HK40082930B - Transmucosal therapeutic system containing agomelatine - Google Patents

Claims (16)

1. Transmukosales therapeutisches System zur transmukosalen Verabreichung von Agomelatin, umfassend eine mukoadhäsive Schichtstruktur, wobei besagte mukoadhäsive Schichtstruktur umfasst

   A) eine Rückschicht; und

   B) eine agomelatinhaltige Schicht, umfassend

   i) Agomelatin; und

   ii) einen ersten auflösbaren Filmbildner

   wobei

   das transmukosale therapeutische System in Form eines Films ist,

   der erste auflösbare Filmbildner eine Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung von Polymeren, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulosen und Ethylcellulose, ist, und

   die Rückschicht einen zweiten auflösbaren Filmbildner umfasst, der eine Mischung aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ist.
2. Transmukosales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, wobei der erste auflösbare Filmbildner, wenn er zu einem Film mit einem Flächengewicht von 30 bis 100 g/m² oder von 50 g/m² gegossen wird, sich in Wasser, in künstlichem oder natürlichem Speichel oder in irgendeinem anderen wässrigen Medium bei 37 °C und 150 U/min in weniger als 5 Stunden, weniger als 3 Stunden, weniger als 2 Stunden oder weniger als 1 Stunde, oder in mehr als 5 Sekunden, mehr als 30 Sekunden, mehr als 1 Minute oder mehr als 2 Minuten, oder in mehr als 5 Sekunden und weniger als 5 Stunden, mehr als 30 Sekunden und weniger als 3 Stunden, mehr als 1 Minute und weniger als 2 Stunden oder mehr als 2 Minuten und weniger als 1 Stunde auflöst.
3. Transmukosales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge des ersten auflösbaren Filmbildners mindestens 65 Gew.-%, mindestens 70 Gew.-% oder mindestens 75 Gew.-% beträgt, oder die Menge des ersten auflösbaren Filmbildners weniger als oder gleich 98 Gew.-%, weniger als oder gleich 94 Gew.-% oder weniger als oder gleich 90 Gew.-% beträgt, oder die Menge des ersten auflösbaren Filmbildners von 65 bis 98 Gew.-%, von 70 bis 94 Gew.-% oder von 75 bis 90 Gew.-% der agomelatinhaltigen Schicht reicht.
4. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Rückschicht sich in 5 Minuten oder mehr, in 10 Minuten oder mehr oder in 15 Minuten oder mehr oder in 12 Stunden oder weniger, in 8 Stunden oder weniger oder in 4 Stunden oder weniger oder in zwischen 5 Minuten und 12 Stunden, in zwischen 10 Minuten und 8 Stunden oder in zwischen 15 Minuten und 4 Stunden nach Verabreichung des transmukosalen therapeutischen Systems an einen menschlichen Patienten auflöst.
5. Transmukosales therapeutisches System gemäß Anspruch 4, wobei

   der zweite auflösbare Filmbildner eine Mischung aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ist und das Verhältnis von Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht zwischen 75.000 und 85.000, insbesondere 80.000, 1:2 bis 8:1 beträgt oder 1:1 bis 4:1 beträgt oder 2:1 beträgt, und/oder

   die Menge des zweiten auflösbaren Filmbildners mindestens 65 Gew.-%, mindestens 75 Gew.-% oder mindestens 85 Gew.-% beträgt, oder die Menge des zweiten auflösbaren Filmbildners von 65 bis 100 Gew.-%, von 75 bis 100 Gew.-% oder von 80 bis 100 Gew.-% der Rückschicht reicht.
6. Transmukosales therapeutisches System gemäß Anspruch 4 oder 5,

   wobei die Größe der Rückschicht und die Größe der agomelatinhaltigen Schicht flächengleich sind, oder

   wobei die Rückschicht größer ist als die agomelatinhaltige Schicht und sich über deren Oberfläche hinaus erstreckt.
7. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei

   die agomelatinhaltige Schicht mindestens 1 Gew.-% Agomelatin, mindestens 2 Gew.-% Agomelatin oder mindestens 3 Gew.-% Agomelatin umfasst, und/oder die agomelatinhaltige Schicht weniger als oder gleich 25 Gew.-% Agomelatin, weniger als oder gleich 20 Gew.-% Agomelatin oder weniger als oder gleich 10 Gew.-% Agomelatin enthält, und/oder

   die agomelatinhaltige Schicht von 1 bis weniger als oder gleich 25 Gew.-% Agomelatin, von 2 bis weniger als oder gleich 20 Gew.-% Agomelatin oder von 3 bis weniger als oder gleich 10 Gew.-% Agomelatin umfasst, und/oder das Agomelatin in der agomelatinhaltigen Schicht gelöst ist oder in dispergierter Form vorliegt, und/oder

   die agomelatinhaltige Schicht frei von Agomelatin-Kristallen ist.
8. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die agomelatinhaltige Schicht und/oder die Rückschicht ferner einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Süßstoffen, Aromastoffen, Farbstoffen, Permeationsverstärkern, Lösungsvermittlern, Weichmachern, Feuchthaltemitteln, Desintegrationsmitteln, Emulgatoren, Antioxidantien, Stabilisatoren, Pufferreagenzien und weiteren Filmbildnern, umfasst, wobei insbesondere die Fettsäure eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Carbonsäure mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, und insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Caprylsäure, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Sapiensäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure, Linolsäure, Linolelaidinsäure, α-Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Erucasäure und Docosahexaensäure, und/oder wobei die agomelatinhaltige Schicht insbesondere einen oder mehrere natürliche oder künstliche Süßstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Glucose, Fructose, Sorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Lactit, Xylit, Erythrit, Sucralose, Acesulfam-Kalium, Aspartam, Cyclamat, Neohesperidin, Neotam, Steviolglycosiden, Thaumatin und Saccharin-Natrium, umfasst, und/oder wobei die agomelatinhaltige Schicht insbesondere einen oder mehrere natürliche oder künstliche Aromastoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vanillin, Methylsalicylat, Menthol, Manzanat, Diacetyl, Acetylpropionyl, Acetoin, Isoamylacetat, Benzaldehyd, Zimtaldehyd, Ethylpropionat, Methylanthranilat, Limonen, Ethyldecadienoat, Allylhexanoat, Ethylmaltol, 2,4-Dithiapentan, Ethylvanillin und Eucalyptol sowie Aromastoffzusammensetzungen wie beispielsweise Pfefferminzaroma, umfasst.
9. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die agomelatinhaltige Schicht ein Flächengewicht von mindestens 25 g/m², mindestens 35 g/m² oder mindestens 40 g/m² hat oder ein Flächengewicht von weniger als oder gleich 250 g/m² oder weniger als oder gleich 200 g/m² hat oder ein Flächengewicht von 25 bis 300 g/m², von 35 bis 250 g/m² oder von 40 bis 200 g/m² hat, und/oder wobei die Rückschicht ein Flächengewicht von mindestens 50 g/m², mindestens 75 g/m² oder mindestens 100 g/m² hat oder ein Flächengewicht von weniger als oder gleich 350 g/m² oder weniger als oder gleich 300 g/m² hat oder ein Flächengewicht von 50 bis 400 g/m², von 75 bis 350 g/m² oder von 100 bis 300 g/m² hat, und/oder wobei das transmukosale therapeutische System in Form eines dünnen Films ist mit einem Flächengewicht von mindestens 75 g/m², mindestens 100 g/m² oder mindestens 130 g/m² oder einem Flächengewicht von weniger als oder gleich 700 g/m², weniger als oder gleich 600 g/m² oder weniger als oder gleich 500 g/m² oder einem Flächengewicht von 75 bis 700 g/m², von 100 bis 600 g/m² oder von 130 bis 500 g/m².
10. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 wobei die mukoadhäsive Schichtstruktur aus der Rückschicht und der agomelatinhaltigen Schicht besteht, und/oder wobei sich die mukoadhäsive Schichtstruktur in Wasser, in künstlichem oder natürlichem Speichel oder in irgendeinem anderen wässrigen Medium bei 37 °C und 150 U/min in 10 Minuten oder mehr, in 15 Minuten oder mehr oder in 30 Minuten oder mehr oder in 15 Stunden oder weniger, in 12 Stunden oder weniger oder in 10 Stunden oder weniger oder in zwischen 10 Minuten und 15 Stunden, in zwischen 15 Minuten und 12 Stunden oder in zwischen 30 Minuten und 10 Stunden auflöst.
11. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das transmukosale therapeutische System eine mukosale Permeationsrate von Agomelatin, gemessen mit Schweine-Ösophagus-Schleimhaut, von 10 µg/cm²-h bis 150 µg/cm²-h nach 1 Stunde bereitstellt, und/oder wobei das transmukosale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Agomelatin, gemessen mit Schweine-Ösophagus-Schleimhaut, von mindestens 0,02 mg/cm², mindestens 0,05 mg/cm² oder mindestens 0,1 mg/cm², oder weniger als oder gleich 0.5 mg/cm², weniger als oder gleich 0,4 mg/cm² oder weniger als oder gleich 0,3 mg/cm², oder von 0,02 mg/cm² bis 0,5 mg/cm², von 0,05 mg/cm² bis 0,4 mg/cm² oder von 0,1 mg/cm² bis 0,3 mg/cm² über einen Zeitraum von 8 Stunden bereitstellt.
12. Transmukosales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen Patienten.
13. Transmukosales therapeutisches System zur Anwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Verfahren zur Behandlung ein Verfahren zur Behandlung einer schweren Depression ist, und/oder

    wobei das transmukosale therapeutische System verabreicht wird, indem die mukoadhäsive Schichtstruktur auf die Schleimhaut und insbesondere auf die bukkale, sublinguale, gingivale oder palatinale Schleimhaut der Mundhöhle eines menschlichen Patienten aufgebracht und bis zur Auflösung auf der Schleimhaut behalten wird, und/oder

    wobei das transmukosale therapeutische System abends oder zur Nachtzeit vor dem Schlafengehen verabreicht wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer agomelatinhaltigen Schicht zur Verwendung in einem transmukosalen therapeutischen System, umfassend die folgenden Schritte:

    i) Zusammengeben von mindestens Agomelatin und einem ersten auflösbaren Filmbildner in einem Lösungsmittel, um eine erste Beschichtungszusammensetzung zu erhalten;

    ii) Beschichten der ersten Beschichtungszusammensetzung auf eine abziehbare Schicht; und

    iii) Trocknen der ersten beschichteten Beschichtungszusammensetzung zur Bildung der agomelatinhaltigen Schicht,

    wobei der erste auflösbare Filmbildner eine Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung von Polymeren, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulosen und Ethylcellulose, ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines transmukosalen therapeutischen Systems, umfassend

    A) Herstellen einer agomelatinhaltigen Schicht gemäß Anspruch 14, und

    B) Herstellen einer Rückschicht durch ein Verfahren umfassend die Schritte:

    i) Auflösen mindestens eines zweiten auflösbaren Filmbildners in einem Lösungsmittel, um eine zweite Beschichtungszusammensetzung zu erhalten;

    ii) Beschichten der zweiten Beschichtungszusammensetzung auf eine abziehbare Schicht; und

    iii) Trocknen der zweiten beschichteten Beschichtungszusammensetzung zur Bildung der Rückschicht; und

    C) Laminieren der agomelatinhaltigen Schicht und der erhaltenen Rückschicht, oder

    B) Herstellen eines transmukosalen therapeutischen Systems umfassend eine mukoadhäsive Schichtstruktur, umfassend eine Rückschicht und eine agomelatinhaltige Schicht, durch ein Verfahren, umfassend die Schritte:

    i) Auflösen mindestens eines zweiten auflösbaren Filmbildners in einem Lösungsmittel, um eine zweite Beschichtungszusammensetzung zu erhalten;

    ii) Beschichten der zweiten Beschichtungszusammensetzung auf die in A) erhaltene agomelatinhaltige Schicht; und

    iii) Trocknen der zweiten beschichteten Beschichtungszusammensetzung zur Bildung der auf die agomelatinhaltige Schicht beschichteten Rückschicht,

    wobei der zweite auflösbare Filmbildner eine Mischung aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ist.
16. Transmukosales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, wobei die mukoadhäsive Schichtstruktur mindestens

    A) die Rückschicht; und

    B) die agomelatinhaltige Schicht umfassend

    i) 3 bis 7 Gew.-% Agomelatin;

    ii) den ersten auflösbaren Filmbildner, und

    iii) von 5 bis 15 Gew.-% einer Fettsäure,

    iv) von 0,1 bis 2,0 Gew.-% eines oder mehrerer Süßstoffe und

    v) von 0,2 bis 2,0 Gew.-% eines Aromastoffs umfasst

    wobei

    das Flächengewicht der agomelatinhaltigen Schicht von 100 bis 150 g/m² reicht,

    die Rückschicht von 5 bis 15 Gew.-% einer Fettsäure, von 0,1 bis 2,0 Gew.-% eines oder mehrerer Süßstoffe, von 0,2 bis 2,0 Gew.-% eines Aromastoffs und den zweiten auflösbaren Filmbildner umfasst, und

    das Flächengewicht der Rückschicht von 100 bis 300 g/m² reicht.