci3H8N2O2S képlet alapján: számított: C: 60,93%, Η: 3,15%, N: 10,93%;
talált: C: 60,87%, Η: 3,41%, N: 10,95%.
5. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
3,96 g (25 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 36 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on, gyors ütemben 3,10 g (26 mmól) tionil-kloridot adunk. Az elegyet - amiből néhány perc elteltével csapadék válik ki - 1 órán át -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyhez egy részletben 3,97 g (17 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 3 N vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, ezután 2 órán át 65 °C-on szárítjuk. A szilárd anyagot 300 ml forrásban lévő metilén-kloridban oldjuk, majd a metilén-kloridot melegítés és keverés közben elpárologtatjuk, és távozásának ütemében hexánnal pótoljuk. 250 ml hexán beadagolása után (180 ml hexán beadagolásakor csapadék válik ki) az elegyet 250 ml végtérfogatra bepároljuk, és hűtőszekrényben tartjuk. 5,92 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk 164—166 °C-on olvadó halvány cserszínű szilárd anyagként.
HU 213 605 Β
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dö): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,57-7,72 (m, 4H, OH, aromás), 7,92-8,04 (m, 6H, aromás), 10,43 (s, 1H, NH).
Elemzés: a CiöH14F3NO4S képlet alapján: számított: C: 51,47%, H: 3,78%, N: 3,75%;
talált: C: 51,22%, H: 3,83%, N: 3,72%.
6. példa
N-(4-/4-Piridil-szulfoml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidr-oxi-2-metil-propánamid előállítása
4,28 g (30,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 30 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 3,63 g (30,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át-10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 4,77 g (20,4 mmól) 4-(4-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízbe öntjük, a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátumot bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot forró metilén-kloriddal eldörzsöljük. 4,61 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk 255-257 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,71 (s, 3H, CH3), 7,71 (s, 1H, OH), 8,01 (d, 2H, J=4,5 Hu, aromás), 8,12 (d, 2H, J=7,l Hz, aromás), 8,19 (d, 2H, J=7,l Hz, aromás), 9,00 (d, 2H, J=4,5 Hz, aromás), 10,61 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 375 (M+l).
Elemzés a C|5Hi3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,12%, H: 3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,02%, H: 3,59%, N: 7,42%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-piridil-szulfonil)-anilin előállítását T. Takahashi, J. Shibasaki és M. Uchibayashi ismerteti [Pharm. Bull. (Japan) 2, 30 (1954)].
7. példa
N-(4-/2-Pirimidiml-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,01 g (6,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 1,00 g (4,2 mmól) 4-(2-pirimidil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A barna elegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínű szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátum bepárlásakor 1,05 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk 187-190 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, 1H, OH), 7,79 (t, 1H, J=4,9 Hz, aromás), 7,96 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,06 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 9,02 (d, 2H, J=4,8 Hz, aromás), 10,49 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 376 (M+l).
Elemzés a C14H]2F3N3O4S képlet alapján: számított: C: 44,80%, H: 3,22%, N: 11,20%;
talált C: 44,86%, H: 3,36%, N: 11,06%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-pirimidil-szulfonil)-anilin előállítását G. H. Singhal, P. M. Thomas és I. C. Popoff ismerteti [J. Heterocyclic Chem. 5(3),411 (1968)].
8. példa
N-(5-/2-Fenil-szulfonil-piridil/)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,50 g (4,4 mmól) N-(5-/2-fenil-tio-piridil/)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 125 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 0,83 g (5,3 mmól) káliumpermanganát 85 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az elegyet vízzel hígítjuk, és háromszor 250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szürletből elpároljuk az oldószert. A cím szerinti vegyületet 175-177 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,65 (m, 4H, OH, aromás), 7,95 d, 2H, J=7,5 Hz, aromás), 8,22 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromás), 8,54 (dd, 1H, J=8,7 és 2,4 Hz, aromás), 9,00 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromás), 10,73 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 375 (M+l).
Elemzés a Ci5H|3F3N2O4S képlet alapján: számított: C:48,12%, H: 3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 47,96%, H: 3,62%, N: 7,43%.
A kiindulási anyagként felhasznált N-(5-/2-fenil-tio-piridil/)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot a következőképpen állítjuk elő:
3,3,3 -Trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav (0,59 g, 3,77 mmól) 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,44 g (3,7 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 0,50 g (2,5 mmól) 5-amino-2-(fenil-tio)-piridint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A barna elegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A kapott sárga, olajos anyagot gyorskromatogafálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátum bepárlásakor 147-150 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában 0,59 g (69%) N-(5-/2-fenil-tio-piridil/)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot kapunk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,04 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromás, 7,47 (m, 6H, OH, aromás), 8,05 (dd, 1H, J=8,7 és 2,6 Hz, aromás), 8,77 (d, 1H, J=2,4 Hz, aromás), 10,30 (s, 1H, NH).
HU 213 605 Β
Tömegspektrum (Cl, CH4): 343 (M+l).
Elemzés a Ci5Hi3F3N2O2S képlet alapján: számított: C: 52,63%, H: 3,83%, N: 8,18%;
talált: C: 52,25%, H: 3,86%, N: 8,13%.
Az 5-amino-2-(fenil-tio)-piridin előállítását H. C. Winter és F. E. Reinhart ismerteti [J. Am. Chem. Soc. 62, 3508 (1940)].
9. példa
N-(4-/4-Fluor-fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propémamid előállítása
1,58 g (10 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 1,25 g (10,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -20 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,44 g (6,7 mmól) 4-amino-4'-fluor-benzofenont adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált gumiszerü anyagról leöntjük a zavaros felülúszót, és celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget metilén-kloriddal mossuk, és a mosófolyadékot a gumiszerü anyag metilén-kloridos oldatához adjuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékhoz 50 ml hexánt és az olaj feloldódásához szükséges mennyiségű metilénkloridot adunk. Az oldatot forrásban lévő vízfürdőn melegítve kissé bepároljuk, majd az oldatot lehűtjük, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást. Ezután az elegy térfogatát forrásban lévő vízfürdőn végzett melegítéssel tovább csökkentjük, és a kapott elegyet néhány órára hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott 1,60 g szennyezett terméket 80 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etilétert használunk. Az első 150 ml térfogatú eluátumfrakcíóból lepároljuk az oldószert, az olajos maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 250 ml gyorsan kevert hexánhoz adjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 131-133 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában 0,22 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR spektrum adatai (250 MHz, CDCI3): 1,77 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 1H, OH), 7,14-7,28 (m, 2H, aromás), 7,69-7,85 (m, 6H, aromás), 8,68 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi3F4NO3 képlet alapján: számított: C: 54,74%, H: 3,69%, N: 3,94%;
talált: C: 57,30%, H: 3,65%, N: 3,90%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-4'-fluor-benzofenon előállítását B. Staskum ismerteti (J. Org. Chem. 29, 2856/1964/).
10. példa
N-[4-(/3-Piridil-szulfonil/-fenil)]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,76 g (4,8 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on
0,57 g (4,8 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 0,75 g (3,2 mmól) 4-(3-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A barna oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínű szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,89 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk 207-209 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában:
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dé): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,65 (dd, 1H, J=8,l és 4,9 Hz, aromás), 8,02 (d, 4H, J=4,6 Hz, aromás), 8,34 (dd, 1H, J=8,3 és 1,9 Hz, aromás), 8,85 (dd, 1H, J=4,8 és 1,6 Hz, aromás), 9,12 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 10,61 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 375 (M+l).
Elemzés a Ci5Hi3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,12%, H:3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,11%, H: 3,56%, N: 7,40%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-piridil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
I, 60 g (6,1 mmól) (4-nitro-fenil)-(3-piridil)-szulfon és 6,83 g (30,2 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 20 ml abszolút etanollal készített oldatát 45 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 8 és 9 közötti értékre lúgosítjuk, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből elpároljuk az oldószert. 1,10 g (79%) 4-(3-piridil-szulfonil)-anilint kapunk 182-184 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dg): 6,29 (széles s, 2H, NH2), 6,64 (d, 2H, J=11,2 Hz, aromás),
7,58 (m, 1H, aromás), 7,61 (d, 2H, J=11,1 Hz, aromás), 8,21 (dd, 1H, J=9,8 és 2,4 Hz, aromás), 8,78 (dd, 1H, J=9,9 és 1,4 Hz, aromás), 9,01 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 235 (M+l).
Elemzés a C11H10N2O2S képlet alapján: számított: C: 56,40%, H: 4,30%, N: 11,96%;
talált: C: 56,64%, H: 4,54%, N: 11,48%.
A (4-nitro-fenil)-(3-piridil)-szulfon előállítását a
761 866 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
II. példa
N-(4-/2-Tienil-szulfoml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,50 g (3,1 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 7 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,37 g (3,1 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 0,50 g (2,1 mmól) 4-(2-tionil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A bar13
HU 213 605 Β na oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A cserszínű szilárd maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátum bepárlásakor 0,61 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk 158-160 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,21 (dd, 1H, J=4,9 és 4,0 Hz, aromás), 7,56 (s, IH, OH), 7,81 (dd, IH, J=3,8 és 1,5 Hz, aromás), 8,00 (m, 5H, aromás), 10,43 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 380 (M+1).
Elemzés a C]4Hi2F3NO4S2 képlet alapján: számított: C: 48,12%, H:3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,11%, H: 3,56%, N: 7,40%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-tienil-szulfonil)-anilint H. Burton és W. A. Davy módszerével állíthatjuk elő [J. Chem. Soc. 527 (1948)].
12. példa
N-(4-/2-Piridil-szulfoml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,76 g (4,8 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,57 g (4,8 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 0,75 g (3,2 mmól) 4-(2-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A barna oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínű szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosíthatjuk. 162-163 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában 0,95 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-df,): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, IH, OH), 7,67 (m, IH, aromás), 7,92 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,02 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,15 (m, 2H, aromás), 8,67 (d, IH, J=4,2 Hz, aromás), 10,44 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 375 (M+1).
Elemzés a Ci5H|3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,12%, H:3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,31%, H: 3,62%, N: 7,36%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-piridil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Piridil-szulfonil)-anilin előállítása:
6,50 g (24,6 mmól) (4-nitro-fenil)-(2-piridil)-szulfon és 27,72 g (123,0 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 200 ml abszolút etanollal készített oldatát 25 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 8-9 értékre lúgosítjuk. A lúgos vizes elegyet kétszer 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk a szűrletből.
5,12 g (89%) 4-(2-piridil-szulfonil)-anilint kapunk
158-160 °C-on olvadó szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,27 (széles s, 2H, NH2), 6,66 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 7,61 (m, 3H, aromás), 8,08 (d, 2H, J=4,9 Hz, aromás), 8,68 (d, IH, J=4,9 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 235 (M+1).
Elemzés a CjiHioN202S képlet alapján: számított: C: 56,40%, H: 4,30%, N: 11,96%;
talált: C: 56,38%, H: 4,43%, N: 11,91%.
A (4-nitro-fenil)-(2-piridil)-szulfon előállítását G. C. Pappalardo és A. Scarlata ismerteti [Farmaco Ed. Science 33(12), 945 (1978)].
73. példa
N-(3-Klór-4-/fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifliior-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,66 g (4,2 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,50 g (4,2 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és-15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 0,75 g (2,8 mmól) 3-klór-4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A barna oldatot vízbe öntjük, és a vizes oldatot kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínű, habszerü anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátum bepárlásával 1,07 g (94%) cím szerinti vegyületet különítünk el 141-143 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,68 (m, 4H, aromás, OH), 7,89 (d, IH, J=6,5 Hz, aromás), 8,11 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromás), 8,26 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromás), 10,60 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 408 (M+1).
Elemzés a C,6H13C1F3NO4S képlet alapján: számított: C: 47,13%, H: 3,22%, N: 3,43%;
talált: C: 46,72%, H: 3,32%, N: 3,34%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-klór-4-(fenil-szulfonil)-anilin előállítását a 3 576 872 sz. Amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
14. példa
N-(4-/2-KIör-feml-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,89 g (5,6 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,67 g (5,6 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös oldathoz egy részletben 1,00 g (3,7 mmól) 4-(2-klór-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A barna oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer
HU 213 605 Β ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A cserszínü szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,43 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk 136-138 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dö): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, OH), 7,67 (m, 3H, aromás), 7,88 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 8,02 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 8,26 (d, 1H, J=6,6 Hz, aromás), 10,46 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 408 (M+l).
Elemzés a Ci6H)3ClF3NO4S képlet alapján: számított: C:47,13%, Η: 3,22%, N: 3,43%;
talált: C: 46,93%, H: 3,17%, N: 3,40%.
A 4-(2-klór-fenil-szulfonil)-anilin előállítását H. Gilman és H. Smith Broadbent ismerteti [J. Am. Chem. Soc. 69, 2053 (1947)].
15. példa
N-(4-Ciano-3-/feml-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,50 g (4,1 mmól) N-(4-ciano-3-/fenil-tio/-fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluor-propánamid 120 ml jégecettel készített oldatához keverés közben, egy részletben 0,78 g (4,9 mmól) kálium-permanganát 78 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, kevés szilárd nátrium-biszulfit beadagolásával elszíntelenítjük, és háromszor 275 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, majd 0,1 Hgmm nyomáson 100 °C-on szárítjuk. 1,38 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk 185-187 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,62 (s, 3H, CH3), 7,67-7,79 (m, 4H, aromás), 7,97-8,01 (m, 2H, aromás, OH), 8,07 (d, 1H, J=8,6 Hz, aromás), 8,26 (dd, 1H, J=8,5 és 2,0 Hz, aromás), 8,90 (d, 1H, J=2,1 Hz), 10,90 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 399 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 51,26%, H: 3,29%, N: 7,03%;
talált: C: 51,52%, H: 3,28%, N: 6,96%.
A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-ciano-3-/fenil-tio/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-(4-Ciano-3 -/fenil-tio/-fenil)-3,3,3 -trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása:
1,62 g (10,2 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on, gyors ütemben 1,30 g 810,9 mmól) tionil-kloridot adunk. Az elegyet - amiből néhány perc elteltével csapadék válik ki - 1 órán át -20 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 1,55 g (6,85 mmól) 4-ciano-3-(fenil-tio)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk a szürletből. A maradékot 315 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0%, 10%, végül 20% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml hexán és 150 ml metilén-klorid elegyében oldjuk. A metilén-klorid főtömegét lepároljuk, és a lombik kapargatásával megindítjuk a kirstálykiválást. Az elegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 0,1 Hgmm nyomáson 85 °C-on szárítjuk. 2,38 g (91%) N-(4-ciano-3-/fenil-tio/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot kapunk; op.: 111-113 °C.
NMR spektrum adatai (250 MHz, CDC13): 1,67 (s, 3H, CH3), 3,68 (s, 1H, OH), 7,27 (d, 1H, J=l,9 Hz, aromás), 7,40-7,51 (m, 5H, aromás), 7,59-7,69 (m, 2H, aromás), 8,51 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 367 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi3F3N2O2S képlet alapján: számított: C: 55,73%, H: 3,58%, N: 7,65%;
talált C: 55,27%, H: 3,68%, N: 7,51%.
b) 4-Ciano-3-(fenil-tio)-anilin előállítása:
7,35 g (13,1 mmól) kálium-hidroxid metanollal készített oldatához 13,5 ml (13,1 mmól) tiofenolt adunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott tiofenol-káliumsó 115 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 20,0 g (13,1 mmól) 3-klór-4-ciano-anilint adunk. A reagens maradékát 15 ml N,N-dimetil-formamiddal mossuk be a lombikba. Az elegyet 16 órán át 140 °C-on keverjük, ezután vízbe öntjük, és a vizes elegyet háromszor 150 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumból csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A vörös, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. Az eluátumffakciókat vékonyrétegkromatográfiásan (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 2% metanolt tartalmazó kloroform) elemezzük, a megfelelő eluátumffakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékotújrakromatografáljuk. Ekkor eluálószerként 2 :1 arányú metilén-klorid : hexán elegyet használunk. A megfelelő eluátumffakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, a koncentrátumhoz hexánt adunk, és az oldatot szárazjégen hütve a lombik kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást. 8,29 g (30%) 4-ciano-3-(fenil-tio)-anilint kapunk 69-71 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, CDC13): 4,07 (s, 2H, NH2), 6,29 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 6,46 (dd, 1H, J=8,3 és 2,2 Hz, aromás), 7,36-7,50 (m, 6H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 227 (M+l).
Elemzés a C,3HioN2S képlet alapján: számított: C: 69,00%, H: 4,45%, N: 12,38%;
talált: C: 69,05%, H: 4,59%, N: 12,39%.
16. példa
N-[4-(/2-tiazolil-szulfoniI/-fenil)]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,12 g (7,1 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal ké15
HU 213 605 Β szített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,85 g (7,1 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,14 g (4,7 mmól) 2-[(4-amino-fenil)-szulfonil]-tiazolt adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált cserszínű szilárd anyagot kiszűrjük, és metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,13 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk 161-163 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dé): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, IH, OH), 7,98 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 2H, aromás), 8,08 (d, IH, J7=3,3 Hz, aromás), 8,25 (d, IH, J=3,2 Hz, aromás), 10,51 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 381 (M+l).
Elemzés a Ci3Hi iF3N2O4S2 képlet alapján: számított: C: 41,04%/ H: 2,92%, N: 7,37%, talált: C: 40,96%, H: 2,93%, N: 7,36%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(/4-amino-fenil/-szulfonil)-tiazolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-(/4-Amino-fenil/-szulfonil)-tiazol előállítása:
1,50 g (5,6 mmól) 2-(/4-nitro-fenil/-szulfonil)-tiazol és 6,26 g (27,7 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 25 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes elegyet 15%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. 1,21 g (89%) 2-(/4-amino-feni/)-szulfonil)-tiazolt kapunk 148-150 °C-n olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d^): 6,44 (széles s, 2H, NH2), 6,66 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 8,03 (d, IH, J=3,2 Hz, aromás), 8,14 (d, IH, J=3,2 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 241 (M+l).
Elemzés a C9HgN2O2S2 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 44,14%, ’ H: 3,30%, N: 11,44%; talált: C: 44,37%, H: 3,35%, N: 11,44%.
b) 2-(/4-Nitro-fenil/-szulfonil)-tiazol előállítása:
7,20 g (30,2 mmól) 2-(/4-nitro-fenil/-tio)-tiazol
200 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 5,73 g (36,0 mmól) kálium-permanganát 90 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a káliumpermanganát fölöslegét szilárd nátrium-szulfittal elbontjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a cserszínű szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 1,63 g (20%) 2-(/4-nitro-feníl/-szulfonil)tiazolt kapunk 159-161 °C-n olvadó krémszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 6,66 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 8,03 (d, IH, J=3,2 Hz, aromás), 8,14 (d, IH, J=3,2 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 271 (M+l).
Elemzés a C9H6N2O4S2 képlet alapján: számított: C: 40,00%, H: 2,24%, N: 10,37%;
talált: C: 39,94%, H: 2,27%, N: 10,37%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(/4-nitro-fenil/tio)-tiazol előállítását M. Bosco, V. Liturri, L. Troisi, L. Foriani és P. E. Todesco ismerteti [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11,508 (1974)].
17. példa
N-(4-/5-Tiazolil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,03 g (6,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-n 0,77 g (6,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,04 g (4,3 mmól) 5-[(4-amino-fenil)-szulfonil]-tiazolt adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és celitrétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget kétszer 50 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott cserszínü szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,21 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk 191-193 °C-n olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-de): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, IH, OH), 7,99 (d, 2H, J=7,5 Hz, aromás), 8,06 (d, 2H, J=7,5 Hz, aromás), 8,57 (s, IH, aromás), 9,47 (s, IH, aromás), 10,49 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 381 (M+l).
Elemzés a C]3HnF3N2O4S2 képlet alapján: számított: C: 41,05%, H: 2,91%, N: 7,37%;
talált: C: 41,05%, H: 2,93%, N: 7,36%.
A kiindulási anyagként felhasznált 5-(4-amino-fenil)szulfonil)-tiazolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 5-(/4-Amino-fenil/-szulfonil)-tiazol előállítása:
1,72 g (6,4 mmól) 5-(/4-nitro-fenil/-szulfonil)-tiazol és 7,17 g (31,8 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 25 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből elpároljuk az oldószert. A kapott narancssárga szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó metanolt használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásával 1,20 g (78%) 5-(/4-amino-fenil/-szulfonil)-tiazolt különítünk el 158-160 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyagként.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 6,35 (széles s, 2H, HN2), 6,65 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 7,61 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 8,39 (s, IH, aromás), 9,38 (s, IH, aromás).
HU 213 605 Β
Tömegspektrum (Cl, CH4): 241 (M+l).
Elemzés a CgHgNjCBS? képlet alapján:
számított: C: 44,99%, H: 3,36%, N: 11,66%;
talált: C: 44,94%, H: 3,38%, N: 11,68%.
b) 5-(/4-Nitro-fenil/-szulfonil)-tiazol előállítása:
5,15 g (18,1 mmól)2-amino-5-(/4-nitro-feniF-szulfonil)-tíazol 200 ml 85%-os foszforsawal készített oldatába keverés és hűtés közben, -5 °C-on 1,56 g (22,6 mmól) nátriumnitrit 10 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy az elegy belső hőmérséklete -5 °C és 5 °C közötti érték legyen. A reagens beadagolása után az eleget 1 órán át 0 °C-on keveijük, majd az elegybe 15 ml 50%-os hipofoszforossavat csepegtetünk. A reagens beadagolása után aj égfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezalatt az elegy mérsékelten habzik. A kapott barna oldatot vízzel 1 liter végtérfogatra hígítjuk, 28%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük és szüljük. A kapott barna szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,72 g (35%) 5-(/4-nitro-fenil/-szulfonil)-tiazolt kapunk 168-170 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adtai (250 MHz, DMSO-dö): 8,32 (d,
2H, J=12,6 Hz, aromás), 8,45 (d, 2H, J= 12,8 Hz, aromás), 8,74 (s, 1H, aromás), 9,578 (s, 1H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 271 (M+l).
Elemzés a C9H6N2O4S2 képlet alapján:
számított: C: 39,40%, H: 2,24%, N: 10,36%; talált: C: 39,68%, H: 2,33%, N: 10,22%.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált
2-amino-5-(/4-nitro-fenil/-szulfonil)-tiazol kereskedelmi forgalomban kapható vegyület.
18. példa
N-(4-/2-Pirazinil-szulfoml/-fenil)-3,3,3,-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,01 g (6,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,2 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-pirazint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kivált szilárd anyagot csökkentett nyomáson kiszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,26 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk 181-183 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dd): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,06 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromás), 8,81 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 8,97 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 9,39 (s, 1H, aromás), 10,48 (s, 11H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 376 (M+l).
Elemzés a Ci4Hi2F3N3O4S képlet alapján:
számított: C: 44,80%, H: 3,22%, N: 11,20%; talált: C: 44,84%, H: 3,29%, N: 11,11%.
A kiindulási anyagként felhasznált (4-amino-fenil-szulfonil)-pirazint a következőképpen állíthatjuk elő:
a) (4-Amino-fenil-szulfonil)-pirazin előállítása:
2,50 g (9,45 mmól) (4-nitro-fenil-szulfonil)-pirazin és
10,62 g (47,1 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 30 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A kapott törtfehér szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 1,90 g (86%) (4-amino-fenil-szulfonil)-pirazint kapunk 174-177 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d<,): 6,37 (széles s, 2H, NH2), 6,65 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromás), 7,61 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromás), 8,78 (d, 1H, J=2,3 Hz, aromás), 8,90 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 9,27 (s, 1H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 236 (M+l).
Elemzés a CioH9N302S képlet alapján: számított: C: 51,05%, H: 3,86%, N: 17,86%;
talált: C: 51,06%, H: 3,94%, N: 17,76%.
b) (4-Nitro-fenil-szulfonil)-pirazin előállítása:
3,00 g (12,9 mmól) (4-nitro-fenil-tio)-pirazin 150 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 2,44 g (15,4 mmól) kálium-permanganát 90 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a permanganát fölöslegét szilárd nátrium-szulfittal elbontjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 2,68 g (78%) (4-nitro-fenil-szulfonil)-pirazint kapunk 159-161 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 mHz, DMSO-dé): 8,30 (d, 2H, J=8,3 Hz, aromás), 8,46 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromás), 8,85 (d, 1H, J=3,4 Hz, aromás), 9,03 (d, 1H, J=3,4 Hz, aromás), 9,40 (s, 1H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 266 (M+l).
Elemzés a C10H7N3CLS képlet alapján: számított: C: 45,28%, H: 2,66%, N: 15,84%;
talált: C: 45,26%, H: 2,64%, N: 15,95%.
c) (4-Nitro-fenil-tio)-pirazin előállítása:
6,71 g (58,6 mmól) klór-pirazin és 12,45 g (64,4 mmól) 4-nitro-tiofenol-káliumsó 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 4 órán át 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált szilárd barna terméket kiszűrjük. A nyers terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 4,30 g (30%) (4-nitro-fenil-tio)-pirazint kapunk 88-90 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spketrum adatai(300 MHz, DMSO-dé): 7,77 (d, 2H, J=6,7/ Hz, aromás), 8,24 (d, 2H, J=6,6 Hz, aromás), 8,57 (m, 2H, aromás), 8,72 (d, 1H, J=1,2 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 234 (M+l).
Elemzés a CioH7N302S képlet alapján: számított: C: 51,50%, H: 3,02%, N: 18,02%;
talált: C: 51,50%, H: 3,00%, N: 17,96%.
HU 213 605 Β
19. példa
N-(4-/2-piridil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trtfluor-2-hidroxi-2-metil-propémamid előállítása
1,20 g (7,6 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,90 g (7,6 mmól) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (5,0 mmól) 2-(4-amino-benzoil)-piridint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,07 g (63%) cím szerint vegyületet kapunk 151-154 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 mHz, DMSO-dg): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,06 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromás), 8,81 (m, 2H, aromás), 8,97 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromás), 9,39 (s, 1H, aromás), 10,48 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 339 (M+l).
Elemzés a Ci6Hi3F3N2O3 képlet alapján: számított: C: 56,81%, H: 3,87%, N: 8,28%;
talált: C: 56,50%, H: 3,91%, N: 8,21%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-amino-benzoil)-piridin előállítását E. Koenigs, H. Menscing és P. Kirsh ismerteti (Bér. 59B, 1717/1926/).
20. példa
N-(4-/3-Klór-fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,22 g (1,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,17 g (1,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,75 g (2,8 mmól) 4-amino-3'-klór-difenil-szulfont adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínü szilárd maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátum bepárlásával 0,22 g (58%) cím szerinti vegyületet különítünk el 154—156 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, OH), 7,65 (t, 1H, J=8,0 Hz, aromás), 7,77 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromás), 7,91 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromás), 8,01 (m, 5H, aromás), 10,60 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 408 (M+l).
Elemzés a Ci6H13ClF3NO4S képlet alapján:
számított: C: 47,13%, H: 3,22%, N: 3,43%;
talált: C: 46,81%, H: 3,37%, N: 3,34%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-3'-klór-difenil-szulfon kereskedelmi forgalomban kapható vegyület.
21. példa
N-(4-/3-Metil-fenil-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2 -metil-propánamid előállítása
0,43 g (2,7 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,32 g (2,7 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,45 g (1,8 mmól) 4-(3-metil-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és a vizes oldatot celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget 100 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott cserszínü szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat bepároljuk, és a szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,52 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk 164-166 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,57 (s, 3H, CH3), 2,38 (s, 3H, aril-CH3), 7,49 (dd, 2H, J=5,l és 1,0 Hz, aromás), 7,56 (s, 1H, OH), 7,73 (m, 2H, aromás), 7,91 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,00 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 10,42 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 388 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi6F3NO4S képlet alapján: számított: C: 52,71%, H:4,16%, N: 3,62%.
talált: C: 52,71%, H: 4,28%, N: 3,54%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-metil-fenil-szulfonilj-anilint a következőképpen állítjuk elő:
0,50 g (3-metil-fenil)-(4-nitro-fenil)-szulfon és 2,03 g (9,0 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 5 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott törtfehér szilárd anyagot abszolút etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,45 g (100%) 4-(3-metil-fenil-szulfonil)-anilint kapunk 183-185 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 2,36 (s, 3H, CH3), 6,17 (s, 2H, NH?), 6,61 (dd, 2H, J=7,0 és 1,8 Hz, aromás), 7,43 (d, 2H, J=7,1 Hz, aromás), 7,54 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 7,63 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 248 (M+l).
HU 213 605 Β
Elemzés a C13H13NO2S képlet alapján: számított: C: 63,14%, H: 5,30%, N: 5,66%;
talált: C: 63,13%, H: 5,28%, N: 5,64%.
A kiindulási anyagként felhasznált (3-metil-fenil)-(4-nitro-fenil)-szulfon kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyület.
22. példa
N-(4-/Fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
10,54 g (66 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °Con 7,94 g (66 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 8,67 g (44 mmól) 4-amino-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, keverjük, majd a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőn 1 órán át szárítjuk, ezután 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Első generációként 9,51 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk 151-153 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. A szűrletből 72 órás hűtés hatására újabb 3,21 g (22%), az előzővel olvadáspont és spektrum-adatok tekintetében megegyező fehér szilárd anyag válik ki.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,61 (s, 3H, CHj), 7,54-7,59 (m, 3H, aromás és OH), 7,65-7,71 (m, 3H, aromás), 7,75 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromás), 7,98 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromás), 10,35 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 338 (M+l).
Elemzés a C|7H|4F3NO3 képlet alapján: számított: C: 60,54%, H: 4,23%, N: 4,15%;
talált: C: 60,33%, H: 4,23%, N:4,12%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-benzofenon kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyület.
23. példa
N-(4-/3-Piridil-karboml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,63 g (4,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 7 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,48 g (4,0 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,66 g (3,3 mmól) 3-(4-amino-benzoil)-pirídint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot kétszer 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott halványsárga szilárd anyagot abszolút etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,42 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk 206-208 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, IH, OH), 7,58-7,62 (m, IH, aromás), 7,79 (dd, 2H, J=7,0 és 1,7 Hz, aromás), 7,98 (dd, 2H, J=7,0 és 1,7 Hz, aromás), 8,08-8,12 (m, IH, aromás), 8,83 (dd, IH, J=4,8 és 1,7 Hz, aromás), 8,87 (d, IH, J=l,7 Hz, aromás), 10,38 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 339 (M+l).
Elemzés a C16H13F3N2O3 képlet alapján: számított: C: 56,81%, H: 3,87%, N: 8,28%;
talált: C: 56,60%, H: 3,88%, N; 8,23%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-amino-benzoil)-piridint a következőképpen állítjuk elő:
1,08 g (4,7 mmól) 3-(4-nitro-benzoil)-piridin és 5,34 g (23,7 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott sárga szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-étert használunk. Az eluátum bepárlásával 0,71 g (76%) 3-(4-amino-benzoil)-piridint kapunk 103-105 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,31 (s, 2H, NH2), 6,64 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromás), 7,52-7,58 (m, 3H, aromás), 7,97-8,01 (m, IH, aromás), 8,74—8,77 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 199 (M+l).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-nitro-benzoil)-pirídin előállítását F. Bryans és F. L. Pyman ismerteti [J. Chem. Soc. 549 (1929)].
24. példa
N-(4-/Fenil-szulfoml/-fenil)-l-hidroxi-ciklopropil-karboxamid előállítása
0,66 g (6,44 mmól) 1-hidroxi-ciklopropán-karbonsav 10 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, -15 °C-on, nitrogén atmoszférában 0,77 g (6,44 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át -15 °C-on keveijük. Az elegyhez 1,0 g (4,29 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet 15 percig -15 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, 1 N vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. A kapott cserszínű szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,82 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk 214,5-216 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 0,98 (m, 2H, 2 CH2), 1,15 (m, 2H, CH2), 6,63 (s, IH, OH), 7,65 (m,3H, ArH), 7,95 (m, 6H, ArH), 10,29 (s, IH,NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 318 (M+l), 100.
Elemzés a CigHi5NO4S képlet alapján: számított: C: 60,55%, H: 4,76%, N: 4,41%;
talált: C: 60,51%, H: 4,77%, N: 4,40%.
HU 213 605 Β
25. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-2-hidroxi-2-etil-butiramid előállítása
1,14 g (8,69 mmól) 2-etil-2-hidroxi-vajsav vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -15 °C-on 1,03 g (8,69 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át -15 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,34 g (5,74 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -15 °C-on keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd pH 12 értékre lúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott aranyszínű olajos anyagot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott szennyezett szilárd anyagot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 0,16 g (8%) cím szerinti vegyületet kapunk 116-119 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 0,80 (t, 6H, 2CH3), 1,54 (m, 2H, CH2), 1,73 (m, 2H, CH2), 5,37 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 9,89 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 348 (M+l, 100).
Elemzés a CigH^NCfiS. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 61,43%, H: 6,16%, N: 3,98%;
talált: C: 61,57%, H: 6,02%, N: 4,09%.
26. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-2-hidroxi-2-metil-butiramid előállítása
0,76 g (6,4 mmól) 2-hidroxi-2-metil-vajsav 15 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át -10 °C-on keverjük.Az elegyhez 1,0 g (4,29 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízben öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,89 g (62,5%) cím szerinti vegyületet kapunk 163,0-165,0 °C-on olvadó színtelen kristályos szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 mHz, DMSO-d6): 0,82 (t, J=7 Hz, 3H, CH3), 1,32 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, J=7 Hz, 1H, CH2), 1,76 (m, J=7 Hz, 1H, CH2), 5,65 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,91 (m, 4H, ArH), 8,01 (d, J=11,1 Hz, 2H, ArH), 9,98 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 334 (M+l, 100)
Elemzés a C17H19NO4S képlet alapján: számított: C: 61,24%, H: 5,74%, N: 4,20%;
talált: C: 61,15%, H: 5,60%, N: 4,52%.
7. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-l-hidroxi-ciklopentán-karboxamid előállítása
0,76 g (6,4 mmól) 1-hidroxi-ciklopentán-karbonsav 15 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át-10 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,0 g (4,29 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,70 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk 214,0-216,0 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,73 (m, 6H, CH2), 1,97 (m, 2H, CH2), 5,67 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 10,13 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 346 (M+l, 100).
Elemzés a C]8H|9NO4S képlet alapján: számított: C: 62,59%, H: 5,54%, N: 4,06%;
talált: C. 62,67%, H: 5,58%, N: 4,00%.
28. példa
N-(4-/Feml-szulfoml/-fenil)-3-fluor-2hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,78 g (6,4 mmól) 2-hidroxi-2-(fluor-metil)-propionsav 15 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on, 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az eleget 1 órán át -10 °C-on keveijük. Az elegyhez 1,0 g (4,29 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. Az ámbraszínü, habszerű maradékot éter és metilén-klorid elegyével eldörzsöljük. 0,75 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk 189-192 °C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,31 (s, 3H, CH3), 4,38 (dd, J=72 és 9,4 Hz, 1H, CH2F), 4,58 (dd, J=72 és 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,29 (s, 1H, CH), 7,58-7,68 (m, 4H, ArH), 7,89-8,02 (m, 5H, ArH), 10,16 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 338 (M+l, 100).
Elemzés a C^í 1|()FNO4S. 0,1 H2O képlet alapján: számított: C: 56,66%, H: 4,81%, N: 4,13%;
talált: C: 56,40%, H: 4,74%, N: 4,02%.
29. példa
N-(4-/4-Piridil-szulfoml/-fenil)-3-fluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,53 g (4,33 mmól) 2-hidroxi-2-(fluor-metil)-propionsav 12 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített
HU 213 605 Β oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,52 g (4,33 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 0,68 g (2,89 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 0,68 g (2,89 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 8,0 értékre lúgosítjuk. A lúgos vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. A kapott narancssárga szilárd anyagot éter és metilén-klorid elegyével mossuk. 0,32 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk 209-211 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,31 (s, 3H, CH3), 4,38 (dd, J=72 és 9,4 Hz, IH, CH2F), 4,58 (dd, J=72 és 9,3 Hz, IH, CH2F), 6,31 (s, IH, OH), 7,87 (d, J=6 Hz, 2H, PyH), 7,96 (d, J=8,9 Hz, 2H, PhH), 8,06 (d, J=8,9 Hz, 2H, PhH), 8,86 (d, J=6 Hz, 2H, PyH), 10,22 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 339 (M+l, 100).
Elemzés a C15H15FN2O4S képlet alapján: számított: C: 53,25%, H: 4,47%, N: 8,28%;
talált: C: 52,85%, H: 4,50%, N: 8,05%.
30. példa
N-(4-/Feml-karbonil/-feml)-3-fluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,93 g (7,65 mmól) 2-hidroxi-2-(fluor-metil)-propionsav 20 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,91 g (7,65 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,0 g (4,29 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot lepároljuk. A kapott szalmaszinű, habszerü maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,75 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk 146-148 °C-on olvadó fehér por formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,36 (s, 3H, CH3), 4,38 (dd, J=72 és 9,4 Hz, IH, CH2F), 4,58 (dd, J=72 és 9,3 Hz, IH, CH2F), 6,32 (s, IH, OH), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 2H, ArH), 7,65-7,76 (m, 5H, ArH), 7,97 (d, J=8,7 Hz, 2H, ArH), 10,08 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 302 (M+l, 100).
Elemzés a Ci7H]6FNO3 képlet alapján: számított: C: 67,76%, H: 5,35%, N: 4,65%;
talált: C: 67,45%, H: 5,41%, N: 4,58%.
31. példa
N-(4-/Fenil-szulfoml/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
0,32 g (0,62 mmól) 4’-(fenil-szulfonil)-2-(benzil-oxi)-2,2-bisz(trifluor-metil)-acetanilid 120 ml abszolút etanollal készített oldatát 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Az elegyet celiten keresztül szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodik. A cím szerinti vegyületet 89%-os hozammal kapjuk 94—98 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 7,86 (m, 3H, ArH), 7,92 (m, 6H, ArH), 9,8 (széles s, IH, OH).
Tömegspektrum (-FAB): 426 (M-l, 100%)
Elemzés a CiéH, |FgNO4S képlet alapján: számított: C: 44,97%, H: 2,60%, N: 3,28%;
talált: C: 44,60%, H: 2,57%, N: 3,14%.
a) N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-(benzil-oxi)-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása:
0,10 g (0,33 mmól) 2-(benzil-oxi)-2,2-bisz(trifluor-metil)-ecetsav 3 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,18 g (1,52 mmól) tionil-kloridot, majd néhány csepp dimetilformamidot adunk, és a kapott oldatot 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 10 ml benzolt adunk, és a bepárlást megismételjük. A viszkózus, olajos nyers savkloridot 3 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és az oldathoz keverés közben 0,154 g (0,66 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint, 0,067 g (0,66 mmól) trietil-amint és 0,05 g dimetil-aminopiridint adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet 10 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3 N vizes sósavoldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az aranyszínű olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 0,10 g (59%) N-(4-/fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-(benzil-oxi)-2-(trifluor-metil)-propánamidot kapunk 103-108 °C-on olvadó cserszínü szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 4,97 (s, 2H, CH2), 7,41 (m, 5H, ArH), 7,86 (m, 3H, ArH), 7,98 (m, 6H, ArH), 11,02 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 518 (M+l, 50%)
Elemzés a C23Hi7FéNO4S képlet alapján: számított: C: 67,76%, H: 5,35%, N: 4,65%;
talált: C: 67,45%, H: 5,41%, N: 4,58%.
32. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-3,3-difluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,9 g (6,4 mmól) 2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propionsav 15 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,76 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,0 g (4,3 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on kever21
HU 213 605 Β jük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott habszerű maradékot toluollal eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,72 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk 168-169 °C-on olvadó fehér kristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,41 (s, 3H, CH3), 6,13 (t, J=54,9 Hz, 1H, CHF2), 6,76 (s, 1H, OH), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,89-8,01 (m, 6H, ArH), 10,27 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+l, 100).
Elemzés a C16H]5F2NO4S képlet alapján: számított: C: 54,08%,’ H: 4,25%, N: 3,94%;
talált: C: 53,75%, H: 4,40%, N: 3,78%.
33. példa
N-(4-/Fenil-karbonil/-fenil)-3,3-difluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,07 g (7,65 mmól) 2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propionsav 15 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 °C-on 0,91 g (7,65 mmól) tionil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,0 g (5,1 mmól) 4-amino-benzofenont adunk, és az elegyet még 15 percig -10 °C-on keverjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet IN vizes sósavoldatba öntjük, és a savas elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott törtfehér, habszerü maradékot hexán és etilacetát elegyével eldörzsöljük. A nyers terméket rövid szilikagél oszlopon kloroformos oldatban átszűrjük, majd kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,89 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk 123-124 °C-on olvadó fényes, cserszínű kristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-de): 1,45 (s, 3H, CH3), 6,17 (t, J=55 Hz, 1H, CHF2), 6,77 (s, 1H, OH), 7,56 (t, 2H, ArH), 7,65-7,76 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 2H, ArH), 10,19 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 320 (M+l, 100)
Elemzés a Ci7Hi5F2NO3. 0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 63,23%, H: 4,81%, N: 4,34%;
talált: C: 63,21%, H: 4,74%, N: 4,30%.
34. példa
N-(4-/Fenil-karboml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása 1,08 g (5,1 mmól) 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,83 g (5,1 mmól) 1,1 ’-karbonil-diimidazol elegy éh ez nitrogén atmoszférában 35 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Azonnal szén-dioxid fejlődés indul meg. A reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 23 °C-ra hütjük. Az elegyhez 1,01 g (5,1 mmól) 4-amino-benzofenont adunk, másfél órán át 23 °C-on keverjük, majd 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk. Sárga olaj és szilárd anyag keverékét kapjuk, amit etil-éterben oldunk. Az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott anyagot (ami sárga olaj és szilárd anyag keveréke) szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5% etilétert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 143-146 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dő): 7,67 (m, 2H, ArH), 7,83 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 9,82 (s, 1H, OH), 10,82 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 392 (M+l).
Elemzés a CnHiiF6NO3 képlet alapján: számított: C: 52,18%, H: 2,83%, N: 3,58%;
talált: C: 52,25%, H: 3,10%, N: 3,50%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav a Fairfield Chemicals cégtől szerezhető be.
35. példa
N-(4-/4-Piridil-szidfonil/-feml)-3,3~difluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propánamid előállítása
0,5 g (2,84 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxiecetsav 10 ml dimetil-acetamiddal készített -10 °C-os oldatába 0,34 g (2,84 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot körülbelül 30 percig -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 0,58 g (2,5 mmól) 4-(4-piridilszulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7-7,5 értékre semlegesítjük. Az elegyből lazacrózsaszín csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Az anyagot csontszenes derítés közben etil-acetát, metanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,45 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk 248-250 °C-on olvadó szalmaszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,45 (t, J=52,6 Hz, 2H, CHF2), 7,88 (d, J=6,1 Hz, 2H, ArH), 8,04 (m, 5H, OH és ArH), 8,86 (s, J=6,1 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 393 (M+l).
Elemzés a Ci5H]2F4N2O4S képlet alapján: számított: C: 45,92%, H: 3,08%, N: 7,14%;
talált: C: 45,80%, H: 3,13%, N: 7,13%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
17,17 g (0,13 mmól) 1,1,3,3-tetrafluor-acetonba keverés közben, 0 °C-on 13,1 g (0,13 mól) trimetil-szilil-cianidot csepegtetünk. A lombikot lezárjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az átlátszó reakcióelegyet 60 ml tömény kénsavba csepegtetjük. Exoterm reakció észlelhető. Ezután az elegybe 220 ml vizet csepegtetünk, és a kapott oldatot éjszakán át keverés és vissza22
HU 213 605 Β folyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, nátrium-kloriddal telítjük, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Szirupszerű anyagot kapunk, ami lassan megszilárdul. 12,8 g (56%) 2,2-bisződifluor-metil)-2-hidroxiecetsavat kapunk 72,5-73,5 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,27 (s, 1H, OH), 6,26 (t, J=57,4 Hz, 2H, CHF2).
Tömegspektrum (Cl): 177 (M+l, 100%).
A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 1,1,3,3-tetrafluor-acetont W. J. Middleton és R. V. Lindsey módszerével [J. Am. Chem. Soc. 86, 4948 (1964)] állíthatjuk elő.
36. példa
N-(3-Hidroxi-4-/fenil-szulfonil/-feml)-3,3,3-tri-fluor-2-hidroxi-2-metiTpropémamid előállítása
0,75 g (1,9 mmól) N-(3-metoxi-4-/fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 22 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 3,8 ml 1,0 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot (=3,8 mmól bór-tribromid) adunk. A kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A törtfehér, habszerü maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10-30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/metilén-klorid elegyeket használunk. 0,34 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk 155-156 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,30 (dd, 1H, J=8,8 és 1,8 Hz, aromás), 7,48 (s, 1H, OH), 7,51-7,66 (m, 4H, aromás), 7,80-7,86 (m, 3H, aromás), 10,19 (s, 1H, NH), 10,60 (s, 1H, OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 390 (M+l).
Elemzés a Ci6H|4F3NO5S képlet alapján: számított: C: 49,36%, H: 3,62%, N: 3,60%;
talált: C: 49,24%, H: 3,58%, N: 3,57%.
37. példa
N-(3-Metoxi-4-/feml-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,80 g (11,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetaniddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 1,36 g (11,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez egy részletben 2,00 g (7,6 mmól) 3-metoxi-4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget 200 ml metilén-kloriddal átmossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 2,52 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk 202-204 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,56 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 7,70-7,54 (m, 6H, aromás + OH), 7,85-7,88 (m, 2H, aromás), 7,93 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromás), 10,32 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 404 (M+l).
Elemzés a C]7Hi6F3NO5S képlet alapján: számított: C: 50,62%, H: 4,00%, N: 3,47%;
talált: C: 50,38%, H: 3,97%, N: 3,44%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-metoxi-4-(fenil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Metoxi-4-(fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
6,15 g (2,1 mmól) 2-metoxi-4-nitro-difenil-szulfon és 23,64 g (10,5 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott törtfehér szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 4,49 g (81%) 3-metoxi-4-(fenil-szulfonil)-anilint kapunk 149-151 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 3,61 (s, 3H, OCH3), 6,14-6,15 (m, 3H, aromás), 6,23 (dd, 1H, J=8,4 és 1,9 Hz, aromás), 7,50-7,60 (m, 4H, aromás), 7,78-7,82 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 264 (M+l).
Elemzés a C,3H]3NO3S képlet alapján: számított: C: 59,30%, H: 4,98%, N: 5,32%;
talált: C: 58,85%, H: 5,00%, N: 5,22%.
b) 2-Metoxi-4-nitro-difenil-szulfon előállítása:
8,27 g (31,6 mmól) 5-nitro-2-(fenil-tio)-anizol 250 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 6,00 g (38,0 mmól) kálium-permanganát 100 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz elszíntelenedéséig szilárd nátrium-szulfitot adunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált cserszínű szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 7,71 g (83%) 2-metoxi-4-nitro-difenil-szulfont kapunk 173-176 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-de): 3,89 (s, 3H, CH3), 7,64 (t, 2H, J=7,4 Hz, aromás), 7,74 (d, 1H, J=7,4 Hz, aromás), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz, aromás), 7,95 (d, 2H, J=7,4 Hz, aromás), 8,02 (dd, 1H, J=8,6 és 2,1 Hz, aromás), 8,30 (d, 1H J=8,7 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4). 294 (M+l).
Elemzés a C|3HiiNO3S képlet alapján: számított: C: 53,24%, H: 3,78%, N: 4,78%;
talált: C: 52,96%, H: 3,87%, N: 4,76%.
c) 5-Nitro-2-(fenil-tio)-anizol előállítása:
10,00 g (43,1 mmól) 2-bróm-5-nitro-anizol és 6,12 g (41,2 mmól) tiofenol-káliumsó 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált
HU 213 605 Β szilárd anyagot kiszüljük, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 8,33 g (74%) 5-nitro-2-(fenil-tio)-anizolt kapunk 89-91 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dö): 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,71-6,75 (m, 1H, aromás), 7,56-7,61 (m, 5H, aromás), 7,74-7,78 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 262 (M+l).
Elemzés a C]3HnNO3S képlet alapján: számított: C: 59,76%, H: 4,24%, N: 5,36%;
talált: C: 59,79%, H:4,31%, N: 5,14%.
38. példa
N-(4-/Fenil-szulfoxil/-fenil)-3,3,3-trifliior-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,09 g (6,9 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,82 g (6,9 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,6 mmól) 4-amino-difenil-szulfoxiot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot celit-rétegen átszűrjük. A celit-réteget 100 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott olajos anyagot hexánnal elkeverjük, majd a kivált szilárd terméket kiszűrjük. A cím szerinti vegyületet 156-158 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,56 (s, 3H, CH3), 7,49-7,56 (m, 4H, aromás + OH), 7,65-7,70 (m, 4H, aromás), 7,91 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 10,24 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 358 (M+l).
Elemzés a Ci6H14F3NO3S képlet alapján: számított: C: 50,62%/ H: 4,00%, N: 3,47%;
talált: C: 50,38%, H: 3,97%, N: 3,44%.
A 4-amino-difenil-szulfoxidot J. J. Mclntosh, Η. H. Szmant: J. Am. Chem. Soc. 73, 4356 (1951) közleménye ismerteti.
39. példa
N-(4-/2-Hidroxi-feml-szidfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,14 g (2,8 mmól) N-(4-/2-metoxi-fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 8,5 ml 1,0 mólos metilén-kloridos bórtribromid oldatot (=8,5 mmól bór-tribromid) adunk. A kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot 10 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 300 ml hexánba csepegtetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. 0,84 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk 184—186 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 1,57 (s, 3H, CH3), 6,90 (d, 1H, J=8,3 Hz, aromás), 7,01 (t, 1H, J=7,5 Hz, aromás), 7,50 (m, 1H, aromás), 7,56 (s, 1H, OH), 7,85-7,97 (m, 5H, aromás), 10,37 (s, 1H, NH), 10,74 (s, 1H, OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 390 (M+l).
Elemzés a C16Hi4F3NO5S képlet alapján: számított: C: 49,36%, H: 3,62%, N: 3,60%;
talált: C: 49,34%, H: 3,83%, N: 3,42%.
40. példa
N-(4-/2-Metoxi-feml-szulfonil/-feml)-3,3,3-triflttor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,42 g (9,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 13 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben,-20 °C-on 1,13 g (9,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,58 g (6,0 mmól) 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 250 ml 0,5 N vizes sósavoldatba öntjük, és a kivált gumiszerü anyagról leöntjük az átlátszó felülúszót. A gumiszerű anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, ami - NMR spektrum-analízis szerint - körülbelül 10 mól% metilén-kloridot tartalmaz. A metilénklorid a terméket 40 órán át 140 °C hőmérsékleten, 0,1 Hgmm nyomáson tartva nem távolítható el. A 209-211 °C-on olvadó fehér szilárd anyagot 69%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dg): 1,55 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 5,73 (s, CH2C1), 7,11-7,17 (m, 2H, aromás), 7,53 (s, 1H, OH), 7,60-7,63 (m, 1H, aromás), 7,80-7,83 (m, 2H, aromás), 7,92-7,97 (m, 3H, aromás), 10,36 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 294 (M+l).
Elemzés a Ci7H16F3NO5S. 0,1 CH2C12 képlet alapján: számított: C: 49,87%, H: 3,96%, N: 3,40%;
talált: C: 49,71%, H: 3,96%, N: 3,35%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Metoxi-fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
12,36 g (4,2 mmól) 2-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfon 90 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, egy részletben 47,4 g (21 mmól) ón(II)-klorid-dihidrátot adunk, és az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot háromszor 275 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,38 g (49%) 4-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint kapunk 206-208 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,56-6,61 (m, 2H,
HU 213 605 Β aromás), 7,08-7,13 (m, 2H, aromás), 7,49-7,61 (m, 3H, aromás), 7,91 (dd, IH, J=8,2 Hz és 1,8 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 264 (M+l)
Elemzés a C13H13NO3S képlet alapján: számított: C: 59,30%, H. 4,98%, N: 5,32%;
talált: C. 59,28%, H: 5,04%, N: 5,20%.
b) 2-Metoxi-4'-nitro-difenil-szulfon előállítása:
13,73 g (52,5 mmól) 2-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfid
800 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 9,97 g (63 mmól) kálium-permanganát 350 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A kapott sötétbarna elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 liter vízbe öntjük, elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfítot adunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 300 ml abszolút etanolból kétszer átkristályosítjuk. 7,71 g (83%) 2-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfont kapunk 140-142 °C-on olvadó lemezes fehér kristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 3,79 (s, 3H, CH3), 6,94 (d, IH, J=8,4 Hz, aromás), 7,16 (t, IH, J=7,6 Hz, aromás), 7,58-7,64 (m, IH, aromás), 8,13-8,19 (m, 3H, aromás), 8,31-8,35 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 294 (M+l).
Elemzés a C]3H||NO5S képlet alapján: számított: C: 53,24%, H: 3,78%, N: 4,78%;
talált: C: 52,23%, H: 3,79%, N: 4,79%.
c) 2-Metoxi-4'-nitro-difenil-szulfid előállítása
11,23 g (71,3 mmól) l-klór-4-nitro-benzol és 10,00 g (71,3 mmól) 2-metoxi-tiofenol és 4,00 g (71,3 mmól) kálium-hidroxid reakciójával előállított 2-metoxi-tiofenol-káliumsó 90 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 150 ml 85%-os etanolból egyszer, majd 700 ml hexánból kétszer átkristályosítjuk. 13,83 g (74%) 2-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfidot kapunk 90-92 °C-on olvadó halványsárga tükristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,01-7,15 (m, 4H, aromás), 7,46-7,55 (m, 2H, aromás), 8,02-8,07 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 262 (M+l).
Elemzés a C]3HnNO3S képlet alapján: számított: C: 59,76%, H: 4,24%, N: 5,36%;
talált: C: 59,70%, H: 4,25%, N:4,71%.
41. példa
N-(4-/4-Fluor-fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trífluor-2-hidroxi-2-metil-propémamid előállítása
0,94 g (6,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,71 g (6,0 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,0 mmól) 4-(4-fluor-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatból kivált barna szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,11 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk 168-170 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,46 (t, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 7,57 (s, IH, OH), 7,93 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 7,99-8,04 (m, 4H, aromás), 10,43 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 392 (M+l).
Elemzés a C16H13F4NO4S képlet alapján: számított: C: 49,11%, H: 3,35%, N: 3,58%;
talált: C: 48,92%, H: 3,37%, N: 3,45%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-fluor-fenil-szulfonil)-anilin előállítását N. Sharghi és I. Lalezari ismerteti [J. Chem. Eng. Data 8, 276 (1963)].
42. példa
N-(4-/3-Fluor-feml-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,94 g (6,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,71 g (6,0 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,0 mmól) 4-(3-fluor-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatból kivált barna szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott szilárd anyagot etil-éterrel eldörzsöljük. 1,15 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk 147-148 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dft): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,56-7,58 (m, 2H, aromás + OH), 7,68-7,69 (m, IH, aromás), 7,79-7,82 (m, 2H, aromás), 7,97 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,03 (d, 2H, J=9,l Hz, aromás), 10,45 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 392 (M+l).
Elemzés a C,6H]3F4NO4S képlet alapján: számított: C: 49,11%, H: 3,35%, N: 3,58%;
talált: C: 49,03%, H: 3,43%, N: 3,50%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-fluor-fenil-szulfonil)-anilin előállítását N. Sharghi és I. Lalezari ismerteti [J. Chem. Eng. Data 8, 276 (1963)].
43. példa
N-(4-/3-Hidroxi-fenil-szulfoml/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása 1,25 g (3,1 mmól) N-(4-/3-metoxi-fenil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 9,3 ml 1,0 mólos metilén-kloridos bór-tribroid oldatot (= 9,3 mmól bór-tribromid) adunk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott cserszínü szilárd anyagot metilén-klorid25
HU 213 605 Β dal eldörzsöljük. 0,98 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk 164—167 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dé): 1,57 (s, 3Η, CH3), 7,00-7,04 (m, 1Η, aromás), 7,24 (t, IH, J=1,6 Hz, aromás), 7,31-7,40 (m, 2H, aromás), 7,55 (s, IH, OH), 7,89 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás), 8,00 (d, 2H, J=9,0 Hz, aromás), 10,22 (s, IH, NH), 10,41 (s, IH, ArOH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 390 (M+l).
Elemzés a Ci6Hi4F3NO5S. 0,50 H2O képlet alapján: számított: C: 48,20%, H:3,51%, N:3,51%;
talált: C. 47,98%, H: 3,71%, N: 3,44%.
44. példa
N-(4-/3-Metoxi-feml-szulforiil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,680 g (11,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on
1,36 g (11,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át-10°Cés-15°C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 2,00 g (7,6 mmól) 4-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatból kivált barna szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 2,75 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk 147-148 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dg): 1,58 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 7,22-7,25 (m, 1H, aromás), 7,41-7,42 (m, IH, aromás), 7,47-7,56 (m, 3H, aromás + OH), 7,93-8,01 (m, 4H, aromás), 10,42 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 404 (M+l).
Elemzés a CUHkEjNCTS képlet alapján: számított: C: 50,62%, Η: 3,40%, N: 3,47%;
talált: C: 50,14%, Η: 3,40%, N: 3,40%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(3-Metoxi-fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
7,56 g (25,8 mmól) 3-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfon és 29,06 g (129 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etíl-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott törtfehér szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 4,63 g (68%) 4-(3-metoxi-fenil-szulfonil)-anilint kapunk 116 117 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 3,81 (s, 3Η, OCH3), 6,20 (s, 2H, NH2), 6,62-6,66 (m, 2Η, aromás), 7,15-7,19 (m, IH, aromás + OH), 7,32-7,60 (m, 5H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 264 (M+l).
Elemzés a C,3Hi3NO3S képlet alapján: számított: C: 59,30%, H: 4,98%, N: 5,32%;
talált: C: 59,11%, H: 5,04%, N: 5,28%.
b) 3-Metoxi-4'-nitro-difenil-szulfon előállítása:
7,79 g (29,8 mmól) 3-(4-nitro-fenil-tio)-anizol 200 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 5,65 g (35,8 mmól) kálium-permanganát 75 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált cserszínű szilárd anyagot kiszűijük. A szilárd terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 7,56 g (86%) 3-metoxi-4'-nitro-difenil-szulfont kapunk 123-125 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,29-7,33 (m, IH, aromás), 7,51 (széles s, IH, aromás), 7,59 (d, 2H, J=3,8 Hz, aromás), 8,27 (dd, J=7,0 és 1,9 Hz, aromás), 8,39 (dd, 2H, J=7,0 és 1,9 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 294 (M+l).
Elemzés a C|3H[ |NO5S képlet alapján: számított: C: 53,24%, H: 3,78%, N: 4,78%;
talált: C: 53,19%, H: 3,85%, N: 4,90%.
c) 3-(4-Nitro-fenil-tio)-anizol előállítása:
6,37 g 3-metoxi-tiofenol-káliumsó (35,7 mmól) és 5,11 g (32,5 mmól) 4-klór-nitrobenzol 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 90%-os etanolból átkristályosítjuk. 7,79 g (92%) 3-(4-nitro-fenil-tio)-anizolt kapunk 81-83 °C-on olvadó sárga szilárd anyagként.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 3,80 (s, 3H, OCH3), 7,10-7,19 (m, 3H, aromás), 7,32 (d, 2H, J=7,1 Hz, aromás), 7,43-7,49 (m, IH, aromás), 8,15 (d, 2H, J=7,0 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 262 (M+l).
Elemzés a Ci3HuNO3S képlet alapján: számított: C: 59,76%, H: 4,24%, N: 5,36%;
talált: C: 59,74%, H: 4,40%, N: 5,34%.
45. példa
N-(3-Metil-4-/fenil-szulfoml/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,72 g (4,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,54 g (4,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,75 g (3,0 mmól) 3-metil-4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot szűrjük. A kapott barna szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. 0,95 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk 141-143 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
HU 213 605 Β
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dö): 1,58 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, ArCH3), 7,55-7,70 (m, 4H, aromás), 7,79-7,85 (m, 3H, aromás), 7,92 (dd, 1H, J=8,8 és 1,9 Hz, aromás), 8,10 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromás), 10,30 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 388 (M+1).
Elemzés a C]7H16F3NO4S képlet alapján: számított: C: 52,71%, H:4,16%, N: 3,62%;
talált: C: 52,59%, H: 4,24%, N: 3,59%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-metil-4-(fenilszulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Metil-4-(fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
2,72 g (9,8 mmól) 2-metil-4-nitro-difenil-szulfon és
11,06 g (49,0 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 30 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,12 g 3-metil-4-(fenil-szulfonil)-anilint kapunk 163-165 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában, hozam: 88%.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dg): 2,17 (s, 3H, ArCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, 1H, J=2,1 Hz, aromás), 6,53 (dd, 1H, J=8,7 és 2,2 Hz, aromás), 7,54-7,62 (m, 4H, aromás), 7,73-7,77 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 248 (M+1).
Elemzés a Ci3H|3NO2S képlet alapján: számított: C: 63,14%, H: 5,30%, N: 5,66%;
talált: C: 63,10%, H: 5,30%, N: 5,62%.
b) 2-Metil-4-nitro-difenil-szulfon előállítása:
3,24 g 2-(fenil-tio)-5-nitro-toluol (13,2 mmól) 70 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 2,50 g (15,8 mmól) kálium-permanganát 30 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az eleget vízzel hígítjuk, és a kivált törtfehér szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 2,75 g (75%) 2-metil-4-nitro-difenil-szulfont kapunk 113-114 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 2,48 (s, 3H, ArCH3), 7,63-7,80 (m, 3H, aromás), 7,92 (d, 2H, J=7,4 Hz, aromás), 8,25-8,38 (m, 3H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 278 (M+1).
Elemzés a C’i d lnNOsS képlet alapján: számított: C: 56,31%, H: 4,00%, N: 5,05%;
talált: C: 56,10%, H: 4,14%, N: 4,95%.
A fenti reakcióban felhasznált 2-(fenil-tio)-5-nitrotoluol előállítását A. B. Sakla és munkatársai ismertetik [Acta Chim. Acad. Schi. Hung. 98 (4), 479 (1978)].
46. példa
N-[4-(2-Fluor-fenil-karboriil)-fenil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,10 g (7,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,83 g (7,0 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,6 mmól) 4-amino-2'-fluor-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a kivált barna szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,23 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk 141-142 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,35-7,42 (m, 2H, aromás), 7,53-7,59 (m, 2H, aromás + OH), 7,65-7,68 (m, 1H, aromás), 7,75 (d, 2H, J=8,5 Hz, aromás), 7,96 (dd, 2H, J=8,6 és 1,7 Hz aromás), 10,37 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+1).
Elemzés a Ci7Hi3F4NO3 képlet alapján: számított: C: 57,47%, H: 3,69%, N: 3,94%;
talált: C: 57,44%, H: 3,77%, N: 3,91%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-2'-fluor-benzofenont a következőképpen állítjuk elő:
200 g 90 °C-os polifoszforsavhoz 14,29 g (10,2 mmól) -2-fluor-benzoesavat és 9,32 g (10,0 mmól) anilint adunk. A fürdő hőmérsékletét 180-190 °C-ra növeljük és 1 órán át ezen az értéken tartjuk. Körülbelül 140 °C-os oldat képződik. A melegítő fürdőt eltávolítjuk és az elegyhez (szublimátum az oldat fölött) óvatosan 80 ml vizet adunk. Az elegyet 1 órán át 140-155 °C-on keverjük, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk, az elegyhez 66 ml 3 N vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 1 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet celit-rétegen keresztül szűrjük. A szürletet 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A celit-réteget metilén kloriddal alaposan mossuk, a mosófolyadékból lepároljuk a metilén-kloridot, és a kapott maradékot egyesítjük a vizes fázisból elkülönített szilárd anyaggal. Az anyagot 175 ml forrásban lévő etanolban oldjuk, és az oldathoz 125 ml forró vizet adunk. Az elegy lehűtésekor kivált barna szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kétszer átkristályosítjuk, majd gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. 5,45 g (25%) 4-amino-2'-fluor-benzofenont kapunk 128-130 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adtai (250 MHz, DMSO-d6): 6,32 (s, 2H, NH2), 6,60 (dd, 2H, J=8,6 és 1,5 Hz, aromás). 7,28-7,35 (m, 2H, aromás), 7,40-7,60 (m, 4H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 216 (M+1).
Elemzés a C|3Hi0FNO képlet alapján: számított: C: 72,55%, H: 4,68%, N: 6,51%;
talált: C: 72,46%, H: 4,82%, N: 6,21%.
7. példa
N-(3-Hidroxi-4-/4-piridil-szuIfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2hidroxi-2-metil-propánamid előállítása 1,05 g (2,6 mmól) N-(3-metoxi-4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához ke27
HU 213 605 Β verés közben 10,4 ml 1,0 mólos metilén-kloridos bórtribromid oldatot (=10,4 mmól bór-tribromid) adunk. A kapott oldatot 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 5 ml 1,0 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevetjük. A reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. 0,18 g (18%) cím szerinti vegyületet kapunk 188-189 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,54 (s, 3H, CH3)„ 7,35 (d, 1H, J=9,0 Hz, aromás), 7,51 (s, 1H, OH), 7,61 (s, 1H, aromás), 7,77 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromás), 7,84 (d, 1H, J=8,9 Hz, aromás), 8,83 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromás), 10,26 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, ArOH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 391 (M+l).
Elemzés a C|5H]3F3N2O5S. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 45,63%, H: 3,44%, Ν: 7,09%;
talált: C: 45,51%, H: 3,58%, N: 6,98%.
48. példa
N-(3-Metoxi-4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trijluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása 1,79 g (11,3 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 1,34 g (11,3 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 2,00 g (7,6 mmól) 3-metoxi-4-(4-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot celit-rétegen keresztül szűrjük. A celit-réteget 100 ml metilén-kloriddal mossuk, a metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot etil-éterrel eldörzsöljük. 1,65 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk 238-240 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 1,58 (s, 3H, CH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 7,60 (s, 1H, OH), 7,71 (d, 1H, J=4,6 Hz, aromás), 7,75-7,79 (m, 3H, aromás), 7,96 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromás), 8,85 (dd, 2H, J=4,6 és 1,1 Hz aromás), 10,39 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 405 (M+l).
Elemzés a C16H15F3N2O5S képlet alapján: számított: C: 47,53%, H: 3,74%, N: 6,93%;
talált: C: 47,45%, H: 3,79%, N: 6,79%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-metoxi-4-(4-piridil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Metoxi-4-(4-piridil-szulfonil)-anilm előállítása:
3,00 g (10,2 mmól) 5-nitro-2-(4-piridil-szulfonil)-anizol és 11,49 g (51,0 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 35 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot 15%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 2,23 g (83% 3-metoxi-4-(4-piridil-szulfonil)-anilint kapunk
150-152 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 3,62 (s, 3H, OCH3), 6,18 (d, 1H, J=1,8 Hz, aromás), 6,24 (d, 1H, J=l,9 Hz, aromás), 6,28 (s, 2H, NH2), 7,58 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromás), 7,70 (dd, 2H, J=4,5 és 1,5 Hz, aromás), 8,79 dd, 2H, J=4,4 és 1,6 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 265 (M+l).
Elemzés a Ci2H)2N2O3S képlet alapján: számított: C: 54,53%, ’ H: 4,58%, N: 10,60%;
talált: C: 54,36%, H: 5,56%, N: 10,44%.
b) 5-Nitro-2-(4-piridil-szulfonil)-anizol előállítása:
5,00 g (19,1 mmól) 5-nitro-2-(4-piridil-tio)-anizol
150 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 3,61 g (22,9 mmól) kálium-permanganát 75 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, sötétbarna elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált bama szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 3,63 g (65%) 5-nitro-2-(4-piridil-szulfonil)anizolt kapunk 173-175 °C-on olvadó színű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 3,90 (s, 3H, OCH3), 7,90-7,94 (m, 3H, aromás), 8,06 (d, 1H, J=7,8 Hz, aromás), 8,33 (d, J=7,9 Hz, 1H, aromás), 8,92 (széles s, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 295 (M+l).
Elemzés a C12H10N2O5S. 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 48,24%, H: 3,54%, N: 9,38%;
talált: C: 48,20%, H: 3,48%, N: 9,46%.
c) 5-Nitro-2-(4-piridil-tio)-anizol előállítása:
20,00 g (134 mmól) kálium-4-piridil-tiolát és 20,91 g (112 mmól) 2-klór-5-nitro-anizol 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált bama szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyaghoz 400 ml 3 N vizes sósavoldatot adunk, az elegyet 30 percig keverjük, majd az oldatot szűrjük. A szürletet jeges hűtés közben ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot szűrjük. 26,23 g (90%) 5-nitro-2-(4-piridil-tio)-anizolt kapunk 133-135 °C-on olvadó narancsszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d^): 3,95 (s, 3H, OCH3), 7,24 (dd, 2H, J=4,6 és 1,7 Hz, aromás), 7,53 (d, 1H, J=8,3 Hz, aromás), 7,88 (dd, 2H, J=8,3 és 2,3 Hz, aromás), 8,48 (dd, 2H, J=4,7 és 1,3 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 263 (M+l).
Elemzés a Ci2H10N2O3S képlet alapján: számított: C: 54,95%, H: 3,84%, N: 10,68%;
talált: C: 54,81%, H: 3,92%, N: 10,70%.
49. példa
N-(3-Fluor-4-/feml-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,71 g (4,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal ké28
HU 213 605 Β szített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,54 g (4,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át-10 °C és-15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,75 g (3,0 mmól) 3-fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot celit-rétegen szüljük. A celit-réteget 75 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott cserszínű szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,79 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk 147-149 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,65-7,69 (m, 4H, aromás + OH), 7,74 (d, IH, J=7,2 Hz, aromás), 7,83-7,94 (m, 3H, aromás), 8,02 (t, IH, J=8,3 Hz, aromás), 10,61 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4). 392 (M+l).
Elemzés a C|gH|3F4NO4S képlet alapján: számított: C: 49,12%, H: 3,35%, N: 3,58%;
talált: C: 48,91%, H: 3,28%, N: 3,53%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
4,78 g (17,0 mmól) 2-fluor-4-nitro-difenil-szulfon és
21,62 g (95,9 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott törtfehér szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 3,43 g (80%) 3-fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilint kapunk 161-163 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adtai (250 MHz, DMSO-d6): 6,32 (dd, IH, J=13,5 és 1,8 Hz aromás), 6,47 (d, IH, J=2,0 Hz, aromás), 6,50 (s, 2H, ΝΉ2), 7,59-7,67 (m, 4H, aromás), 7,85 (d, 2H, J=7,6 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 252 (M+l).
Elemzés a C|2H,oN02S képlet alapján: számított: C: 57, 36%, H:4,01%, N: 5,57%;
talált: C: 57,27%, H:4,15%, N: 5,58%.
b) 2-Fluor-4-nitro-difenil-szulfon előállítása:
5,65 g (22,7 mmól) 3-(fluor-4-(fenil-tio)-nitrobenzol 200 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 4,30 g (27,2 mmól) kálium-permanganát 75 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált törtfehér szilárd anyagot kiszüijük. A szilárd anyagot abszolút etanolból átkristálysítjuk. 4,80 g (75%)
2-fluor-4-nitro-difenil-szulfont kapunk 124—125 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d^): 7,68-7,73 (m, 2H, aromás), 7,79-7,84 (m, IH, aromás), 8,00 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromás), 82,8-8,38 (m, 3H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 282 (M+l).
Elemzés a Ci2HsNO4S képlet alapján:
számított: C: 51,25%, H: 2,87%, N: 4,98%;
talált: C: 51,30%, H: 2,87%, N: 4,53%.
c) 3-Fluor-4-(fenil-tio)-nitrobenzol előállítása:
9,50 g (64,1 mmól) tiofenol-káliumsó és 10,00 g (64,1 mmól) 3,4-difluor-nitrobenzol 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, majd 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 10,68 g (67%) 3-fluor-4-(fenil-tio)-nitrobenzolt kapunk 54-55 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 7,03 (t,
IH, J=7,8 Hz, aromás), 7,52-7,62 (m, 5H, aromás), 8,00 (dd, IH, J=8,9 és 2,3 Hz, aromás), 7,52-7,62 (m, 5H, aromás), 8,00 (dd, IH, J=8,9 és 2,3 Hz, aromás), 8,17 (dd, IH, J=8,8 és 2,3 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 250 (M+l).
Elemzés a Cj2H8NO2S képlet alapján:
számított: C: 57,82%, H: 3,23%, N: 5,62%; talált: C: 57,71%, H: 3,21%, N: 5,35%.
50. példa
N-(4-/2,5-difluor-fenil-karbonil)-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása 0,95 g (6,0 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,72 g (6,0 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,3 mmól) 4'-amino-2,5difluor-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált barna szilárd anyagot kiszűrjük, majd metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,03 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk 145-147 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-de): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,44-7,47 (m, 3H, aromás), 7,57 (s, IH, OH), 7,77 (d, 2H, J=8,0 Hz, aromás), 7,97 (d, 2H, J=8,0 Hz, aromás), 10,40 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 374 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi2F5NO3 képlet alapján:
számított: C: 54,70%, H: 3,24%, N: 3,75%; talált: C: 54,29%, H: 3,16%, N: 3,72%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4'-amino-2,5-difluor-benzofenont a következőképpen állítjuk elő:
125 g 90 °C-os polifoszforsavhoz keverés közben
10,0 g (6,32 mmól) 2,5-difluor-benzoesavat és 5,87 g (6,3 mmól) anilint adunk. A fürdő hőmérsékletét 180-190 °C-ra növeljük, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez (szublimátum az oldat fölött) keverés közben, óvatosan 50 ml vizet adunk. A kapott elegyet 1 órán át 140-155 °C-on keveijük, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk, az elegyhez 3N vizes sósavoldatot (45 ml) adunk, és a kapott elegyet 650 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet celit-rétegen átszűrjük. A szűrletet 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és az elegyet
HU 213 605 Β celit-rétegen átszűrjük. A celit-réteget metilén-kloriddal alaposan mossuk. A metilén-kloridos mosófolyadékot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. A kapott anyagot 80 ml 50%-os etanolból kétszer átkristályosítjuk. 3,08 g (21%) 4'-amino-2,5-difluor-benzofenont kapunk 101-103 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 4,27 (s, 2H,NH2), 6,63-6,67 (m, 2H, aromás), 7,09-7,19 (m, 3H, aromás), 7,68-7,71 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 234 (M+l).
Elemzés a C13H9F2NO képlet alapján: számított: C: 66,95%, H: 3,89%, N: 6,01%;
talált: C: 66,86%, H: 4,04%, N: 5,95%.
51. példa
N-(4-/2-Difluor-fenil-karbonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2metil-propánamid előállítása
1,02 g (6,4 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készíett oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,77 g (6,4 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (4,3 mmól) 4’-amino-2,3-difluor-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk (vízzel és 50 ml 3N vizes sósavoldattal végzett mosás után), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott cserszínü szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott szilárd anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,13 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk 154-155 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,36-7,40 (m, 2H, aromás), 7,57 (s, 1H, OH), 7,65-7,72 (m, 1H, aromás), 7,89 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromás), 7,98 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromás), 10,40 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 374 (M+l).
Elemzés a C17H12F5NO3.O.25 H2O képlet alapján: számított: C: 54,05%, H: 3,33%, N: 3,70%;
talált: C: 54,01%, H: 3,17%, N: 3,68%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4’-amino-2,3-difluor-benzofenont a következőképpen állítjuk elő:
125 g (63,3 mmól) 2,3-difluor-benzoesavat, majd 61,7 mmól (5,72 g) anilint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 180-185 °C-on tartjuk (a szilárd anyag 135 °Con feloldódik), majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez óvatosan, kis részletekben, a visszafolyató hűtőn keresztül 35 ml desztillált vizet adunk. Az olajfürdőt visszahelyezzük, és az elegyet 1 órán át 135-145 °C-on tartjuk. Az olajfurdőt ismét eltávolítjuk, az oldathoz 55 ml 3N vizes sósavoldatot adunk, majd a reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük, és 1 órán át keverjük. A vizes oldatot celit-rétegen keresztül szűrjük, és a szűrletet
15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 8 értékre lúgosítjuk. A kivált zöld szilárd anyagot kiszűrjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. 1,43 g (10%) 4’-amino-2,3-difluor-benzofenont kapunk 104-106 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 6,41 (s, 2H, NH2), 6,60 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 7,22-7,37 (m, 2H, aromás), 7,50 (d, 2H, J=8,6 Hz, aromás), 7,53-7,64 (m, 1H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 234 (M+l).
Elemzés a C13H9F2NO képlet alapján: számított: C: 66,94%, H: 3,90%, N: 6,00%;
talált: C: 66,87%, H: 3,80%, N: 5,91%.
52. példa
N-(4-/2-Ciano-fenil-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,82 g (5,2 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,62 g (5,2 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,00 g (3,8 mmól) 4-(2-ciano-fenil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált olajos-szilárd anyagról dekantálással eltávolítjuk a vizes oldatot, és a terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,08 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk 156-158 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (S, 1H OH), 7,88-8,13 (m, 7H, aromás), 8,31 (d, J=6,9 Hz, aromás), 10,50 (s, 1H, OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 399 (M+l).
Elemzés a Ci7Hi3F3N2O4S. 0,50 H2O képlet alapján: számított: C: 50,12%, H: 3,46%, N: 6,87%;
talált: C: 49,86%, H: 3,17%, N: 6,80%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-ciano-fenilszulfonil)-anilint a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Ciano-fenil-szulfonil)-anilin előállítása:
2,54 g (8,8 mmól) 2-ciano-4'-nitro-difenil-szulfon, 5,39 g (96,5 mmól) vaspor és 70 ml abszolút etanol elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az elegybe 0,53 ml tömény vizes sósavoldat és 20 ml etanol elegyét csepegtetjük 30 perc alatt. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml abszolút etanollal hígítjuk, és még forrón celit-rétegen átszűrjük. A celit-réteget 100 ml forró etanollal mossuk. Az etanolos oldatokat egyesítjük, 75 ml végtérfogatra bepároljuk, és éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük. 1,81 g (80%) 4-(2-ciano-fenil-szulfonil)-anilint kapunk 177-179 “’Con olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-de): 6,37 (s, 2H, NH2), 6,65 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 7,61 (d, 2H,
HU 213 605 Β
J=8,8 Hz, aromás), 7,81 (dd, IH, J=7,5 és 1,0 Hz, aromás), 7,93 (dt, IH, J=7,6 és 1,1 Hz, aromás), 8,06 (dd, IH, J=7,5 és 1,0 Hz, aromás), 8,17 (d, IH, J=7,4 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 259 (M+1).
Elemzés a Ci3HioN202S. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 59,41%, H: 3,84%, N: 10,66%;
talált: C: 59,39%, H: 3,82%, N: 10,60%.
b) 2-Ciano-4'-nitro-difenil-szulfon előállítása:
3,25 g (12,7 mmól) 2-(4-nitro-fenil-tio)-benzonitril 200 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 2,41 g (15,2 mmól) kálium-permanganát 75 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A sötétbarna elegyet
1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd elszíntelenedésig szilárd nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált cserszínű szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,56 g (70%) 2-ciano-4'-nitro-difenil-szulfont kapunk 172 174 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d(>): 7,98-8,11 (m, 2H, aromás), 8,19 (dd, IH, J=7,l és 1,0 Hz, aromás), 8,28 (d, 2H, J=8,8 Hz, aromás), 8,45 (m, IH, aromás), 8,49 (d, 2H, J=8,9 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 289 (M+1).
Elemzés a C|3HgN2O4 képlet alapján: számított: C: 54,16%, H: 2,80%, N: 9,72%;
talált: C: 53,83%, H: 2,46%, N: 9,63%.
c) 2-(4-Nitro-fenil-tio)-benzonitril előállítása:
10,61 g (54,9 mmól) 2-bróm-benzonitril 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 22 órán át 95 °Con keveijük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 40 térfogat% metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. A kapott anyagot 90%-os etanolból átkristályosítjuk. 3,25 g (23%) 2-(4-nitro-fenil-tio)-benzonitrilt kapunk 151-153 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 7,39 (dd, 2H, J=6,9 és 2,2 Hz, aromás), 7,73-7,75 (m, IH, aromás), 7,81-7,84 (m, 2H, aromás), 8,08 (dd, IH, J=7,7 és 1,1 Hz, aromás), 8,19 (dd, 2H, J=6,9 és 2,1 Hz, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 257 (M+1).
Elemzés a Ci3HgN2O2S képlet alapján: számított: C: 60,92%, H: 3,15%, N: 10,83%;
talált: C: 60,70%, H: 3,32%, N: 10,99%.
53. példa
N-(3-Hidroxi-4-/feniTkarboml/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása 0,78 g (4,9 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,59 g (4,9 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,70 g (3,3 mmól) 4-amino-2-hidroxi-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált olajos csapadékról leöntjük a vizes oldatot, majd az olajos anyagot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,83 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk 173-175 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, CDCI3): 1,74 (s, 3H, CH3), 3,49 (s, IH, OH), 7,14 (dd, IH, J=8,7 és 2,2 Hz, aromás), 7,28 (d, IH, J=2,1 Hz, aromás), 7,46-7,65 (m, 6H, aromás), 8,49 (s, IH, NH), 12,3 (s, IH, fenolos OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): (M+1)
Elemzés a Ci6Hi4FjNO4 képlet alapján: számított: C: 57,79%, H: 3,99%, N: 3,96%;
talált: C: 57,66%, H: 4,05%, N: 3,95%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-2-hidroxi-benzofenon előállítását B. Arventier és H. Offenberg ismerteti [Iasi, Sect. I. Chem. IIc (1), 79-85 (1965); Chem. Abstr. 63, 14795d].
54. példa
N-(4-/3-Fluor-fenil-karbonil/feniI)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
1,58 g (10 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on
1,25 g (10,5 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,44 g (6,77 mmól) 4-amino-3'-fluor-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet vízbe öntjük. Olajos anyagot és zavaros oldatot kapunk. A zavaros oldatot dekantálással elválasztjuk az olajtól és celit-rétegen csökkentett nyomáson átszűrjük. A celit-réteget metilén-kloriddal mossuk, és a kapott oldatot az olajos anyag metilén-kloridos oldatához adjuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-étert használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott olajos anyagot 50 ml hexán és oldatképződéshez szükséges mennyiségű metilén-klorid elegyében oldjuk, és az oldatot forrásban lévő vízfürdőn tartva zavarosodásig betöményítjük. A kivált halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 1,51 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk 121,5-123 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,59 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, IH, OH), 7,46-7,60 (m, 4H, aromás), 7,75 (d, 2H, J=9,l Hz, aromás), 7,96 (d, 2H, J=8,2 Hz, aromás), 10,33 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+1).
Elemzés a Ci7Hi3F4NO3 képlet alapján: számított: C: 57,47%, H: 3,69%, N: 3,94%;
talált: C: 57,40%, H: 3,65%, N: 3,94%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-3'-fluor-benzofenont a következőképpen állítjuk elő:
150 g 90 °C-os polifoszforsavhoz keverés közben 10,72 g (7,65 mmól) 3-fluor-benzoesavat és 6,98 g (7,5 mmól) anilint adunk. A fürdő hőmérsékletét
HU 213 605 Β
180-190 °C-ra növeljük, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Körülbelül 130 °C-on oldat képződik. A futőfurdőt eltávolítjuk, és az elegyhez (szublimátum az oldat fölött) keverés közben, óvatosan 60 ml vizet adunk. Az elegyet 1 órán át 140-155 °C-on keverjük, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk, az elegyhez 50 ml 3N vizes sósavoldatot adunk, és a kapott elegyet 750 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet celit-rétegen keresztül szűrjük. A szürletet 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott barna szilárd anyagot 1:3 arányú etanol/hexán elegyből átkristályosítjuk, majd a kapott zöldessárga szilárd anyagot szilíkagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. 4,83 g (30%) 4-amino-3'-fluor-benzofenont kapunk 98-100 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 4,21 (s, 2H, NH?), 6,66-6,70 (m, 2H, aromás), 7,23-7,26 (m, 1H, aromás), 7,39-7,51 (m, 3H, aromás), 7,69-7,72 (m, 2H, aromás).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 216 (M+l).
Elemzés a C13H10FNO képlet alapján: számított: C: 72,55%, H: 4,68%, N: 6,51%;
talált: C: 72,66%, H: 4,72%, N: 6,25%.
55. példa
N-(4-/Feml-karboml/-3-fluor-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propémamid előállítása
1,19 g (7,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metilpropánkarbonsav 11 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, -20 °C-on 0,92 g (7,7 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 1,08 g (5,0 mmól) 4-amino-3'-fluor-benzofenont adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük. Olajos anyagot és zavaros oldatot kapunk. A zavaros oldatot dekantálással elválasztjuk az olajos anyagtól, és celit-rétegen csökkentett nyomáson átszűrjük. A celit-réteget metanollal mossuk, és a mosófolyadékot az olajos anyag metilén-kloridos oldatához adjuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-étert használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott barna, olajos anyagot 50 ml hexán és oldatképződéshez szükséges mennyiségű (körülbelül 25 ml) metilén-klorid elegyében oldjuk, és az oldatot zavarosodás kezdetéig forrásban lévő vízfürdőn betöményítjük. A kristálykiválást a lombik oldalának kapargatásával megindítjuk, majd az elegyhez újabb 25 ml hexánt adunk. A kapott halvány cserszínű szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 1,42 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 132-134 °C.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 1,78 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 1H, OH), 7,29-7,83 (m, 8H, aromás), 8,68 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+l).
Elemzés a C17H13F4NO? képlet alapján:
számított: C: 57,47%, H: 3,69%, N: 3,94%;
talált: C: 57,42%, H: 3,83%, N: 3,91%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-2-fluorbenzofenont a következőképpen állítjuk elő:
150 g 90 °C-os polifoszforsavhoz keverés közben 18,32 g (15,0 mmól) benzoesavat és 8,33 g (7,5 mmól)
3-fluor-anilint adunk. A fürdő hőmérsékletét 220 °C-ra növeljük, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Körülbelül 130 °C-on oldat képződik. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez (szublimátum az oldat fölött) óvatosan, keverés közben 60 ml vizet adunk. Az elegyet 1 órán át 104-155 °C-on keverjük, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk, az elegyhez 50 ml 3N vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 750 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet celit-rétegen átszűrjük. A szűrletet 15%os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált 1,88 g szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. 1,15 g (7%) 4-amino-2-fluor-benzofenont kapunk 133-135 °C-on olvadó pelyhes fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, CDCI3): 4,20 (s, 2H, NH2), 6,33-6,50 (m, 2H, aromás), 7,27-7,55 (m, 4H, aromás), 7,76-7,79 (m, 2H, aromás)
Tömegspektrum (Cl, CH4): 216 (M+l).
Elemzés a C^HioFNO képlet alapján: számított: C: 72,55%, H: 4,68%, N: 6,51%;
talált: C: 72,20%, H: 4,64%, N: 6,45%.
56. példa
N-(4-/3-Fluor-feml-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
1,17 g (5,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánkarbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,89 g (5,5 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez egy részletben 1,08 g (5,0 mmól) 4-amino-3’-fluor-benzofenont adunk. A kapott elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk a tetrahidrofuránt, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot szüljük. A szűrletet 50 ml 3N vizes sósavoldattal és vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,13 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk 169-171 °C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d(>): 7,50-7,64 (m, 4H, aromás), 7,77-7,82 (m, 2H, aromás), 7,94-7,98 (m, 2H, aromás), 9,84 (s, 1H, NH), 10,85 (széles s, 1H, OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 410 (M+l).
Elemzés a C17H10F7NO3 képlet alapján: számított: C: 49,89%, H: 2,46%, N: 3,42%;
talált: C: 49,60%, H: 2,43%, N: 3,34%.
HU 213 605 Β
7. példa
N-(4-/2-Fluor-fenil-karborál/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
1,17 g(5,5 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánkarbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,89 g (5,5 mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és egy részletben 1,08 g (5,0 mmól) 4-amino-2'-fluor-benzofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk az elegyből, a maradékot etil-éterben oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet 50 ml 3N vizes sósavoldattal és vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kapott szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. 0,83 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk 137-139 °C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 7,36-7,42 (m, 2H, aromás), 7,54-7,60 (m, IH, aromás), 7,63-7,69 (m, IH, aromás), 7,76-7,79 (m, 2H, aromás), 7,92-7,96 (m, 2H, aromás), 9,84 (s, IH, NH), 10,86 (széles s, IH, OH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 410 (M+l).
Elemzés a C17II1DF7NO3 képlet alapján: számított: C: 49,89%, H: 2,46%, N: 3,42%;
talált: C: 50,05%, H: 2,46%, N: 3,36%.
58. példa
N-(3-Fhior-4-/feml-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
1,26 g (5,9 mmól) 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánkarbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,89 g (5,5 mmól) l,l'-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet ultrahang-fürdőben 30 percig 45 °C-on tartjuk, majd egy részletben 1,35 g (5,4 mmól) 3-fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet az ultrahang-fürdőben 30 órán át 65 °C-on tartjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk az elegyről, és a maradékot víz és etil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot etil-éterben oldjuk, az oldathoz etil-éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és a kivált reagálatlan 3-fluor-4-(fenil-szulfonil)-anilint kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,32 g (13%) cím szerinti vegyületet kapunk 188-189 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-de): 7,62-7,84 (m, 4H, aromás), 7,91-7,94 (m, 3H, aromás), 8,03-8,09 (m, 2H, aromás), 9,60 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 446 (M+l).
Elemzés a Ci6H,oF7N04S képlet alapján:
számított: C:43,16%, H: 2,26%, N:3,15%; talált: C: 43,17%, H: 2,43%, N: 3,07%.
59. példa
S(-)-N-(4-/4-Piridil-szu!fonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
30,86 g (82 mmól) N-(4-/4-piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid és 13,8 ml (99 mmól) trietil-amin 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben, 0 °C-on katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint és 24,90 g (99 mmól) S(+)-a-metoxi-a-(trifluor-metil)-fenil-acetilkloridot adunk. Az elegyet 30 percig jégfürdőn keverjük, majd 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal körülbelül 900 ml végtérfogatra hígítjuk, vizet adunk hozzá, és celit-rétegen átszűrjük. A szürletből elválasztjuk a szerves fázist, és a vizes fázist kétszer 700 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. Cserszínű, habszerü maradékot kapunk. A diasztereoizomereket többszöri gyorskromatografálással különítjük el egymástól; eluálószerként 10 térfogat% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. Másodikként eluálódó anyagként 7,04 g (15%) (S,S)-észtert kapunk 159-160 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. A termék optikai tisztasága 99%-osnál (enantiomer-fölösleg) nagyobb. Az optikai tisztaságot királis nagynyomású folyadékkromatografálással vizsgáltuk (oszloptöltet: Ultron ES OVM; eluálószer: 12 térfogat% acetonitrilt tartalmazó 0,013 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldat (pH 5,5); áramlási sebesség: 1 ml/perc).
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d^): 2,12 (s, 3H, CH3), 3,60 (s, 3H, OCH3), 7,51-7,60 (m, 5H, aromás), 7,89 (d, 2H, J = 2,1 Hz, aromás), 7,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromás), 8,09 (d, 2H, J = 3,8 Hz, aromás), 8,88 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromás), 10,51 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 591 (M+l).
7,04 g (11,9 mmól) (S,S) konfigurációjú észter 100 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 0,52 g (13,1 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A lúgoldat beadagolása után az elegyet 15 percig jégfurdőn, majd további 15 percig a jégfürdő eltávolításával keverjük. Ezután az elegyet vízzel 250 ml végtérfogatra hígítjuk, a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A szűrlet megsavanyításával további terméket különítünk el. Összesen 4,25 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 216—217 °C, [a]/ = -5,9° (c = 1,02%, dimetil-formamidban). A termék optikai tisztasága 99% enantiomer-folöslegnél nagyobb (az optikai tisztaságot királis nagynyomású folyadékkromatografálással határoztuk meg; oszlop-töltetként Ultron ES OVM-et, eluálószerként 12 térfogat% acetonitrilt tartalmazó 0,013 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldatot (pH 5,5) használtunk). Röntgen-krisztallográfiás vizsgálat szerint a tennék Skonfigurációjú.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dg): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,61 (s, IH, OH), 7,89 (dd, 2H, J = 4,4 és
HU 213 605 Β
1,5 Hz, aromás), 8,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromás), 8,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromás), 8,88 (dd, 2H, J = 4,5 és 1,7 Hz, aromás), 10,51 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 375 (M+l).
Elemzés a Ci5H|3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,12%, H:3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,02%, H: 3,57%, N: 7,41%.
60. példa (S)(-)-N-(4-/4-Piridil-szulfonil/-feml)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
15,01 g (94,9 mmól) S(-)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav 225 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatába keverés és hűtés közben, 20 °C-on, 5 perc alatt 11,29 g (94,9 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át 10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keveijük, majd az elegyhez egy részletben 14,82 g (63,2 mmól) 4-(4-piridil-szulfonil)-anilint adunk. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és a kivált törtfehér szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 300 ml forrásban lévő abszolút etanolban oldjuk, az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűijük. A szűrletet 70 ml végtérfogatra bepároljuk, és a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hülni. Ekkor további terméket különítünk el. A két termékfrakciót egyesítjük, és 150 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk. 17,00 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk 215-217 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában, [a]”=-5,9° (c = 1,025%, dimetil-formamidban).
Királis nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék optikai tisztasága 99% enantiomer-fölöslegnél nagyobb (a vizsgálathoz Ultron ES OVM oszlopot, eluálószerként pedig 12 térfogat% acetonitrilt tartalmazó 0,013 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfátpufferoldatot /pH 5,5/ használtunk).
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dJ: 1,71 (s, 3H, CH3), 7,71 (s, 1H, OH), 8,01 (d, 2H, J = 4,5 Hz, aromás), 8,12 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromás), 8,19 (d, 2H,
J = 7,1 Hz, aromás), 9,00 (d, 2H, J = 4,5 Hz, aromás), 10,61 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl): 375 (M+l).
Elemzés a C|5Hi3F3N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,12%, H: 3,51%, N: 7,48%;
talált: C: 48,02%, H: 3,59%, N: 7,42%.
A kiindulási anyagként felhasznált S(-)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
316,2 g (3,0 mól) RS(±)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsav és 363,5 g (3,0 mól) S(-)-a-metil-benzil-amin 1,5 liter etanollal készített oldatából az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot toluollal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A szilárd anyagot 10 térfogat% n-butanolt tartalmazó toluolból átkristályosítjuk. 126,0 g 161-164 °C-on olvadó S,S-izomer-sót kapunk, ami l9F NMR spektrum-analízis szerint 97%-os optikai tisztaságú. Az átkristályosításkor kapott anyalúgokból lepároljuk az oldószert, és a maradékot 10% n-butanolt tartalmazó toluolból háromszor átkristályosítjuk. Újabb 24,0 g, 162-165 °C-on olvadó S,S-izomer-sót kapunk, ami 19F NMR spektrum-analízis szerint 97%-os optikai tisztaságú. 150,0 g 97%os optikai tisztaságú sót 10% n-butanolt tartalmazó toluolból kétszer átkristályosítunk. 85 g 162,5-164 °C-on olvadó S,S-izomer-sót kapunk, ami 19F NMR spektrum analízis szerint 99,5%-osnál nagyobb optikai tisztaságú.
NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC13): 1,25 (s, 3H, CH3), 1,52 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 4,16 (m, 1H, alifás CH), 7,25-7,35 (m, 5H, aromás). (Az RS-sóra jellemző, 1,18 ppm-nél megjelenő savas CH3 csúcs ebben a spektrumban nem észlelhető).
I9F NMR spektrum jellemző adatai (376,5 MHz, CDC13): -79,83 ppm (az RS-só jellemző vonala 13 Hzvel lefelé tolódott el, és a spektrumban a I3C szatellitcsúcs alatt /0,5%/jelent meg).
A 97%-os optikai tisztaságú sók átkristályosításakor kapott anyalúgokat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 10 térfogat% n-butanolt tartalmazó toluolból háromszor átkristályositjuk. További
31,5 g S,S-izomer-sót kapunk, ami l9F NMR spektrumanalízis szerint 99%-osnál nagyobb optikai tisztaságú.
A kapott 85 g, 99,5%-osnál nagyobb optikai tisztaságú S,S-izomer-sót 105 ml tömény vizes sósavoldat és 700 ml víz elegyítésével kapott vizes sósavoldat, valamint 400 ml etil-éter keveréke között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist még ötször 400 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 47,0 g S(-)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsavat kapunk; op.: 105-108 °C, [aj p =-8,9°(c= 9,04%, metanolban).
NMR spektrum jellemző adata (300 MHz, CDC13): 1,67 (s,CH3).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 159 (M+l).
Elemzés a C4H3F3O3 képlet alapján: számított: C: 30,39%, H: 3,19%; talált: C: 30,14%, H: 3,19%.
Az anyalúgokból elkülönített, 31,5 g tömegű, 99%osnál nagyobb optikai tisztaságú S,S-izomer sót a fentiek szerint vizes sósavoldat és etil-éter között megoszlatjuk. 17,4 g S(-)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánkarbonsavat kapunk; op.: 107-109 °C, [a]“ =-18,7° (c = = 4,27%, metanolban).
61. példa
S(-)-N-[4-(Fenil-karboml)-fenil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2metil-propánamid előállítása
6,87 g (20,4 mmól) N-(4-/fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid és 3,2 ml (23 mmól) trietil-amin 70 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben, 0 °C-on katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd az oldatba 5,00 g (23,1 mmól) 1 S(-)-kamfánsav-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 70 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel, 200 ml 3N vizes sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott fehér habot a diasztereoizomerek el34
HU 213 605 Β választása céljából többször gyorskromatografálásnak vetjük alá; eluálószerekként O-tól 3 térfogat%-ig változó mennyiségű etil-étert tartalmazó etil-éter/metilén-klorid elegyeket használunk. Az elsőként leoldódó S,S-kamfánsav-észter izomert fehér hab formájában kapjuk 30%-os hozammal. Az így kapott 3,20 g tömegű anyag optikai tisztasága királis nagynyomású folyadékkromatografálással meghatározva (oszlop: Chiralcel OD, eluálószer: 15 térfogat% etanolt tartalmazó hexán, áramlási sebesség: 1 ml/perc) 98%-nál nagyobb.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H, CH3), 1,037 (s, 3H, CH3), 1,044 (s, 3H, CH3), 1,58-1,61 (m, IH, alifás), 2,00-2,10 (m, 5H, CH3, alifás), 2,43-2,47 (m, IH, alifás), 7,54-7,59 (m, 2H, aromás), 7,66-7,82 (m, 7H, aromás), 10,34 (s, IH, NH).
Az így kapott 3,20 g (6,2 mmól) S,S-kamfánsav-észter 40 ml metanollal készített szuszpenziójához 3 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a kapott sárga oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kapott elegyet kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott fehér szilárd anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,80 g (86%) S(-)-N-[4-(fenil-karbonil)-fenil]-3,3,3,-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot kapunk; op.: 171-173 °C, [α]θ —18,8° (c= 1,01 %, metanolban). Királis nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint (oszlop: Chiralcel OD, eluálószer: 15 térfogat% etanolt tartalmazó hexán, áramlási sebesség: 1 ml/perc) a termék optikai tisztasága 98% enantiomer-fölöslegnél nagyobb. Röntgen-krisztallográfiás vizsgálat szerint a tennék S-konfigurációjú.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,53-7,59 (m, 3H, aromás, OH), 7,64-7,76 (m, 5H, aromás), 7,96 (d, =H, J=8,7 Hz, aromás), 10,33 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 338 (M+l).
Elemzés a C)7Hi4F3NO3 képlet alapján: számított: C: 60,54%, H: 4,18%, N: 4,15%;
talált: C: 60,49%, H: 4,20%, N:4,13%.
62. példa
N-[4-(2-Piridil-karbonil)-fenil]-3,3,3,-trifhior-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
1,08 g (5,1 mmól) 2,2,-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,83 g (5,1 mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol elegyéhez nitrogén atmoszférában 15 ml vízmentes tetrahidroíúránt adunk. Azonnal szén-dioxid fejlődés indul meg. A reakcióelegyet 15 percre 23 °C-os ultrahangfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyhez 1,01 g (5,1 mmól) 4-(2-piridil-karbonil)-anilint adunk, és az elegyet 48 órán át 43 °C-os ultrahang fürdőben tartjuk. A reakcióelegyhez - amelyben a reakció még nem ment teljes mértékben végbe - 0,22 g (1,04 mmól) 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,20 g (1,2 mmól) 1,1'-karbonil-diimidazol szilárd keverékét adjuk, és az elegyet 72 órán át 53 °C-os ultrahang fürdőben tartjuk.
A reakcióelegyet bepároljuk, az aranyszínű olajos maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a vizes elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az aranyszínű olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kezdetben metilénkloridot, majd 85:15 térfogatarányü metilén-klorid/etilacetát elegyet használunk. 0,37 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk 197-200 °C-on olvadó cserszínü szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 7,68 (m, IH, ArH), 8,00 (m, 6H,ArH), 8,74(d,J=4,33Hz, IH, ArH), 9,93 (széles s, IH, OH), 10,83 (széles s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 393 (M+l).
Elemzés a C16H10F6N2O3 képlet alapján: számított: C: 48,99%, H: 2,57%, N: 7,14%;
talált: C: 49,23%, H: 2,69%, N: 7,33%.
63. példa
N- (4-/2-Piridil-szidfon il/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
0,98 g (4,6 mmól) 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,75 g (4,6 mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol elegyéhez nitrogén atmoszférában 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Azonnal szén-dioxid fejlődés indul meg. A reakcióelegyet 15 percig 35 °C-os ultrahang fürdőben tartjuk, ezután az elegyhez 1,08 g (4,6 mmól)
4-(2-pirildil-szulfonil)-anilin 11 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át 46 °C-on, majd 24 órán át 60 °C-on tartjuk ultrahang fürdőben. A reakció még nem zajlott le teljes mértékben. Az elegyhez 0,22 g (1,0 mmól) 2,2,-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,20 g (1,2 mmól) 1,1'-karbonil-diimidazol szilárd keverékét adjuk, és az elegyet 18 órán át 52 °C-os ultrahang fürdőben tartjuk.
A reakcióelegyet bepároljuk. A kapott viszkózus, aranyszínű folyadékhoz 100 ml vizet adunk, és a vizes elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az aranyszínű olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 2 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. 0,37 g (14%) cím szerinti vegyületet kapunk 199-200 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dé): 7,70 (m, IH, ArH), 8,02 (m, 4H, ArH), 8,19 (m, 2H, ArH), 8,71 (d, J=4,0 Hz, IH, ArH), 9,88 (s, IH, OH), 10,94 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 429 (M+l).
Elemzés a C15HioF6N204S képlet alapján: számított: C: 42,06%, H: 2,35%, N: 6,53%;
talált: C: 41,99%, H: 2,34%, N: 6,57%.
64. példa
N-(4-/4-Piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3,-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid előállítása
1,29 g (6,1 mmól) 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,99 g (6,1 mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol elegyéhez nitrogén atmoszférában 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Azonnal szén-dioxid fejlődés indul
HU 213 605 Β meg. A reakcióelegyet 15 percig 35 °C-on tartjuk, ezután 1,43 g (6,1 mmól) 4-(4-piridil-szulfonil)-anilin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 19,5 órán át ultrahang fürdőben 69 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk, és 10 g szilikagélre adszorbeáltatjuk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 70 : 30 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk. A kapott fehér szilárd anyagot acetonból átkristályosítjuk. Kiindulási 4-(4-piridil-szulfonil)-anilint kapunk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kezdetben kloroformot, majd 98 : 2 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. 0,115 g (6%) cím szerinti vegyületet kapunk 235-237 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-cfj: 7,90 (d, J=4,6 Hz, 2H, ArH), 8,04 (d, 4H, ArH), 8,89 (d, J=4,68 Hz, 2H, ArH), 9,90 (s, 1H, OH), 10,97 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 429 (M+l).
Elemzés a Ci5HioF6N204S képlet alapján: számított: C: 42,06%, H: 2,35%, N: 6,53%;
talált: C: 42,11%, H: 2,46%, N: 6,38%.
65. példa
N-(3-/Piridil-szulfonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propánamid
0,44 g (2,1 mmól) 2,2-bisz(trifluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav és 0,34 g (2,1 mmól) l,l'-karbonil-diimidazol elegyéhez nitrogén atmoszférában 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Azonnal szén-dioxid fejlődés indul meg. A reakcióelegyet 15 percig 35 °C-os ultrahang fürdőben tartjuk. Ezután az elegyhez 0,49 g (2,1 mmól) 4-(3-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet 42 órán át ultrahang fürdőben 55 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a viszkózus, sárga, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 85 : 15 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk. A kapott anyagot szilikagélen újra kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 2 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. 0,09 g (10%) cím szerinti vegyületet kapunk 264—267 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d6): 7,68 (m, 1H, ArH), 8,03 (m, 4H, ArH), 8,35 (dt, J=8,4 és 1,9 Hz, ArH), 8,86 (dd, J=10,0 és 1,28 Hz, 1H, ArH), 9,13 (d, J=2,35 Hz, 1H, ArH), 9,87 (s, 1H, OH), 10,94 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 429 (M+l). elemzés a C]5HioF6N204S. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 41,19%, H: 2,53%, N: 6,41%; talált: C: 41,25%, H: 2,46%, N: 6,19%.
66. példa
N-(4-/Fenil-karbonil/-feml)-3,3-difluor-2~hidroxi-2-(difluor-metil)-propánamid előállítása
1,76 g (10 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához
0,81 g (5 mmól) karbonil-diimidazolt adunk. A lombikot ultrahang-fürdőbe helyezzük, a reakcióelegyet 20 percig ultrahanggal besugározzuk, majd 4-amino-benzofenont adunk hozzá. A kapott elegyet 18 órán át ultrahanggal besugározzuk. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott pépes szilárd anyagot éterrel mossuk, és az éteres mosófolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.
0,89 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk 139-142 °C-on olvadó sárga kristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,48 (t, J=53,7 Hz, 2H, HCF2), 7,53-7,77 (m, 7H, ArH, OH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH), 10,43 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 356 (M+l, 100%).
Elemzés a C17H13F4NO3. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 56,75%, H: 3,78%, N: 3,89%;
talált: C: 57,03%, H: 3,39%, N: 3,84%.
67. példa
N-(4-/2-Piridd-szulfoml/-feml)-3,3,-dtfluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propionamid előállítása 0,5 g (2,84 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav 10 ml dimetil-acetamiddal készített, -10 °C-os oldatába 0,34 g (2,84 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot körülbelül 30 percig -10 °C-on keverjük, majd az elegyhez 0,58 g (2,5 mmól) 4-(2-piridil-szulfonil)-anilint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7-7,5 értékre semlegesítjük. Barna csapadék válik ki. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd csontszenes derítés közben etil-acetát, metanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,42 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk 200-202 °C-on olvadó törtfehér lemezes kristályok formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,45 (t, J=54,09 Hz, 2H, HCF2), 7,68 (t, J=6,24 Hz, 1H, ArH), 7,92-8,03 (m, 5H, ArH, OH), 8,11-8,21 (m, 2H, ArH), 8,68 (d, J=4,47 Hz, 1H, ArH), 10,54 (s, 1H, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 393 (M+l, 100%).
Elemzés a C)5H]2F4N2O4S képlet alapján: számított: C: 45,92%, H: 3,08%, N: 7,14%;
talált: C: 45,89%, H:3,17%, N: 7,12%.
68. példa
N-(4-/Fenil-szulfonil/-fenil)-3,3, -dtfluor-2-hidroxi-2-(diflitor-metil)-propionamid előállítása
0,5 g (2,84 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav 10 ml dimetil-acetamiddal készített, -10 °C-os oldatába 0,34 g (2,84 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot körülbelül 30 percig -10 °C-on keveijük, majd 0,58 g (2,5 mmól) 4-(fenil-szulfonil)-anilint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7 értékre semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd bepároljuk. A kapott nyers
HU 213 605 Β szilárd anyagot éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. 0,56 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk 105-108 °C-on olvadó selyemfényű fehér tükristályok formájában. 5
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,44 (t, J=53,94 Hz, 2H, HCF2), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,92-8,01 (m, 7H, ArH, OH), 10,51 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 392 (M+l, 100%).
Elemzés a C16Hi3F4NO4 képlet alapján: 10 számított: C: 49,11%, H: 3,35%, N: 3,58%;
talált: C: 49,15%, H: 3,48%, N: 3,54%.
maradékot metilén-klorid, metanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,33 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk 209-210 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,46 (t, J=54,06 Hz, 2H, HCF2), 7,78 (t, J=4,8 Hz, IH, ArH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH, OH), 8,02-8,06 (m, 2H, ArH), 9,01 (d, J=5,01 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl): 394 (M+l, 100%)
Elemzés a C,4Hi |F4N,O4S képlet alapján: számított: C: 42,75%, H: 2,82%, N: 10,68%;
talált: C. 42,55%, H: 2,80%, N: 10,57%.
69. példa
N-(4-/2-Piridil-karbonil/-fenil)-3,3,-difluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propionamid előállítása 0,5 g (2,84 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav 10 ml dimetil-acetamiddal készített, -10 °C-os oldatában 0,34 g (2,84 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot körülbelül 30 percig -10 °C-on keverj ük. Az elegyhez 0,5 8 g (2,5 mmól) 4-(2-piridil-karbonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7 értékre semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd bepároljuk. A kapott nyers szilárd anyagot éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott narancssárga, gumiszerü maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,35 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk 158-161 °C-on olvadó cserszínü szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 6,48 (t, J=54,12 Hz, 2H, HCF2), 7,67 (t, J=6,18 Hz, 1H, ArH), 7,91-8,10 (m, 7H, ArH, OH), 8,73 (d, J=7,35 Hz, IH, ArH), 10,40 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 357 (M+H, 100%)
Elemzés a C,6H]2F4N2O3 képlet alapján: számított: C: 53,94%, H: 3,39%, N: 7,86%;
talált: C: 53,76%, H: 3,41%, N: 7,87%.
70. példa
N-(4-/2-Pirimidinil-szulfonil/-fenil)-3,3-difluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propionamid előállítása
0,5 g (2,84 mmól) 2,2-bisz(difluor-metil)-2-hidroxi-ecetsav 10 ml dimetil-acetamiddal készített, -10 °C-os oldatába 0,34 g (2,84 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot körülbelül 30 percig -10 °C-on keverjük. Az elegyhez 0,59 g (2,5 mmól) 4-(2-pirimidil-szulfonil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7-7,5 értékre semlegesítjük, a kivált sötét színű csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen elöabszorbeáltatjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 70-80% etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat bepároljuk, és a
71. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert gyógyszer-technológiai eljárásokkal állítjuk elő a következő összetételű, hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket - például az előző példák szerint előállított származékokat - tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható gyógyászati készítményeket:
(a) Tabletták:
50,0 mg/tabletta 223,75 mg/tabletta 6,0 mg/tabletta
15,0 mg/tabletta
2,25 mg/tabletta
3,0 mg/tabletta
Hatóanyag:
Mannit (USP minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő Hidroxi-propil-metil-cellulóz (USP minőségű)
Magnézium-sztearát
Kívánt esetben a tablettákra ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.
(b) Kapszulák:
Hatóanyag
Mannit (USP) minőségű Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
10,0 mg/kapszula 488,5 mg/kapszula
15,0 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula
72. példa (S)-(-)-N-(4-/Fenil-karbonil/-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid előállítása
0,339 g (1,0 mmól) (S)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-N-[4-(1 -hidroxi-1 -fenil-metil)-fenil]-2-metil-propionamid [op.: 140,5-142,5 °C, NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,55 (s, 3H, CH3), 5,66 (d, IH, J=3,6 Hz, alifás vagy OH), 5,82 (d, IH, J=3,9 Hz, alifás vagy OH), 7,04-1,47 (m, 8H, aromás, OH), 7,62 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromás), 9,84 (IH, NH); tömegspektrum (Cl, CH4): 322 (M-OH)] és 0,937 g 18-korona-6 elegyéhez keverés közben, egy részletben 0,47 g (3,0 mmól) kálium-permanganátot adunk, és az elegyet 3 órán át 40 °C-os fürdőn keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és vizet, majd 0,5 g nátrium-biszulfitot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd kloroformmal és vízzel egy választótölcsérbe mossuk át. Az elegyhez fölöslegben vett vizes nátrium-biszulfit oldatot adunk, összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és szűrjük. A szűrle37
HU 213 605 Β tét 10 g szilikagéllel töltött Mega Bond Elute oszlopra [gyártja a Varian cég, Harbor City, Califomia 90710, Amerikai Egyesült Államok] visszük fel, az oszlopot etil-éterrel átöblítjük, majd az eluátumból forgó bepárló készüléken lepároljuk az oldószert. A maradékot kevés metilén-koridban oldjuk, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A törtfehér szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,299 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 168-170 °C. Tömegspektrum (Cl, CH4): 338 (M+l).
NMR spektrum adatai (300 MHz), DMSO-dé): 1,61 (s, 3H, CH3), 7,53-7,59 (m, 3H, aromás, OH), 7,65-7,76 (m, 5H, aromás), 7,97 (d, 2H, J=9 Hz, aromás), 10,30 (s, 1H, NH).

Claims (3)

1. Eljárás racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
E nitrogénatomot vagy =CZ- képletű csoportot jelent, és ha E =CZ- csoportot jelent, akkor (A) X-Y-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben Y jelentése karbonil-, szulfmil- vagy szulfonilcsoport, és
Ar adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy IX szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a fenilcsoport 4-es helyzetéhez szubsztituensként csak fluoratom kapcsolódhat, és a fenilcsoport nem lehet 3,5-diszubsztituált csoport vagy,
Ar heteroatomként kizárólag egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaromás gyűrűt jelent, vagy
Ar a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó tienil- vagy tiazolilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha T karbonilcsoportot jelent, akkor árjelentése 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-jód-fenil-, 3-(lX szénatomos alkil)-fenil- és 4-piridil-csoporttól eltérő, míg ha Yszulfonil- vagy karbonilcsoportot jelent, akkor ?lr jelentése 5-pirimidinil-csoporttól eltérő, és
Z hidrogénatomot, halogénatomot vagy ciano-, hidroxil-, IX szénatomos alkil-vagy IX szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy (Β) Xcianocsoportot jelent, és ugyanakkor
Z fenil-tio-, fenil-szulfinil- vagy fenil-szulfonil-csoportot képvisel, vagy ha £ nitrogénatomot jelent, akkor X fenil-szulfonilvagy fenil-szulfmil-csoportot jelent, és
R2 és R3 azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben l-(2k+1) fluor- vagy klóratom kapcsolódhat, ahol k az alkilcsoport szénatomszámát jelenti, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyike metilcsoportot jelent, akkor a másik csoport csak metilcsoporttól eltérő jelentésű lehet, vagy
R2 és R3 a közbezárt szénatommal együtt 3-5 tagú cikloalkilcsoportot képezhet, amelyhez adott esetben l-(2m-2) fluoratom kapcsolódhat, ahol m a gyűrűben lévő szénatomok számát jelenti -, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű anilin-vegyületet - a képletben X és £ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) általános képletű karbonsavval - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és G hidroxilcsoportot jelent - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy (b) egy (IV) általános képletű amid - a képletben X, E, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és PG védőcsoportot jelent - PG védőcsoportját lehasítjuk; vagy (c) X helyén adott esetben szubsztituált fenil-szuilfinil- vagy fenil-szulfonil-csoportot, és/vagy Z helyén fenil-szulfínil- vagy fenil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, X helyén adott esetben szubsztituált fenil-tio-csoportot, és/vagy Z helyén fenil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk; vagy (d) X helyén adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ar a tárgyi kör szerint adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - oxidálunk; vagy (e) Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, és/vagy az X csoport részét képező fenilcsoporton hidroxil-szubsztituens hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, Z helyén IX szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó, és/vagy az X csoport részét képező fenilcsoporton IX szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezünk;
és kívánt esetben (i) az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek kapott racemátjaiból elkülönítjük a kívánt optikai izomert, és/vagy (ii) a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
(Elsőbbség: 1991. 07.25.)
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ε, X, R2 és R' jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszer-technológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbség: 1991. 07.25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-benzoil-fenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(trifluor-metil)-propán-amid, N-[4-(4-/piridil-szulfonil/-fenil)]-3,3-difluor-2-hidroxi-2-(difluor-metil)-propánamid és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket használunk.
HU9202429A 1991-07-25 1992-07-24 Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU213605B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116069A GB9116069D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Therapeutic amides
GB929209416A GB9209416D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Therapeutic amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202429D0 HU9202429D0 (en) 1992-10-28
HUT62262A HUT62262A (en) 1993-04-28
HU213605B true HU213605B (en) 1997-08-28

Family

ID=26299285

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202429A HU213605B (en) 1991-07-25 1992-07-24 Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00228P HU211138A9 (en) 1991-07-25 1995-06-16 Therapeutic amides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00228P HU211138A9 (en) 1991-07-25 1995-06-16 Therapeutic amides

Country Status (24)

Country Link
US (7) US5272163A (hu)
EP (1) EP0524781B1 (hu)
JP (1) JP3192228B2 (hu)
KR (1) KR100239077B1 (hu)
CN (1) CN1038413C (hu)
AT (1) ATE136027T1 (hu)
AU (1) AU648423B2 (hu)
CA (1) CA2074605A1 (hu)
CZ (1) CZ282503B6 (hu)
DE (1) DE69209395T2 (hu)
DK (1) DK0524781T3 (hu)
ES (1) ES2084944T3 (hu)
FI (1) FI112940B (hu)
GB (1) GB9214120D0 (hu)
GR (1) GR3019446T3 (hu)
HU (2) HU213605B (hu)
IE (1) IE72507B1 (hu)
IL (1) IL102626A (hu)
NO (1) NO178300C (hu)
NZ (1) NZ243686A (hu)
PL (1) PL171933B1 (hu)
SG (1) SG48002A1 (hu)
SK (1) SK280516B6 (hu)
TW (1) TW221053B (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE161531T1 (de) * 1991-10-21 1998-01-15 Zeneca Ltd Acridine-1,8-dionderivate als therapeutisches mittel
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols having potassium channel activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19506652A1 (de) * 1995-02-25 1996-08-29 Nycomed Arzneimittel Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP3348230B2 (ja) 1995-03-03 2002-11-20 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション 尿失禁の治療用のデキシトルメトルファン又はデキシトルオルファンの使用
CN1168133A (zh) * 1995-10-16 1997-12-17 协和发酵工业株式会社 三环化合物
US5756005A (en) * 1995-11-01 1998-05-26 Rohm And Haas Company Stabilization of non-halogenated 3-isothiazolones in aggressive systems
FR2747039B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Oreal Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
ES2171894T3 (es) * 1996-03-06 2002-09-16 Oreal Utilizacion de n-aril-2-hidroxialquilamidas para estimular o inducir el brote de los cabellos y/o detener su caida.
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
DE19614859A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide Benzoylisothiazole
DE19614856A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
ES2308788T3 (es) 1996-07-10 2008-12-01 Lonza Ag Proceso para la produccion de acido (s)- o (r)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionico.
AU725403B2 (en) * 1996-09-13 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EA002322B1 (ru) * 1997-04-15 2002-04-25 Киова Хакко Когио Ко., Лтд. Трициклические соединения
CN1265643A (zh) * 1997-08-05 2000-09-06 美国家用产品公司 邻氨基苯甲酸类似物
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
JP2001513526A (ja) * 1997-08-05 2001-09-04 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アントラニル酸類似体
FR2770842B1 (fr) * 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
DK0930302T3 (da) * 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
ATE286539T1 (de) 1999-02-23 2005-01-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3,3,3- trifluormethyl- 2- alkylpropionsäurederivaten
SI1035115T1 (en) 1999-02-24 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
DE60009319T2 (de) 1999-09-04 2005-03-31 Astrazeneca Ab Substituierte n-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid-derivative zur erhöhung der pyruvatdehydrogenaseaktivität
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60039359D1 (de) 1999-09-04 2008-08-14 Astrazeneca Ab Amide als pyruvatdehydrogenaseinhibitoren
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7765153B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-27 Kagi, Inc. Method and apparatus for verifying financial account information
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
US7404324B2 (en) * 2005-08-19 2008-07-29 Honeywell International Inc. Gunhard shock isolation system
SI1928427T1 (sl) 2005-09-23 2010-03-31 Hoffmann La Roche Nove formulacije za doziranje
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
CN105218418A (zh) * 2015-10-01 2016-01-06 宜春学院 一种硫醚的制备方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US12202815B2 (en) 2018-09-05 2025-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN112007027B (zh) * 2020-09-14 2022-07-15 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用
EP4571056A1 (de) 2023-12-13 2025-06-18 MTU Aero Engines AG Schaufelverstellarm für eine gasturbine, strömungsmaschine mit dem schaufelverstellarm und verfahren zur montage eines schaufelverstellarms für eine strömungsmaschine

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365485A (en) * 1963-05-29 1968-01-23 American Home Prod 2-acetoxyacetamido-5-chlorobenzophenone
US3468878A (en) * 1963-05-29 1969-09-23 American Home Prod Process for preparing 3 - acyloxy-1,3-dihydro - 5 - aryl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
NL7008627A (hu) * 1969-06-25 1970-12-29
NL7008629A (hu) * 1969-06-25 1970-12-29
US3715375A (en) * 1970-09-17 1973-02-06 Merck & Co Inc New diphenyl sulfones
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
JPS55108796A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Matsushita Electric Industrial Co Ltd Device for inserting component
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
ZA86370B (en) * 1985-01-17 1986-10-29 Usv Pharma Corp Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272982A (en) * 1989-06-01 1993-12-28 Giat Industries Device for maintaining a projectile relative to the casing of a telescoping ammunition
IE902111A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cycloalkanes
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
IE72507B1 (en) 1997-04-23
US5565477A (en) 1996-10-15
NO922942L (no) 1993-01-26
US5382598A (en) 1995-01-17
EP0524781A1 (en) 1993-01-27
IL102626A0 (en) 1993-01-14
HU211138A9 (en) 1995-10-30
KR100239077B1 (ko) 2000-01-15
GR3019446T3 (en) 1996-06-30
US5565465A (en) 1996-10-15
EP0524781B1 (en) 1996-03-27
NO922942D0 (no) 1992-07-24
US5272163A (en) 1993-12-21
FI923379A0 (fi) 1992-07-24
HK1003570A1 (en) 1998-10-30
JP3192228B2 (ja) 2001-07-23
TW221053B (hu) 1994-02-11
IE922427A1 (en) 1993-01-27
SK234292A3 (en) 1995-03-08
US5474999A (en) 1995-12-12
FI923379L (fi) 1993-01-26
AU648423B2 (en) 1994-04-21
NO178300C (no) 1996-02-28
SK280516B6 (sk) 2000-03-13
SG48002A1 (en) 1998-04-17
DE69209395D1 (de) 1996-05-02
IL102626A (en) 1996-12-05
JPH05286915A (ja) 1993-11-02
NO178300B (no) 1995-11-20
CN1038413C (zh) 1998-05-20
CA2074605A1 (en) 1993-01-26
DE69209395T2 (de) 1996-10-17
PL295405A1 (en) 1993-07-26
KR930002310A (ko) 1993-02-22
DK0524781T3 (da) 1996-08-12
FI112940B (fi) 2004-02-13
HU9202429D0 (en) 1992-10-28
NZ243686A (en) 1995-04-27
HUT62262A (en) 1993-04-28
CZ282503B6 (cs) 1997-07-16
CZ234292A3 (en) 1993-02-17
ES2084944T3 (es) 1996-05-16
PL171933B1 (pl) 1997-07-31
US5567735A (en) 1996-10-22
CN1069727A (zh) 1993-03-10
AU2047692A (en) 1993-01-28
GB9214120D0 (en) 1992-08-12
US5684198A (en) 1997-11-04
ATE136027T1 (de) 1996-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU2005278962B2 (en) Isoindolin-1-one derivatives
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
EP0617010B1 (en) Therapeutic compounds
KR0173311B1 (ko) 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 포스폴리파제 a2 억제제
JP3989562B2 (ja) 治療用化合物
JPH06135934A (ja) ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
JPH0310616B2 (hu)
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
RU2074173C1 (ru) Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия
SK153799A3 (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
JPH0436151B2 (hu)
HK1003570B (en) Therapeutic amides
JPH05148251A (ja) 新規なチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ZENECA LIMITED, GB

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee